一种4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合
成方法
技术领域
[0001] 本
发明属于有机合成领域，尤其涉及一种4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合成方法。
背景技术
[0002] 哌嗪类化合物在有机合成和医学中的应用已引起了
有机化学界和药学界的广泛关注,哌嗪环与传统的有机药物相比,具有更好氮平衡的对称结构.在有机合成中,作为活泼中间体,含哌嗪环的化合物可以进一步合成许多类型有机化合物,这些化合物大多具有高效的药理活性,有些已经开发成为临床药物。哌嗪及其衍
生物具有良好的生物活性，在
农药、医药、印染工业及
表面活性剂等领域有广泛的应用。因此，哌嗪类化合物的合成具有非常重要的意义。
[0003] 一种4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐是一种重要的医药中间体，因此对该化合物的合成研究具有重要现实意义。
发明内容
[0004] 本发明的目的在于提供一种4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合成方法，该合成方法合成路径短，产品收率高。
[0005] 本发明提供了一种4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
[0006] 1)将氢化钠溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入3-
氧代哌嗪-1-
羧酸苄基酯，搅拌至均匀，-10～10℃
温度下加入碘甲烷，然后升温至室温，反应12～24h，萃取、干燥后，得到4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯；
[0007] 2)将步骤1)得到的4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯溶于甲醇后，加入湿钯
碳，室温反应1～2h，过滤后滤液浓缩，得到1-甲基哌嗪-2-酮；
[0008] 3)将步骤2)得到的1-甲基哌嗪-2-酮溶于1,2-二氯乙烷后，加入3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，搅拌至均匀后加入三乙酰氧基
硼氢化钠，-10～10℃温度下加入乙酸，升温至室温反应12～16h，加入
水淬灭反应后，水相采用pH值调节剂调节pH值至9～10，萃取后浓缩至干，得3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；
[0009] 4)将步骤3)得到的3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯溶于二恶烷中，加入浓盐酸，室温反应12～16h，得到4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐。
[0010] 优选的，所述步骤1)中氢化钠、3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯和碘甲烷的摩尔比为1：(0.3～0.6)：(0.5～0.7)。
[0011] 优选的，所述步骤2)中4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯和湿钯碳的摩尔比为1：(0.1～0.3)。
[0012] 优选的，所述步骤3)中1-甲基哌嗪-2-酮溶于1,2-二氯乙烷、3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯、三乙酰氧基硼氢化钠和乙酸的摩尔比为1：(1～1.2)：(1.3～1.7)：(1.3～
1.7)。
[0014] 优选的，所述步骤4)中3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯与浓盐酸的摩尔比为1：(0.9～1.1)。
[0015] 本发明还提供了上述合成方法合成的4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐。
[0016] 相比于
现有技术，本发明以3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯为原料，经四步反应合成了4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐，合成路径短，合成方法简单，产品产率高。
附图说明
[0017] 图1为本发明
实施例1合成的4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的核磁氢谱图。
[0018] 具体实施方法
[0019] 下面具体实施方式，对本发明的具体实施方案做详细的阐述。这些具体实施方式仅供叙述并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的保护范围以
权利要求为准，包括在此
基础上所作出的显而易见的变化或变动等。
[0020] 本发明提供了一种4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
[0021] 1)将氢化钠溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯(化合物1)，搅拌至均匀，-10～10℃温度下加入碘甲烷，然后升温至室温，反应12～24h，萃取、干燥后，得到4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯(化合物2)；
[0022] 2)将步骤1)得到的4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯溶于甲醇后，加入湿钯碳，室温反应1～2h，过滤后滤液浓缩，得到1-甲基哌嗪-2-酮(化合物3)；
[0023] 3)将步骤2)得到的1-甲基哌嗪-2-酮溶于1,2-二氯乙烷后，加入3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，搅拌至均匀后加入三乙酰氧基硼氢化钠，-10～10℃温度下加入乙酸，升温至室温反应12～16h，加入水淬灭反应后，水相采用pH值调节剂调节pH值至9～10，萃取后浓缩至干，得3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(化合物4)；
[0024] 4)将步骤3)得到的3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯溶于二恶烷中，加入浓盐酸，室温反应12～16h，得到4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐(化合物5)。
[0025] 具体合成路径如下：
[0026]
[0027] 具体的，将氢化钠溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯，搅拌至均匀得到反应液，搅拌时间优选为1h，控制温度-10～10℃，缓慢滴加碘甲烷于反应液中，然后升温至室温，反应12～24h，薄层色谱分析原料反应完全，用水萃取反应液，浓缩掉部分N,N-二甲基甲酰胺
溶剂，加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取六次(6×1L)，浓缩干燥，得固体4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯。本发明中，氢化钠、3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯和碘甲烷的摩尔比优选为1：(0.3～0.6)：(0.5～0.7)。
[0028] 得到4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯后，将4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯溶于甲醇，加入湿钯碳，氢气置换三次，室温搅拌反应1～2h，薄层色谱分析原料反应完毕，过滤后滤液浓缩至干得到1-甲基哌嗪-2-酮；
[0029] 然后，将1-甲基哌嗪-2-酮溶于1,2-二氯乙烷后，加入3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，室温搅拌至均匀后加入三乙酰氧基硼氢化钠，搅拌时间优选0.5～1h，-10～10℃温度下加入乙酸，升温至室温反应12～16h，薄层色谱分析原料反应完全，加入水淬灭反应，分液，浓缩溶剂，用盐酸调节pH为2～3，甲基叔丁基醚萃取得到原料3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；水相用pH调节剂调节pH为9～10，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩至干，得3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；本发明中，pH调节剂优选为氨水，1-甲基哌嗪-2-酮溶于1,2-二氯乙烷、3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯、三乙酰氧基硼氢化钠和乙酸的摩尔比优选为1：(1～1.2)：(1.3～1.7)：(1.3～1.7)。
[0030] 得到3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯后，将3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯溶于二恶烷中，加入浓盐酸，室温反应12～
16h，得到4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐。本发明中3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯与浓盐酸的摩尔比优选为1：(0.9～1.1)。浓盐酸的浓度优选为12M。
[0031] 为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的合成方法进行详细说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
[0032] 实施例1
[0033] (1)4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯的合成：
[0034] 在5L的四口烧瓶中，加入1.5L的N,N-二甲基甲酰胺中，并加入36.4g氢化钠，机械搅拌，分批次加入177g的3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯，室温搅拌1h。在
冰水浴中，缓慢滴加129.2g的碘甲烷于反应液中，自然升温至室温，反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，用
500ml蒸馏水萃取反应液，浓缩掉部分N,N-二甲基甲酰胺，加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取六次(6×1L)，浓缩干燥，得固体4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯直接进行下一步，产率按照100％。
[0035] (2)1-甲基哌嗪-2-酮的合成：
[0036] 在5L的四口烧瓶中477g的4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯溶于2L的甲醇中，加入47.7g的湿钯碳，氢气置换三次，室温搅拌1h。薄层色谱分析原料反应完全，过滤，滤液浓缩至干得1-甲基哌嗪-2-酮固体直接进行下一步，产率按照100％。
[0037] (3)3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成：
[0038] 在5L的反应瓶中，将205.2g的3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯和114g的1-甲基哌嗪-2-酮加入到2L的1,2-二氯乙烷中，室温搅拌0.5h，随后加入318g的三乙酰氧基硼氢化钠，控制体系反应温度，在冰水浴下加入90g乙酸，室温下反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，加入2L水淬灭反应，分液，浓缩溶剂，用盐酸调节pH为2-3，甲基叔丁基醚萃取得到原料3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；水相用氨水调节pH为9-10，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩至干，得3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯固体230g，产率为79.3％。
[0039] (4)4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合成：
[0040] 在3L的四颈瓶中，将230g 3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯加入到1L的二恶烷加入中，室温下加入浓盐酸，室温反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，浓缩至干，用二氯甲烷带水两次，加入1L
乙醇带水两次，浓缩，加入1L乙醇浓缩至干。加入1L乙醇搅拌，出现固体，浓缩部分溶剂，加入1L丙酮打浆，过滤烘干得4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐固体150g，产率为73.8％。
[0041] 对本发明实施例1合成的4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐进行检测。参见图1，图1为本发明实施例1合成的4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的核磁氢谱图。由图1可知，本发明合成得到了4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐。
[0042] 实施例2
[0043] (1)4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯的合成：
[0044] 在5L的四口烧瓶中，加入1.5L的N,N-二甲基甲酰胺中，并加入36.4g氢化钠，机械搅拌，分批次加入177g的3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯，室温搅拌1h。在冰水浴中，缓慢滴加129.2g的碘甲烷于反应液中，自然升温至室温，反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，用
500ml蒸馏水萃取反应液，浓缩掉部分N,N-二甲基甲酰胺，加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取六次(6×1L)，浓缩干燥，得固体4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯直接进行下一步，产率按照100％。
[0045] (2)1-甲基哌嗪-2-酮的合成：
[0046] 在5L的四口烧瓶中477g的4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯溶于2L的甲醇中，加入47.7g的湿钯碳，氢气置换三次，室温搅拌1h。薄层色谱分析原料反应完全，过滤，滤液浓缩至干得1-甲基哌嗪-2-酮固体直接进行下一步，产率按照100％。
[0047] (3)3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成：
[0048] 在5L的反应瓶中，将205.2g的3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯和114g的1-甲基哌嗪-2-酮加入到2L的1,2-二氯乙烷中，室温搅拌0.5h，随后加入318g的三乙酰氧基硼氢化钠，控制体系反应温度，在冰水浴下加入90g乙酸，30℃下反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，加入2L水淬灭反应，分液，浓缩溶剂，用盐酸调节pH为2-3，甲基叔丁基醚萃取得到原料3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；水相用氨水调节pH为9-10，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩至干，得3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯固体218g，产率为75.1％。
[0049] (4)4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合成：
[0050] 在3L的四颈瓶中，将230g 3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯加入到1L的二恶烷加入中，冰水浴下加入浓盐酸，室温反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，浓缩至干，用二氯甲烷带水两次，加入1L乙醇带水两次，浓缩，加入1L乙醇浓缩至干。加入1L乙醇搅拌，出现固体，浓缩部分溶剂，加入1L丙酮打浆，过滤烘干得4-(氮杂环丁烷-
3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐固体163g，产率为79.9％。
[0051] 实施例3
[0052] (1)4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯的合成：
[0053] 在5L的四口烧瓶中，加入1.5L的N,N-二甲基甲酰胺中，并加入36.4g氢化钠，机械搅拌，分批次加入177g的3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯，室温搅拌1h。在冰水浴中，缓慢滴加129.2g的碘甲烷于反应液中，自然升温至室温，反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，用
500ml蒸馏水萃取反应液，浓缩掉部分N,N-二甲基甲酰胺，加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取六次(6×1L)，浓缩干燥，得固体4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯直接进行下一步，产率按照100％。
[0054] (2)1-甲基哌嗪-2-酮的合成：
[0055] 在5L的四口烧瓶中477g的4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯溶于2L的甲醇中，加入47.7g的湿钯碳，氢气置换三次，室温搅拌1h。薄层色谱分析原料反应完全，过滤，滤液浓缩至干得1-甲基哌嗪-2-酮固体直接进行下一步，产率按照100％。。
[0056] (3)3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成：
[0057] 在5L的反应瓶中，将205.2g的3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯和114g的1-甲基哌嗪-2-酮加入到2L的1,2-二氯乙烷中，室温搅拌0.5h，随后加入318g的三乙酰氧基硼氢化钠，控制体系反应温度，在冰水浴下加入90g乙酸，10℃下反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，加入2L水淬灭反应，分液，浓缩溶剂，用盐酸调节pH为2-3，甲基叔丁基醚萃取得到原料3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；水相用氨水调节pH为9-10，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩至干，得3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯固体201g，产率为69.3％。
[0058] (4)4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合成：
[0059] 在3L的四颈瓶中，将230g 3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯加入到1L的二恶烷加入中，室温下加入浓盐酸，50℃反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，浓缩至干，用二氯甲烷带水两次，加入1L乙醇带水两次，浓缩，加入1L乙醇浓缩至干。加入1L乙醇搅拌，出现固体，浓缩部分溶剂，加入1L丙酮打浆，过滤烘干得4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐固体145g，产率为71.0％。
[0060] 以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明的保护范围内。
