发明领域
[0001] 本发明涉及
口腔医学和香料工业且特别涉及用于预防人
皮肤和粘膜表面(口腔、
阴道中等)的念珠菌病的组合物。该组合物可以是用于口腔卫生或施用于人体皮肤或粘膜表面上的凝胶、牙膏、施用于皮肤的霜剂或用于口腔清洗或洗涤人粘膜表面或皮肤和/或施用于皮肤的的液体制剂形式。
背景技术
[0002] 目前用于预防和
治疗由念珠菌属
酵母真菌(白色念珠菌（Candidaalbicans）)导致的
疾病的抗真菌药物具有广谱
副作用且由此具有有限的适用性。
[0003] 包含克霉唑的药物(用于局部施用的霜剂和
软膏剂、用于局部施用的溶液)是最常用的
局部用药物。禁忌症如下：过敏症、妊娠和哺乳过程中慎重。为了预防目的，开出制霉菌素软膏
处方用于预防长期使用青霉素药物和其他抗生素治疗过程中发生念珠菌病和用于虚弱和衰竭患者。副作用是过敏反应。对具有皮肤和指甲真菌感染的患者局部给予咪康唑。在皮肤病中，将少量液体施用于受侵害的区域并且在其中涂抹，直到完全吸收为止。施用于皮肤导致局部刺激、过敏反应和皮疹。为了预防口腔真菌感染，对成年人和儿童开出凝胶形式的口服
给药处方。不推荐即刻吞咽凝胶，而是尽可能长的置于口腔中。口服咪康唑在妊娠和先天性肝功能障碍中是禁忌的(参见M.D.Mashkovsky,"Medications,"Moscow:Novaya Volna Publishing House,S.B.DivovPublisher,2002,Vol.2,pp.353-365)。
[0004] 已知漱口剂形式的药物组合物，其包含氯己定和戊二
醛。推荐该组合物用于预防和治疗由白色念珠菌导致和患有AIDS、癌症或牙周疾病的患者中的口腔真菌病(参见US5549885A,IPC A61K 7/16,1996)。
[0005] 然而，在使用包含0.1%氯己定的凝胶的儿童中，对口腔微
生物群落的研究显示白色念珠菌酵母真菌的检出率从26.7%增加至40.0%。此外，观察到具有真菌的
牙菌斑污染。这是因施用氯己定时发生生态失调导致(参见E.V.Kirillova,V.N.Tsarev,L.P.Kiselnikova和V.O.Artemova,Microbiological Monitoring of the Tooth Biofilm whenChlorhexidine and xylitol are Used in Complex Therapy of DentalCaries in Children of Early Ages,"Stomatologiya DetskogoVozrasta i Profi lakt ika,2,2009)。
[0006] 已知用于固定
义齿的抗念珠菌属预防剂，其包含木糖醇以减少义齿上菌斑形成(参见JP2000333973A,IPC A61C 13/23,2000)。
[0007] 这种
现有技术的预防剂具有非显著
水平的抗真菌效果。此外，其施用仅限于口腔和仅限于可摘义齿。
[0008] 本发明的公开内容
[0009] 本发明解决的问题由有效预防性组合物的实施方案组成，所述有效预防性组合物使用可利用的和安全的成分，并且可以被推荐用于预防属于以下
风险组的人的皮肤和/或粘膜念珠菌病，即：糖尿病患者；具有血液疾病、免疫
缺陷或其他严重病理学情况的人；
激素疗法、抗生素治疗或化疗过程后的患者；婴儿和孕妇；和用于使用义齿的人。
[0010] 该问题的解决方案通过用于预防念珠菌病的组合物提供，该组合物包含：
[0011] 重量百分比的活性剂，即：
[0012] 0.3-20.0的量的木糖醇；
[0013] 0.01-2.0%重量的量的藻酸钠或藻酸
钾或其混合物；和
[0014] 惰性成分。
[0015] 可以将组合物制成凝胶、牙膏、
化妆品乳霜或液体制剂。
[0016] 为了制备作为凝胶的剂型，预防性组合物包含下列重量百分比的惰性成分：
[0017] 湿润成分5-70
[0018] 胶凝成分0.5-3.0
[0020] 香料0.05-0.3
[0022] 水加至100。
[0023] 为了制备作为牙膏的剂型，预防性组合物包含下列重量百分比的惰性成分：
[0025] 湿润成分5-70
[0026] 胶凝成分0.5-3.0
[0027] 防龋齿（anticaries）成分0.1-2.5
[0028] 表面活性剂0.5-3.0
[0029] 香料0.3-2.0
[0031] 水加至100。
[0032] 为了制备作为化妆品乳霜的剂型，预防性组合物包含下列重量百分比的惰性成分：
[0033] 湿润成分0.2-10
[0034] 表面活性剂0.5-4.0
[0035] 润肤剂（emollient）0.5-30
[0037] 香料0.01-0.5
[0038] 防腐剂0.01-0.5
[0039] 水加至100。
[0040] 为了制备作为液体制剂的剂型，预防性组合物包含下列重量百分比的惰性成分：
[0041] 湿润成分3.0-70
[0042] 表面活性剂0.5-3.0
[0043] 香料0.01-0.5
[0044] 甜味剂0.005-0.2
[0045] 防腐剂0.01-0.5
[0046] 水加至100。
[0047] 在最优选的实施方案中，预防性组合物包含如下重量百分比的成分：
[0048] 0.6-18.0的量的木糖醇；和
[0049] 0.1-1.6的量的藻酸钠或藻酸钾或其混合物。
[0050] 用于制备预防性组合物的湿润成分可以是一种或多种选自如下的物质：山梨醇、甘油、聚乙二醇和丙二醇。
[0051] 为了制备牙膏形式的预防性组合物，有用的磨料成分可以是一种或多种选自如下的物质：
二氧化
硅、聚甲基
丙烯酸酯、焦
磷酸钙和
碳酸氢钠。
[0052] 用于制备凝胶或牙膏形式的预防性组合物的胶凝成分可以是一种或多种选自如下的物质：羟乙基
纤维素、黄原胶、瓜尔胶和羧甲基
纤维素。
[0053] 用于制备任意上述举出的剂型的预防性组合物的表面活性剂可以是一种或多种选自如下的物质：月桂醇
硫酸酯钠盐（sodium laurylsulfate）、十二烷基肌
氨酸钠（sodium lauryl sarcosinate）、甘油
硬脂酸酯柠檬酯（glyceryl stearate citrate）、甘油油酸酯柠檬酯、鲸蜡醇磷酸酯钾（potassium cetyl phosphate）、鲸蜡硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、氢化
蓖麻油、聚山梨酯20、鲸蜡硬脂糖苷、异硬脂山梨坦和烷基酰氨基甜菜
碱（alkylamidobetain）。
[0054] 用于制备化妆品乳霜形式的预防性组合物的润肤剂可以是一种或多种选自如下的物质：辛酸甘油三酯类、肉豆蔻酸异丙酯、己酸鲸蜡硬脂乙酯、
橄榄油、
鳄梨油、
荷荷芭油、
雪亚脂（Shea Butter）、麦芽油、向日葵子油、二甲硅油和环甲硅油。
[0055] 用于制备化妆品乳霜形式的预防性组合物的结构化试剂可以是一种或多种选自如下的物质：C14-16脂肪醇类、硬脂酸和棕榈酸。
[0056] 用于制备牙膏形式的预防性组合物的防龋齿成分可以是一种或多种选自如下的物质：氟化钠、氟化钾、一氟磷酸钠、一氟磷酸钾和甘油磷酸镁。
[0057] 用于制备凝胶、牙膏、液体制剂或化妆品乳霜形式的预防性组合物的香料可以是一种或多种选自如下的物质：
[0058] 来自薄荷、留兰香、鼠尾草（sage）、桉树、百里香、丁香、冬绿树（wintergreen）、大茴香、橙、桔、葡萄柚、柠檬、佛手柑、橙花油、熏衣草和玫瑰的精油；和
[0059] 薄荷醇、香芹
酮、茴香脑、桉树脑（eucalyptol）、水杨酸甲酯、苯氧
乙醇、香茅醇、香叶醇、香橙醇、柠檬烯和
柠檬醛。
[0060] 用于制备牙膏或液体制剂形式的预防性组合物的甜味剂可以是一种或多种选自如下的物质：糖精钠（sodium saccharinate）、阿司帕坦钾、甜菊苷和
甘草酸钾或
甘草酸钠。
[0061] 用于制备上述举出的任一种剂型的预防性组合物的防腐剂可以是一种或多种选自如下的物质：对羟基苯
甲酸甲酯、对羟基
苯甲酸丙酯或其钠盐、苯甲酸钠和山梨酸钾。
[0063] 白色念珠菌是最频繁出现的念珠菌病病原体(发病率最高达62%)。有利于念珠菌病发生的因素如下：新生儿或中老年人、营养缺乏、抗生素、
肿瘤、HIV感染、化疗、激素疗法和义齿磨损。该病的表现取决于菌落组织的情况、念珠菌属的致病因子和宿主免疫应答的严重性。
[0064] 已知念珠菌病在人体内的一些生理学改变和各种病理学状态的存在下和作为不良反应结果(例如细胞毒性药物、抗生素或激素的应用)发生。尽管预先已经报道了主要在儿童中发生的轻度念珠菌病发病率，但是目前严重的内脏和全身形式更为频繁。
[0065] 在20 年 以 上 观 察 期 中 采 集 的 数 据 分 析 (参 见G.A.Samsygina 和G.N.Buslaeva,"Epidemiology of Infectious and InflammatoryDiseases and the Role of Candida Fungi in Newborns,"Antibiotikii Khimioterapiya,1998,No.8,pp.23-27)显示因念珠菌属真菌导致的新生儿感染发病率显著增加。念珠菌属真菌的检出率在该时期中增加了7倍。此外，皮肤粘膜念珠菌病占新生儿皮肤和粘膜的感染和炎性疾病发生率的最高达28.2%。在其他
微生物种类中无一以这种显著的动态为特征。这可能是因不加辨明的广泛应用抗生素，尤其是广谱半合成青霉素所致，它们促成真菌群集和增殖。
[0066] 群集的初期是粘附，它通过病原体(真菌)识别宿主组织的各种机制进行。白色念珠菌能够结合各种底物，例如粘膜(口腔、阴道、表皮等)上皮细胞、内皮细胞和惰性表面(用于医疗操作的各种
聚合物)。巨生物-微生物系统中的粘附取决于外部环境，一方面，该外部环境通过念珠菌属起作用，而另一方面，它间接通过宿主起影响。念珠菌属-依赖性机制包括真菌的表面疏水性、培养基类型和生长条件。巨生物细胞的粘附可能性受到宿主激素和免疫状态的影响。念珠菌属粘附宿主细胞启动群集和感染过程。这一观念恰好是通过阻断念珠菌属粘附宿主组织预防感染发生的潜在尝试理念(参见E.G.Zelenova,M.I.Zaslavskaya,E.V.Salina 和 S.P.Ras sanov,"Oral Microflora:Normality andPathology.Textbook,"Nizhni Novgorod:NGMA Publishing House,2004,p.121)。
[0067] 已知木糖醇具有一些针对白色念珠菌的抗粘附潜能。经证实在12－36个月大的儿童中应用包含10%木糖醇的凝胶1个月时期通过使定性组成标准化(物种形成)对
牙齿生物被膜的小生物群组成具有积极影响，和导致念珠菌属真菌消失(参见 E.V.Kirillova,V.N.Tsarev,L.P.Kiselnikova 和 V.O.Artemova,Microbiological Monitoring of theTooth Biofilm when Chlorhexidine and xylitol are Used in ComplexTherapy of Dental Caries in Children of Early Ages,"Stomatologiya Detskogo Vozrasta i Profilaktika,2,2009)。
[0068] 然而，包含10%木糖醇的牙膏在6－12岁年龄儿童中的应用没有显著改变口腔中白色念珠菌含量(参见L.R.Sa rap与同事,AGMU,Barnaul,2008,数据未公布)。
[0069] 因此，本发明使用
水溶性藻酸盐用于提高包含木糖醇的制剂的功效，原因在于它们提供延长的抗菌效果并且是循环免疫复合物的吸着剂(参见L.K.Dobrodeeva和K.G.Dobrodeev,"Immunomodulators ofPlant and Algal Origin:A Monograph,"Arkhangelsk:ArkhangelskState Technical University,2008,pp.238-239)。
[0071] 以所述预防性组合物作为凝胶的可行性示例为表1中展示的实施例。
[0072] 按照下列方式制备凝胶制剂。
[0073] 将所需量的水称入量器；将水倾入混合器，然后向其中加入对羟基苯甲酸甲酯、山梨醇和木糖醇。将该混合物搅拌20min，得到澄清溶液。
[0074] 单独制备藻酸盐和羟乙基纤维素在甘油中的混悬液。将该混悬液加入到上述水溶液中，搅拌20－30min，得到均匀凝胶。
[0075] 单独地将聚山梨酯20加热至40－45°C的
温度，加入香料，搅拌10min，得到均匀混合物。将得到的混合物加入到凝胶中，加入月桂醇硫酸酯钠盐，搅拌20-30min，得到均匀混合物。
[0076] 将按照这种方式制备的凝胶填充入由聚合物材料制成的管。
[0077] 表1
[0078]
[0079] 牙膏制剂及其制备实施例
[0080] 以所述预防性组合物作为牙膏的可行性示例为表2中展示的实施例。
[0081] 按照下列方式制备牙膏。
[0082] 称重所需量的甘油，向其中加入黄原胶和藻酸盐。搅拌该混合物，得到均匀团
块。
[0083] 将所需量的水称入分配器，将水倾入混合器，向其中加入糖精钠、对羟基苯甲酸酯类、山梨醇、木糖醇、氟化钠、一氟磷酸钠和甘油磷酸镁。搅拌该混合物，得到澄清溶液。
[0084] 表2
[0085]
[0086] 向得到的溶液中加入黄原胶和藻酸盐在甘油中的混悬液，搅拌，得到均匀团块。给该制剂脱气，搅拌10min以从该混合物中完全除去空气。
[0087] 此后，加入
二氧化硅，然后加入
碳酸氢钠，抽
真空，搅拌30－40min。
[0088] 然后通过匀化器
泵将牙膏匀化10－20min。
[0089] 将香料和月桂醇硫酸酯钠盐(或烷基酰氨基甜菜碱)加入到混合器中，搅拌20－30min，得到均匀团块。
[0090] 将按照这种方式制备的牙膏填充入聚合物材料制成的管。
[0091] 液体制剂及其制备实施例
[0092] 以预防性口腔护理组合物作为液体制剂为典型的可行性示例为如下表3中所示的实施例。
[0093] 表3
[0094]
[0095] 将所需量的水在分配器中加热至40-45°C，倾入混合器，然后向其中加入甜菊苷和木糖醇。将该混合物搅拌10－15min，得到澄清溶液。
[0096] 在单独的容器中在搅拌下将对羟基苯甲酸甲酯溶于丙二醇；然后将该溶液加入到主混合器中，搅拌，得到澄清溶液。
[0097] 将甘油加入到单独的容器中，在搅拌下加入藻酸盐。然后将按照这种方式得到的混悬液加入到主溶液中。
[0098] 搅拌该混合物，得到澄清溶液。
[0099] 将聚山梨酯20单独加热至40－45°C的温度，加入香料，搅拌10min，得到均匀混合物，然后加入到前一步骤中得到的混合物中。
[0100] 将该混合物搅拌20min，得到澄清或轻度乳白色的溶液。加入月桂醇硫酸酯钠盐；将该溶液搅拌20min，调配入塑料瓶。
[0101] 化妆品乳霜制品及其制备实施例
[0102] 以所述预防性组合物作为化妆品乳霜的可行性示例为表4中展示的实施例。
[0103] 将所需量的水倾入混合器，然后向其中加入山梨醇、木糖醇和苯甲酸钠。向通过搅拌器旋转形成的涡旋物中缓慢加入藻酸盐。将该混合物加热至55－60°C的温度，搅拌20-30min，得到均匀凝胶。
[0104] 将橄榄油、荷荷芭油、二甲硅油、硬脂酸、辛酸甘油三酯类、单硬脂酸甘油酯、甘油油酸酯柠檬酯和C14-16脂肪醇类放入单独的容器，在55-60°C下
熔化。在搅拌下将油相倾入水相，在搅拌下乳化15-20min，在55-60°C下加热。将乳剂冷却至40－50°C的温度，在搅拌下加入香料。
[0105] 此后，将该乳霜在40－50°C的温度以5000－7000rpm的匀化器速度匀化1-2min。将备用乳霜填充入聚合物管或广口瓶。
[0106] 表4
[0107]
[0108] 功效评价
[0109] 用于预防念珠菌病的预防性组合物的功效使用根据本发明制备的牙膏示例。
[0110] 通过作为皮肤-肌肉人胚胎
成纤维细胞的
单层的破坏程度、即毒性作用的减少程度的实验室方法验证功效。
[0111] 测试微生物培养物是实验室白色念珠菌；微生物载量是106-7CFU/g。
接触时间是4小时。
[0112] 蒸馏水用作空白。
[0113] 根据本发明制备的牙膏和安慰剂牙膏具有如中表5所示的配方。
[0114] 表5
[0115]
