一种高选择性的卢立康唑中间体的合成方法
阅读：961发布：2023-12-26
专利汇可以提供一种高选择性的卢立康唑中间体的合成方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开一种高选择性的卢立康唑中间体的合成方法，采用(-)-二异松蒎基氯 硼 烷为高选择性催化剂，在四氢呋喃的反应体系中，采用低温还原得到(S)-2,2',4'-三氯苯 乙醇 反应液，再经淬灭、 有机 溶剂 萃取、干燥浓缩，得到油状物的(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇粗品；最后经烷 烃 试剂 搅拌析晶，得到高纯度(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇。本发明的合成以(-)-二异松蒎基氯硼烷为催化剂，步骤少、合成效率高、操作简单、成本低，产物选择性高。，下面是一种高选择性的卢立康唑中间体的合成方法专利的具体信息内容。
1.一种高选择性的卢立康唑中间体的合成方法，其特征在于：其包括以下步骤：
1)氮气保护下，在有机溶剂A中加入(-)-DIP-Cl的四氢呋喃溶液，开启降温体系，降温至-30～0℃；
2)将2,2',4'-三氯苯乙酮与有机溶剂B的混合液滴加至步骤1)的降温溶液中进行选择性还原反应，保温反应2-5小时；所述(-)-DIP-Cl与2,2',4'-三氯苯乙酮的摩尔比为1～3：
1；
3)反应结束，往步骤2)的反应液中滴加质子性溶剂进行淬灭，淬灭完毕，将淬灭反应液进行浓缩，得到浓缩液；
4)往步骤3)所述的浓缩液中加入酸性溶液及有机溶媒，搅拌，分层，分离出有机溶媒层并进行浓缩，得到(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇粗品；
5)往步骤4)得到的(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇粗品中加入烷烃试剂，搅拌结晶，抽滤将滤饼烘干得到(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇纯品。
2.根据权利要求1所述的高选择性的卢立康唑中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤1)的有机溶剂A为下列中的一种：丙酮，二甲亚砜，N,N-二甲酰胺，四氢呋喃或甲苯。
3.根据权利要求1所述的高选择性的卢立康唑中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中，开启降温体系后将体系温度降低至-30～-25℃。
4.根据权利要求1所述的高选择性的卢立康唑中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤2)的有机溶剂B为下列中的一种：丙酮，二甲亚砜，N,N-二甲酰胺，四氢呋喃或甲苯。
5.根据权利要求4所述的高选择性的卢立康唑中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤2)的有机溶剂B为四氢呋喃或甲苯。
6.根据权利要求1所述的高选择性的卢立康唑中间体的合成方法，其特征在于：所述(-)-DIP-Cl与2,2',4'-三氯苯乙酮的摩尔比为1.5:1。
7.根据权利要求1所述的高选择性的卢立康唑中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤3)中的质子性溶剂为下列中的一种：甲醇、乙醇或水。
8.根据权利要求1所述的高选择性的卢立康唑中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤4)中的酸性溶液为下列中的一种：浓度为1～10％的稀盐酸，浓度为1～10％的稀硫酸或浓度为1～10％的亚硫酸氢钠溶液。
9.根据权利要求1所述的高选择性的卢立康唑中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤4)中的有机溶媒为下列中的一种：二氯甲烷，乙酸乙酯或甲苯。
10.根据权利要求1所述的高选择性的卢立康唑中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤5)烷烃试剂为下列中的一种：正己烷、环己烷、石油醚或正庚烷。
一种高选择性的卢立康唑中间体的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及卢立康唑中间体的合成方法，尤其涉及一种高选择性的卢立康 唑中间体的合成方法。
背景技术
[0002] 卢立康唑是日本农药株式会社(NihonNohyaku Co，Ltd)于1997年研发的 一种抗真菌制剂，2005年首次在日本上市，用于治疗足癣、股癣和体癣等。至 2013年先后在中国、印度及美国上市。卢立康唑在皮肤贮留率高，用药周期短， 疗效好，临床应用前景良好。卢立康唑结构中由于含有一个咪唑基团及两个手 性中心，合成有一定难度。
[0003] 如式I所示，卢立康唑合成过程中有R、S两种构型，除此之外还有Z、E构 型，合成过程中，会产生RE、RZ、SE及SZ四个异构体。ZE异构体在薄层板可 以有效分离检测，通过HPLC亦能有效分离。RS构型薄层板无法检测，未采用手 性柱不能有效检验RS构型含量。所以，在合成卢立康唑中间体过程中，RS构型 选择性是个至关重要的控制点。
[0004]
[0005] 如式II所述，化合物2(R：Cl，Br等)是合成卢立康唑的关键中间体，通 常由化合物1选择性还原得到。日本农药株式会社在专利(US5900488)中，以(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷为催化剂，硼烷四氢呋喃还原剂，制备得到化合物 2，产物ee值80％，分离纯化比较困难。狄庆峰等人申请的专利号为 201510927724.5，专利名称为《一种卢立康唑合成的方法》的中国发明专利中， 采用类似上述日本专利方法，用N,N-二乙基苯胺硼烷代替硼烷四氢呋喃为还原 剂制备化合物2，还是存在产物分离纯化比较困难的缺点。
[0006]
[0007] 专利号为201280063528.2，专利名称为《曲伏前列素的制备方法》的中国 发明专利中，公开了用儿茶酚硼烷代替硼烷四氢呋喃合成曲伏前列素中间体。 参考其合成方法，发明人进行实验条件摸索发现，用儿茶酚硼烷与(S)-2-甲 基-CBS-噁唑硼烷络合成催化剂，选择性还原成式II中的化合物2，反应产物ee 值达到92％，但副产物儿茶酚络合物与产物极性很接近，分离纯化困难。
发明内容
[0008] 为了克服现有技术不足，本发明的目的是提供一种成本低、纯化简单、且 具有高选择性的卢立康唑中间体的合成方法。
[0009] 为实现上述目的，发明人提供了一种高选择性的卢立康唑中间体的合成方 法，其包括以下步骤：
[0011] 2)将2,2',4'-三氯苯乙酮与有机溶剂B的混合液滴加至步骤1)的降温溶 液中进行选择性还原反应，保温反应2-5小时；所述(-)-DIP-Cl与2,2',4'- 三氯苯乙酮的摩尔比为1～3:1；
[0012] 3)反应结束，往步骤2)的反应液中滴加质子性溶剂进行淬灭，淬灭完毕， 将淬灭反应液进行浓缩，得到浓缩液；
[0013] 4)往步骤3)所述的浓缩液中加入酸性溶液及有机溶媒，搅拌，分层，分 离出有机溶媒层并进行浓缩，得到(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇粗品；
[0015] 本发明采用(-)-二异松蒎基氯硼烷简称(-)-DIP-Cl为高选择性催化剂， 在四氢呋喃的反应体系中，采用低温还原得到(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇反应液。 反应结束，经淬灭、有机溶剂萃取、干燥浓缩，得到油状物的(S)-2,2',4'-三 氯苯乙醇粗品；最后经烷烃试剂搅拌析晶，即可得到高纯度(S)-2,2',4'-三氯 苯乙醇。本发明的合成以(-)-二异松蒎基氯硼烷为催化剂，步骤少、合成效率 高、操作简单、成本低，产物选择性高。
[0016] 进一步，所述步骤1)的有机溶剂A为下列中的一种：丙酮，二甲亚砜，N,N- 二甲酰胺，四氢呋喃或甲苯。
[0017] 进一步，所述步骤1)中，开启降温体系后将体系温度降低至-30～-25℃。 通过低温反应，提高反应选择性，有利于反应向目标化合物转化。
[0018] 进一步，所述步骤2)的有机溶剂B为下列中的一种：丙酮，二甲亚砜，N,N- 二甲酰胺，四氢呋喃或甲苯。
[0019] 优选的，所述步骤2)的有机溶剂B为四氢呋喃或甲苯。
[0020] 进一步，所述(-)-DIP-Cl与2,2',4'-三氯苯乙酮的摩尔比为1.5:1。反 应物料采用该投料比例可保证反应完全，若投料低于该比例则反应不完全，若 投料高于该比例则造成物料浪费。
[0021] 进一步，所述步骤3)中的质子性溶剂为下列中的一种：甲醇、乙醇或水， 优选甲醇。通过进行淬灭反应，减少副反应的产生。本发明采用甲醇，水或乙 醇进行淬灭，淬灭反应温和，用酸性溶剂则会发生剧烈发热，产生大量气体， 对操作人员的人身安全产生威胁。
[0022] 进一步，所述步骤4)中的酸性溶液为下列中的一种：浓度为1～10％的稀 盐酸，浓度为1～10％的稀硫酸或浓度为1～10％的亚硫酸氢钠溶液。优选的，所 述步骤4)中的酸性溶液为浓度5％的稀盐酸。通过加入酸性溶剂使过量硼烷化 合物充分分解，避免残留于合成的产品中。
[0023] 进一步，所述步骤4)中的有机溶媒为下列中的一种：二氯甲烷，乙酸乙酯 或甲苯，优选为乙酸乙酯。
[0024] 进一步，所述步骤5)烷烃试剂为下列中的一种：正己烷、环己烷、石油醚 或正庚烷，优选为正己烷。本发明利用烷烃极性小的特点，相对于二氯己烷或 者乙酸乙酯为不良溶剂，通过加入烷烃促使产品析晶。特别的，正己烷为单一 组分，且成本低，为最优选的析晶溶剂。
[0026] 本发明的有益效果为：
[0027] ①现有技术中还原反应的催化剂需要先进行合成或络合反应，操作不易重 现，且合成对环境要求比较苛刻。而本发明采用(-)-二异松蒎基氯硼烷简称(-) -DIP-Cl为高选择性催化剂，由于(-)-DIP-Cl为工业级市售产品，可直接购 买，且价格中等，相对现有技术省略了催化剂的合成或络合步骤，简化合成工 序，合成效率高，且降低合成成本。
[0028] ②催化剂(-)-DIP-Cl具有高度选择性，可选择性还原生成目标产物，ee 值可达95％，经重结晶即可得到纯目标产物。
[0029] ③本发明以(-)-DIP-Cl为催化剂，反应结束(-)-DIP-Cl后处理方便， 生成副产物相对产物极性很小，经过小极性溶剂洗涤可以去除，产品的纯化处 理操作简单。
具体实施方式
[0030] 为详细说明技术方案的技术内容、构造特征、所实现目的及效果，以下结 合具体实施例详予说明。
[0031] 实施例1(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇的制备
[0032] 氮气保护下，往5ml四氢呋喃中加入18.3ml(-)-DIP-Cl的四氢呋喃溶 液(1mol/L四氢呋喃溶液)，然后开启降温体系，将反应液降温至-25℃；
[0033] 在-25℃下往反应液中滴加2,2',4'-三氯苯乙酮的四氢呋喃溶液(2.70g 2,2',4'-三氯苯乙酮溶于10ml四氢呋喃)，保持此温度反应3小时。
[0034] 反应结束滴加10ml甲醇进行淬灭，淬灭完毕将此反应液进行减压浓缩， 浓缩液中加入5％稀盐酸10ml，乙酸乙酯10ml，分层，水层采用乙酸乙酯溶液 萃取两次，合并乙酸乙酯萃取液，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤乙酸乙酯萃取液一 次，然后将乙酸乙酯萃取液减压浓缩，得到油状物的(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇 粗品；
[0035] 待所述粗品冷却至室温后，在搅拌状态下，缓慢滴加正己烷20ml，搅拌析 出晶体，连续搅拌30min后抽滤，滤饼用10ml正己烷洗涤，滤饼于真空干燥 箱中35℃干燥，得到2.30g(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇纯品，ee值为98.0％， 收率84.2％。
[0036] 实施例2(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇乙醇的制备
[0037] 氮气保护下，往5ml丙酮中加入18.3ml(-)-DIP-Cl的四氢呋喃溶液 (1mol/L四氢呋喃溶液)，然后开启降温体系，将反应液降温至0℃；
[0038] 在0℃下往反应液中滴加(S)-2,2',4'-三氯苯乙酮的丙酮溶液(2.70g(S)- 2,2',4'-三氯苯乙酮溶于10ml丙酮)，保持此温度反应3小时。
[0039] 反应结束滴加10ml甲醇进行淬灭，淬灭完毕将此反应液进行减压浓缩， 浓缩液加入10％稀盐酸5ml，乙酸乙酯10ml，分层，水层采用乙酸乙酯溶液萃 取两次，合并乙酸乙酯萃取液，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤乙酸乙酯萃取液一次， 然后将乙酸乙酯萃取液减压浓缩，得到油状物的(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇粗品；
[0040] 待所述粗品冷却至室温后，在搅拌状态下，缓慢滴加正己烷20ml，搅拌析 出晶体，连续搅拌30min后抽滤，滤饼用10ml正己烷洗涤，滤饼于真空干燥 箱中35℃干燥，得到2.09g(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇纯品，ee值为98％，收 率76.5％。
[0041] 实施例3(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇乙醇的制备
[0042] 氮气保护下，往5ml甲苯中加入18.3ml(-)-DIP-Cl的四氢呋喃溶液 (1mol/L四氢呋喃溶液)，然后开启降温体系，将反应液降温至0℃；
[0043] 在0℃下往反应液中滴加(S)-2,2',4'-三氯苯乙酮的甲苯溶液(2.70g(S)- 2,2',4'-三氯苯乙酮溶于10ml甲苯)，保持此温度反应2小时。
[0044] 反应结束滴加10ml甲醇进行淬灭，淬灭完毕将此反应液进行减压浓缩， 浓缩液加入10％稀盐酸5ml，乙酸乙酯10ml，分层，水层采用乙酸乙酯溶液萃 取两次，合并乙酸乙酯萃取液，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤乙酸乙酯萃取液一次， 然后将乙酸乙酯萃取液减压浓缩，得到油状物的(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇粗品；
[0045] 待所述粗品冷却至室温后，在搅拌状态下，缓慢滴加正己烷20ml，搅拌析 出晶体，连续搅拌30min后抽滤，滤饼用10ml正己烷洗涤，滤饼于真空干燥 箱中35℃干燥，得到2.24g(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇纯品，ee值为97.5％， 收率81.9％。
[0046] 实施例4(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇乙醇的制备
[0047] 氮气保护下，往5ml N,N-二甲酰胺中加入18.3ml(-)-DIP-Cl的四氢呋 喃溶液(1mol/L四氢呋喃溶液)，然后开启降温体系，将反应液降温至0℃；
[0048] 在0℃下往反应液中滴加(S)-2,2',4'-三氯苯乙酮的N,N-二甲酰胺溶液 (2.70g(S)-2,2',4'-三氯苯乙酮溶于10ml N,N-二甲酰胺)，保持此温度反 应3小时。
[0049] 反应结束滴加10ml甲醇进行淬灭，淬灭完毕，往反应液加入10％稀盐酸5 ml，乙酸乙酯10ml，分层，水层采用乙酸乙酯溶液萃取两次，合并乙酸乙酯萃 取液，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤乙酸乙酯萃取液一次，然后将乙酸乙酯萃取液 减压浓缩，得到油状物的(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇粗品；
[0050] 待所述粗品冷却至室温后，在搅拌状态下，缓慢滴加正己烷20ml，搅拌析 出晶体，连续搅拌30min后抽滤，滤饼用10ml正己烷洗涤，滤饼于真空干燥 箱中35℃干燥，得到2.15g(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇纯品，ee值为97.0％， 收率78.7％。
[0051] 实施例5(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇乙醇的制备
[0052] 氮气保护下，往5ml二甲亚砜中加入36ml(-)-DIP-Cl的四氢呋喃溶液 (1mol/L四氢呋喃溶液)，然后开启降温体系，将反应液降温至0℃；
[0053] 在0℃下往反应液中滴加(S)-2,2',4'-三氯苯乙酮的二甲亚砜溶液(2.70 g(S)-2,2',4'-三氯苯乙酮溶于10ml二甲亚砜)，保持此温度反应3小时。
[0054] 反应结束滴加10ml甲醇进行淬灭，淬灭完毕，往反应液加入10％稀盐酸5 ml，乙酸乙酯10ml，分层，水层采用乙酸乙酯溶液萃取两次，合并乙酸乙酯萃 取液，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤乙酸乙酯萃取液一次，然后将乙酸乙酯萃取液 减压浓缩，得到油状物的(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇粗品；
[0055] 待所述粗品冷却至室温后，在搅拌状态下，缓慢滴加正己烷20ml，搅拌析 出晶体，连续搅拌30min后抽滤，滤饼用10ml正己烷洗涤，滤饼于真空干燥 箱中35℃干燥，得到2.42g(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇纯品，ee值为98.2％， 收率89.4％。
[0056] 实施例6(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇的制备((-)-DIP-Cl投料为0.8N)[0057] 氮气保护下，往5ml四氢呋喃中加入12ml(-)-DIP-Cl的四氢呋喃溶液 (1mol/L四氢呋喃溶液)；然后开启降温体系，将反应液降温至-30℃；
[0058] 在-30℃下往反应液中滴加2,2',4'-三氯苯乙酮的四氢呋喃溶液(2.70 g2,2',4'-三氯苯乙酮溶于10ml四氢呋喃)，保持此温度反应5小时。
[0059] 反应结束滴加10ml甲醇进行淬灭，淬灭完毕将此反应液进行减压浓缩， 浓缩液中加入5％亚硫酸钠10ml，乙酸乙酯10ml，分层，水层采用乙酸乙酯溶 液萃取两次，合并乙酸乙酯萃取液，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤乙酸乙酯萃取液 一次，然后将乙酸乙酯萃取液减压浓缩，得到油状物的(S)-2,2',4'-三氯苯乙 醇粗品；
[0060] 待所述粗品冷却至室温后，在搅拌状态下，缓慢滴加正己烷20ml，搅拌析 出晶体，连续搅拌30min后抽滤，滤饼用10ml正己烷洗涤，滤饼于真空干燥 箱中25℃干燥，得到1.65g2,2',4'-三氯苯乙醇纯品，ee值为98％，收率61.1％。
[0061] 实施例7(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇的制备((-)-DIP-Cl投料为1.2N)[0062] 氮气保护下，往5ml四氢呋喃中加入22ml(-)-DIP-Cl四氢呋喃溶液 (1mol/L四氢呋喃溶液)，然后开启降温体系，将反应液降温至-25℃；
[0063] 在-25℃下往反应液中滴加2,2',4'-三氯苯乙酮的四氢呋喃溶液(2.70 g2,2',4'-三氯苯乙酮溶于10ml四氢呋喃)，保持此温度反应3小时。
[0064] 反应结束滴加10ml甲醇进行淬灭，淬灭完毕将此反应液进行减压浓缩， 浓缩液加入1％稀硫酸50ml，乙酸乙酯10ml，分层，水层采用乙酸乙酯溶液萃 取两次，合并乙酸乙酯萃取液，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤乙酸乙酯萃取液一次， 然后将乙酸乙酯萃取液减压浓缩，得到油状物的(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇粗品；
[0065] 待所述粗品冷却至室温后，在搅拌状态下，缓慢滴加正己烷20ml，搅拌析 出晶体，连续搅拌30min后抽滤，滤饼用10ml正己烷洗涤，滤饼于真空干燥 箱中100℃干燥，得到2.35g2,2',4'-三氯苯乙醇纯品，ee值为98％，收率86.8％。
[0066] 实施例8(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇的制备
[0067] 氮气保护下，往5ml四氢呋喃中加入18.3ml(-)-DIP-Cl四氢呋喃溶液 (1mol/L四氢呋喃溶液)，然后开启降温体系，将反应液降温至-10℃；
[0068] 在-10℃下往反应液中滴加2,2',4'-三氯苯乙酮的四氢呋喃溶液(2.70 g2,2',4'-三氯苯乙酮溶于10ml四氢呋喃)，保持此温度反应3小时。
[0069] 反应结束滴加10ml乙醇进行淬灭，淬灭完毕将此反应液进行减压浓缩， 浓缩液加入10％稀盐酸5ml，乙酸乙酯10ml，分层，水层采用乙酸乙酯溶液萃 取两次，合并乙酸乙酯萃取液，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤乙酸乙酯萃取液一次， 然后将乙酸乙酯萃取液减压浓缩，得到油状物的(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇粗品；
[0070] 待所述粗品冷却至室温后，在搅拌状态下，缓慢滴加正己烷20ml，搅拌析 出晶体，连续搅拌30min后抽滤，滤饼用10ml正己烷洗涤，滤饼于真空干燥 箱中35℃干燥，得到2.26g2,2',4'-三氯苯乙醇纯品，ee值为98％，收率83.7％。
[0071] 实施例9(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇的制备)
[0072] 氮气保护下，往5ml四氢呋喃中加入18.3ml(-)-DIP-Cl四氢呋喃溶液 (1mol/L四氢呋喃溶液)，然后开启降温体系，将反应液降温至-25℃；
[0073] 在-25℃下往反应液中滴加2,2',4'-三氯苯乙酮四氢呋喃溶液(2.70 g2,2',4'-三氯苯乙酮溶于10ml四氢呋喃)，保持此温度反应3小时。
[0074] 反应结束滴加10ml甲醇进行淬灭，淬灭完毕将此反应液进行减压浓缩， 浓缩液加入5％稀盐酸10ml，二氯甲烷10ml，分层，水层采用二氯甲烷溶液萃 取两次，合并二氯甲烷萃取液，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤二氯甲烷萃取液一次， 然后将二氯甲烷萃取液减压浓缩，得到油状物的(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇粗品；
[0075] 待所述粗品冷却至室温后，在搅拌状态下，缓慢滴加环己烷20ml，搅拌析 出晶体，连续搅拌30min后抽滤，滤饼用10ml环己烷洗涤，滤饼于真空干燥 箱中0℃干燥，得到2.31g2,2',4'-三氯苯乙醇纯品，ee值为98％，收率85.3％。
[0076] 实施例10(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇的制备
[0077] 氮气保护下，往5ml四氢呋喃中加入18.3ml(-)-DIP-Cl四氢呋喃溶液 (1mol/L四氢呋喃溶液)，然后开启降温体系，将反应液降温至-30℃；
[0078] 在-30℃下往反应液中滴加2,2',4'-三氯苯乙酮四氢呋喃溶液(2.7 g2,2',4'-三氯苯乙酮溶于10ml四氢呋喃)，保持此温度反应3小时。
[0079] 反应结束滴加10ml水进行淬灭，淬灭完毕将此反应液进行减压浓缩，浓 缩液加入5％稀盐酸10ml，乙酸乙酯10ml，分层，水层采用乙酸乙酯溶液萃取 两次，合并乙酸乙酯萃取液，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤甲苯萃取液一次，然后 将甲苯取液减压浓缩，得到油状物的(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇粗品；
[0080] 待所述粗品冷却至室温后，在搅拌状态下，缓慢滴加石油醚20ml，搅拌析 出晶体，连续搅拌30min后抽滤，滤饼用10ml石油醚洗涤，滤饼于真空干燥 箱中35℃干燥，得到2.18g2,2',4'-三氯苯乙醇纯品，ee值为98％，收率80.5％。
[0081] 实施例11(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇的制备
[0082] 氮气保护下，往5ml四氢呋喃中加入18.3ml(-)-DIP-Cl四氢呋喃溶液 (1mol/L四氢呋喃溶液)，然后开启降温体系，将反应液降温至-30℃；
[0083] 在-30℃下往反应液中滴加2,2',4'-三氯苯乙酮四氢呋喃溶液(2.7 g2,2',4'-三氯苯乙酮溶于10ml四氢呋喃)，保持此温度反应3小时。
[0084] 反应结束滴加10ml水进行淬灭，淬灭完毕将此反应液进行减压浓缩，浓 缩液加入5％稀盐酸10ml，甲苯10ml，分层，水层采用甲苯溶液萃取两次，合 并甲苯萃取液，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤甲苯萃取液一次，然后将甲苯取液减 压浓缩，得到油状物的(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇粗品；
[0085] 待所述粗品冷却至室温后，在搅拌状态下，缓慢滴加正庚烷20ml，搅拌析 出晶体，连续搅拌30min后抽滤，滤饼用10ml正庚烷洗涤，滤饼于真空干燥 箱中35℃干燥，得到2.25g2,2',4'-三氯苯乙醇纯品，ee值为98.2％，收率83.1％。
[0086] 本发明采用(-)-二异松蒎基氯硼烷简称(-)-DIP-Cl为高选择性催化剂， 由于(-)-DIP-Cl为工业级市售产品，可直接购买，且价格中等，相对现有技 术省略了催化剂的合成或络合步骤，简化合成工序，合成效率高，且降低合成 成本。
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