恩替卡韦中间体及其合成方法以及恩替卡韦的合成方法
专利汇可以提供恩替卡韦中间体及其合成方法以及恩替卡韦的合成方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及恩替卡韦中间体以及所述中间体的制备方法以及用所述中间体制备恩替卡韦的方法。本发明的恩替卡韦及其中间体的合成方法具有 手性 可控、收率高、产品纯度高的优点，并且原料来源广泛、 试剂 廉价易得、反应简单、操作简便、绿色环保、适合工业化放大生产。，下面是恩替卡韦中间体及其合成方法以及恩替卡韦的合成方法专利的具体信息内容。
1.用于制备恩替卡韦的恩替卡韦中间体或中间体组合物，其特征在于，所述恩替卡韦中间体或中间体组合物选自以下化合物中的至少一种：
其中，R为甲基或乙基。
2.一种具有式10所示结构的恩替卡韦中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(c)式3的化合物在碱的存在下与酯化试剂反应，生成式4的化合物；
(d)式4的化合物在环氧化试剂的存在下发生环氧化反应，生成式5的化合物；
(e)式5的化合物在酸的作用下发生环氧开环反应，生成式6的化合物；
(f)式6的化合物在酸催化剂的作用下与羟基的丙酮化保护试剂发生双羟基的丙酮化反应，生成式7的化合物；
(g)式7的化合物在碱的作用下发生Favorskii重排反应，生成式8的化合物；
(h)式8的化合物在还原剂的作用下发生还原反应，生成式9的化合物；
(i)式9的化合物在酸的催化下脱去羟基保护基，然后在氧化剂的作用下发生氧化反应，生成式10的化合物；
反应式如下：
其中，R为甲基或乙基。
3.根据权利要求2所述的具有式10所示结构的恩替卡韦中间体的合成方法，其特征在于，还包括以下步骤：
(a)右旋香芹酮在碱和氧化剂的作用下发生环氧化反应，生成式2的化合物；
(b)式2的化合物在酸和氯化试剂的作用下发生氯代开环反应，生成式3的化合物；
反应式如下：
4.根据权利要求3所述的具有式10所示结构的恩替卡韦中间体的合成方法，其特征在于，步骤(a)的反应溶剂为甲醇，所述碱为氢氧化钠，所述氧化剂为双氧水，所述环氧化反应的反应温度为-5～10℃，所述右旋香芹酮、碱和氧化剂的摩尔比为1：0.1～0.3：0.8～1.4；
及/或，
步骤(b)的反应溶剂为四氢呋喃，所述酸为三氟乙酸，所述氯化试剂为无水氯化锂，所述氯代开环反应的反应温度为0～35℃，所述式2的化合物、酸和氯化试剂的摩尔比为1：0.8～2：0.8～2。
5.根据权利要求2-4任一项所述的具有式10所示结构的恩替卡韦中间体的合成方法，其特征在于，步骤(c)的反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、水、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃中的至少一种，所述碱选自4-二甲氨基吡啶，或4-二甲氨基吡啶与其它碱的组合，所述酯化试剂为对甲苯磺酰氯，所述反应的反应温度为0～50℃，所述式3的化合物、4-二甲氨基吡啶、其它碱和对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：0.5～10：0～3：1～3；
及/或，
步骤(d)中的反应溶剂为二氯甲烷，所述环氧化反应的温度为0～40℃，所述环氧化试剂选自间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸和三氟过氧乙酸中的至少一种，所述式4的化合物和环氧化试剂的摩尔比为1：1～2；及/或，
步骤(e)中的反应溶剂为水和有机溶剂的组合，所述有机溶剂为四氢呋喃和/或1,4-二氧六环，水和有机溶剂的体积比为1：1～10，所述酸为硫酸，所述环氧开环反应的温度为0～
50℃，所述式5的化合物与酸的摩尔比为1：0.5～2；及/或，
步骤(f)中的反应在无溶剂的条件下进行，或者步骤(f)中的反应溶剂为二氯甲烷，所述羟基的丙酮化保护试剂选自2，2-二甲氧基丙烷或丙酮，所述酸催化剂选自对甲苯磺酸、樟脑磺酸和硫酸中的至少一种，所述双羟基的丙酮化反应的反应温度为0～50℃，所述式6的化合物、羟基的丙酮化试剂和酸催化剂的摩尔比为1：1～5：0.01～0.2；及/或，步骤(g)中的反应溶剂为醇类溶剂或者醇类溶剂与醚类溶剂的组合，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇，所述醚类溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环，所述的碱选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸铯，所述Favorskii重排反应的反应温度为-20～50℃，所述式7的化合物与碱的摩尔比为1：2～5；及/或，步骤(h)中的反应溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、1,4-二氧六环，所述还原剂选自四氢锂铝、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠、二异丁基氢化铝、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂，三乙基硼氢化锂，所述还原反应的反应温度为-20～60℃，所述式8的化合物与所述还原剂的摩尔比为1：1～3；及/或，
步骤(i)中的反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4二氧六环、水，所述酸选自对甲苯磺酸、稀盐酸、稀硫酸、乙酸，所述氧化剂选自高碘酸钠、高碘酸、四乙酸铅、高锰酸钾，反应的温度为0～80℃，所述式9的化合物、酸和氧化剂的摩尔比为1：0.1～2：0.8～3。
6.一种具有式12所示结构的恩替卡韦中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(j)式10的化合物在碱和过氧化物的作用下发生Baeyer-Villiger氧化重排反应，生成式11的化合物；
(k)式11的化合物在催化剂和氧化剂的作用下发生环氧化反应，生成式12的化合物；
反应式如下：
7.根据权利要求6所述的具有式12所示结构的恩替卡韦中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(c)式3的化合物在碱的存在下与酯化试剂反应，生成式4的化合物；
(d)式4的化合物在环氧化试剂的存在下发生环氧化反应，生成式5的化合物；
(e)式5的化合物在酸的作用下发生环氧开环反应，生成式6的化合物；
(f)式6的化合物在酸催化剂的作用下与羟基的丙酮化保护试剂发生双羟基的丙酮化反应，生成式7的化合物；
(g)式7的化合物在碱的作用下发生Favorskii重排反应，生成式8的化合物；
(h)式8的化合物在还原剂的作用下发生还原反应，生成式9的化合物；
(i)式9的化合物在酸的催化下脱去羟基保护基，然后在氧化剂的作用下发生氧化反应，生成式10的化合物；
(j)式10的化合物在碱和过氧化物的作用下发生Baeyer-Villiger氧化重排反应，生成式11的化合物；
(k)式11的化合物在催化剂和氧化剂的作用下发生环氧化反应，生成式12的化合物；
反应式如下：
其中，R为甲基或乙基。
8.根据权利要求7所述的具有式12所示结构的恩替卡韦中间体的合成方法，其特征在于，还包括以下步骤：
(a)右旋香芹酮在碱和氧化剂的作用下发生环氧化反应，生成式2的化合物；
(b)式2的化合物在酸和氯化试剂的作用下发生氯代开环反应，生成式3的化合物；
反应式如下：
9.根据权利要求8所述的具有式12所示结构的恩替卡韦中间体的合成方法，其特征在于，步骤(a)的反应溶剂为甲醇，所述碱为氢氧化钠，所述氧化剂为双氧水，所述环氧化反应的反应温度为-5～10℃，所述右旋香芹酮、碱和氧化剂的摩尔比为1:0.1～0.3:0.8～1.4；
及/或，
步骤(b)的反应溶剂为四氢呋喃，所述酸为三氟乙酸，所述氯化试剂为无水氯化锂，所述氯代开环反应的反应温度为0～35℃，所述式2的化合物、酸和氯化试剂的摩尔比为1:0.8～2:0.8～2。
10.根据权利要求6-9任一项所述的具有式12所示结构的恩替卡韦中间体的合成方法，其特征在于，步骤(j)中的反应溶剂选自甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇，所述碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾，所述过氧化物选自过氧化氢、过氧化氢复合物、过氧叔丁醇，所述Baeyer-Villiger氧化重排反应的温度为0～100℃，所述式10的化合物、碱和过氧化物的摩尔比为
1：1～20：1～20；及/或，
步骤(k)中的反应溶剂选自二氯甲烷、甲苯、1，2-二氯乙烷，所述催化剂为双(乙酰丙酮)氧化钒，所述氧化剂为过氧化叔丁醇，所述环氧化反应的反应温度为-25～25℃，所述式
11的化合物、催化剂和氧化剂的摩尔比为1：0.001～0.2：1～2。
11.根据权利要求7-9任一项所述的具有式12所示结构的恩替卡韦中间体的合成方法，其特征在于，步骤(c)的反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、水、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃中的至少一种，所述碱选自4-二甲氨基吡啶，或4-二甲氨基吡啶与其它碱的组合，所述酯化试剂为对甲苯磺酰氯，所述反应的反应温度为0～50℃，所述式3的化合物、4-二甲氨基吡啶、其它碱和对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：0.5～10：0～3：1～3；
及/或，
步骤(d)中的反应溶剂为二氯甲烷，所述环氧化反应的温度为0～40℃，所述环氧化试剂选自间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸和三氟过氧乙酸中的至少一种，所述式4的化合物和环氧化试剂的摩尔比为1：1～2；及/或，
步骤(e)中的反应溶剂为水和有机溶剂的组合，所述有机溶剂为四氢呋喃和/或1,4-二氧六环，水和有机溶剂的体积比为1：1～10，所述酸为硫酸，所述环氧开环反应的温度为0～
50℃，所述式5的化合物与酸的摩尔比为1：0.5～2；及/或，
步骤(f)中的反应在无溶剂的条件下进行，或者步骤(f)中的反应溶剂为二氯甲烷，所述羟基的丙酮化保护试剂选自2，2-二甲氧基丙烷或丙酮，所述酸催化剂选自对甲苯磺酸、樟脑磺酸和硫酸中的至少一种，所述双羟基的丙酮化反应的反应温度为0～50℃，所述式6的化合物、羟基的丙酮化试剂和酸催化剂的摩尔比为1：1～5：0.01～0.2；及/或，步骤(g)中的反应溶剂为醇类溶剂或者醇类溶剂与醚类溶剂的组合，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇，所述醚类溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环，所述的碱选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸铯，所述Favorskii重排反应的反应温度为-20～50℃，所述式7的化合物与碱的摩尔比为1：2～5；及/或，步骤(h)中的反应溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、1,4-二氧六环，所述还原剂选自四氢锂铝、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠、二异丁基氢化铝、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂，三乙基硼氢化锂，所述还原反应的反应温度为-20～60℃，所述式8的化合物与所述还原剂的摩尔比为1：1～3；及/或，
步骤(i)中的反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4二氧六环、水，所述酸选自对甲苯磺酸、稀盐酸、稀硫酸、乙酸，所述氧化剂选自高碘酸钠、高碘酸、四乙酸铅、高锰酸钾，反应的温度为0～80℃，所述式9的化合物、酸和氧化剂的摩尔比为1：0.1～2：0.8～3。
12.一种恩替卡韦的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(l)对式12的化合物中的羟基进行保护，生成式13的化合物；
(m)式13的化合物与环氧异构化试剂发生环氧异构化反应，生成式14的化合物；
(n)式14的化合物在Mitsunobu反应条件下与式16的化合物反应，生成式15的化合物；
(o)式15的化合物发生水解反应，脱除羟基保护基和氨基保护基，生成式1的化合物，即得恩替卡韦；
反应式如下：
其中，R1和R2是羟基的保护基，R1和R2分别独立地选自以下类别的保护基：(1)硅烷基，(2)烷基，(3)烷氧基甲基，(4)苄氧基甲基及取代的苄氧基甲基，(5)烷氧基乙基，(6)苄基及苯环取代的苄基，(7)酰基，(8)烷氧基酰基，(9)硅氧基甲基。
13.根据权利要求12所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于，还包括以下步骤：
(c)式3的化合物在碱的存在下与酯化试剂反应，生成式4的化合物；
(d)式4的化合物在环氧化试剂的存在下发生环氧化反应，生成式5的化合物；
(e)式5的化合物在酸的作用下发生环氧开环反应，生成式6的化合物；
(f)式6的化合物在酸催化剂的作用下与羟基的丙酮化保护试剂发生双羟基的丙酮化反应，生成式7的化合物；
(g)式7的化合物在碱的作用下发生Favorskii重排反应，生成式8的化合物；
(h)式8的化合物在还原剂的作用下发生还原反应，生成式9的化合物；
(i)式9的化合物在酸的催化下脱去羟基保护基，然后在氧化剂的作用下发生氧化反应，生成式10的化合物；
(j)式10的化合物在碱和过氧化物的作用下发生Baeyer-Villiger氧化重排反应，生成式11的化合物；
(k)式11的化合物在催化剂和氧化剂的作用下发生环氧化反应，生成式12的化合物；
反应式如下：
其中，R为甲基或乙基。
14.根据权利要求12或13所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于，R1和R2分别独立地选自：三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、苄氧基甲基、对-甲氧基苄氧基甲基、对-硝基苄氧基甲基、邻-硝基苄氧基甲基、2-(三甲基硅基)乙氧基甲基、四氢吡喃基-2-基、1-乙氧基乙基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、三苯甲基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、甲氧基酰基、乙氧基酰基、9-芴甲氧基酰基、叔丁氧基酰基。
15.根据权利要求12或13所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于，步骤(l)中所述对式12的化合物中的羟基进行保护包括：式12的化合物与羟基保护试剂反应；R1和R2分别独立地选自：三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、苄氧基甲基、对-甲氧基苄氧基甲基、对-硝基苄氧基甲基、邻-硝基苄氧基甲基、2-(三甲基硅基)乙氧基甲基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、三苯甲基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、甲氧基酰基、乙氧基酰基、9-芴甲氧基酰基、叔丁氧基酰基，所述羟基保护试剂是R1X和R2X，其中X为离去基团，X选自卤素或三氟甲磺酸基，所述式12的化合物与羟基保护试剂反应为式12的化合物在碱和/或催化剂的存在下与R1X和R2X反应，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、咪唑、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化锂、二(三甲基硅基)氨基钠和二(三甲基硅基)氨基锂中的至少一种，所述催化剂选自4-二甲氨基吡啶、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵和四丁基碘化铵中的至少一种；或者，
R1和R2分别独立地选自四氢吡喃基-2-基，所述的羟基保护试剂是二氢吡喃，所述式12的化合物与羟基保护试剂反应为式12的化合物在酸催化下与二氢吡喃反应，所述的酸选自对甲苯磺酸、吡啶对甲苯磺酸盐；或者，
R1和R2分别独立地选自1-乙氧基乙基，所述的羟基保护试剂是乙基乙烯基醚，所述式
12的化合物与羟基保护试剂反应为式12的化合物在酸催化下与乙基乙烯基醚反应，所述的酸选自对甲苯磺酸、吡啶对甲苯磺酸盐。
16.根据权利要求15所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于，步骤(l)中所述的羟基保护试剂是叔丁基二甲基氯硅烷，所述式12的化合物与羟基保护试剂反应在碱和催化剂的作用下进行，反应的溶剂选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺，所述碱选自三乙胺、咪唑，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶，反应的温度为0～50℃，所述式12的化合物、碱、催化剂和叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1：2～3：0.05～0.2：2～3。
17.根据权利要求12或13所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于，步骤(m)中的反应溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚，所述环氧异构化试剂选自二异丙基氨基锂、2,2,6,6-四甲基哌啶锂、二异丙基氨基锂与二乙基氯化铝原位生成的铝配合物、2,
2,6,6-四甲基哌啶锂与二乙基氯化铝原位生成的铝配合物、异丙醇铝、樟脑磺酸、对甲基苯磺酸，所述环氧异构化反应的反应温度-25～110℃。
18.根据权利要求17所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于，步骤(m)中的反应溶剂为甲苯，所述环氧异构化试剂为2,2,6,6-四甲基哌啶锂与二乙基氯化铝原位生成的铝配合物，所述环氧异构化反应的反应温度-10～5℃，所述式13化合物与所述环氧异构化试剂的摩尔比为1：1～3。
19.根据权利要求12或13所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于，步骤(n)中所述的式14的化合物与式16的化合物的摩尔比为1：1～2；及/或；R1和R2均为叔丁基二甲基硅基，并且步骤(o)中所述水解反应的反应溶剂为四氢呋喃和水，所述水解反应在稀盐酸的作用下进行，反应温度为10～70℃。
20.根据权利要求12或13所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于，步骤(c)的反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、水、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃中的至少一种，所述碱选自4-二甲氨基吡啶，或4-二甲氨基吡啶与其它碱的组合，所述酯化试剂为对甲苯磺酰氯，所述反应的反应温度为0～50℃，所述式3的化合物、4-二甲氨基吡啶、其它碱和对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：0.5～10：0～3：1～3；及/或，
步骤(d)中的反应溶剂为二氯甲烷，所述环氧化反应的温度为0～40℃，所述环氧化试剂选自间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸和三氟过氧乙酸中的至少一种，所述式4的化合物和环氧化试剂的摩尔比为1：1～2；及/或，
步骤(e)中的反应溶剂为水和有机溶剂的组合，所述有机溶剂为四氢呋喃和/或1,4-二氧六环，水和有机溶剂的体积比为1：1～10，所述酸为硫酸，所述环氧开环反应的温度为0～
50℃，所述式5的化合物与酸的摩尔比为1：0.5～2；及/或，
步骤(f)中的反应在无溶剂的条件下进行，或者步骤(f)中的反应溶剂为二氯甲烷，所述羟基的丙酮化保护试剂选自2，2-二甲氧基丙烷或丙酮，所述酸催化剂选自对甲苯磺酸、樟脑磺酸和硫酸中的至少一种，所述双羟基的丙酮化反应的反应温度为0～50℃，所述式6的化合物、羟基的丙酮化试剂和酸催化剂的摩尔比为1：1～5：0.01～0.2；及/或，步骤(g)中的反应溶剂为醇类溶剂或者醇类溶剂与醚类溶剂的组合，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇，所述醚类溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环，所述的碱选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸铯，所述Favorskii重排反应的反应温度为-20～50℃，所述式7的化合物与碱的摩尔比为1：2～5；及/或，步骤(h)中的反应溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、1,4-二氧六环，所述还原剂选自四氢锂铝、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠、二异丁基氢化铝、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂，三乙基硼氢化锂，所述还原反应的反应温度为-20～60℃，所述式8的化合物与所述还原剂的摩尔比为1：1～3；及/或，
步骤(i)中的反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4二氧六环、水，所述酸选自对甲苯磺酸、稀盐酸、稀硫酸、乙酸，所述氧化剂选自高碘酸钠、高碘酸、四乙酸铅、高锰酸钾，反应的温度为0～80℃，所述式9的化合物、酸和氧化剂的摩尔比为1：0.1～2：0.8～3；及/或，步骤(j)中的反应溶剂选自甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇，所述碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾，所述过氧化物选自过氧化氢、过氧化氢复合物、过氧叔丁醇，所述Baeyer-Villiger氧化重排反应的温度为0～100℃，所述式10的化合物、碱和过氧化物的摩尔比为1：1～20：1～
20；及/或，
步骤(k)中的反应溶剂选自二氯甲烷、甲苯、1，2-二氯乙烷，所述催化剂为双(乙酰丙酮)氧化钒，所述氧化剂为过氧化叔丁醇，所述环氧化反应的反应温度为-25～25℃，所述式
11的化合物、催化剂和氧化剂的摩尔比为1：0.001～0.2：1～2。
恩替卡韦中间体及其合成方法以及恩替卡韦的合成方法
技术领域
背景技术
发明内容
4-二甲氨基吡啶、四丁 基溴化铵、四丁基硫酸氢铵和四丁基碘化铵中的至少一种；或者，[0118] R1和R2分别独立地选自四氢吡喃基-2-基，所述的羟基保护试剂是二氢吡 喃，所述式12的化合物与羟基保护试剂反应为式12的化合物在酸催化下与二 氢吡喃反应，所述的酸选自对甲苯磺酸、吡啶对甲苯磺酸盐；或者，
具体实施方式
0.20eq)后滴加双氧水(2.49kg，30％wt，21.97mol，1.10eq)， 滴加过程控制内温不超过5℃。滴加完毕后继续在0～5℃搅拌约10小时，TLC 监测，原料消失后加入无水亚硫酸钠固体(0.60kg)，搅拌0.5小时。用淀粉碘 化钾试纸测试无氧化性之后，反应液减压浓缩并回收甲醇，剩余液体加入水(5L) 和二氯甲烷(15L)，搅拌20分钟后分液，水层用二氯甲烷萃取(10L×2)，合 并有机层，加入饱和氯化钠溶液(5L)洗涤，分液，有机层减压浓缩并回收二 氯甲烷，剩余物用石油醚(16L)溶解，通过布氏漏斗[垫硅胶(0.50kg)]减压 过滤，并用石油醚/乙酸乙酯(20:1，15L)洗滤饼，滤液减压浓缩至恒重，得淡 黄色油状化合物2(4.10kg，收率：
124.2％)，Rf＝0.54(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)。
227nm，tR(对映体4)＝37.4min，tR(4)＝ 40.6min]。Rf＝0.54(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)。
3H),1.47(s,3H)；
0.5H),2.53(s,1H),2.45(s,3H),2.44–2.27(m,2H),2.16–1.96(m, 2H),1.45(s,3H),1.25(s,1.5H),1.24(s,1.5H)；
37.5,28.4,28.0,22.2,21.8,18.6,18.3.
95.7％)， 以中间体4计算3步收率67.1％，纯度96.5％。(HPLC纯度检查色谱条件：C18 柱，5μm,4.6×250mm，流动相水-乙腈＝10:90，流速0.5mL/min，检测波长227nm， tR＝9.14min),Rf＝0.21(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)。
2.88(t,J＝13.8Hz,0.4H),2.87(t,J＝13.7Hz,0.6H),2.50(d,J＝ 14.3Hz,0.4H),2.45(s,
3H),2.39–2.09(m,3.2H),1.87(d,J＝14.4Hz,0.4H),1.50 (s,1.2H),1.48(s,1.8H),1.36(s,3H),1.33(s,1.8H),1.31(s,1.2H),1.21(s,1.8), 1.19(s,1.2)；
37.9,37.2,27.9,27.3,26.9,26.83,26.78,22.5,22.4,22.21,22.19,21.8.
5～10℃，缓慢滴加冰水(17.5L)。分液， 水层用甲基叔丁基醚萃取(10L×2)，合并有机层，用饱和食盐水洗涤(10L×2)， 分液，有机层加入无水硫酸钠干燥，减压过滤，滤液减压浓缩。浓缩物用石油 醚(8L)溶解，通过布氏漏斗[垫硅胶(0.50kg)]减压过滤，并用石油醚/乙酸乙 酯(25:1，12L)洗，滤液减压浓缩得淡黄色油状化合物8(2.08kg，收率：100％)， Rf＝
0.41(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)。
3.00–2.88(m,1H),2.60–2.44(m,1H),2.22–2.06(m,1H),1.67(s, 1.2H),1.65(s,1.8H),
1.38(s,1.8H),1.37(s,1.8H),1.36(s,1.2H),1.35(s,1.2H), 1.26(s,1.8H),1.22(s,
1.2H)；
27.0,26.9,24.5,22.4,15.31,15.27。
2.26eq)，约30分钟加完，加热至内温60℃，然后将氢氧化钠溶液 (2.53L，2.5mol/L，
6.25mol，0.86eq)滴加至反应釜中，80分钟滴完，滴完后 维持内温65～70℃，搅拌0.5小时；
在该温度下继续分别加入过氧化氢溶液 (1.87kg，30％wt，16.41mol，2.26eq)和氢氧化钠溶液(2.53L，2.5mol/L，6.25mol， 0.86eq)，重复操作3次，TLC监测反应进度。原料10消失后反应液冷却至室温， 用乙酸乙酯萃取，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥。减压过滤，滤液加入三 苯基膦(0.70kg)，搅拌2小时，减压浓缩，剩余产品经硅胶柱层析纯化(石油 醚：乙酸乙酯＝10：1至1：2洗脱)得淡黄色固体化合物11(0.42kg)，收率45％。 Rf＝0.19(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)。
15.2Hz,1H),1.48(s,3H)；
3H),0.89(s,9H),0.87(s,9H),0.050(s,3H),0.054(s,3H),0.03(s, 6H)；
2.5mol/L，3.42mol，1.30eq)，滴加过程内温不超过0℃，约2小时 滴完，滴毕，维持-10～0℃搅拌1小时。滴加二乙基氯化铝的正己烷溶液(1.71 L，2.0mol/L，3.42mol，1.30eq)，滴加过程内温不超过0℃，约2小时滴完，滴 毕，维持-10～0℃搅拌1.5小时。将化合物13(0.98kg，
2.63mol，1.0eq)的甲 苯(2L)溶液滴加至反应瓶中，约2小时滴完，滴毕，维持-5～0℃搅拌3小时。 缓慢滴加饱和酒石酸钾钠溶液(0.6L)，滴毕，继续搅拌1小时，减压过滤，滤 饼用乙酸乙酯(5L)洗，合并的滤液用水洗(3L×3)。有机层减压浓缩，剩余油状 物经硅胶柱层析纯化(石油醚-乙酸乙酯＝100％石油醚至25:1洗脱)得黄色固体 化合物14(0.91kg，收率：
92.8％，100％ee)[对映体检测条件：OD柱，5μm, 4.6×250mm，流动相水-乙腈＝20:80，流速
0.3mL/min，检测波长211nm，tR(对映 体-14)＝16.27min，tR(14)＝18.46min]，以中间体11计算3步收率74.5％。Rf＝ 0.43(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)。
2.6Hz,1H),4.47–4.38(m,1H),3.84–3.71(m,2H),2.66(s,1H),2.28 (td,J＝11.38,9.24,
4.84Hz,1H),2.21–2.12(m,1H),0.92(s,9H),0.90(s,9H), 0.11–0.04(m,12H).[0215] 13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ161.1,159.1,154.5,149.4,138.9,136.7,
128.49,128.45,128.1,115.8,111.2,72.5,68.1,64.2,56.0,54.9,40.6,26.2,26.0,18.6,
18.2,-4.4,-4.6,-5.2,-5.3.
3.360mol，10.00eq)，加热升至内温55℃搅拌6小时。反应液减压浓 缩除去四氢呋喃，剩余水溶液加入乙酸乙酯萃取(0.5L×3)。水层降温至5～10℃， 用氢氧化钠溶液(6mol/L，约
0.6L)中和，调pH7～7.5后搅拌5小时结晶，减 压过滤，滤饼分别用冷水(300ml)和95％乙醇(200ml)洗，收集固体。滤液 于70～75℃减压浓缩至300～400ml体积继续搅拌10小时结晶，减压过滤，滤 饼分别用冷水(150ml)和95％乙醇(100ml)润洗，收集固体，合并，45℃真 空干燥5小时，得恩替卡韦粗品(86g)，纯度98％，100％ee。粗品用纯水重结 晶后得恩替卡韦一水合物(72g)，HPLC纯度>99.7％，单杂<0.1％，收率77.3％。 [HPLC色谱条件：C18柱，5μm,
4.6×250mm，流动相A为乙腈-水(3:97)，流 动相B为乙腈,梯度为0～8min,100％A；8～
25min,100→70％A；25～ 30min,70→20％A；30～32min,20→10％A；32～55min,10％A；55～ 56min,10→100％A；56～65min,100％A。流速1.0mL/min，检测波长254nm，tR(恩 替卡韦)＝15.8min；对映体检测条件：AD柱，5μm,4.6×250mm，流动相为正己 烷：乙醇：甲醇：三乙胺(60：20：20：0.1)，流速1.0mL/min，检测波长254nm， tR(对映体)＝8.1min，tR(恩替卡韦)＝12.9min]。
1H),4.23(s,1H),3.54(t,J＝6.1Hz,2H),2.55–2.50(m,1H),2.26– 2.17(m,1H),2.04(dd,J＝12.5,7.8Hz,1H)；
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 一种铁掺杂磷化镍复合掺氮还原氧化石墨烯电催化材料的制备方法 | 2020-05-12 | 2 |
| 一种水洗飞灰高盐废水与旁路灰的联合资源化利用方法 | 2021-03-07 | 0 |
| 一种超亲水-超疏油的还原氧化石墨烯滤膜及用途 | 2023-01-26 | 0 |
| 一种电镀废水综合处理工艺 | 2021-08-31 | 0 |
| 一种硫化锑精矿冶炼工艺 | 2020-06-07 | 0 |
| 一种TIT嵌固封层用水性自修复型固结料及其制备方法 | 2020-07-05 | 1 |
| 改性石墨烯复合银浆及其制备方法 | 2021-01-02 | 1 |
| 3D影院电动座椅 | 2021-08-08 | 1 |
| 一种双活性位修饰的氮掺杂介孔碳的制备方法和应用 | 2020-08-13 | 1 |
| 一种重整氢氢解催化剂，其制备方法及应用 | 2021-02-01 | 1 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
