技术领域
[0001] 本
发明涉及到一种注射液及制备工艺。属于注射液医药生产领域。
背景技术
[0002] 盐酸莫西沙星氯化钠注射液，适应症为成人(≥18岁)上
呼吸道和下呼吸道感染，如：急性窦炎，慢性支气管炎急性发作，社区获得性
肺炎；以及
皮肤和软组织感染。复杂
腹腔感染包括混合细菌感染，如脓肿。盐酸莫西沙星氯化钠注射液人配制比例一直未有更好的配比，使现有的盐酸莫西沙星氯化钠注射液药效低，
治疗效果有待进一步提高。
[0003] 在注射的生产过程中，无菌生产一直是注射液生产的关键，要在生产注射液的过程中，进行多次灭菌，以达到细菌总数控制在合格数量以内。
[0004] 盐酸莫西沙星氯化钠注射液生产过程中也是一样，必须控制细菌总数。现在的控制办法主要为，在高洁净生产环境区内，完成配制药业后，在不锈
钢容器设备内时行一次
活性炭吸附除菌除杂质。然后再过滤脱炭，完成灭菌。依赖于该种方式时，要达到更好的灭菌效果，必须是添加足够量的活性炭，以及活性炭在
不锈钢容器设备中必须搅拌混合足够的时间，才能达到更好地对细菌吸附。
[0005] 可见，当不锈钢容器设备内的活性炭数量过多，并且吸附时间过长之后，会吸附掉不锈钢容器设备内的药业的有效成份，使最后成品的有效成份量降低，并且如果活性炭添加数量过多，会对药液形成新的污染，并增加后期脱炭的工序和成本。因此，在现有盐酸莫西沙星氯化钠注射液生产过程中，必须控制活性炭的用量，在杀菌效果与活性炭用量上进行平衡取舍，适当降低杀菌要求，满足细菌数量在规定控制数量以内达标即可，未曾更进一步地控制细菌数量。
[0006] 对于盐酸莫西沙星氯化钠注射液来讲，直接输入于人体血液内，其中含有的细菌数量越低，理论上则更安全，而细菌生长的速度是比较快的，并且不知种类的细菌可以在各种复杂的环境中生长，因此，如果前期
包装在药液内的细菌数量越低，后期在库存的一段时间里药液内生长的细菌数量当然越少。在药液生产期中，对液体内进行有效杀菌非常重要。
[0007] 因此，在现有注盐酸莫西沙星氯化钠注射液生产方式中，即希望更好地控制细菌数量，又提心流失药效，并增加过滤成本，属于难以解决的问题矛盾。
发明内容
[0008] 为了解决上述问题，本发明提供了一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液及制备工艺。
[0009] 本发明的一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液，配置比例如下：
[0010] 在注射用
水中，配入盐酸莫西沙星、氯化钠。并按重量份配比为：注射用水250份、盐酸莫西沙星0.437份、氯化钠2份。
[0011] 本发明提供的一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液的制备工艺，由以下步骤完成；
[0012] (1)、对不锈钢容器设备进行
钝化，并清洗钝化过的设备；
[0013] (2)、不锈钢容器设备内充入注射用水，取
处方量盐酸莫西沙星，加入到注射用水中，搅拌使溶解得溶液；
[0014] (3)、取处方量的氯化钠加入到上述溶液中搅拌使溶解；
[0015] (4)、取活性炭，加入上述溶液，搅拌；
[0016] (5)、调节溶液pH在4.2至4.45之间；
[0017] (6)、将上述溶液过滤除炭，得初滤液；
[0018] (7)、检测中间体含量，补加入注射用水至处方量；
[0019] (8)、精滤，灌装、灭菌。
[0020] 如上所述的一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液的制备工艺，更进一步说明为：
[0021] 所述对不锈钢容器设备进行钝化，并清洗钝化过的设备；具体为步骤为：在不锈钢容器设备内注入65-75℃注射用水，体积占不锈钢容器设备总容积的60％-75％；称取EDTA-2Na加入罐中搅拌至溶解；停止搅拌继续加入注射用水至满罐状态，使溶液充满不锈钢容器设备，钝化
温度70℃，钝化时间为1h；然后从不锈钢容器设备中排尽溶液，清洗钝化过的设备；
[0022] 所述的不锈钢容器设备内充入注射用水，具体为，加入55℃-65℃注射用水；
[0023] 所述的取活性炭，加入上述溶液，搅拌；具体为，取0.01％(W/V)767型针用活性炭，加入不锈钢容器设备内，搅拌15min；
[0024] 所述的调节溶液pH，具体为，用1M氢
氧化钠溶液、1M盐酸之一，调节溶液pH在4.2至4.45之间。
[0025] 所述的精滤为用0.22μm微孔滤膜精滤；
[0026] 所述的灭菌为经121℃
过热水浴灭菌15分钟。
[0027] 如上所述的一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液的制备工艺，更进一步说明为：
[0028] 所述的取处方量盐酸莫西沙星，加入到注射用水中，具体为，在超声罐中加入盐酸莫西沙星5倍体积以上的注射用水，并将盐酸莫西沙星投入到超声罐中，超声振荡8-10分钟进行第一次杀菌，并同时溶解盐酸莫西沙星物于注射用水中，然后将溶解了盐酸莫西沙星的注射用水导入到不锈钢容器设备中；
[0029] 所述的取处方量的氯化钠加入到上述溶液中，具体为，在超声罐中加入氯化钠5倍体积以上的注射用水，并将氯化钠投入到超声罐中，超声音振荡8-10分钟进行第二次杀菌，并同时溶解氯化钠物于注射用水中，然后将溶解了氯化钠的注射用水导入到不锈钢容器设备中。
[0030] 如上所述的一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液的制备工艺，更进一步说明为：
[0031] 所述的超声振荡参数为：声强为1-5W/cm2、
频率30-40KHz，超声罐底部产生10.5μm振幅；超声输出功率为45-55w、
超声波形为脉冲波，脉冲宽度8-12ms。
[0032] 7、如
权利要求3所述的一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液的制备工艺，其特征在于，所述的步骤还包括：
[0033] 在取处方量的氯化钠加入到上述溶液中搅拌使溶解后，还进行低压
沸腾剪切水杀菌步骤，具体为：将不锈钢容器设备内加热至55-65℃，然后
抽取负压至不锈钢容器设备内为负压，然后持续对不锈钢容器设备加热，使不锈钢容器设备内产生沸腾，利用水沸腾产生的剪切
力进行杀菌。
[0034] 如上所述的一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液的制备工艺，更进一步说明为：
[0035] 所述的低压沸腾剪切水杀菌具体为，抽取负压至不锈钢容器设备内压力为-85KPa至-76KPa，然后持续对不锈钢容器设备加热，并持续抽取罐内负压，并保持不锈钢容器设备内压力为-85KPa至-76KPa，使不锈钢容器设备内在此条件下产生沸腾23分钟。
[0036] 如上所述的一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液的制备工艺，更进一步说明为：
[0037] 所述的精滤为，将不锈钢容器设备内的溶液精滤至稀配罐，然后在稀配罐内进行回流水剪切杀菌；回流水剪切杀菌具体为，搅动稀配罐内液体反复旋转20-25分钟。
[0038] 如上所述的一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液的制备工艺，更进一步说明为：
[0039] 所述的搅动稀配罐内液体反复旋转，具体为，搅动稀配罐内液体旋转1-3分钟，然后从逆向再搅动稀配罐内液体旋转1-3分钟，如此反复旋转，并每隔1-3分钟转换一次旋转方向，产生高剪切力；
[0040] 搅动稀配罐内液体反复旋转的搅动方法为：若干第一组回流
泵的出水口以顺
时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，第一组回流泵的入水口设置在稀配罐底部，上述设置的第一组回流泵完成稀配罐内顺时针方向旋转的搅动；
[0041] 若干第二组回流泵的出水口以逆时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，第二组回流泵的入水口设置在稀配罐底部，上述设置的第二组回流泵完成稀配罐内逆时针方向旋转的搅动；
[0042] 上述第一组回流泵与第二组回流泵反复交替开启，使稀配罐内液体反复旋转，产生高剪切力；
[0043] 所述的出水口的出水参数为：流量大于50L/min，流速2-3.5m/s。
[0044] 如上所述的一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液的制备工艺，更进一步说明为：
[0045] 所述的灌装为，在灌装过程中，持续对稀配罐内液体反复旋转搅动；具体为，搅动稀配罐内液体旋转3-5分钟，然后从逆向再搅动稀配罐内液体旋转3-5分钟，如此反复旋转，并每隔3-5分钟转换一次旋转方向，产生高剪切力；
[0046] 直至稀配罐内药液罐装完成。
[0047] 有益效果：
[0048] 本发明提供了盐酸莫西沙星氯化钠注射液新的配比组份，以及配比比例。本发明的盐酸莫西沙星氯化钠注射液具有更好的治疗效果。
[0049] 本发明提供了盐酸莫西沙星氯化钠注射液新的生产制备工艺。
[0050] 本发明的生产制备工艺具有好的灭菌效果。
[0051] 在不投入更多的活性炭吸附杀菌的情况下，利于超声杀菌、不锈钢容器设备内沸腾水剪切力灭菌，稀配罐内回流水剪切力灭菌，多次灭菌步骤，更好地降低了药液内的细菌总量。或者在保持现有药液内的细菌总量不变且产品合格的情况下，本发明可以少投入活性炭的用量，以及减少活性炭吸附的时间，以保持药液的有效成份。
具体实施方式
[0052]
实施例一：制备250ml输液袋的盐酸莫西沙星氯化钠注射液。
[0053]原辅料 生产厂家 g/袋
盐酸莫西沙星 沈阳中海药业有限公司 0.437
氯化钠 2.0g(W/V0.8％)
注射用水 250ml
[0054] 实施例二：
[0055] 制备盐酸莫西沙星氯化钠注射液。
[0056] 1.在制备样品前，对不锈钢容器设备使用1％的EDTA-2Na溶液进行钝化。其钝化方法为：在不锈钢容器设备内注入65℃-66℃注射用水，体积占不锈钢容器设备总体积的60％；称取EDTA-2Na加入罐中搅拌至溶解。停止搅拌继续加入注射用水至满罐状态，使溶液充满不锈钢容器设备，钝化温度70℃，钝化时间为1h。然后从不锈钢容器设备中排尽溶液，清洗钝化过的设备。
[0057] 2.称取处方量盐酸莫西沙星，加入到处方量注射用水中，水温60℃，搅拌使溶解。
[0058] 3.称取处方量的氯化钠加入到上述溶液中搅拌使溶解。
[0059] 4.称取0.01％(W/V)767型针用活性炭，加入上述溶液，搅拌15min。
[0060] 5.用1M氢氧化钠溶液调节溶液pH在4.2至4.45之间。
[0061] 6.将上述溶液用
滤纸过滤除炭，得初滤液。
[0062] 7.检测中间体含量，(检测方法见附页)确定是否需要补加水，补加入注射用水至处方量。
[0063] 8.用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装。
[0064] 9.于121℃灭菌15分钟。
[0065] 实施例三：
[0066] 制备盐酸莫西沙星氯化钠注射液。
[0067] 1.在制备样品前，对不锈钢容器设备使用1％的EDTA-2Na溶液进行钝化。其钝化方法为：在不锈钢容器设备内注入70℃-73℃注射用水，体积占不锈钢容器设备总体积的70％；称取EDTA-2Na加入罐中搅拌至溶解。停止搅拌继续加入注射用水至满罐状态，使溶液充满不锈钢容器设备，钝化温度70℃，钝化时间为1h。然后从不锈钢容器设备中排尽溶液，清洗钝化过的设备。
[0068] 2.称取处方量盐酸莫西沙星，加入到处方量65℃注射用水中，搅拌使溶解。
[0069] 3.称取处方量的氯化钠加入到上述溶液中搅拌使溶解。
[0070] 4.称取0.01％(W/V)767型针用活性炭，加入上述溶液，搅拌15min。
[0071] 5.用1M盐酸调节溶液pH在4.2至4.45之间。
[0072] 6.将上述溶液用滤纸过滤除炭，得初滤液。
[0073] 7.检测中间体含量，(检测方法见附页)确定是否需要补加水，补加入注射用水至处方量。
[0074] 8.用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装。
[0075] 9.于121℃灭菌15分钟。
[0076] 实施例四：
[0077] 制备盐酸莫西沙星氯化钠注射液。
[0078] 1.在制备样品前，对不锈钢容器设备使用1％的EDTA-2Na溶液进行钝化。其钝化方法为：在不锈钢容器设备内注入70℃-73℃注射用水，体积占不锈钢容器设备总体积的70％；称取EDTA-2Na加入罐中搅拌至溶解。停止搅拌继续加入注射用水至满罐状态，使溶液充满不锈钢容器设备，钝化温度70℃，钝化时间为1h。然后从不锈钢容器设备中排尽溶液，清洗钝化过的设备。
[0079] 2、在不锈钢容器设备中加入65℃注射用水，加入量为处方量的70％-90％。
[0080] 3、在超声罐中加入盐酸莫西沙星30L的注射用水，并将盐酸莫西沙星投入到超声罐中，超声音振荡8-10分钟进行第一次杀菌，并同时溶解盐酸莫西沙星物于注射用水中，然后将溶解了盐酸莫西沙星的注射用水导入到不锈钢容器设备中。
[0081] 再在超声罐中加入100L的注射用水，并将氯化钠投入到超声罐中，超声音振荡20-25分钟进行第二次杀菌，并同时溶解氯化钠物于注射用水中，然后将溶解了氯化钠的注射用水导入到不锈钢容器设备中。
[0082] 当配单次配制量太大，需要投入的盐酸莫西沙星、或者氯化钠用量太大，超声罐内注射用水满装后，也无法溶解完全时，可以将盐酸莫西沙星、或者氯化钠多批次投入超声罐，加注射用水一次投放一部分盐酸莫西沙星、或者氯化钠，溶解杀菌后导入不锈钢容器，然后再向超声罐内加注射用水再投放一部分盐酸莫西沙星、或者氯化钠。
[0083] 最后一次的超声罐内的药液导入不锈钢容器设备后，应该用注射用水清洗超声罐，并将清洗水导入不锈钢容器。
[0084] 在第一次杀菌和第二次杀菌过程中，所述的超声振荡参数为：声强为1-5W/cm2、频率30-40KHz，超声罐底部产生10.5μm振幅；超声输出功率为45-55w、
超声波形为脉冲波，脉冲宽度8-12ms。
[0085] 4、将不锈钢容器设备内保持55-65℃，然后抽取负压至不锈钢容器设备内为负压-85KPa至-76KPa，然后持续对不锈钢容器设备采用高于65℃的温度进行加热，并持续抽取罐内负压，并保持不锈钢容器设备内压力为-85KPa至-76KPa，使不锈钢容器设备内在此条件下产生沸腾23分钟，利用水沸腾产生的剪切力进行杀菌。
[0086] 5、称取0.01％(W/V)767型针用活性炭，加入上述溶液，搅拌15min。
[0087] 6、用1M氢氧化钠溶液或1M盐酸调节溶液pH在4.2至4.45之间。
[0088] 7、将上述溶液用滤纸过滤除炭，得初滤液。检测中间体含量，补加入注射用水至处方量；精滤至稀配罐。
[0089] 8、在稀配罐内进行回流水剪切杀菌；回流水剪切杀菌具体为，搅动稀配罐内液体反复旋转20-25分钟。具体为，先搅动稀配罐内液体顺时旋转1-3分钟，再搅动稀配罐内液体逆时旋转1-3分钟，如此反复旋转，并每隔1-3分钟转换一次旋转方向，产生高剪切力；
[0090] 搅动稀配罐内液体反复旋转的搅动方法为：若干第一组回流泵的出水口以顺时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，第一组回流泵的入水口设置在稀配罐底部，上述设置的第一组回流泵完成稀配罐内顺时针方向旋转的搅动；
[0091] 若干第二组回流泵的出水口以逆时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，第二组回流泵的入水口设置在稀配罐底部，上述设置的第二组回流泵完成稀配罐内逆时针方向旋转的搅动；出水口的出水参数为：流量大于50L/min，流速2-3.5m/s。
[0092] 上述第一组回流泵与第二组回流泵反复交替开启，使稀配罐内液体反复旋转，产生高剪切力。
[0093] 9、灌装，在灌装过程中，持续对稀配罐内液体参考上述搅动方式，进行反复旋转搅动；具体为，搅动稀配罐内液体旋转1-3分钟，然后从逆向再搅动稀配罐内液体旋转1-3分钟，如此反复旋转，并每隔1-3分钟转换一次旋转方向，产生高剪切力；直至稀配罐内药液罐装完成。
[0094] 10、121℃过热水浴灭菌15分钟。
[0095] 上述搅动稀配罐内液体反复旋转的搅动装置为：在稀配罐上设置两组回流泵，第一组回流泵用于搅动稀配罐内液体顺时针旋转，第二组回流泵用于搅动稀配罐内液体逆时针旋转。
[0096] 第一组回流泵的出水口以顺时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，例如，第一组回流泵设置5个出水口，均匀地从上到下分布在稀配罐外壁上。当这5个出水口高速沿切线方向向稀配罐内喷入液体时，就会搅动稀配罐内的药液顺时针旋转。
[0097] 第一组回流泵的入水口设置在稀配罐内的底部，从稀配罐内的底部吸入药液。因此药液就是通过第一组回流泵进行循环。
[0098] 第二组回流泵的出水口以逆时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，其余结构参考第一组回流泵。第二组回流泵搅动稀配罐内的药液逆时针旋转。
[0099] 上述第一组回流泵与第二组回流泵反复交替开启，使稀配罐内液体反复旋转，产生高剪切力。
[0100] 本发明的上述实施例中，先将各种配料物放入超声罐中溶解，然后进行超声杀菌。超声波是由一系列疏密相间的纵波构成，并通过液体介质向四周传播。当声能足够高时，在疏松的半周期内，液相分子间的吸引力被打破，形成
空化核，空化核的寿命约为0.1μS，它在爆炸的瞬间可以产生约4000K和100MPa的局部高温和高压环境，并产生速度约为110m/s具有强烈冲击的微射流，微射流作用会在界面之间形成强烈的机械搅拌效应，而这种效应可以突破
层流边界的限制，从而强化界面间的化学反应过程和传递过程。
[0101] 超声波是频率大于20kHz的声波，是在媒质中传播的一种机械振动。由于其频率高、
波长短，除了具有方向性好、功率大、穿透力强等特点以外，超声波能引起空化作用和一系列的特殊效应，如力学效应、热学效应、化学效应和
生物效应等。超声波所具有的杀菌效力主要由于超声波所产生的空化作用，使
微生物细胞内容物受到强烈的震荡，从而达到对微生物的破坏作用。所谓的空化作用是当超声波作用在介质中，其强度超过某一空气
阀值时，会产生空化现象，即液体中微小的空气泡核在超声波作用下被激活，表现为泡核的振荡、生长、收缩及崩溃等一系列动力学过程。空气泡在绝热收缩及崩溃的瞬间，泡内呈现5000℃以上的高温及109K/s的温度变化率，产生高达108N/m2的强大冲击波。利用超声波空化效应在液体中产生的局部瞬间高温及温度交变变化、局部瞬间高压和压力变化，使液体中某些细菌致死，病毒失活，甚至使体积较小的一些微生物的细胞壁破坏。
[0102] 本实例中，超声灭菌效果如下：
[0103]灭菌时长 输出功率 超声波频率 灭菌效果
1分钟 50w 30KHz 8％
3分钟 50w 30KHz 14％
5分钟 50w 30KHz 17％
7分钟 50w 30KHz 21.5％
9分钟 50w 30KHz 22.5％
10分钟 50w 30KHz 23.3％
13分钟 50w 30KHz 24.0％
15分钟 50w 30KHz 24.4％
[0104] 在超声波灭菌的试验中，灭菌时间能对最终的灭菌效果产生影响，更长的灭菌时间能带来更好的灭菌效果，当灭菌时间在5分钟以上时，灭菌效果能带有大幅的增长，但当超过一定时间后，13分钟以上，灭菌效果并没有呈比例增加，因此认为，5-10分钟内的灭菌时间是最有意义的。本发明在实施中取5-10分钟超声灭菌时间，在超声使用成本、时间与灭菌之间平衡。
[0105] 本发明的上述实施例中，在不锈钢容器设备内抽取负压至-85KPa至-76KPa,并对不锈钢容器设备体持续加热使密封罐内产生
对流与沸腾，对不锈钢容器设备底部加热采用罐体外部加热，通过红外线加热、电磁加热等方式，这里选择电磁加热。因此，当不锈钢容器设备内
真空抽走了，内部压力小于
大气压，这里取-85KPa至-76KPa，优选-80KPa，根据注射用水沸点与压力关系，在-80KPa时，不锈钢容器设备内的液体在60℃后，即可达到沸点，因此，
温度控制在55-65℃；不锈钢容器设备底部进行加热到超过65℃，不锈钢容器设备内即产生了沸腾与对流。如此对流，使液体产生复杂的运动，具备抑菌与功效。
[0106] 本发明的上述实施例中，搅动稀配罐内液体旋转1-3分钟，然后从逆向再搅动稀配罐内液体旋转1-3分钟，如此反复旋转，并每隔1-3分钟转换一次旋转方向。
[0107] 不锈钢容器设备内的容积约为3000L，利于现有的抽气机，能够满足抽取负压到-85KPa至-76KPa的能力，并且抽取负压的成本并不高。而稀配罐的容积为7000L，抽取负压的成本过高。因此本发明采取不锈钢容器设备抽负压沸腾灭菌，稀配罐采取旋转注射用水灭菌的方式。
[0108] 而超声罐容积100L，因此可以利用超声振荡，但不锈钢容器设备和稀配罐体积过大，采用超声振荡，其成本过高。
[0109] 因为高速循环的注射用水流让细菌无法附着于容器壁面，并且循环注射用水流具有不确定的乱流，使注射用水分子相互
挤压间，产生剪切力，这种剪切力对细胞具有破坏作用。因此而达到一定的效果。
[0110] 但利于高速循环的注射用水流的剪切力灭菌不宜过长时间，因为本发明的药液人配制的罐装时间不宜过长，必须16小时内完成所以罐装。因此必须严格控制每一步工艺的时间，第二是注射用水剪切力杀菌效果有限，当循环时间超过30分钟后，灭菌效果下降，延长时间变得无意义。因此本发明注射用水剪切力杀菌循环时间取20-25分钟。
[0111] 在罐装过程中，持续对稀配罐内液体反复旋转搅动，直至稀配罐内药液罐装完成。进一步抑制细菌在此期间生长。
[0112] 上述为本发明示例性说明，不代表本发明的保护范围。
