(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮的制备工艺
阅读：551发布：2024-01-19
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1.(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮的制备工艺，其特征在于，它包括如下操作：
S1.取L-缬氨酸与氯甲酸苄酯在碱性条件下发生反应生成N-苄氧羰基-L-缬氨酸，合成方法包括将L-缬氨酸溶于氢氧化钠溶液中，在反应过程中滴加苄氧羰基氯或含氯甲酸卞酯的1,4-二氧六环溶液，常温下反应；
S2.萃取分离，弃去有机相，保留水液，调节水液pH值至酸性，再使用反应溶剂萃取，取有机相在氮气保护环境下转入釜中与碱性促进剂混合并冷却，再滴加含N,N-羰基二咪唑的反应溶剂，在中性偏弱碱性环境和反应温度下反应6～14h，生成含(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮的反应溶剂。
2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：所述中性偏弱碱性环境的pH为7.3～
9.0。
3.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：步骤S3中反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、1,4-二氧六环、乙腈中的一种或者两种及以上组合。
4.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：步骤S3中反应溶剂选自二氯甲烷与四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺的组合或二氯甲烷与乙腈、N,N-二甲基甲酰胺的组合。
5.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：步骤S3中反应溶剂选用二氯甲烷与四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺的组合时，其反应温度为0～25℃。
6.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：步骤S3中反应溶剂选用二氯甲烷与乙腈、N,N-二甲基甲酰胺的组合时，其反应温度为0～40℃。
7.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：步骤S3中碱性促进剂选自4-二甲氨基吡啶、吡啶、哌啶中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：步骤S3中碱性促进剂选用4-二甲氨基吡啶。
9.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：步骤S3中碱性促进剂与N-苄氧羰基-L-缬氨酸的摩尔用量比为(0.05～0.2):1。
10.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：步骤S3中N-苄氧羰基-L-缬氨酸与N,N-羰基二咪唑的摩尔用量比为1：(1～2)。
11.根据权利要求1～10任一项所述的制备工艺，其特征在于：步骤S3反应完毕后，还包括纯化步骤：
向含(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮的反应溶剂滴加氯化氢四氢呋喃溶液或者氯化氢乙酸乙酯溶液或者通入干燥的氯化氢气体以中和反应液中的碱性物质，让整个体系后处理过程中保持在酸性环境中，保护产品；
采用向(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮中先加入良溶剂过滤除杂，滤液再加入不良溶剂冷冻下沉淀；
所述不良溶剂选自甲基叔丁基醚、甲苯、正己烷、石油醚中的至少一种；
所述良溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯中的至少一种；
所述杂质，是指目标化合物中夹杂的不纯成分，包括但不限于反应产生的副产物咪唑和没有反应完全的反应物料。
12.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，步骤S2在使用反应溶剂萃取前，还包括N-苄氧羰基-L-缬氨酸纯化步骤：用反应溶剂萃取水液，取萃取层干燥，再减压蒸馏反应溶剂，得N-苄氧羰基-L-缬氨酸；
或使水液调酸析晶，干燥，得N-苄氧羰基-L-缬氨酸。
13.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，步骤S2在使用反应溶剂萃取后，还包括有机相除杂步骤：用饱和食盐水洗涤后，再用无水硫酸钠干燥，过滤，获得无水无盐有机相。
14.以α-氨基酸为原料合成N-苄氧羰基-α-氨基酸-NCA的方法，其特征在于，它包括以下步骤
取式10所示的α-氨基酸，与氯甲酸苄酯在碱性条件下发生反应生成式12化合物，再分离式12化合物，在酸性条件下转溶于反应溶剂，与碱性促进剂合并，与N,N-羰基二咪唑在中性偏弱碱性环境和反应温度下反应，即可生成式13化合物，所述α-氨基酸包括：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸。
(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮的制备工艺
技术领域
[0001] 本发明涉及(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮的制备工艺，属于化学合成与生产领域。
背景技术
[0002] 盐酸缬更昔洛韦(valganciclovir hydrochloride)(式4)是一种由瑞士罗氏公司研发的口服抗巨细胞病毒感染药物，赵士魁等人在中国医药工业杂志发表的论文“盐酸缬更昔洛韦的合成”，介绍了在三乙胺作用下更昔洛韦衍生物N,O-二(三苯甲基)更昔洛韦(式5)的一个羟基与(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮(式3)经缩合，再在2，2，2-三氟乙醇中经三氟乙酸除去三苯甲基保护基，再经酸化、氢化还原得到盐酸缬更昔洛韦。
[0003]
[0004] 当前，(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮(式3)的制备按反应路线2分两步进行，第一步：L-缬氨酸(式7)与光气或者三光气得到(S)-4-异丙基恶唑-2,5-二酮(式6)，第二步：(S)-4-异丙基恶唑-2,5-二酮(式6)再在碱性环境下与氯甲酸苄酯(式8)反应得到(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮(式3)。其中第一步原料光气为高毒性气体，而三光气在反应过程中也会有光气产生，容易造成环境污染；第二步的缩合反应必须利用碱吸收反应中生成的氯化氢才能推动反应进行，但(S)-4-异丙基恶唑-2,5-二酮(式6)及(S)-3- 苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮(式3)在碱性环境下都不稳定会让(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮(式3)开环，反应中为了减少原料及产物的分解需要在-
25℃以下反应且只能采用N-甲基吗啉做缚酸剂。该方法的报道收率只能达到50％。造成该步反应废料多，难纯化，成本高的缺点。
25℃以下反应且只能采用N-甲基吗啉做缚酸剂。该方法的报道收率只能达到50％。造成该步反应废料多，难纯化，成本高的缺点。
[0005] 反应路线：
[0006]
[0007] US 5359086使用N,N-羰基二咪唑(式9)为环合剂，以N-[1-(S)- 乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸为原料，在反应温度-5～0℃下制备 N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧基酸酐。
[0008] CN106831630A使用N,N-羰基二咪唑(式9)为环合剂，以L- 丙氨酸(式10)、L-酪氨酸、L-谷氨酸-γ-卞酯或L-ε-三氟乙酰基-赖氨酸为原料，在加热条件下分别生成L-丙氨酸-N-环内酸酐(式11)、 5-卞酯-N-羧基环内酸酐、N-(4-(2,5-二氧代-4-恶唑烷基)丁基)-2,2,2- 三氟乙酰胺或(4S)-4-[(4-羟基苯基)甲基]-2,5-恶唑烷二酮。
[0009]
[0010] 但目前，还未见上述反应用于盐酸缬更昔洛韦中间体(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮(式3)的制备。
[0011] 本发明在前期预实验中发现，若直接使用下述假设的反应工艺，无法获得目标产物。
[0012]
[0013] 在对实验条件等进行多次试验后发现，必须在中性偏弱碱性环境下加热才能解决该问题，但(S)-4-异丙基恶唑-2,5-二酮(式6)在碱性环境下易开环，且溶剂与弱碱的组合方式对收率影响非常大。
发明内容
[0014] 为了克服现有技术中存在的缺点，本发明的目的在于提供了(S)-3- 苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮的制备工艺，将必须在碱性环境下才能进行的氯甲酸苄酯反应先进行，再让对碱不稳定的(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮在中性偏弱碱性环境下制备。该方案具有安全性高，环境污染小，反应操作简便，产品收率高，生产成本较低，适合于工业化大生产的特点。
[0015] 本发明提供了(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮的制备工艺，它包括如下操作：
[0016] S1.取L-缬氨酸与氯甲酸苄酯在碱性条件下发生反应生成N-苄氧羰基-L-缬氨酸，合成方法包括将L-缬氨酸溶于氢氧化钠溶液中，在反应过程中滴加苄氧羰基氯或含氯甲酸卞酯的1,4-二氧六环溶液，常温下反应；
[0017] S2.萃取分离，弃去有机相，保留水液，调节水液pH值至酸性，再使用反应溶剂萃取，取有机相在氮气保护环境下转入釜中与碱性促进剂混合并冷却，再滴加含N,N-羰基二咪唑的反应溶剂，在中性偏弱碱性环境和反应温度下反应6～14h，生成含(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮的反应溶剂。
[0018] 本发明所述中性偏弱碱性环境是相对于溶液在经校准的pH计测定pH＝7而言，当反应溶液测定pH大于7既满足本发明所述的中性偏弱碱性环境。
[0019] 本发明一个具体实施方式中，步骤S2中使用的溶液pH为 7.3～9.0。
[0020] 本发明一个具体实施方式中，步骤S2中反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、1,4-二氧六环、乙腈中的一种或者两种及以上组合。
[0021] 本发明一个具体实施方式中，优选地，步骤S2中反应溶剂选自二氯甲烷与四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺的组合或二氯甲烷与乙腈、 N,N-二甲基甲酰胺的组合。
[0022] 本发明一个具体实施方式中，进一步地，步骤S2中反应溶剂选用二氯甲烷与四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺的组合时，其反应温度为 0～25℃。
[0023] 本发明一个具体实施方式中，进一步地，步骤S2中反应溶剂选用二氯甲烷与乙腈、N,N-二甲基甲酰胺的组合时，其反应温度为 0～40℃。
[0024] 本发明一个具体实施方式中，优选地，步骤S3中碱性促进剂选自4-二甲氨基吡啶、吡啶、哌啶中的至少一种。
[0025] 本发明一个具体实施方式中，进一步地，步骤S3中碱性促进剂选用4-二甲氨基吡啶。
[0026] 本发明一个具体实施方式中，优选地，步骤S3中碱性促进剂与 N-苄氧羰基-L-缬氨酸的摩尔用量比为(0.05～0.2):1。
[0027] 本发明一个具体实施方式中，优选地，步骤S3中N-苄氧羰基-L- 缬氨酸与N,N-羰基二咪唑的摩尔用量比为1：(1～2)。
[0028] 优选地，步骤S2反应完毕后，还包括纯化步骤：
[0029] 向含(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮的反应溶剂滴加氯化氢四氢呋喃溶液或者氯化氢乙酸乙酯溶液或者通入干燥的氯化氢气体以中和反应液中的碱性物质，让整个体系后处理过程中保持在酸性环境中，保护产品；
[0030] 采用向(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮中先加入良溶剂过滤除去反应中生成的盐，滤液再加入不良溶剂过滤除去杂质后，液体冷冻下沉淀；
[0031] 所述不良溶剂选自甲基叔丁基醚、甲苯、正己烷、石油醚中的至少一种；
[0032] 所述良溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯中的至少一种；
[0033] 所述杂质，是指目标化合物中夹杂的不纯成分，包括但不限于反应产生的副产物咪唑和没有反应完全的反应物料。
[0034] 优选地，步骤S2在使用反应溶剂萃取前，还包括N-苄氧羰基-L- 缬氨酸纯化步骤：用反应溶剂萃取水液，取萃取层干燥，再减压蒸馏反应溶剂，得N-苄氧羰基-L-缬氨酸；
[0035] 或使水液调酸析晶，干燥，得N-苄氧羰基-L-缬氨酸。
[0036] 优选地，步骤S2在使用反应溶剂萃取后，还包括有机相除杂步骤：用饱和食盐水洗涤后，再用无水硫酸钠干燥，过滤，获得无水无盐有机相。
[0037] 基于上述相同原理，本发明还提供了以α-氨基酸为原料合成N- 苄氧羰基-α-氨基酸-NCA的方法，其特征在于，它包括以下步骤
[0038]
[0039]
[0040] 取式10所示的α-氨基酸，与氯甲酸苄酯在碱性条件下发生反应生成式12化合物，再分离式12化合物，在酸性条件下转溶于反应溶剂，与碱性促进剂合并，与N,N-羰基二咪唑在中性偏弱碱性环境和反应温度下反应，即可生成式13化合物，所述α-氨基酸包括：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸。
[0041] 本发明的具有以下技术效果：
[0042] 使用二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、1,4-二氧六环、乙腈中任何一种作为反应溶剂时，二氯甲烷与四氢呋喃、 N,N-二甲基甲酰胺的组合或二氯甲烷与乙腈、N,N-二甲基甲酰胺的组合，目标化合物的收率最高。
[0043] 使用吡啶或哌啶做为碱性促进剂时，目标化合物的收率为低于 4-二甲氨基吡啶做为碱性促进剂。
[0044] 碱性促进剂与N-苄氧羰基-L-缬氨酸的摩尔用量比为 (0.05～0.2):1时目标化合物的收率较高。随着碱性促进剂用量的增加，目标产物的收率并没有提高，当摩尔用量比超过0.2，目标产物的收率反而下降。
[0045] 本制备工艺将必须在碱性环境下才能进行的氯甲酸苄酯反应先进行，再让对碱不稳定的(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮在中性偏弱碱性环境下制备，工艺整体上安全性高，环境污染小，反应操作简便，避免了(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮在碱性环境下开环，产品收率高，生产成本较低的特点，适合于工业化大生产。附图说明
[0046] 图1为本发明的实施例1得到的白色固体的核磁图谱；
[0047] 图2为本发明的实施例2得到的白色粉末状固体的核磁图谱。
具体实施方式
[0048] 以下通过具体实施例的形式，对本发明的上述内容再做进一步详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
[0049] 实施例1 N-苄氧羰基-L-缬氨酸的合成
[0050] 取L-缬氨酸1.17Kg(10mol)、2mol/L的氢氧化钠溶液5L、 1.06Kg(10mol)碳酸钠加入20L反应釜中，开启搅拌，待L-缬氨酸溶解完全后，将溶液温度降至0℃以下，滴入含氯甲酸苄酯2.05Kg(12mol) 的1,4-二氧六环溶液5L，滴加过程溶液温度保持在20℃以下，滴毕，室温下反应8h。反应毕，反应液用二氯甲烷2.5L萃取，弃去有机相，水相冷却至10℃以下，滴入浓盐酸直到pH＝2，再于10℃下搅拌 30min，析出大量白色固体，抽滤，滤渣用水洗涤，将白色固体放入真空干燥箱中干燥，得到白色N-苄氧羰基-L-缬氨酸2.35Kg，收率为 93.7％,纯度99.6％(HPLC)，旋光值为-4.1°(C＝2,冰乙酸，T＝20℃)；进行核磁图谱检测结果如图1，1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.59(s, 1H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),7.41–7.27(m,5H),5.04(s,2H),3.88(dd, J＝8.5,6.0Hz,1H),2.05(dq,J＝13.4,6.7Hz,1H),0.89(t,J＝6.8Hz,
6H)。
6H)。
[0051] 本实施例方法的优点：加入1,4-二氧六环可让反应更加完全，减少氯甲酸苄酯的消耗；采用二氯甲烷萃取杂质后调酸析出的产品可烘干直接用于下一步反应，不用再次重结晶纯化。调酸后析出的产品可直接用二氯甲烷萃取干燥后不经纯化直接用于下一步反应。
[0052] 实施例2(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮的合成
[0053] 取L-缬氨酸1.17Kg(10mol)、2mol/L的氢氧化钠溶液5L、 1.06Kg(10mol)碳酸钠加入20L反应釜中，开启搅拌，待L-缬氨酸溶解完全后，将溶液温度降至0℃以下，滴入含氯甲酸苄酯2.05Kg(12mol) 的1,4-二氧六环溶液5L，滴加过程溶液温度保持在20℃以下，滴毕，室温下反应8h。反应毕，反应液用二氯甲烷2.5L萃取，弃去有机相，水相冷却至10℃以下，滴入浓盐酸直到pH＝2，混合液用3L二氯甲烷萃取3次，合并有机相，有机相用3L饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥12h，过滤，滤液转入带氮气保护的20L釜中，加入4-二甲氨基吡啶122g(1mol)，N,N-二甲基甲酰胺2L室温下搅拌30min后，将溶液温度降至0～5下缓慢滴加N，N-羰基二咪唑1.78Kg(11mol) 溶解在4L四氢呋喃的溶液，滴加过程溶液温度保持在20℃以下，滴毕，将溶液保持在40℃反应5h，反应毕，滴入10mol/L的氯化氢四氢呋喃溶液1L后回收溶液，向残余物中加入4L二氯甲烷，加热回流30min，趁热过滤，滤液中加入15L甲苯后，室温搅拌30min后过滤，滤液冷却至-10℃并搅拌2h，析出大量白色固体，抽滤，滤渣用冷甲苯洗涤，真空干燥得到白色粉末状固体(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基 -2,5-恶唑烷二酮2.39Kg，收率为86.4％,纯度99.3％(HPLC)，旋光值为+60.4°(C＝1,四氢呋喃，T＝25℃)；进行核磁图谱检测结果如图 2，1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.51–7.32(m,5H),5.40–5.28(m, 2H),4.72(d,J＝3.6Hz,1H),2.47–2.37(m,1H),1.07(d,J＝7.1Hz, 3H),0.85(d,J＝6.9Hz,3H)。
[0054] 实施例3(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮的合成
[0055] 取L-缬氨酸1.17Kg(10mol)、2mol/L的氢氧化钠溶液5L、 1.06Kg(10mol)碳酸钠加入20L反应釜中，开启搅拌，待L-缬氨酸溶解完全后，将溶液温度降至0℃以下，滴入含氯甲酸苄酯2.05Kg(12mol) 的1,4-二氧六环溶液5L，滴加过程溶液温度保持在20℃以下，滴毕，室温下反应8h。反应毕，反应液用二氯甲烷2.5L萃取，弃去有机相，水相冷却至10℃以下，滴入浓盐酸直到pH＝2，混合液用3L二氯甲烷萃取3次，合并有机相，有机相用3L饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥12h，过滤，滤液转入带氮气保护的20L釜中，加入4-二甲氨基吡啶122g(1mol)，N,N-二甲基甲酰胺2L室温下搅拌30min后，将溶液温度降至0～5下缓慢滴加N，N-羰基二咪唑1.78Kg(11mol) 溶解在4L乙腈的溶液，滴加过程溶液温度保持在20℃以下，滴毕，将溶液保持在40℃反应5h，反应毕，滴入10mol/L的氯化氢四氢呋喃溶液1L后回收溶液，向残余物中加入4L二氯甲烷，加热回流 30min，趁热过滤，滤液中加入20L甲基叔丁基醚后，室温搅拌30min 后过滤，滤液冷却至-10℃并搅拌2h，析出大量白色固体，抽滤，滤渣用冷甲基叔丁基醚洗涤，真空干燥得到白色粉末状固体(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮2.36Kg，收率为85.1％,纯度99.2％ (HPLC)，旋光值为+59.8°(C＝1,四氢呋喃，T＝25℃)；
[0056] 实施例4(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮的合成
[0057] 将N-苄氧羰基-L-缬氨酸1.25Kg(5mol)、N,N-二甲基甲酰胺1L、四氢呋喃4L、4-二甲氨基吡啶31g(0.25mol)加入带氮气保护的20L 釜中，室温下搅拌30min后，将溶液温度降至0～5下缓慢滴加N， N-羰基二咪唑891g(5.5mol)溶解在2L四氢呋喃的溶液，滴加过程溶液温度保持在20℃以下，滴毕，将溶液保持在20～25℃反应6h，反应毕，滴入10mol/L的氯化氢四氢呋喃溶液500ml后回收溶液，向残余物中加入2L二氯甲烷，加热回流30min，趁热过滤，滤液中加入5L正己烷后，室温搅拌30min后过滤，滤液冷却至-10℃并搅拌 2h，析出大量白色固体，抽滤，滤渣用冷甲基叔丁基醚洗涤，真空干燥得到白色粉末状固体(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮 1.22Kg，收率为88.3％,纯度99.5％(HPLC)，旋光值为+60.1°(C＝1, 四氢呋喃，T＝25℃)；
[0058] 实施例5(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮的合成
[0059] 将N-苄氧羰基-L-缬氨酸1.25Kg(5mol)、N,N-二甲基甲酰胺1L、四氢呋喃4L、4-二甲氨基吡啶122g(1mol)加入带氮气保护的20L 釜中，室温下搅拌30min后，将溶液温度降至0～5下缓慢滴加N， N-羰基二咪唑891g(5.5mol)溶解在2L四氢呋喃的溶液，滴加过程溶液温度保持在20℃以下，滴毕，将溶液保持在20～25℃反应6h，反应毕，滴入10mol/L的氯化氢四氢呋喃溶液500ml后回收溶液，向残余物中加入2L乙酸乙酯，加热回流30min，趁热过滤，滤液中加入5L石油醚后，室温搅拌30min后过滤，滤液冷却至-10℃并搅拌 2h，析出大量白色固体，抽滤，滤渣用冷甲基叔丁基醚洗涤，真空干燥得到白色粉末状固体(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮 1.19Kg，收率为85.9％,纯度99.2％(HPLC)，旋光值为+
60.3°(C＝1, 四氢呋喃，T＝25℃)
60.3°(C＝1, 四氢呋喃，T＝25℃)
[0060] 实施例6(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮的合成
[0061] 将N-苄氧羰基-L-缬氨酸1.25Kg(5mol)、N,N-二甲基甲酰胺1L、四氢呋喃4L、4-二甲氨基吡啶153g(1.25mol)加入带氮气保护的20L 釜中，室温下搅拌30min后，将溶液温度降至0～5下缓慢滴加N， N-羰基二咪唑891g(5.5mol)溶解在2L四氢呋喃的溶液，滴加过程溶液温度保持在20℃以下，滴毕，将溶液保持在20～25℃反应6h，反应毕，滴入10mol/L的氯化氢四氢呋喃溶液500ml后回收溶液，向残余物中加入2L二氯甲烷，加热回流30min，趁热过滤，滤液中加入7.5L甲苯后，室温搅拌30min后过滤，滤液冷却至-10℃并搅拌2h，析出大量白色固体，抽滤，滤渣用冷甲苯洗涤，真空干燥得到白色粉末状固体(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮809g，收率为 58.4％,纯度98.3％(HPLC)，旋光值为+62.0°(C＝1,四氢呋喃，T＝25℃)
[0062] 实施例7(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮的合成
[0063] 将N-苄氧羰基-L-缬氨酸1.25Kg(5mol)、N,N-二甲基甲酰胺1L、四氢呋喃4L、吡啶79g(1mol)加入带氮气保护的20L釜中，室温下搅拌30min后，将溶液温度降至0～5下缓慢滴加N，N-羰基二咪唑 1.62Kg(10mol)溶解在2L四氢呋喃的溶液，滴加过程溶液温度保持在20℃以下，滴毕，将溶液保持在30～40℃反应12h，反应毕，滴入 10mol/L的氯化氢乙酸乙酯溶液500ml后回收溶液，向残余物中加入 2L二氯甲烷，加热回流30min，趁热过滤，滤液中加入
10L甲基叔丁基醚后，室温搅拌30min后过滤，滤液冷却至-10℃并搅拌2h，析出大量白色固体，抽滤，滤渣用冷甲基叔丁基醚洗涤，真空干燥得到白色粉末状固体(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮0.93Kg，收率为71.7％,纯度99.2％(HPLC)，旋光值为+61.1°(C＝
1,四氢呋喃， T＝25℃)。
10L甲基叔丁基醚后，室温搅拌30min后过滤，滤液冷却至-10℃并搅拌2h，析出大量白色固体，抽滤，滤渣用冷甲基叔丁基醚洗涤，真空干燥得到白色粉末状固体(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮0.93Kg，收率为71.7％,纯度99.2％(HPLC)，旋光值为+61.1°(C＝
1,四氢呋喃， T＝25℃)。
[0064] 实施例8(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮的合成
[0065] 将N-苄氧羰基-L-缬氨酸1.25Kg(5mol)、N,N-二甲基甲酰胺1L、四氢呋喃4L、哌啶85g(1mol)加入带氮气保护的20L釜中，室温下搅拌30min后，将溶液温度降至0～5下缓慢滴加N，N-羰基二咪唑 1.22Kg(7.5mol)溶解在2L四氢呋喃的溶液，滴加过程溶液温度保持在
20℃以下，滴毕，将溶液保持在40℃反应10h，反应毕，滴入 10mol/L的氯化氢四氢呋喃溶液
500ml后回收溶液，向残余物中加入 2L二氯甲烷，加热回流30min，趁热过滤，滤液中加入
10L甲基叔丁基醚，室温搅拌30min后过滤，滤液冷却至-10℃并搅拌2h，析出大量白色固体，抽滤，滤渣用冷甲基叔丁基醚洗涤，真空干燥得到白色粉末状固体(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮1.02Kg，收率为73.5％,纯度98.8％(HPLC)，旋光值为+59.8°(C＝1,四氢呋喃， T＝25℃)。
20℃以下，滴毕，将溶液保持在40℃反应10h，反应毕，滴入 10mol/L的氯化氢四氢呋喃溶液
500ml后回收溶液，向残余物中加入 2L二氯甲烷，加热回流30min，趁热过滤，滤液中加入
10L甲基叔丁基醚，室温搅拌30min后过滤，滤液冷却至-10℃并搅拌2h，析出大量白色固体，抽滤，滤渣用冷甲基叔丁基醚洗涤，真空干燥得到白色粉末状固体(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮1.02Kg，收率为73.5％,纯度98.8％(HPLC)，旋光值为+59.8°(C＝1,四氢呋喃， T＝25℃)。
[0066] 实施例9(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮的合成
[0067] 将N-苄氧羰基-L-缬氨酸1.25Kg(5mol)、N,N-二甲基甲酰胺1L、乙腈4L、4-二甲氨基吡啶92g(0.75mol)加入带氮气保护的20L釜中，室温下搅拌30min后，将溶液温度降至0～5下缓慢滴加N，N- 羰基二咪唑891g(5.5mol)溶解在2L乙腈的溶液，滴加过程溶液温度保持在20℃以下，滴毕，将溶液保持在40℃反应8h，反应毕，滴入10mol/L的氯化氢四氢呋喃溶液
500ml后回收溶液，向残余物中加入2L二氯甲烷，加热回流30min，趁热过滤，滤液中加入10L甲基叔丁基醚，室温搅拌30min后过滤，滤液冷却至-10℃并搅拌2h，析出大量白色固体，抽滤，滤渣用冷甲基叔丁基醚洗涤，真空干燥得到白色粉末状固体(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮1.2Kg，收率为86％,纯度99％(HPLC)，旋光值为+60.5°(C＝1,四氢呋喃， T＝25℃)。
500ml后回收溶液，向残余物中加入2L二氯甲烷，加热回流30min，趁热过滤，滤液中加入10L甲基叔丁基醚，室温搅拌30min后过滤，滤液冷却至-10℃并搅拌2h，析出大量白色固体，抽滤，滤渣用冷甲基叔丁基醚洗涤，真空干燥得到白色粉末状固体(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮1.2Kg，收率为86％,纯度99％(HPLC)，旋光值为+60.5°(C＝1,四氢呋喃， T＝25℃)。
[0068] 实施例10(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮的合成
[0069] 将N-苄氧羰基-L-缬氨酸1.25Kg(5mol)、四氢呋喃8L、4-二甲氨基吡啶92g(0.75mol)加入带氮气保护的20L釜中，室温下搅拌 30min后，将溶液温度降至0～5下缓慢滴加N，N-羰基二咪唑1.22Kg (7.5mol)溶解在2L四氢呋喃的溶液，滴加过程溶液温度保持在20℃以下，滴毕，将溶液保持在40℃反应14h，反应毕，通入干燥的氯化氢气体5min后回收溶液，向残余物中加入2L二氯甲烷，加热回流 30min，趁热过滤，滤液中加入10L甲基叔丁基醚，室温搅拌30min 后过滤，滤液冷却至-10℃并搅拌2h，析出大量白色固体，抽滤，滤渣用冷甲基叔丁基醚洗涤，真空干燥得到白色粉末状固体(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮0.75Kg，收率为53.8％,纯度98.5％ (HPLC)，旋光值为+62.1°(C＝1,四氢呋喃，T＝25℃)。
[0070] 实施例11(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮的合成
[0071] 将N-苄氧羰基-L-缬氨酸1.25Kg(5mol)、1,4-二氧六环8L、4- 二甲氨基吡啶92g(0.75mol)加入带氮气保护的20L釜中，室温下搅拌30min后，将溶液温度降至0～5下缓慢滴加N，N-羰基二咪唑 1.22Kg(7.5mol)溶解在2L四氢呋喃的溶液，滴加过程溶液温度保持在20℃以下，滴毕，将溶液保持在40℃反应14h，反应毕，滴入 10mol/L的氯化氢四氢呋喃溶液
500ml后回收溶液，向残余物中加入 2L二氯甲烷，加热回流30min，趁热过滤，滤液中加入
10L甲基叔丁基醚，室温搅拌30min后过滤，滤液冷却至-10℃并搅拌2h，析出大量白色固体，抽滤，滤渣用冷甲基叔丁基醚洗涤，真空干燥得到白色粉末状固体(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮632g，收率为 45.6％,纯度98.0％(HPLC)，旋光值为+62.9°(C＝1,四氢呋喃，T＝25℃)。
500ml后回收溶液，向残余物中加入 2L二氯甲烷，加热回流30min，趁热过滤，滤液中加入
10L甲基叔丁基醚，室温搅拌30min后过滤，滤液冷却至-10℃并搅拌2h，析出大量白色固体，抽滤，滤渣用冷甲基叔丁基醚洗涤，真空干燥得到白色粉末状固体(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮632g，收率为 45.6％,纯度98.0％(HPLC)，旋光值为+62.9°(C＝1,四氢呋喃，T＝25℃)。
[0072] 实施例12(S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮的合成
[0073] 将N-苄氧羰基-L-缬氨酸1.25Kg(5mol)、甲酰胺8L、4-二甲氨基吡啶92g(0.75mol)加入带氮气保护的20L釜中，室温下搅拌30min 后，将溶液温度降至0～5下缓慢滴加N，N-羰基二咪唑1.22Kg(7.5mol) 溶解在2L四氢呋喃的溶液，滴加过程溶液温度保持在20℃以下，滴毕，将溶液保持在40℃反应14h，反应毕，滴入10mol/L的氯化氢四氢呋喃溶液500ml后回收溶液，向残余物中加入2L二氯甲烷，加热回流30min，趁热过滤，滤液中加入10L甲基叔丁基醚，室温搅拌 30min后过滤，滤液冷却至-10℃并搅拌2h，析出大量白色固体，抽滤，滤渣用冷甲基叔丁基醚洗涤，真空干燥得到白色粉末状固体(S)-3- 苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮838g，收率为60.5％,纯度98.0％ (HPLC)，旋光值为+62.9°(C＝1,四氢呋喃，T＝25℃)。
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