技术领域
[0001] 本
发明涉及
生物技术领域，具体涉及一种利巴韦林注射液药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
[0002] 利巴韦林又名病毒唑、三氮唑核苷、尼斯可等，化学名为：1-beta-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4,-三氮唑-3-羧酰胺；利巴韦林是一种抗病毒药，属合成核苷类药，对许多DNA和RNA病毒有抑制作用，可用于防治流感、副流感、甲、乙、丙型
肝炎、麻疹、腮腺炎、
水痘、单纯疱疹、带状疱疹、病毒性眼
角膜炎、疱疹性
口腔炎、小儿腺病毒
肺炎等，具有广谱抗病毒效果。
[0003] 利巴韦林的常用剂型有滴用剂型、内服剂型和注射剂型等；内服的剂型有：利巴韦林口服溶液、利巴韦林片、利巴韦林含片、利巴韦林胶囊、利巴韦林颗等；注射用的有利巴韦林注射液和利巴韦林
葡萄糖注射液等；滴用的利巴韦林制剂有利巴韦林滴眼液、利巴韦林滴鼻液等；目前的利巴韦林的相关剂型均以利巴韦林为主要作用药物加以适量其它辅料，较小加入其它药物做成共同制剂，如需其它药物共同
治疗，需另外服用或注射，服用相对麻烦，且疗效也较为单一，如能辅以其它药物制成单一制剂，能简化服药过程，增强疗效，能更好服务于广大患者。
发明内容
[0004] 针对上述的目前利巴韦林注射液存在的问题，本发明目的在于提供一种利巴韦林注射液药物组合物及其制备方法和应用，通过本方法制备的利巴韦林注射液药物组合物具有药效好、
稳定性好、设备工艺要求要求低等优点。
[0005] 为了实现上述目标，本发明通过以下技术方案予以实现：
[0006] 一种利巴韦林注射液药物组合物，所述的利巴韦林注射液利巴韦林、中药提取物、
活性炭和注射用水。
[0007] 优选地，所述的利巴韦林注射液药物组合物的规格为10ml：1g，
包装规格为10ml×5支/盒×60盒/箱。
[0008] 优选地，所述的利巴韦林注射液药物组合物为液体；所述的利巴韦林注射液药物组合物由150g～200g利巴韦林和150ml中药提取液，注射用水加至1500ml～2000ml制备而成。
[0009] 更优选地，所述的利巴韦林注射液药物组合物为液体；所述的利巴韦林注射液药物组合物由150g利巴韦林和150ml中药提取液，注射用水加至1500ml制备而成。
[0010] 优选地，所述的中药提取液按重量份数计包含5～9份连翘、6～12份石菖蒲、5～11份郁金、5～9份胖大海和8～15份板蓝根；将上述各种中药
粉碎后，用蒸馏水回流提取制得。
[0011] 更优选地，所述的中药提取液按重量份数计包含6份连翘、8份石菖蒲、5份郁金、6份胖大海和10份板蓝根；将上述各种中药粉碎后，用蒸馏水回流提取制得。
[0012] 优选地，所述的注射液产品为无色或淡黄色澄明液体；所述注射液产品无肉眼可见沉淀物；所述注射液产品中间体含量为利巴韦林标量的90.0％～105.0％。
[0013] 优选地，所述的利巴韦林注射液的规格为10ml：1g，包装规格为10ml×5支/盒×60盒/箱。
[0014] 优选地，所述的利巴韦林注射液药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
[0015] S1.按
处方和药物
质量要求准备和称量各种原辅料，并将称量好的
块状或枝叶的中药进行粉碎和过筛；
[0016] S2.将粉碎后的中药原料用蒸馏水进行回流提取，提取时间为1.5～3.5小时；
温度为55℃～80℃；
[0017] S3.将回流提取后的中药提取液常温下进行冷却；
[0018] S4.往药液中加入1‰～5‰活性炭，加热煮沸后，60℃～75℃保温
吸附10min～25min，等药液冷却至室温后，用
钛滤器对药液进行循环过滤、除
碳；
[0019] S5.往配液罐1中加入所需制备注射液组合物体积用量的30％～45％的注射用水，再加入利巴韦林并搅拌3～8min至其充分溶解，随后再往里加入
脱碳后的中药提取液，并搅拌摇匀3min～5min；
[0020] S6.随后往配液罐1中加入所需制备注射液体积用量40％～60％的注射用水启动输送
泵输送至配液罐2，补加注射用水至配制量；
[0021] S7.在稀配罐循环搅拌3～10min，并将PH值调节至4～6，随后将药液通过微孔滤膜进行过滤；
[0022] S8.将符合质量要求的药液用安瓿进行灌封，灌装装量为9.50～10.20ml，灌装速度180～220支/分，药液灌装需在氮气保护环境下进行；
[0023] S9.将灌封合格的半成品在
蒸汽压
力≥0.3MPa，压缩空气压力≥0.4MPa，温度100℃条件下，灭菌30min；
[0024] S10.灭菌完成后，再对其进行检漏、灯检、贴标和包装。
[0025] 更优选地，所述的利巴韦林注射液药物组合物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
[0026] S1.按处方和药物质量要求准备和称量各种原辅料，并将称量好的块状或枝叶的中药进行粉碎和过筛；
[0027] S2.将粉碎后的中药原料分别用蒸馏水进行回流提取，提取时间为2～3小时；温度为60℃～70℃；
[0028] S3.将回流提取后的中药提取液常温下进行冷却；
[0029] S4.往药液中加入1‰～3‰活性炭，加热煮沸后，60℃～75℃保温吸附15min～25min，等药液冷却至室温后，用钛滤器对药液进行循环过滤、除碳；
[0030] S5.往配液罐1中加入所需制备注射液组合物体积用量的35％的注射用水，再加入利巴韦林并搅拌5～8min至其充分溶解，随后再往里加入脱碳后的中药提取液，并搅拌摇匀4min；
[0031] S6.随后往配液罐1中加入所需制备注射液体积用量45％～60％的注射用水启动输送泵输送至配液罐2，补加注射用水至配制量；
[0032] S7.在稀配罐循环搅拌5～8min，并将PH值调节至4～6，随后将药液通过微孔滤膜进行过滤；
[0033] S8.将符合质量要求的药液用安瓿进行灌封，灌装装量为9.50～10.20ml，灌装速度180～220支/分，药液灌装需在氮气保护环境下进行；
[0034] S9.将灌封合格的半成品在
蒸汽压力≥0.3MPa，压缩空气压力≥0.4MPa，温度100℃条件下，灭菌30min；
[0035] S10.灭菌完成后，再对其进行检漏、灯检、贴标和包装。
[0036] 优选地，所述的药液溶解与药液过滤时间不得超过12小时；所述的灌封工序从药液过滤至灌封完毕的时间不得超过8小时；所述的PH值调节为药液不断搅拌条件下，往里加入10％氢
氧化钠溶液或10％
盐酸溶液对药液的PH值进行调节；所述的灌封结束至最后一锅灭菌的时间不得超过3小时。
[0037] 优选地，所述的活性炭为
相对湿度为35％～50％的活性炭，添加量为利巴韦林用量的0.15％～0.3％。
[0038] 更优选地，所述的活性炭为相对湿度为40％～50％的活性炭，添加量为利巴韦林用量的0.18％～0.25％。
[0039] 优选地，所述的利巴韦林注射液药物组合物的应用，主要用于要用于
呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎和流行性出血热以及拉沙热等症候的
预防和治疗。
[0040] 利巴韦林注射液是其中较为常用的剂型之一，广泛用于临床
抗病毒治疗；其中，现在临床上使用的利巴韦林注射绝大多数都以是利巴韦林与其辅料为主的单一制剂，与其它药物的联合制剂较少，需要其它药物共同治疗时，需要另外的注射服用，容易对患者造成不便患者，同时做成联合制剂也有利于增强其药效和适用范围，更好服务患者。
[0041] 针对目前利巴韦林注射液存在的问题，本发明目的在于提供一种利巴韦林注射液药物组合物其制备方法和应用，通过本方法制备的利巴韦林注射液药物组合物具有纯度高、稳定性好，设备工艺要求低等优点，而且，本注射液药物组合物通过将利巴韦林与中药提取液制成联合制剂，发挥中西医
联合治疗的作用，进一步增强利巴韦林注射液药物组合物的疗效，能缩短治疗时间，减少用药；有效提高患者用药的安全性和有效性；而且，本发明制备的利巴韦林注射液药物组合物本制备方法有效降低灭菌温度，同时取得较好的灭菌效果，有利于药物的稳定，有效避免长时间高温灭菌对利巴韦林注射液稳定性的影响，对设备要求相对较低，更利于进行工业生产和保证生产安全。
附图说明
具体实施方式
[0043] 下面结合具体
实施例对本发明作进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、
试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
[0044] 实施例1
[0045] 一种利巴韦林注射液药物组合物以体积重量计，由150g利巴韦林与由5份连翘、6份石菖蒲、6份郁金、5份胖大海和9份板蓝根经回流提取制得150ml中药提取液，注射用水加至1500ml制备而成。
[0046] 一种利巴韦林注射液药物组合物的制备方法，包含以下步骤：
[0047] S1.按处方和药物质量要求准备和称量各种原辅料，并将称量好的块状或枝叶的中药进行粉碎和过筛；
[0048] S2.将粉碎后的中药原料用蒸馏水进行回流提取，提取时间为1.5小时；温度为55℃；
[0049] S3.将回流提取后的中药提取液常温下进行冷却；
[0050] S4.往药液中加入2‰活性炭，加热煮沸后，60℃保温吸附10min，等药液冷却至室温后，用钛滤器对药液进行循环过滤、除碳；
[0051] S5.往配液罐1中加入所需制备注射液组合物体积用量的30％的注射用水，再加入利巴韦林并搅拌5min至其充分溶解，随后再往里加入脱碳后的中药提取液，并搅拌摇匀3min；
[0052] S6.随后往配液罐1中加入所需制备注射液体积用量40％的注射用水启动输送泵输送至配液罐2，补加注射用水至配制量；
[0053] S7.在稀配罐循环搅拌4min，并将PH值调节至4～6，随后将药液通过微孔滤膜进行过滤；
[0054] S8.将符合质量要求的药液用安瓿进行灌封，灌装装量为9.50～10.20ml，灌装速度180～220支/分，药液灌装需在氮气保护环境下进行；
[0055] S9.将灌封合格的半成品在蒸汽压力≥0.3MPa，压缩空气压力≥0.4MPa，温度100℃条件下，灭菌30min；
[0056] S10.灭菌完成后，再对其进行检漏、灯检、贴标和包装。
[0057] 实施例2
[0058] 一种利巴韦林注射液药物组合物以体积重量计，由180g利巴韦林和由与7份连翘、8份石菖蒲、9份郁金、6份胖大海和10份板蓝根制得的150ml中药提取液，注射用水加至
1800ml制备而成。
[0059] 一种利巴韦林注射液药物组合物的制备方法，包含以下步骤：
[0060] S1.按处方和药物质量要求准备和称量各种原辅料，并将称量好的块状或枝叶的中药进行粉碎和过筛；
[0061] S2.将粉碎后的中药原料用蒸馏水进行回流提取，提取时间为2小时；温度为65℃；
[0062] S3.将回流提取后的中药提取液常温下进行冷却；
[0063] S4.往药液中加入3‰活性炭，加热煮沸后，60℃保温吸附18min，等药液冷却至室温后，用钛滤器对药液进行循环过滤、除碳；
[0064] S5.往配液罐1中加入所需制备注射液组合物体积用量的35％的注射用水，再加入利巴韦林并搅拌6min至其充分溶解，随后再往里加入脱碳后的中药提取液，并搅拌摇匀3min；
[0065] S6.随后往配液罐1中加入所需制备注射液体积用量50％的注射用水启动输送泵输送至配液罐2，补加注射用水至配制量；
[0066] S7.在稀配罐循环搅拌6min，并将PH值调节至4～6，随后将药液通过微孔滤膜进行过滤；
[0067] S8.将符合质量要求的药液用安瓿进行灌封，灌装装量为9.50～10.20ml，灌装速度180～220支/分，药液灌装需在氮气保护环境下进行；
[0068] S9.将灌封合格的半成品在蒸汽压力≥0.3MPa，压缩空气压力≥0.4MPa，温度100℃条件下，灭菌30min；
[0069] S10.灭菌完成后，再对其进行检漏、灯检、贴标和包装。
[0070] 实施例3
[0071] 一种利巴韦林注射液药物组合物以体积重量计，200g利巴韦林与由8份连翘、11份石菖蒲、10份郁金、9份胖大海和13份板蓝根回流提取制得的150ml中药提取液，注射用水加至2000ml制备而成。
[0072] 一种利巴韦林注射液药物组合物的制备方法，包含以下步骤：
[0073] S1.按处方和药物质量要求准备和称量各种原辅料，并将称量好的块状或枝叶的中药进行粉碎和过筛；
[0074] S2.将粉碎后的中药原料用蒸馏水进行回流提取，提取时间为3小时；温度为70℃；
[0075] S3.将回流提取后的中药提取液常温下进行冷却；
[0076] S4.往药液中加入5‰活性炭，加热煮沸后，70℃保温吸附22min，等药液冷却至室温后，用钛滤器对药液进行循环过滤、除碳；
[0077] S5.往配液罐1中加入所需制备注射液组合物体积用量的45％的注射用水，再加入利巴韦林并搅拌7min至其充分溶解，随后再往里加入脱碳后的中药提取液，并搅拌摇匀5min；
[0078] S6.随后往配液罐1中加入所需制备注射液体积用量55％的注射用水启动输送泵输送至配液罐2，补加注射用水至配制量；
[0079] S7.在稀配罐循环搅拌8min，并将PH值调节至4～6，随后将药液通过微孔滤膜进行过滤；
[0080] S8.将符合质量要求的药液用安瓿进行灌封，灌装装量为9.50～10.20ml，灌装速度180～220支/分，药液灌装需在氮气保护环境下进行；
[0081] S9.将灌封合格的半成品在蒸汽压力≥0.3MPa，压缩空气压力≥0.4MPa，温度100℃条件下，灭菌30min；
[0082] S10.灭菌完成后，再对其进行检漏、灯检、贴标和包装。
[0083] 一、破坏性试验
[0084] 通过利用
调温调湿箱在50℃，相对湿度70％条件下，对利巴韦林注射液药物组合物性状、PH值、
颜色、利巴韦林含量、澄明度等相关指标进行检测，来检验利巴韦林注射液药物组合物的稳定性。
[0085] 取实施例3制备得利巴韦林注射液药物组合物的3个批次进行检测与市面上的其它的利巴韦林注射液药物组合物置于调湿调温箱中，对上述各项指标进行检测，以检验其稳定性，具体检测结果如表1所示。
[0086] 表1利巴韦林注射液药物组合物破坏性试验结果
[0087]
[0088] 试验结果显示，实施例3制备的利巴韦林注射液药物组合物在长时间的高温度和高湿度条件下，PH值、澄明度、利巴韦林含量、溶液颜色等各项指标变化较少，性质稳定，质量较好；这表明本实施例的利巴韦林注射液药物组合物稳定性较好，本发明其它实施例制备的利巴韦林注射液进行相同的试验，也得到了相似的结果；而相对的，市售的利巴韦林注射液药物组合物各个指标的变化幅度较大，综合稳定性较差，质量也相对差一些。
[0089] 二、PH值稳定性试验
[0090] 取实施例1～3制备得利巴韦林注射液药物组合物的各1个批次进行检测与市面上的2种其它著名品牌的利巴韦林注射液药物组合物置于高温(60℃)条件下，放置12天，在放置的第6天和第12天分别检测其PH值，相关检测结果如表2所示。
[0091] 表2利巴韦林注射液PH值稳定性试验
[0092]PH值 实施例1 实施例2 实施例3 其它品牌1 其它品牌2
0天 4.98 5.02 5.08 5.35 5.25
6天 4.95 5.00 5.05 5.22 5.11
12天 4.92 4.97 5.01 5.05 5.02
[0093] 由表2数据可以看出，相较于市售其它知名品牌的利巴韦林注射液药物组合物，本发明的3个实施例的利巴韦林注射液药物组合物的PH值在高温条件下的变化值较少，稳定性较好，对维持利巴韦林注射液药物组合物的药效更具有积极意义。
[0094] 三、利巴韦林注射液强光照射试验
[0095] 取利巴韦林注射液在光橱中，调节光橱
亮度为5000Lx条件下放置12天，在第6天和第12天取样对利巴韦林注射液药物组合物性状、PH值、颜色、利巴韦林含量、澄明度等相关指标进行检测，来检验利巴韦林注射液在强光照射条件下的稳定性，相关检测结果如表3所示。
[0096] 表3利巴韦林注射液强光照射试验
[0097]
[0098] 上述试验结果显示，利巴韦林注射液在强光照射条件下，PH值、澄明度、利巴韦林含量、溶液颜色等各项指标变化较少，保持平稳；这表明在利巴韦林注射液在强光照射条件下具有较好的稳定性，本发明其它实施例制备的利巴韦林注射液进行相同的试验，也得到了相似的结果。
[0099] 四、病犬抗感冒试验
[0100] 取大小、体型和体重相当的犬只60只，使其在闷热环境中生活一段时间，使犬只患上感冒发热等症状，通过
电子探温计对犬只进行测体温测定，取体温数值变化差值小于0.2℃的感冒发热患病犬只40只，将其分为4组，每组10只患犬，其中组一为空白对照组不予药物治疗，组二用市售某著名中药抗病毒注射液进行治疗每天注射药物2次，每次注射用药0.2ml，连续4天；组三用某知名品牌的利巴韦林注射液药物组合物进行治疗每天注射药物2次，每次注射用药0.2ml，连续4天；组四用实施例3的利巴韦林注射液药物组合物进行治疗每天注射药物2次，每次注射用药0.2ml，连续4天；于治疗后的第6天分别通过对犬只的体温变化数值进行判定，恢复如初的为痊愈；体温有所下降的为有效，体温不变的为无效；相关治疗情况如表4所示。
[0101] 表4病犬抗感冒试验
[0102]
[0103] 由表3数据可以看出，4组的病犬通过相关药物治疗后，与其它3组的药物治疗情况对比显示，通过本实施例3的利巴韦林注射液药物组合物进行治疗的犬只与其它品牌的利巴韦林注射液药物组合物组和通过其它抗病毒注射液进行治疗相比，在相同时间之内通过利用本实施例3的利巴韦林注射液药物组合物进行治疗的犬只组，其痊愈的病犬只数和有效治疗的病犬只数也最多，这说明其对病犬感冒发热症状的治疗最为有效；同时也表明将利巴韦林与中药提取液做成注射液药物组合物，相对于单独使用利巴韦林注射液或单独中药抗病毒进行治疗的疗效更好，见效更快。
[0104] 最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细地说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行
修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
