技术领域：
[0001] 本
发明属于
经皮给药技术领域，具体涉及一种局部麻醉药快速
透皮给药系统。背景技术：
[0002] 经皮给药技术是使药物由完整
皮肤外侧主动或被动渗透至
皮下组织的给药方式。由于皮肤特别是皮肤的
角质层的屏障作用，药物进入皮下组织所需的时间较长，进入的量也较有限。局麻药透皮给药主要应用于有创皮肤操作，如
导管置入，皮肤外科手术等皮肤表面麻醉和神经病理性
疼痛的
治疗等方面，如带状疱疹后疼痛。目前相关产品的起效时间仍然较长，短时间内难以达到满意的麻醉效果，因此临床使用有所限制。
发明内容：
[0003] 本发明的目的在于克服现有经皮给药技术存在局部麻醉药透皮给药的起效时间长和透皮给药的麻醉效果不理想的技术难题，为人们提供一种起效时间短、麻醉效果好的局部麻醉药快速透皮给药系统。
[0004] 本发明的目的是通过下述技术方案来实现的。
[0005] 本发明的局部麻醉药快速透皮给药系统，由装载有局麻药的以
纳米材料为特征的能控制释放的制剂直接用于透皮给药。
[0006] 上述方案中，所述装载局部麻醉药的以纳米材料为特征的能控制释放的制剂加入到5％～40％浓度的热敏凝胶泊洛沙姆F127溶液中，通过调节
温度而制得凝胶剂或乳膏剂，直接用于透皮给药。
[0007] 上述方案中，所述装载局部麻醉药的以纳米材料为特征的能控制释放的制剂是通过预处理或同时处理皮肤的超声发射装置和/或离子
电渗装置，在超声导入、离子电渗导入、或联合上述两种方法共同作用下实现快速透皮，所述制剂可以是凝胶剂或乳膏剂。
[0008] 上述方案中，所述装载局部麻醉药的以纳米材料为特征的能控制释放的制剂的组成为：装载局部麻醉药的聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯纳米颗粒(PCEC)，也可以是其他可医用的装载局部麻醉药的纳米颗粒，即不仅限于聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯纳米颗粒。
[0009] 上述方案中，所述局部麻醉药包括利多卡因、丁卡因、丙胺卡因、布比卡因、罗哌卡因、地卡因等其他局部麻醉药。
[0010] 上述方案中，所述局部麻醉药在以纳米材料为特征的能控制释放的制剂(凝胶剂或乳膏剂)中的浓度分别为0.5％～10％的利多卡因、0.1％～5％的丁卡因、0.5％～6％的丙胺卡因、0.1％～5％的布比卡因、0.1％～5％的罗哌卡因、0.1％～5％的地卡因等。
[0011] 上述方案中，所述超声发射装置其使用
频率为20～100kHz，强度为0.5～20W/cm2的连续或脉冲型低频超声。
[0012] 上述方案中，所述离子电渗装置其
频率范围为1kHz～5kHz可调，占空比1/1～2
1/5可变，方波和
正弦波可换的恒定
电流(0.5mA/cm)。
[0013] 本发明是
发明人通过长期实践总结摸索出来的科学实用的技术方案，与现有经皮给药技术相比，本发明应用装载局麻药的以纳米材料为特征的
控释制剂，并将其制备成乳膏或凝胶，当使用超声预处理皮肤后在处理皮肤处涂抹该制剂，或将该制剂作为超声耦合剂直接处理皮肤，或将该制剂涂抹在皮肤上并使用离子电渗，或将该制剂涂抹在皮肤上并联合超声促透/离子电渗导入技术使局麻药的透皮渗透量、麻醉起效时间和麻醉强度明显优于普通的表面麻醉制剂，解决了目前表面麻醉药起效时间长，作用效果有限的
缺陷，同时没有明显的皮肤刺激性。本发明可用于皮肤有创操作的皮肤麻醉以及神经病理性疼痛的对症治疗。
[0014] 下面通过
实施例进一步描述本发明，本发明不仅限于所述实施例。
附图说明：
[0015] 图1为本发明超声导入原理图。
[0016] 图2为本发明超声发生装置系统的总体
框图。
[0018] 图4为本发明超声方法联用局麻药控制释放制剂的示意图。
[0019] 图5为本发明离子电渗原理图。
[0020] 图6离子电渗总体框图。
[0021] 图7离子电渗电路图。具体实施方式：
[0022] 本发明由装载有局麻药的以纳米材料为特征的能控制释放的制剂、局部麻醉药纳米制剂快速透皮给药实验及效果如下所述。
[0023] 实施例一：以利多卡因为例的
生物降解纳米颗粒凝胶剂的制备
[0024] 装载局部麻醉药利多卡因的纳米控释制剂的制备步骤：
[0025] a.以辛酸亚
锡为催化剂，采用PEG 4000(分子量为4000的聚乙二醇)与ε-己内酯(
质量比为1∶24)，氮气保护下，100摄氏度聚合反应5小时，然后置于160摄氏度
真空中20分钟，氮气保护下冷却至室温，得到PCEC
聚合物，该三嵌段聚合物的相对分子量为4 4
1×10 ～5×10。
[0026] b.将根据步骤a制得的PCEC聚合物溶于二氯甲烷中，并用冷石油醚重萃取，得到纯化的PCEC聚合物。
[0027] c.将根据步骤b制得的纯化PCEC共聚物与利多卡因
碱，在4摄氏度下，溶于乙酸乙酯中，在
混合液体中加入F127
水溶液并以100,000的转速搅拌，采用旋转
蒸发法制得装载利多卡因的纳米控制释放制剂(液状)。
[0028] d.将制得的液状装载利多卡因的纳米控制释放制剂在4摄氏度下，直接溶于5％～40％的热敏凝胶Pluronic F127溶液中，室温下制得装载利多卡因的纳米控制释放制剂(凝胶剂)，通过调节温度还可制得乳膏剂。
[0029] 上述方法制备的装载利多卡因的纳米控释制剂纳米的平均粒径为20～300纳米，多分散指数为0.01～0.2，纳米粒表面Zeta电位为-15～35mV。以上参数采用
马尔文粒径测定仪定。装载丁卡因、丙胺卡因、布比卡因、罗哌卡因、地卡因等局部麻醉药其参数范围控制在平均粒径为10～400纳米，多分散指数为0.01～0.3，纳米粒表面Zeta电位为-10～40mV。
[0030] 实施例二：以利多卡因为例生物降解纳米颗粒凝胶剂的快速经皮给药方法与效果验证
[0031] 利多卡因碱，白色晶体，熔点75～79摄氏度，溶于水、
乙醇、苯、氯仿、油类，常用其
盐酸盐。常用中效局部麻醉药，适用于表面麻醉、浸润麻醉和传导麻醉。单纯涂抹于完整皮肤无皮肤麻醉效果。恩纳乳膏为市售的利多卡因与丙胺卡因的共熔系统，含2.5％的利多卡因与2.5％的丙胺卡因，表面涂抹后起效时间长达一个小时。不利于临床使用。为了加快皮肤麻醉的起效时间，增强麻醉效果，本发明制备了装载利多卡因的纳米颗粒凝胶剂，联用超声促透或离子电渗促透等物理方法，进行了离体皮肤的扩散池渗透实验和在体动物实验。
[0032] 上述局部麻醉药快速透皮给药的效果验证方法为：采用二室扩散池进行离体大鼠皮肤透皮实验考察离体
皮肤渗透效果；采用大鼠甩尾实验考察使用上述方法的在体麻醉强度，麻醉起效时间和动物皮肤刺激性。
[0033] 1，扩散池透皮实验：
[0034] 透皮给药的分组为：市售药物对照组(恩纳乳膏)，上述装载利多卡因的纳米控释制剂组；超声预处理加恩纳组；超声预处理加装载利多卡因的纳米控释制剂组；离子电渗加恩纳组；离子电渗加装载利多卡因的纳米控释制剂组。
[0035] 采用二室扩散池(扩散池直径9mm，扩散面积0.63585cm2，接受池容积5.0ml)接受池中充满含5％乙醇的PBS液作为接受液，离体大鼠皮肤夹于两室之间，表皮面向供给池。在表皮上放置药物制剂。接受池保持37摄氏度恒温水浴，池中恒速搅拌，转速300rbp。放置药物后的第10、30和60分钟取出0.6ml接受液，采用GC-MS法测定其中药物含量，并向接受池中补充等体积的空白接受液。超声预处理的方法为：大鼠离体皮肤和
超声波发射
探头浸于水中，角质层面向探头，相距1mm。超声作用10分钟后，取出皮肤，置于扩散池上。离子电渗的方法为：将正
电极插入供给池，
接触到皮肤表面的药物，正电极插入接受池的液体中，电极面积与扩散池面积相等。药物放置后闭合电路10分钟。利用GC-MS法测定不同时间接受池中的药物浓度，根据接受池体积和有效皮肤扩散面积求得单位面积药物渗透量(将达稳态的单位面积累积药物渗透量与时间回归得到直线斜率作为药物的透皮渗透速率)。
[0036] 2，大鼠甩尾实验：
[0037] 大鼠甩尾实验方法是将大鼠装进
固定器中，尾部露出。将尾部腹侧中外三分之一交界处作为测试点，用记号笔标记出。将该处置于大鼠甩尾仪的热量发射孔上。发射固定强度的热量，开始发射热量至鼠尾从发射孔处甩开的时间为甩尾延迟时间。根据处理前后的甩尾延迟时间和事先设定的为防止皮肤烧伤的停止时间计算出麻醉效果(占完全麻醉的百分率)，并由此判定麻醉起效时间和麻醉强度。
[0038] 本例实验分组同体外试验分组。48只健康成年SD大鼠随机分为6组，雌雄各半，体重250～350克。受试前测量甩尾时间基线，每组大鼠分别给予皮肤表面涂抹恩纳乳膏、皮肤表面涂抹上述装载利多卡因的纳米控释制剂、超声预处理后涂抹恩纳乳膏、超声预处理后涂抹装载利多卡因的纳米控释制剂、皮肤表面涂抹恩纳乳膏联合离子电渗导入、皮肤表面涂抹装载利多卡因的纳米控释制剂联合离子电渗导入等处理，一小时内，每10分钟测量一次甩尾延长时间，并计算出麻醉效果。实验中及实验结束后2周观察处理局部皮肤组织有无损伤或刺激性反应的情况。
[0039] 实验结果表明采用超声和离子电渗的物理方法联合应用局麻药纳米制剂，离体实验中的透皮渗透量和渗透速率明显高于市售对照(恩纳乳膏)和载药纳米制剂；在体试验中麻醉起效时间明显比市售对照和单纯应用局麻药纳米制剂短，麻醉强度明显较高；并且没有观察到皮肤的损伤和刺激性反应。解决了目前市售的表面局麻药制剂起效时间长，麻醉效果有限的问题，同时因为局麻药的纳米制剂材料为生物降解材料，避免了药物对皮肤的刺激性。本发明可应用于皮肤有创操作前的皮肤麻醉和神经病理性疼痛的治疗。详见表1。
[0040] 表1不同处理的利多卡因纳米控释制剂(凝胶剂)透皮实验和在体实验结果(n＝6)
[0041]
[0042] 实验结果表明超声预处理或
离子导入处理联合纳米制剂组的经皮渗透量、麻醉起效时间、麻醉强度明显优于市售对照组，且无明显的皮肤刺激。
[0043] 如图1所示：本发明的超声导入装置，其超声导入的原理是：低频超声波作用于皮肤表面时，因为声波的“
空化作用”，引起皮肤角质层的结构变化，形成
水溶性的通道，从而促进药物透过皮肤。超声波对皮肤的损伤与声波的强度、频率、作用时间密切相关，低强度时几乎不会对皮肤造成损伤。先对皮肤用超声波预处理，然后将装载利多卡因的纳米制剂涂于皮肤表面，药物将迅速通过超声波在皮肤上造成的水溶性通道进入皮下。
[0044] 如图5所示：本发明的离子电渗导入装置，其离子电渗导入的原理是：当利多卡因装载于纳米颗粒中后，纳米颗粒在溶液中具有表面带电的特性，以Zeta电位反映其表面带电性质和大小的指标。将载有利多卡因的纳米颗粒用于透皮，可利用其带电荷的特性，在
电场力的作用下穿透皮肤角质层进入皮下组织，起到局部皮肤麻醉作用。研究结果表明，带负电的纳米颗粒作为药物载体可以提高药物的透皮渗透速率和透皮渗透量，带负电的纳米颗粒与皮肤中的负电荷相互排斥，形成水溶性通道使药物较快通过。由于选用纳米材料为
可生物降解的材料，可以减少对皮肤的刺激和损伤，而施加的电渗电场微弱，对人体无害。
[0045] 本发明上述超声导入与离子电渗导入联合应用的原理是：利用超声波的空化作用造成角质层的暂时性水溶性通道，并同时利用离子电渗的外加电场力，使带电荷的装载局麻药的纳米控释制剂分子快速通过上述的水溶性通道及皮肤本身附属器进入皮下组织。
[0046] 如图2～图4所示本发明局部麻醉药快速透皮给药系统，是使用频率、强度、
波形发放方式的特征及可调度的低频超声发生器对皮肤进行预处理或同时处理：使用频率为2
20～100kHz，强度为0.5～20W/cm 的连续或脉冲型低频超声对皮肤进行预处理及作用，超声方法联用局麻药控制释放制剂的示意图如
说明书附图4，超声发生器的总体框图如说明书附图2，超
声换能器的驱动电路如说明书附图3。
[0047] 图4中：(a)使用超声预处理皮肤；(b)在处理皮肤处涂抹该制剂；(c)该制剂作为超声耦合剂直接处理皮肤。图中：A：超声发射探头，B：超声耦合剂，C：皮肤，D：装载局麻药的以纳米材料为特征的控释制剂。
[0048] 如图5～图7所示本发明局部麻醉药快速透皮给药系统，是使用电场作用、离子电渗对皮肤进行处理及协同作用：频率范围1kHz～5kHz可调，占空比1/1～1/5可变，方波2
和正弦波可换的恒定电流(0.5mA/cm)，对药物所接触的皮肤进行处理。离子电渗原理图如说明书附图5，总体框图如说明书附图6，关键电路如说明书附图7。
[0049] 本发明上述制备方法的各项工艺参数可以在适当范围内调整，不仅限于所述实施例。采用上述制备装载利多卡因的纳米控释制剂的基本方法同样可以制得装载丁卡因、丙胺卡因、布比卡因、罗哌卡因、地卡因等麻醉药的纳米控释制剂(凝胶剂或乳膏剂)，其给药方法及给药实验也基本相同，并同样可以获得良好的效果，本发明仅以装载利多卡因的纳米控释制剂为例，其余在此不一一表述。所述局部麻醉药在以纳米材料为特征的能控制释放的制剂(凝胶剂或乳膏剂)中的浓度分别为0.5％～10％的利多卡因、0.1％～5％的丁卡因、0.5％～6％的丙胺卡因、0.1％～5％的布比卡因、0.1％～5％的罗哌卡因、0.1％～5％的地卡因等。
