发明公开

本发明涉及2-硫杂-二苯并[e，h]薁类化合物及其药理学可接受的 盐和溶剂化物在制备治疗和预防由生物胺或其它神经递质神经化学物 质平衡障碍引起的中枢神经系统(CNS)疾病、损害和障碍的药物制剂中 的应用。

现有技术

生物胺(5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺)和属于CNS中枢神经 递质系统一部分的其它神经递质及其受体的稳态不规则可成为各种精 神疾病、损害和障碍(例如抑郁、精神分裂症、躁狂行为和类似疾病) 的原因。由神经递质浓度障碍引起的CNS病理变化可由于生物胺和/ 或某些神经递质的不平衡(太多或太少)合成以及储存、释放、代谢和/ 或再吸收不规则而发生。

有关解释精神障碍发病机制的调查结果已经显示，5-羟色胺平衡 在各种疾病中发挥着重要作用。单胺-缺乏假说是最重要的解释之一， 其中，抑郁症状与单胺、尤其是5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素的神 经传递减少有关，这也通过神经化学物质试验以及使用增强单胺能神 经传递的物质成功治疗了患者而被证实(Expert Opin.Investig. Drugs 2003，12，531-543)。除了5-羟色胺能和去甲肾上腺素能系统 以外，多巴胺能系统也在CNS功能紊乱中发挥了非常重要的作用。由 于大量受体亚型和它们的药理学复杂性，使得对这些神经递质系统的 确切作用和相互作用的理解变得更为困难。因此，已经观察到了例如 多巴胺能神经传递受5-HT2A受体调节(L.G.Spampinato，J. Neurochem.2000，74，693-701)，并且因此，5-HT2A受体也可能是治 疗疾病和障碍的靶受体，多巴胺能系统功能紊乱(精神病和各种成瘾性) 在这些疾病和障碍的病理学中发挥着重要作用。

谷氨酸受体作为中枢神经系统(CNS)中的主要兴奋性神经递质之 一，在介导兴奋性突触传递中发挥着极其重要的作用。广泛接受σ1受 体配体可以调节由中枢神经递质系统、包括谷氨酸能/NMDA介导的神 经传递(F.P.Monnet，G.Debonnel，J.-L.Junien，C.de Montigny， Eur.J.Pharmacol.，1990，179，441-445)。已经把很多药理学和生 理学作用归因于σ1受体。包括调节内质网IP3受体和钙离子信号，动 员细胞支架衔接蛋白，调节神经生长因子诱导的轴突萌发，调节神经 递质释放和神经元放电，调节作为调节子亚单位的钾通道，改变精神 兴奋剂诱导的基因表达和阻断扩散性抑郁。σ1受体在行为上参与学习 和记忆，精神兴奋剂诱导的增敏，可卡因诱导的条件性位置偏爱，精 神分裂症和痛觉。因此，假设σ1受体、至少部分是为生物系统内信号 转导产生超增敏状态的细胞内放大器。

为了治疗病理学CNS障碍，尤其是在精神障碍的治疗中，作为最 经常应用药物的重要角色要赋予下列物质，根据它们的结构，是多环 化合物(苯二氮类、三环和四环类抗抑郁药、单胺氧化酶(MAO)抑制 剂和选择性5-羟色胺再吸收抑制剂等)。

通过引入新的四环类抗抑郁药米安色林，拓展了药物疗法的新领 域(Claghorn，J.；Lesem，M.D.Prog.Drug Res.1996，46，243-262； Sperling，W.；Demling，J.Drugs Today 1997，33，95-102)。文 献中公开了在CNS神经化学物质平衡障碍治疗中显示出药理学作用的 大量四环类衍生物。WO 99/19317、WO 97/38991和US 6,511,976描 述了含有四氢呋喃环的四环类衍生物的制造，其作为具有抗精神病、 心血管和胃动力作用物质的应用。US 4,145,434公开了二苯并(环庚 烷-、氧杂环庚三烯并-(oxepino-)、硫杂环庚三烯并-(thiepino-)) 吡咯烷和二苯并吡咯烷并氮杂衍生物的制造，以及其作为具有潜在 CNS作用物质的应用。在EP 0063525中公开了某些1，2-二氮杂二苯并 氮杂的制造和抗抑郁作用。还公开了某些四环异唑烷衍生物的制 造和潜在的抗焦虑作用(Drugs Fut.2002，27，Suppl.A：C41；Drugs Fut.2002，27，Suppl.A：P182，WO 96/14320，WO 96/14321)。将 哌啶环引入包含氧杂环庚三烯环的四环结构致使显示抗抑郁作用分子 Org-4428的形成(Sperling，W.；Demling，J.Drugs Today 1997，33， 95-102)。分子Org-5222包含与氧杂环庚三烯原子团稠合的吡咯烷环， 描述了它作为潜在的抗焦虑药和抗精神病药(Sperling，W.；Demling， J.Drugs Today 1997，33，95-102)。

然而，用于治疗病理学CNS障碍、尤其用于治疗精神障碍的现有 技术已知的药物还伴随着很多副作用。因此，需要安全有效治疗CNS 疾病和障碍。

在我们的早期国际公布WO 03/084962中，它的全文作为附随 2004.04.15.信件的修改被引入本文作为参考，我们公开了2-硫杂-二 苯并[e，h]薁类化合物、它们药学可接受的盐和溶剂化物、其制备方法 和中间体，以及它们的抗炎作用，尤其是对肿瘤坏死因子-α(TNF-α) 产生的抑制作用和对白介素-1(IL-1)产生的抑制作用，连同它们的镇 痛作用。

我们已经惊奇地发现，上述说明书描述的2-硫杂-二苯并[e，h]薁 类化合物在治疗CNS疾病和障碍中有效。这些化合物通过不饱和的四 环结构，结构性地区别于现有技术已知的作用于CNS的四环类化合物， 因为它们包含作为第四个环的噻吩环，而现有技术已知的作用于CNS 的四环类化合物(WO 99/19317、WO 97/38991；Sperling，W.；Demling， J.Drugs Today 1997，33，95-102)在其结构中包含至少一个饱和环， 并且通过有价值的药理学和理化性质而相区别。

根据我们的知识，在我们的早期国际公布WO 03/084962中公开的 2-硫杂-二苯并[e，h]薁及其药学可接受的盐和溶剂化物在制备治疗和 预防由神经化学物质稳态障碍引起的中枢神经系统疾病、损害和障碍 的药物制剂中的应用迄今还没有被公开或提示。

技术问题的解决方案

本发明解决了有效治疗和预防由生物胺平衡障碍引起的中枢神经 系统疾病、损害和障碍的问题。相应地，本发明涉及通式I的2-硫杂 -二苯并[e，h]薁类化合物的应用

其中，

X表示CH2或选自O、S、S(＝O)、S(＝O)2和NRa的杂原子，其中，Ra 是氢或选自C1-C3-烷基、C1-C3-烷酰基、C1-C7-烷氧羰基、C7-C10- 芳基烷氧羰基、C6-C10-芳酰基、C7-C10-芳烷基、C3-C7-烷基甲硅烷 基和C5-C10-烷基甲硅烷基烷氧烷基的取代基；

Y和Z各自独立地表示一个或多个与任何可用碳原子相连的相同或不 同的取代基，它们选自下列基团：氢、氟、氯、溴、C1-C4-烷基、 C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、三氟甲基、卤代-C1-C4-烷基、羟基、 C1-C4-烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4-烷酰基、氨基、氨基-C1-C4- 烷基、C1-C4-烷氨基、N-(C1-C4-烷基)氨基、N，N-二(C1-C4-烷基) 氨基、巯基、C1-C4-烷硫基、磺酰基、C1-C4-烷基磺酰基、亚磺酰 基、C1-C4-烷基亚磺酰基、羧基、C1-C4-烷氧羰基、氰基和硝基；

R1表示氢，卤素，任选被一个、两个、三个或多更个选自下列的基团 的取代基取代的C1-C7-烷基：卤原子、羟基、C1-C4烷氧基、巯基、 C1-C4烷硫基、氨基、N-(C1-C4)烷氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基、 磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、亚磺酰基和C1-C4烷基亚磺酰基；任 选被一个、两个、三个或更多个卤原子取代的C2-C7链烯基；C2-C7 炔基，具有6-10个碳原子和可变动双键的单环或双环芳基，且 所述基团可以任选被一个或两个选自以下基团的取代基取代： 氟、氯、C1-C4烷基、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷氧基、巯基、 C1-C4烷硫基、氨基、N-(C1-C4)烷氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基、 磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基，且 可以经由直接键或经由C1-C4亚烷基通过任何可用碳原子与分子 的剩余部分相连；具有以下含义的单环或双环杂芳基：含有4-12 个碳原子的单环或双环芳香和部分芳香基团，且它们中的至少一 个是选自O、S和N的杂原子，其中，可用的碳或氮代表所述基 团经由直接键或经由C1-C4亚烷基与分子剩余部分的结合部位， 且其中，所述杂芳基可以任选被下列基团取代：氟、氯、C1-C4 烷基、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4烷硫基、 氨基、N-(C1-C4)烷氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基、磺酰基、C1-C4 烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基；五元或六元完全饱 和或部分不饱和的杂环基团，其包含至少一个选自O、S和N的 杂原子，其中，可用的碳或氮代表所述基团经由直接键或经由 C1-C4亚烷基与分子剩余部分的结合部位，且其中，所述杂环可以 任选被下列基团取代：氟、氯、C1-C4烷基、氰基、硝基、羟基、 C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4烷硫基、氨基、N-(C1-C4)烷氨基、N，N- 二(C1-C4-烷基)-氨基、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C4 烷基亚磺酰基；羟基、羟基-C2-C7链烯基、羟基-C2-C7炔基、C1-C7 烷氧基、巯基、硫代-C2-C7链烯基、硫代-C2-C7炔基、C1-C7烷硫 基、氨基、N-(C1-C7烷基)氨基、N，N-二-(C1-C7烷基)氨基、C1-C7 烷氨基、氨基-C2-C7链烯基、氨基-C2-C7炔基、氨基-C1-C7烷氧基、 C1-C7烷酰基、芳酰基(优选苯甲酰基)、氧-C1-C7烷基、C1-C7烷酰 氧基、羧基、C1-C7烷氧羰基或芳氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C7- 烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1-C7-烷基)氨基甲酰基、氰基、氰基 -C1-C7烷基、磺酰基、C1-C7烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C7烷基亚 磺酰基、硝基，

或式II代表的取代基：

其中

R3和R4同时或各自独立地代表氢、C1-C4-烷基、芳基，或与N一起具有 以下含义：选自吗啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、咪唑-1- 基和哌嗪-1-基的杂环或杂芳基；

m和n表示0-3的整数；

Q1和Q2各自独立地表示氧、硫或以下基团：

              -C≡C-

其中，取代基

y1和y2各自独立地表示氢、卤素、任选取代的C1-C4-烷基或芳基，

其中，任选取代的烷基或芳基具有如上定义的含义，羟基、 C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷酰基、巯基、C1-C4-烷硫基、磺酰基、 C1-C4-烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C4-烷基亚磺酰基、氰基、 硝基，或一起形成羰基或亚氨基；

R2代表氢、羧基或烷氧羰基；

或其药学可接受的盐或溶剂化物在制备治疗和预防由生物胺或其它神 经递质的神经化学物质平衡障碍引起的中枢神经系统疾病、损害和障 碍的药物制剂中的应用。

术语″卤代″、″卤″或″卤素″指的是卤原子，它可为氟、氯、溴或 碘(最优选氯或溴)。

术语″烷基″指的是具有烷烃含义的烷基——其原子团被衍生化， 其原子团可为直链、支链或环状，或直链和环状烷基以及支链和环状 烷基的组合。优选的直链或支链烷基是例如甲基、乙基、丙基、异丙 基、丁基、仲丁基和叔丁基。优选的环烷基是例如环戊基或环己基。

术语″卤代烷基″指的是必须被至少一个卤原子取代的烷基基团。 最常用的卤代烷基是例如氯甲基、二氯甲基、三氟甲基或1，2-二氯丙 基。

术语″链烯基″指的是具有烃原子团含义的链烯基，它可为直链、 支链或环状，或是直链和环状烃或支链和环状烃的组合，但具有至少 一个碳-碳双键。最常用的链烯基是乙烯基、丙烯基、丁烯基或环己烯 基。

术语″炔基″指的是具有烃原子团含义的炔基，它是直链或支链且 包含至少一个和最多两个碳-碳三键。最常用的炔基是例如乙炔基、丙 炔基或丁炔基。

术语″烷氧基″指的是直链或支链烷氧基基团。这些基团的例子是 甲氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基或甲基丙-2-氧基。

术语″芳基″指的是芳环基团，例如苯基，以及稠合芳环。芳基包 含至少6个碳原子的一个环或总共10个碳原子的两个环，在碳原子之 间具有可变动双键(共振)。最常用的芳基是例如苯基或萘基。一般而 言，芳基可经由直接键或经由诸如亚甲基或亚乙基的C1-C4亚烷基通过 任何可用碳原子与分子的剩余部分相连。

术语″杂芳基″指的是芳香和部分芳香的具有4-12个碳原子的单 环或双环基团，它们中的至少一个是诸如O、S或N的杂原子，且可用 的氮原子或碳原子是基团经由直接键或经由之前定义的C1-C4亚烷基 与分子剩余部分的结合部位。该类型基团的例子是苯硫基、吡咯基、 咪唑基、吡啶基、唑基、噻唑基、吡唑基、四唑基、嘧啶基、吡嗪 基、喹啉基或三嗪基。

术语″杂环″指的是五元或六元、完全饱和或部分不饱和的杂环基 团，包含至少一个诸如O、S或N的杂原子，且可用的氮原子或碳原子 是基团经由直接键或经由之前定义的C1-C4亚烷基与分子剩余部分的 结合部位。最常用的例子是吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡 嗪基或咪唑基。

术语″烷酰基″指的是直链酰基，例如甲酰基、乙酰基或丙酰基。

术语″芳酰基″指的是芳香酰基，例如苯甲酰基。

术语″任选取代的烷基″指的是可任选又被一个、两个、三个或多 个取代基取代的烷基。这样的取代基可为卤原子(优选氟或氯)、羟基、 C1-C4烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)、巯基、C1-C4烷硫基(优选甲硫基 或乙硫基)、氨基、N-(C1-C4)烷氨基(优选N-甲氨基或N-乙氨基)、N，N- 二(C1-C4-烷基)-氨基(优选二甲氨基或二乙氨基)、磺酰基、C1-C4烷基 磺酰基(优选甲磺酰基或乙磺酰基)、亚磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基(优 选甲基亚磺酰基)。

术语″任选取代的链烯基″指的是任选又被一个、两个或三个卤原 子取代的链烯基。这样的取代基可为例如2-氯乙烯基、1，2-二氯乙 烯基或2-溴-丙烯-1-基。

术语″任选取代的芳基、杂芳基或杂环″指的是可任选又被一个或 两个取代基取代的芳基、杂芳基或杂环基团。取代基可为卤素(优选氯 或氟)、C1-C4烷基(优选甲基、乙基或异丙基)、氰基、硝基、羟基、 C1-C4烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)、巯基、C1-C4烷硫基(优选甲硫基 或乙硫基)、氨基、N-(C1-C4)烷氨基(优选N-甲氨基或N-乙氨基)、N，N- 二(C1-C4-烷基)-氨基(优选N，N-二甲氨基或N，N-二乙氨基)、磺酰基、 C1-C4烷基磺酰基(优选甲磺酰基或乙磺酰基)、亚磺酰基、C1-C4烷基亚 磺酰基(优选甲基亚磺酰基)。

当X具有NRa含义时，Ra指的是氢或选自以下的基团：烷基(优选 甲基或乙基)、烷酰基(优选乙酰基)、烷氧羰基(优选甲氧羰基或叔丁 氧羰基)、芳基甲氧羰基(优选苄氧羰基)、芳酰基(优选苯甲酰基)、芳 烷基(优选苄基)、烷基甲硅烷基(优选三甲基甲硅烷基)或烷基甲硅烷 基烷氧烷基(优选三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)。

当R3和R4与N一起具有杂芳基或杂环的含义时，这表示该杂芳基 或杂环具有至少一个被氮原子取代的碳原子，基团通过该原子与分子 的剩余部分相连。这些基团的例子是吗啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷 -1-基、咪唑-1-基或哌嗪-1-基。

根据特定取代基的性质，式I化合物具有几何异构体和一个或多 个手性中心，因此可以存在对映异构体或非对映异构体。本发明还涉 及这样的异构体及其混合物，包括外消旋化合物。

本发明还涉及特定式I化合物的所有可能的互变异构形式。

在下文中无论何时使用，术语“式I化合物”或“本发明化合物”还 意欲包括药学可接受的加成盐和溶剂化物。

在本发明的一个实施方案中，优选的式I化合物是那些化合物， 其中，X代表CH2、O、S或NRa，其中，Ra是氢或选自下列基团的取代 基：C1-C3-烷基(优选甲基、乙基、丙基或异丙基)、C1-C3-烷酰基(乙 酰基)、C6-C10-芳酰基(优选苯甲酰基)和C7-C10-芳烷基(优选苄基)。

在本发明的另一个实施方案中，优选的式I化合物是那些化合物， 其中，Y和Z各自独立地表示一个或多个与任何可用碳原子相连的相 同或不同的取代基，它们选自下列基团：氢、氟、氯、溴、C1-C4-烷基 (优选甲基、乙基、丙基或异丙基)、三氟甲基、卤代-C1-C4-烷基、羟 基、C1-C4-烷氧基(优选甲氧基)、三氟甲氧基、C1-C4-烷酰基(优选乙 酰基)、氨基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氨基、N-(C1-C4-烷基)氨基(优 选N-甲基或N-乙基)、N，N-二(C1-C4-烷基)氨基(优选二甲氨基或二乙 氨基)、巯基、C1-C4-烷硫基(优选甲硫基)、氰基和硝基。

在本发明的再一个实施方案中，优选的式I化合物是那些化合物， 其中，R1表示氢，卤素，任选被一个、两个、三个或多个选自以下的 取代基取代的C1-C7-烷基：卤原子(优选氟或氯)、羟基、C1-C4烷氧基(优 选甲氧基)、巯基、C1-C4烷硫基(优选甲硫基)、氨基、N-(C1-C4)烷氨 基(优选N-甲基或N-乙基)和N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基(优选二甲氨基 或二乙氨基)；任选被一个、两个、三个或多个卤原子取代的C2-C7链 烯基；C2-C7炔基，具有6-10个碳原子和可变动双键的单环或双环芳 基，且所述基团可以任选被一个或两个选自以下基团的取代基取代： 氟、氯、C1-C4烷基(优选甲基、乙基、丙基或异丙基)、氰基、硝基、 羟基、C1-C4烷氧基(优选甲氧基)、巯基、C1-C4烷硫基(优选甲硫基)、 氨基、N-(C1-C4)烷氨基(优选N-甲基或N-乙基)、N，N-二(C1-C4-烷基)- 氨基(优选二甲氨基或二乙氨基)，且可以经由直接键或经由C1-C4亚烷 基通过任何可用碳原子与分子的剩余部分相连；具有以下含义的单环 或双环杂芳基：含有4-12个碳原子的单环或双环芳香和部分芳香基 团，且它们中的至少一个是选自O、S和N的杂原子，其中，可用的碳 或氮代表所述基团经由直接键或经由C1-C4亚烷基与分子剩余部分的 结合部位，且其中，所述杂芳基可以任选被下列基团取代：氟、氯、 C1-C4烷基(优选甲基、乙基、丙基或异丙基)、氰基、硝基、羟基、C1-C4 烷氧基(优选甲氧基)、巯基、C1-C4烷硫基(优选甲硫基)、氨基、N-(C1-C4) 烷氨基(优选N-甲基或N-乙基)、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基(优选二甲 氨基或二乙氨基)；五元或六元完全饱和或部分不饱和的杂环基团，其 包含至少一个选自O、S和N的杂原子，其中，碳或氮代表所述基团经 由直接键或经由C1-C4亚烷基与分子剩余部分的结合部位，且其中，所 述杂环可以任选被下列基团取代：氟、氯、C1-C4烷基(优选甲基、乙 基、丙基或异丙基)、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷氧基(优选甲氧基)、 巯基、C1-C4烷硫基(优选甲硫基)、氨基、N-(C1-C4)烷氨基(优选N-甲 基或N-乙基)、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基(优选二甲氨基或二乙氨基)； 羟基、C1-C7烷氧基(优选甲氧基)、巯基、C1-C7烷硫基(优选甲硫基)、 氨基、N-(C1-C7烷基)氨基(优选N-甲基或N-乙基)、N，N-二-(C1-C7烷 基)氨基(优选二甲氨基或二乙氨基)、C1-C7烷酰基(优选乙酰基)、芳 酰基(优选苯甲酰基)、C1-C7烷酰氧基、C1-C7烷氧羰基或芳氧羰基、氨 基甲酰基、N-(C1-C7-烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1-C7-烷基)氨基甲酰 基、氰基、氰基-C1-C7烷基、硝基，

或式II代表的取代基：

其中

R3和R4同时或各自独立地代表氢、C1-C4-烷基、芳基，或与N一 起具有以下含义：选自吗啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、咪唑-1- 基和哌嗪-1-基的杂环或杂芳基；

m和n表示0-3的整数；

Q1和Q2各自独立地表示氧。

在本发明的再一个实施方案中，优选的式I化合物是：

8-氧杂-2-硫杂-二苯并[e，h]薁；

2，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁；

5-氯-8-氧杂-2-硫杂-二苯并[e，h]薁；

8-氧杂-2-硫杂-二苯并[e，h]薁-1，3-二甲酸单乙酯；

5-氯-8-氧杂-2-硫杂-二苯并[e，h]薁-1，3-二甲酸1-甲酯；

5-氯-8-氧杂-2-硫杂-二苯并[e，h]薁-1，3-二甲酸3-甲酯；

2，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-1，3-二甲酸单乙酯；

8-氧杂-2-硫杂-二苯并[e，h]薁-1-甲酸乙酯；

5-氯-8-氧杂-2-硫杂-二苯并[e，h]薁-1-甲酸甲酯；

11-氯-8-氧杂-2-硫杂-二苯并[e，h]薁-1-甲酸甲酯；

2，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-1-甲酸乙酯；

2，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-1-甲醛(carbaldehyde)；

(8-氧杂-2-硫杂-二苯并[e，h]薁-1-基)-甲醇；

(5-氯-8-氧杂-2-硫杂-二苯并[e，h]薁-1-基)-甲醇；

(11-氯-8-氧杂-2-硫杂-二苯并[e，h]薁-1-基)-甲醇；

(2，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-1-基)-甲醇；

二甲基-[3-(8-氧杂-2-硫杂-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-丙 基]-胺；

二甲基-[2-(8-氧杂-2-硫杂-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-乙 基]-胺；

3-(8-氧杂-2-硫杂-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-丙胺；

3-(5-氯-8-氧杂-2-硫杂-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-丙胺；

[2-(5-氯-8-氧杂-2-硫杂-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-乙基]- 二甲基-胺；

[3-(5-氯-8-氧杂-2-硫杂-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-丙基]- 二甲基-胺；

[2-(11-氯-8-氧杂-2-硫杂-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-乙基]- 二甲基-胺；

3-(11-氯-8-氧杂-2-硫杂-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-丙胺；

[3-(2，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-丙基]-二甲基- 胺；

[2-(2，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-乙基]-二甲基- 胺，和

3-(2，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-丙胺。

一般来说，由式I代表的2-硫杂-二苯并[e，h]薁类化合物、其药 学可接受的盐和溶剂化物可以通过我们早期国际公布WO 03/084962 中给出的方法制备，它的全文作为附随2004.04.15.信件的修改被引 入本文作为参考。

本发明化合物在治疗以下那些疾病和障碍中特别有效，其中，诸 如5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺的生物胺的神经化学物质平衡是 紊乱的，且它可由某些神经递质的不平衡(太多或太少)合成以及储存、 释放、代谢和/或再吸收不规则引起。

已经发现本发明化合物对于结合5-羟色胺受体，尤其是5-HT2A和 5-HT2C以及σ1受体显示出了显著的亲和力，且具有高度选择性。

在本发明的一个优选实施方案中，式I化合物或其盐或溶剂化物 以表示为IC50值小于1μM且具有小于1μM的Ki值的浓度对5-HT2A和 5-HT2C 5-羟色胺受体显示出了结合亲和力。

在本发明的另一个实施方案中，式I化合物或其盐或溶剂化物以 表示为IC50值小于约200nM且具有小于约100nM的Ki值的浓度对 5-HT2A 5-羟色胺受体显示出了结合亲和力。

在本发明的再一个实施方案中，式I化合物或其盐或溶剂化物以 表示为IC50值小于约200nM且具有小于约100nM的Ki值的浓度对 5-HT2C 5-羟色胺受体显示出了结合亲和力。

已经发现本发明化合物对σ1受体显示出了显著的亲和力。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物或其盐或溶剂化物以表 示为IC50值小于1μM且具有小于1μM的Ki值的浓度对σ1受体显示出 了结合亲和力。

在本发明的另一个实施方案中，式I化合物或其盐或溶剂化物以 表示为IC50值小于约200nM且具有小于约100nM的Ki值的浓度对σ1 受体显示出了结合亲和力。

由于5-羟色胺受体在一系列CNS障碍的病理生理学中是至关重要 的(直接或间接参与某些其它神经递质例如多巴胺和/或受体的激活)， 本发明化合物可用于制备治疗和预防生物胺及其受体在其中发挥着重 要作用的疾病、损害和障碍的药物组合物。

考虑到以上所解释的本发明化合物有利的生物学性质，治疗有效 量式I化合物的给药提供了CNS疾病和障碍的有效治疗方法，同时由 于它们对σ1受体和5-HT2A和5-HT2C 5-羟色胺受体改良的选择性而伴随 着较少的副作用。

一般而言，本发明化合物可用于制备用作抗抑郁药、抗焦虑、抗 精神病药或作为治疗偏头痛药物的药物制剂。

此外，本发明化合物可用于制备治疗和预防以下疾病和障碍的药 物制剂，该疾病和障碍是中枢神经系统神经化学物质平衡障碍的结果， 例如抑郁和中度抑郁、焦虑、双相性精神障碍、睡眠障碍、性功能障 碍、精神病、边缘性精神病、精神分裂症、偏头痛、人格障碍和强迫 观念与行为障碍、社交恐怖症或惊恐发作、儿童器质性精神障碍、攻 击、老年人记忆障碍和人格障碍、成瘾、肥胖症、贪食症和类似障碍、 打鼾、月经前烦恼。

类似地，本发明的这些化合物可用于制备治疗和/或预防由创伤、 脑猝中、神经变性疾病、心血管障碍例如高血压、血栓形成、梗死和 类似疾病以及胃肠道障碍引起的CNS损害的药物制剂。

本发明活性物质及其药学可接受的盐或溶剂化物的有效剂量取决 于通式I化合物的效力、CNS疾病和障碍的性质和严重程度以及受治 疗患者的体重，可为0.001-10mg/kg体重。无论如何，平均体重70kg 成年人的单位剂量是0.07-1000mg通式I化合物或其药学可接受的盐 或溶剂化物。单位剂量可每日施用一次或数次，例如每日2、3或4 次，最经常地是每日1-3次。

本发明尤其涉及有效剂量的如下化合物，它们与5-羟色胺、σ、 肾上腺素能、多巴胺或毒蕈碱性受体结合，和/或作为一种或多种生物 胺(5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素)的再吸收抑制剂。

术语“盐”可以包括酸加成盐或游离碱加成盐。可用于形成药学可 接受的酸加成盐的酸的例子包括但并不限于衍生自如下酸的盐：无毒 无机酸例如硝酸、磷酸、硫酸、或氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸， 以及衍生自如下酸的盐：无毒有机酸例如脂肪族单-和二-羧酸、苯基- 取代的链烷酸、羟基链烷酸、烷烃二元酸、芳香族酸、脂肪族酸和芳 香族磺酸、和乙酸、马来酸、琥珀酸、或柠檬酸。这样的盐的非限制 性例子包括萘二磺酸盐、苯磺酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、 亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、 偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、三氟醋酸 盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛 二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、 氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺 酸盐、甲苯磺酸盐、苯基醋酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒 石酸盐和甲磺酸盐等。还关注氨基酸盐，例如精氨酸盐等和葡萄糖酸 盐、半乳糖醛酸盐(参见例如Berge S.M.等人“Pharmaceutical Salts，”J.of Pharma.Sci.，1977；66：1)。

通过使游离碱形式与足量想要的酸接触，按照常规方法生产盐， 制备所述碱性化合物的酸加成盐。通过使盐形式与碱接触，按照常规 方法分离游离碱，可再次生成游离碱形式。游离碱形式在某些物理性 质例如在极性溶剂中的溶解度方面稍微区别于它们各自的盐形式，但 在其它方面，对于本发明目的来说，盐等价于它们各自的游离碱。

药学可接受的碱加成盐是与金属或胺形成的，例如碱金属和碱土 金属或有机胺。用作阳离子金属的例子是钠、钾、镁和钙等。适当的 胺的例子是N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、双 环己胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。

通过使游离酸形式与足量想要的碱接触，按照常规方法生产盐， 制备所述酸性化合物的碱加成盐。通过使盐形式与酸接触，并分离游 离酸，可再次生成游离酸形式。

本发明优选的药学可接受的盐涉及如下酸的盐：氢溴酸、盐酸、 高氯酸、硫酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、 甲磺酸、苯磺酸、草酸、对甲苯磺酸、2-萘磺酸、磷酸。

式I化合物或其盐形成的药学可接受的溶剂化物指的是水合物、 乙醇化物和类似物(最常用的是水合物)。

短语“药学可接受的”，当与本发明组合物联合使用时，指的是当 对哺乳动物(例如人)进行给药时，分子个体和该组合物的其它成分是 生理学相容的，且通常不产生不良反应。优选地，当用于本文中时， 术语“药学可接受的”指的是由联邦或国家政府管理机构批准或列于美 国药典或其它普遍公认药典中可用于哺乳动物，尤其是用于人的。

此外，本发明还涉及包含有效无毒剂量本发明化合物以及药学可 接受载体或溶剂化物的药物制剂。

应用于本发明药物组合物的术语“载体”指的是活性化合物与它一 起给药的稀释剂、赋形剂或媒介物(vehicle)。这样的药物载体可以 是无菌液体，例如水、盐水溶液、右旋糖水溶液、甘油水溶液和油， 包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、豆油、矿物油 和芝麻油等。然而，由于美金刚是高度可溶的，因此优选水溶液。适 当的药物载体由E.W.Martin描述在“Remington’s Pharmaceutical Sciences”第18版中。本发明特别优选的是适合于即释的载体，即大 部分或所有活性成分经过很短时间例如60分钟或更短时间就释放，使 得药物尽可能地快速吸收。

“药学可接受的赋形剂”指的是在制备药物组合物中有用的赋形 剂，它通常是安全的、无毒的以及生物学或其它方面都不是不期望的， 它包括兽医用以及人药学使用可接受的赋形剂。本申请中所用的“药学 可接受的赋形剂”包括一种和多于一种这样的赋形剂。

通过将作为活性成分的治疗活性量的某物质与药学可接受的载体 混合来获得药物制剂，该载体根据想要的给药途径可具有不同形式。 这些药物制剂尤其涉及口服、舌下、直肠、经皮或肠胃外给药途径。

可使用常规药学辅料和制造途径来生产药物制剂。口服给药形式 可为糖浆剂、胶囊、片剂和类似形式，其中，通常的固体载体是惰性 物质，例如乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、 甘露醇和类似物，通常的液体口服辅料包括乙醇、甘油、水和类似物。 所有辅料可任选与崩解剂、稀释剂、粒化剂、润湿剂、粘合剂和类似 物通过使用常规方法混合。可使用水或某些其它无菌载体制备胃肠外 剂型。当用于制备口服制剂时，使用一些常用液体载体例如水、乙二 醇、油、乙醇和类似物，制剂可为糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊或无菌 可注射液体的形式。当用于制备口服制剂时，使用固体载体例如淀粉、 蔗糖、高岭土、润湿剂、粘合剂、崩解剂和类似物，制剂可为散剂、 胶囊、片剂、硬明胶胶囊或可在胶囊中给药的颗粒剂的形式，固体载 体的量可变化(最常用的是1mg-1g)。由于它们易于使用，片剂和 胶囊是其中使用固体载体的最方便的口服制剂。对于胃肠外制剂来说， 载体主要是无菌水，然而其它成分也可包含于其中，以改善溶解度。 对于可注射溶液的制造来说，使用氯化钠溶液、葡萄糖溶液或其混合 物。可注射溶液也可包含用于延缓活性成分释放的成分。可用于该目 的的合适的油是例如花生油、芝麻油、棉子油、玉米油、豆油、长链 脂肪酸的合成甘油酯或一些所述油的混合物。可注射的混悬剂可按以 下方法制备：使所用的适当液体载体与助悬剂混合。在方便经皮给药 制剂中，作为载体可以理解的是改善活性物质渗透的物质和/或适当的 润湿剂，它可与任何起源的适当添加剂组合，该添加剂不对皮肤产生 有害影响。所述添加剂可便于皮肤给药和/或可用于制造想要的制剂， 该制剂可以各种方式，例如经皮地、spot-on或以软膏剂形式应用。

为了改善本发明化合物的溶解度和/或稳定性，在药理学制剂中可 使用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物，尤其是羟烷基取代的环糊精，即 2-羟丙基-β-环糊精。共溶剂例如乙醇也可在各种药物制剂中改善本 发明化合物的溶解度和/或稳定性。

状态、障碍或病症的″治疗(Treating)″或″治疗(treatment)″包 括：

(1)预防或延迟在哺乳动物中发展的状态、障碍或病症临床症状的出 现，该哺乳动物可能被这些状态、障碍或病症折磨或易受这些状态、 障碍或病症感染，但仍然没有经历或表现这些状态、障碍或病症的 临床或亚临床症状，

(2)抑制状态、障碍或病症，即阻止或减轻疾病或它的至少一种临床 或亚临床症状的发展，或

(3)缓解疾病，即引起状态、障碍或病症或它的至少一种临床或亚临 床症状的消退。

对受治疗患者的益处是统计学显著的，或至少患者或医师可感觉 得到。

″治疗有效量″指的是当对哺乳动物施用以治疗状态、障碍或病症 时，化合物的量足以影响该治疗。″治疗有效量″将根据化合物、疾病 及其严重程度、受治疗哺乳动物的年龄、体重、身体健康状况和应答 性而改变。

剂量和给药方案可以根据年限、性别、身体健康状况以及应用本 发明化合物所获得的益处、和受治疗患者或哺乳动物个体的副作用和 医师的判断而调整，这些可由本领域技术人员鉴别。

本文所用的术语需要治疗的“宿主或个体”指的是哺乳动物，优 选人。

本发明化合物对神经化学物质稳态的影响是通过体外研究，例如 对5-HT2A受体的放射性核素标记的放射性配体结合试验(Bonhaus D.W. Br.J.Pharmacol.1995，115：622；Saucier C.J.Neurochem.1997， 68：1998)和对5-HT2C受体的放射性核素标记的放射性配体结合试验 (Wolf W.A.J.Neurochem.1997，69：1449)，对σ1受体的体外结合 试验(Thomson W.and Donn R.Arthritis Res.2002，4：302-306)， 和通过体内研究，在悬尾试验中(Vogel H.G.and Vogel W.H.Drug Discovery and Evaluation Pharmacological Assays，Springer 1997， 304)，在小鼠苯丙胺-诱导的过度运动试验(hyperlocomotion)中 (Millan M.J.等人，1998 J Pharmacol.Exp.Ther.287：167-186)， 在小鼠强迫游泳试验中(Porsolt R.D.等人.Arch.Int. Pharmacodyn.1977，229：327-336)，在大鼠间-氯苯基哌嗪(m-CPP) 试验中(Drug Dev.Res.1989，18：119-144)，和在大鼠阿朴吗啡、 色胺、去甲肾上腺素(ATN)试验中(Arch.Int.Pharmacodyn.1977， 227：238-253)测定的。

测定对5-HT2A和5-HT2C受体结合亲和力的体外方法

低浓度的、对结合受体具有高度亲和力的放射性配体与富含某种 受体的组织样品(1-5mg组织)在缓冲介质(0.2-5mL)中一起培养。在 CHO-K1或COS-7细胞中表达重组人HT2A和HT2C受体，它们也用于竞争 结合。在培养过程中，放射性配体与受体结合。当达到结合平衡时， 将放射性配体与之结合的受体与那些所述配体没有与之结合的受体分 离，测定受体/放射性配体复合物的放射性。在竞争结合实验中测试受 试化合物与受体的相互作用。将各种浓度的受试化合物加到包含富含 相应受体和放射性配体的制备组织的培养混合物中。与某化合物对受 体的亲和力和与化合物浓度成比例地，试验化合物抑制放射性配体的 结合。

用于测定与5-HT2A受体结合的放射性配体是[3H]-酮舍林，所用组 织是人皮质，或是在CHO-K1中表达的重组5-HT2A受体。

用于测定与5-HT2C受体结合的放射性配体是[3H]-美舒麦角，所用 组织是脉络丛，或是在CHO-K1细胞中表达的重组5-HT2C受体。

认为显示出IC50和Ki浓度低于1μM的化合物是有活性的。化合物：

[3-(2，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺、

[2-(2，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺、二 甲基-[3-(8-氧杂-2-硫杂-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-丙基]-胺、二 甲基-[2-(8-氧杂-2-硫杂-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-乙基]-胺、 [2-(5-氯-8-氧杂-2-硫杂-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-乙基]-二甲 基-胺、3-(11-氯-8-氧杂-2-硫杂-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-丙胺 和3-(8-氧杂-2-硫杂-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-丙胺对5-HT2A和 5-HT2C 5-羟色胺受体显示出了结合亲和力，表达为IC50值低于200nM 和Ki值低于100nM。

预期在本发明的其它化合物中也将观察到类似结果。

测定对σ1受体结合亲和力的体外方法

使Jurkat细胞在添加了10％胎牛血清、100U/ml青霉素和100μg/ml 链霉素的RPMI中生长，收集并均化其混悬液。离心分离后，分离膜部 分，再混悬于磷酸盐缓冲液(pH＝7.5)中，并在液氮中以小的等分试样 保存，直至使用。如前所述，测量不同放射性标记配体对Jurkat细胞 膜的结合(Ramamoorthy等人，1995)。为了表征Jurkat细胞系中的σ 结合部位，首次将[3H]氟哌啶醇用作配体。氟哌啶醇是1型和2型σ- 受体的高度亲和配体。使用Jurkat细胞膜进行结合试验，在[3H]氟哌 啶醇(10nM)的单独存在下进行以测定总结合，并在[3H]氟哌啶醇(10nM) 和未标记的氟哌啶醇(10μM)的存在下进行以测定非特异性结合。在 室温下、在磷酸盐缓冲液中用配体培养细胞膜3小时。在已经洗涤了 过滤器以后，用液体闪烁光谱法测量与过滤器有关的放射性。

认为显示出IC50和Ki浓度低于1μM的化合物是有活性的。化合物：

[3-(2，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺、

[2-(2，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺、二 甲基-[2-(8-氧杂-2-硫杂-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-乙基]-胺和

[2-(5-氯-8-氧杂-2-硫杂-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-乙基]-二甲 基-胺对σ1受体显示出了结合亲和力，表达为IC50值低于200nM和Ki 值低于100nM。

预期在本发明的其它化合物中也将观察到类似结果。

小鼠强迫游泳试验

将体重20-25g的雄性CD1小鼠用于本实验。在测定效力试验前 30分钟，通过管饲法，用试验化合物、丙咪嗪(阳性对照)或赋形剂(阴 性对照)口服处理10只动物的组。在实验当天，将动物放到填装了加 热至22℃的10cm高度水的玻璃圆筒中(高18.2cm，直径13.3cm)。 不动定义为动物挣扎结束和漂浮开始，其中运动减少至动物保持它的 头露出水面所必不可少的程度，两分钟后开始记录，然后监测4分钟。

计算出现被动行为的动物百分数，并与赋形剂处理的对照组比较。 相对于对照组，以10mg/kg剂量减少了动物固定不动30％和更多的 化合物被认为是有活性的。

在试验剂量0.1mg/kg和0.01mg/kg下的化合物[3-(2，8-二硫 杂-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺显示出固定不动减 少了30-40％。

预期在本发明的其它化合物中也将观察到类似结果。

小鼠悬尾试验

将体重20-25g的雄性Balb/cJ小鼠用于本实验。在测定潜在抗 抑郁药活性试验前30分钟，通过腹腔内注射、皮下注射或经口管饲法， 用试验化合物、丙咪嗪(阳性对照)或赋形剂(阴性对照)处理9只动物 的组。在约90cm高处通过尾巴把小鼠悬吊起来，观察5分钟。在观 察期间，把小鼠悬挂完全静止不动1分钟定义为抑郁。用具有抗抑郁 活性物质处理的动物的不动期间被缩短了。

计算出现被动行为的动物百分数，并与赋形剂处理的对照组比较。 用Fischer’s精确试验分析结果的显著性。相对于对照组，以10mg/kg 剂量减少了动物固定不动40％和更多的化合物被认为有活性的。在试 验剂量1mg/kg、0.1mg/kg和0.01mg/kg下的化合物：[3-(2，8-二 硫杂-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺、[2-(2，8-二硫 杂-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺、二甲基-[3-(8- 氧杂-2-硫杂-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-丙基]-胺和二甲基 -[2-(8-氧杂-2-硫杂-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-乙基]-胺表现出 固定不动减少了40-100％。

预期在本发明的其它化合物中也将观察到类似结果。

小鼠苯丙胺-诱导的过度运动试验

在过度运动诱导前30分钟，用赋形剂(盐水)或试验化合物处理体 重30-35g的雄性Swiss OFA小鼠。腹膜内施用2mg/kg硫酸右旋苯丙 胺。30分钟以后，把动物放在80×80cm的木头盒子里，在低光强度 (100勒克斯)房间里记录自发活动。在30分钟期间内，使用视频影像 分析器测量自发活动。测量运动的总持续时间、运动的发生和行进的 总距离。测试0.25mg/kg剂量的氟哌啶醇(在0.5％甲基纤维素中制备， 并且后者用作参考物质)。

当与赋形剂处理的对照组相比时，如果10mg/kg的剂量减少了实 验动物苯丙胺-诱导的过度运动30％和更多，那么就认为该化合物是有 活性的。

在盐水中制备的并以1mg/kg和0.1mg/kg的试验剂量口服给药 的化合物[2-(2，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-乙基]-二甲 基-柠檬酸铵显示出对小鼠苯丙胺-诱导的过度运动40-60％的抑制。

预期在本发明的其它化合物中也将观察到类似结果。

大鼠间-氯苯基哌嗪(m-CPP)试验

在试验前1小时口服给大鼠施用受试物质，在试验前15分钟静脉 内施用1mg/kg剂量的m-CPP。在实验开始时，使受试动物进行大鼠 旷场试验(Drug Dev.Res.1989，18，119-144)：装置包括尺寸80× 65×35cm的敞口盒子，在它的一个壁上有直径10cm的开口，经由 该开口，这个盒子与尺寸25×21×21cm的无照明隔室相连，距离 开口66cm处有光源照明(IR源或Kleverlux；12V/20W)；施用受 试物质1小时后，把动物放在黑暗(无照明)隔室中，以使它们的头都 背离被照亮的出口，在10分钟内测量从黑暗隔室进入明亮隔室的动 物。

物质的活性剂量被定义为被m-CPP诱导的结果降低了40％和更多 的剂量。

大鼠阿朴吗啡、色胺、去甲肾上腺素(ATN)试验

在实验开始时(t＝0)，动物静脉内注射1.25mg/kg阿朴吗啡， 然后是40mg/kg色胺(t＝60分钟)和1.25mg/kg去甲肾上腺素(t ＝90分钟)。

在60分钟(阿朴吗啡试验)时间内观察异常躁动状态和正常行为， 然后在色胺试验中观察后爪的双相阵挛性惊厥和身体的全身震颤(观 察期间5分钟)，并在去甲肾上腺素试验中观察注射后120分钟内的致 死率。

计算出现被动行为的动物百分数，并与载体处理的对照组比较。

相对于对照组，以10mg/kg剂量降低了观察的效果(活动性)的持 续时间40％的化合物被认为在体内试验中是有活性的。

在以上测定中测试的一些本发明化合物在至少两个所述试验中显 示有作用，然而，这些结果仅仅是对该化合物生物作用的举例说明， 并不以任何方式限制本发明。