芳基烃受体(AhR)调节剂化合物
阅读：1061发布：2020-06-08
专利汇可以提供芳基烃受体(AhR)调节剂化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及可以用作芳基 烃 受体(AhR)调节剂，并且特别是用作AhR拮抗剂的化合物。本发明进一步涉及化合物用于通过由所述化合物结合所述芳基烃受体来 治疗 和/或 预防 疾病 和/或病况的用途。，下面是芳基烃受体(AhR)调节剂化合物专利的具体信息内容。
1.一种由式(I)表示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或药学上可接受的盐
其中
A和B独立地选自6元至10元单环或二环芳基，以及包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至10元单环或二环杂芳基，
其中所述芳基和所述杂芳基为未取代的或者被1至7个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、OH、CN、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、C(O)ORa、OC(O)Ra、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、NRaC(O)-C1-6-烷基、S(O)2N(Ra)2、NRaS(O)2-C1-6-烷基和C3-6-环烷基，
其中所述烷基和所述环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自由卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、CN和氧基组成的组中的取代基取代，或者
其中所述芳基或所述杂芳基上的两个取代基连同它们所连接的原子可以形成5元至7元饱和或部分不饱和的碳环，或者包含1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环，其中所述碳环或所述杂环为未取代的或者被1至5个独立地选自由卤素、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基组成的组中的取代基取代；
R1、R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、O-C1-3-烷基和CN；
Ra为氢或C1-6-烷基；和
Rb为氢或C1-6-烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Rb为氢。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A被1至5个独立地选自卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、CN、SO2CH3、C(O)ORa、C(O)N(Ra)2、和C3-6-环烷基的取代基取代，所述C3-6-环烷基为未取代的或者被C1-3-烷基或卤代-C1-3-烷基取代。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
A为
其中
R4独立地为卤素、OH、CN、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、C(O)ORa、OC(O)Ra、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、NRaC(O)-C1-6-烷基、S(O)2N(Ra)2、NRaS(O)2-C1-6-烷基和C3-6-环烷基，
其中所述烷基和所述环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自由卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、CN和氧基组成的组中的取代基取代；
Ra为氢或C1-6-烷基；和
n为0至5。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中n为1至5并且R4独立地选自卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、CN、和C3-6-环烷基，所述C3-6-环烷基为未取代的或者被1或2个独立地选自由卤素、C1-3-烷基和卤代-C1-3-烷基组成的组中的取代基取代。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中A为
其中
R4独立地为卤素、OH、CN、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、C(O)ORa、OC(O)Ra、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、NRaC(O)-C1-6-烷基、S(O)2N(Ra)2、NRaS(O)2-C1-6-烷基和C3-6-环烷基，
其中所述烷基和所述环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自由卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、CN和氧基组成的组中的取代基取代；
a
R为氢或C1-6-烷基；和
n为0至5。
7.根据权利要求1、2、4和6中任一项所述的化合物，其中
A为
其中
X为卤素、C1-6-烷基或C3-6-环烷基，
其中所述烷基和所述环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自由卤素、C1-3-烷基和卤代-C1-3-烷基组成的组中的取代基取代；
5
R独立地为卤素或CN；和
m为0至4。
8.根据权利要求1、2和4至7中任一项所述的化合物，其中
A为
其中
X为CH3、CH2CH3、CHF2或CF3；
R5独立地为卤素或CN；和
m为0至4。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中B为包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基，所述5元或6元杂芳基为未取代的或者被1至5个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、OH、CN、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、C(O)ORa、OC(O)Ra、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、NRaC(O)-C1-6-烷基、S(O)2N(Ra)2、NRaS(O)2-C1-6-烷基和C3-6-环烷基，
其中所述烷基和所述环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自由卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、CN和氧基组成的组中的取代基取代；和
Ra为氢或C1-6-烷基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中B为包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基，所述5元或6元杂芳基为未取代的或者被1至2个独立地选自由a a
C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C(O)OR、C(O)N(R)2和C3-6-环烷基组成的组中的取代基取代。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中B为包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的9元或10元杂芳基，所述9元或10元杂芳基为未取代的或者被1至2个独立地选自由C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基和C3-6-环烷基组成的组中的取代基取代，或者其中B为6元或10元芳基，所述6元或10元芳基为未取代的或者被1至2个独立地选自由卤素和C1-6-烷基组成的组中的取代基取代。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中
B为
13.根据权利要求1至8和11中任一项所述的化合物，其中
B为
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R3中的每一个为氢。
15.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物：
16.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至15中任一项所述的化合物和生理学上可接受的赋形剂。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其用作药剂。
18.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或者根据权利要求16所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗由芳基烃受体(AhR)介导的疾病或病况。
19.根据权利要求18使用的所述化合物或所述药物组合物，其中所述由芳基烃受体(AhR)介导的疾病或病况为癌症。
20.根据权利要求19使用的所述化合物，其中将所述化合物与一种或多种选自由PD-1药剂、PD-L1药剂、CTLA-4药剂、IDO1抑制剂、化学治疗剂、抗癌疫苗和细胞因子疗法组成的组中的癌症治疗剂一起施用，或者其中将所述化合物在辐射疗法下施用。
芳基烃受体(AhR)调节剂化合物
技术领域
背景技术
[0002] 芳基烃受体(AhR)为配体调节的转录因子，其属于碱性螺旋-环-螺旋PAS(Per-Arnt-Sim同源性结构域)家族，在小鼠和人类的大多数组织中表达并且已知在小鼠中介导2,3,7,8-四氯二苯并-对二噁英(TCDD)的很多毒性。AhR蛋白以与HSP90和其它蛋白的复合物的形式位于真核细胞的细胞质中。拮抗性配体如TCDD的结合导致AhR从含有HSP90的复合物的解离，输送至细胞核并且与其异二聚体伴侣(heterodimeric partner)ARNT缔合。该异二聚体复合物可以结合至位于例如CYP1A1、CYP1B1、ALDH3A1、NQO1、UGT1A1等基因的启动子区中的AhR反应元件，并且在例如TCDD等非常强效且有效的AhR激动剂的情况下诱导此类基因的转录。
[0003] 通过调控异生物质转化(xenobiotic transformation)中涉及的基因(例如CYP1A1)的表达，AhR在作为AhR表达的重要位置的肝脏和肠中的异生物质的解毒中起重要的作用。该活性可以为由AhR发挥的一些所记载的化学预防和肿瘤抑制效果的基础。另一方面，已知CYP1A1将一些前致癌物如苯并(a)芘代谢为DNA反应性中间体，导致诱变和肿瘤形成(Murray等人，Nat Rev Cancer.2014 Dec；14(12):801-14；Safe等人，Toxicol Sci.2013 Sep；135(1):1-16)。
[0004] 在小鼠癌症模型中，AhR的敲低(knock-down)通常导致癌细胞系的增殖和/或侵袭和迁移减少，并且组成型活性AhR的过表达导致体内胃癌和肝癌的加重(Safe等人，Toxicol Sci.2013 Sep；135(1):1-16)。
[0005] AhR在肠上皮组织、肺上皮和皮肤中相对较强地表达。在这些组织中，AhR表达在如T细胞、树突细胞、朗格汉斯细胞(Langerhans Cell)、巨噬细胞、肥大细胞等淋巴起源的细胞中是特别高的。在这些隔室中的一种可能的功能为整合来自肠、肺和皮肤中的共生微生物组的信号，已知所述共生微生物组产生被认为可平衡免疫系统对微生物组的反应的吲哚AhR调节剂的多种混合物(Bessede等人，Nature.2014年7月10日；511(7508):184-90,Zelante等人，Immunity.2013年8月22日；39(2):372-85,Romani等人，Eur J Immunol.2014年11月；44(11):3192-200)。
[0006] 已经发现AhR的表达在晚期人类前列腺癌中具有组成型活性(Richmond等人，2014,PLoS ONE 9(4)：e95058)，在乳腺癌(Li等人，Int J Clin Exp Pathol.2014年10月15日；7(11):7931)和胰腺癌(Koliopanos等人，Oncogene.2002年9月5日；21(39):6059-70)中过表达。通过小分子调节剂来调节AhR通路活性对具有非常有限的治疗选择的这些毁灭性的疾病中的一些会是有益的。
[0008] AhR调节剂，并且特别是主要具有拮抗活性的调节剂可以用作用于治疗实体瘤(例如，胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌)的药剂。
发明内容
[0009] 本发明要解决的问题在于提供具有AhR拮抗活性并且可以用于治疗和/或预防AhR介导的疾病的化合物。
[0010] 所述问题通过根据下式(I)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或药学上可接受的盐来解决
[0011]
[0012] 其中
[0013] A和B独立地选自6至10元单环或二环芳基，以及包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5至10元单环或二环杂芳基，
[0014] 其中芳基和杂芳基为未取代的或者被1至7个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、OH、CN、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、C(O)ORa、OC(O)Ra、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、NRaC(O)-C1-6-烷基、S(O)2N(Ra)2、NRaS(O)2-C1-6-烷基和C3-6-环烷基，其中所述烷基和所述环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自由卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、CN和氧基(oxo)组成的组中的取代基取代，或者[0015] 其中所述芳基或所述杂芳基上的两个取代基连同它们所连接的原子可以形成5至7元饱和或部分不饱和的碳环，或包含1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环，其中所述碳环或所述杂环为未取代的或者被1至5个独立地选自由卤素、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基组成的组中的取代基取代；
[0016] R1、R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、O-C1-3-烷基、和CN；
[0017] Ra为氢或C1-6-烷基；和
[0018] Rb为氢或C1-6-烷基。
具体实施方式
[0019] 在与任意以上或以下实施方案组合的另一实施方案中，根据式(I)的化合物中的Rb为氢。
[0020] 在与任意以上或以下实施方案组合的另一实施方案中，根据式(I)的化合物中的Aa a被1至5个选自卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、CN、SO2CH3、C(O)OR 、C(O)N(R)2、和C3-6-环烷基的取代基取代，所述C3-6-环烷基为未取代的或者被C1-3-烷基或卤代-C1-3-烷基取代。
[0021] 在与任意以上或以下实施方案组合的另一实施方案中，根据式(I)的化合物中的A为
[0022] 其中
[0023] R4独立地为卤素、OH、CN、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、C(O)ORa、OC(O)Ra、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、NRaC(O)-C1-6-烷基、S(O)2N(Ra)2、NRaS(O)2-C1-6-烷基和C3-6-环烷基，其中烷基和环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自由卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、CN和氧基组成的组中的取代基取代；和
[0024] n为0至5。
[0025] 在与任意以上或以下实施方案组合的更优选的实施方案中，n为1至5并且R4独立地选自卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、CN和C3-6-环烷基，所述C3-6-环烷基为未取代的或者被1或2个独立地选自由卤素、C1-3-烷基和卤代-C1-3-烷基组成的组中的取代基取代。
[0026] 在与任意以上或以下实施方案组合的另一实施方案中，根据式(I)的化合物中的A为
[0027]
[0028] 其中
[0029] R4独立地为卤素、OH、CN、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、C(O)ORa、OC(O)Ra、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、NRaC(O)-C1-6-烷基、S(O)2N(Ra)2、NRaS(O)2-C1-6-烷基和C3-6-环烷基，其中烷基和环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自由卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、CN和氧基组成的组中的取代基取代；
[0030] Ra为氢或C1-6-烷基，和
[0031] n为0至5。
[0032] 在与任意以上或以下实施方案组合的另一实施方案中，根据式(I)的化合物中的A为
[0033]
[0034] 其中
[0035] X为卤素、C1-6-烷基或C3-6-环烷基，其中烷基和环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自由卤素、C1-3-烷基和卤代-C1-3-烷基组成的组中的取代基取代；
[0036] R5独立地为卤素或CN；和
[0037] m为0至4。
[0038] 在与任意以上或以下实施方案组合的另一实施方案中，根据式(I)的化合物中的A为
[0039]
[0040] 其中X为CH3、CH2CH3、CHF2或CF3；
[0041] R5独立地为卤素或CN；和
[0042] m为0至4。
[0043] 在与任意以上或以下实施方案组合的另一实施方案中，根据式(I)的化合物中的B为包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基，所述5元或6元杂芳基为未取代的或者被1至5个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、OH、CN、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、C(O)ORa、OC(O)Ra、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、a a aNRC(O)-C1-6-烷基、S(O)2N(R)2、NRS(O)2-C1-6-烷基和C3-6-环烷基，其中烷基和环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自由卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、CN和氧基组成的组中的取代基取代；和
[0044] Ra为氢或C1-6-烷基。
[0045] 在与任意以上或以下实施方案组合的另一实施方案中，根据式(I)的化合物中的B为包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基，所述5元或6元杂芳基为未取代的或者被1至2个独立地选自由C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C(O)ORa、C(O)N(Ra)2和C3-6-环烷基组成的组中的取代基取代。
[0046] 在与任意以上或以下实施方案组合的另一实施方案中，根据式(I)的化合物中的B为包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的9元或10元杂芳基，所述9元或10元杂芳基为未取代的或者被1至2个独立地选自由C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基和C3-6-环烷基组成的组中的取代基取代，或者B为6元或10元芳基，所述6元或10元芳基为未取代的或者被1至2个独立地选自由卤素和C1-6-烷基组成的组中的取代基取代。
[0047] 在与任意以上或以下实施方案组合的另一实施方案中，根据式(I)的化合物中的B为
[0048]
[0049] 在与任意以上或以下实施方案组合的另一实施方案中，根据式(I)的化合物中的B为
[0050]
[0051] 在与任意以上或以下实施方案组合的另一实施方案中，根据式(I)的化合物中R1、R2和R3中的每一个为氢。
[0052] 在与任意以上或以下实施方案组合的另一实施方案中，根据式(I)的化合物选自以下化合物：
[0053]
[0054]
[0055]
[0056]
[0057]
[0058] 在与任意以上和以下实施方案组合的另一实施方案中，根据式(I)的化合物选自以下化合物：
[0059]
[0060]
[0061]
[0062] 在另一实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包括根据式(I)的化合物和生理学上可接受的赋形剂。
[0063] 在另一实施方案中，本发明涉及根据式(I)的化合物，其用作药剂。
[0064] 在另一实施方案中，本发明涉及根据式(I)的化合物或包含根据式(I)的化合物和生理学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用于预防和/或治疗由芳基烃受体(AhR)介导的疾病或病况。
[0065] 在与任意以上或以下实施方案组合的另一实施方案中，由芳基烃受体(AhR)介导的疾病或病况为癌症。
[0066] 在与任意以上或以下实施方案组合的另一实施方案中，将根据式(I)的化合物与一种或多种选自由PD-1药剂、PD-L1药剂、CTLA-4药剂、IDO1抑制剂、化学治疗剂、抗癌疫苗和细胞因子疗法组成的组中的癌症治疗剂一起施用，或者其中将化合物在辐射疗法下施用。
[0068] 在与任意以上或以下实施方案组合的优选的实施方案中，本发明涉及根据式(I)的化合物的对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐。
[0069] 在与任意以上或以下实施方案组合的优选的实施方案中，根据式(I)的化合物中的A为6元芳基或者包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，其中芳基和杂芳基为未取代的或者被1至3个独立地选自OH、CN、卤素、C1-6-烷基和C3-6-环烷基的取代基取代，其中烷基和环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自卤素和C1-6-烷基的取代基取代。
[0070] 在与任意以上或以下实施方案组合的进一步优选的实施方案中，根据式(I)的化合物中的A为被1或2个独立地选自OH、CN、卤素、C1-6-烷基和C3-6-环烷基的取代基取代的6元芳基，其中烷基和环烷基可以被1至3个独立地选自卤素和C1-6-烷基的取代基取代。
[0071] 在与任意以上或以下实施方案组合的同样优选的实施方案中，根据式(I)的化合物中的A为如萘基等10元芳基，所述10元芳基为未取代的或者被1至7个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、OH、CN、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、C(O)ORa、OC(O)Ra、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、NRaC(O)-C1-6-烷基、S(O)2N(Ra)2、NRaS(O)2-C1-6-烷基和C3-6-环烷基，其中烷基和环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自由卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、CN和氧基组成的组中的取代基取代。
[0072] 在与任意以上或以下实施方案组合的另一同样优选的实施方案中，根据式(I)的化合物中的A为6元或10元芳基，更优选为苯基，其与5元至7元饱和或部分不饱和的碳环或者包含1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环稠合，其中碳环或杂环为未取代的或者被1至5个独立地选自由卤素、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基组成的组中的取代基取代。
[0073] 在与任意以上或以下实施方案组合的又一同样优选的实施方案中，根据式(I)的化合物中的A为包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基，所述5元或6元杂芳基与5元至7元饱和或部分不饱和的碳环或者包含1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环稠合，其中碳环或杂环为未取代的或者被1至5个独立地选自由卤素、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基组成的组中的取代基取代。
[0074] 在与任意以上或以下实施方案组合的优选的实施方案中，根据式(I)的化合物中的A为6元芳基或包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，其中芳基和杂芳基为未取代的或者被1或2个独立地选自卤素、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基的取代基取代。
[0075] 在与任意以上或以下实施方案组合的优选的实施方案中，根据式(I)的化合物中的A为包含1至3个氮原子的6元单环杂芳基，所述6元单环杂芳基被1或2个独立地选自OH、CN、卤素、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基和C3-6-环烷基的取代基取代，其中烷基和环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自卤素和C1-6-烷基的取代基取代。
[0076] 在与任意以上或以下实施方案组合的优选的实施方案中，根据式(I)的化合物中的A为包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，所述5元至6元单环杂芳基被1或2个独立地选自OH、CN、卤素、C1-6-烷基和C3-6-环烷基的取代基取代，其中烷基和环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自卤素和C1-6-烷基的取代基取代。
[0077] 在与任意以上或以下实施方案组合的优选的实施方案中，根据式(I)的化合物中的A为
[0078]
[0079] 其中
[0080] X为CH3、CH2CH3、CHF2、OCF3、OCH3或CF3；
[0081] R5为H、CN或卤素；和
[0082] m为0至4。
[0083] 在与任意以上或以下实施方案组合的优选的实施方案中，根据式(I)的化合物中的A为
[0084]
[0085]
[0086] 在与任意以上或以下实施方案组合的更优选的实施方案中，A为
[0087]
[0088] 在与任意以上或以下实施方案组合的优选的实施方案中，根据式(I)的化合物中的B为包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至10元单环或二环杂芳基，所述5元至10元单环或二环杂芳基为未取代的或者被1至3个独立地选自OH、CN、卤素、C1-6-烷基和C3-6-环烷基的取代基取代，其中烷基和环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自卤素和C1-6-烷基的取代基取代。
[0089] 在与任意以上或以下实施方案组合的优选的实施方案中，根据式(I)的化合物中的B为包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，所述5元至6元单环杂芳基为未取代的或者被1至3个独立地选自OH、CN、卤素、C1-6-烷基和C3-6-环烷基的取代基取代，其中烷基和环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自卤素和C1-6-烷基的取代基取代。
[0090] 在与任意以上或以下实施方案组合的优选的实施方案中，根据式(I)的化合物中的B为5元至6元单环杂芳基，所述5元至6元单环杂芳基为未取代的或者被1至3个独立地选自OH、CN、卤素、C1-6-烷基和C3-6-环烷基的取代基取代，其中烷基和环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自卤素和C1-6-烷基的取代基取代，其中杂芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子，优选N和O，并且更优选N。
[0091] 在与任意以上或以下实施方案组合的优选的实施方案中，根据式(I)的化合物中的B为包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，所述5元至6元单环杂芳基为未取代的或者被1至3个独立地选自OH、CN、卤素、C1-6-烷基和C3-6-环烷基的取代基取代，其中烷基和环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自卤素和C1-6-烷基的取代基取代，其中杂芳基具有1至3个N原子，优选2或3个N原子。
[0092] 在与任意以上或以下实施方案组合的优选的实施方案中，根据式(I)的化合物中的B为包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5元杂芳基，所述5元杂芳基为未取代的或者被1或2个独立地选自C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基和C3-6-环烷基的取代基取代。
[0093] 在与任意以上或以下实施方案组合的进一步优选的实施方案中，根据式(I)的化合物中的B为
[0094]
[0095] 在与任意以上或以下实施方案组合的优选的实施方案中，根据式(I)的化合物中的B为9元或10元二环杂芳基，所述9元或10元二环杂芳基为未取代的或者被1至3个独立地选自OH、CN、卤素、C1-6-烷基和C3-6-环烷基的取代基取代，其中烷基和环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自卤素和C1-6-烷基的取代基取代，其中杂芳基具有1至3个N原子，优选2或3个N原子。
[0096] 在与任意以上或以下实施方案组合的优选的实施方案中，根据式(I)的化合物中的R1、R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-3-烷基、OH和CN。
[0097] 在与任意以上或以下实施方案组合的优选的实施方案中，根据式(I)的化合物中的R1、R2和R3中的一个为C1-3-烷基、卤素或CN，并且其它二者为氢。
[0098] 在与任意以上或以下实施方案组合的优选的实施方案中，根据式(I)的化合物中的R1、R2和R3为氢。
[0099] 在本发明的上下文中，“C1-6-烷基”意指可以为直链或支链的具有1至6个碳原子的饱和烷基链。其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和己基。
[0100] 术语“O-C1-6-烷基”意指烷基链经由氧原子与分子的其余部分连接。
[0101] 术语“卤代-C1-10-烷基”意指烷基链中的一个或多个氢原子被卤素替代。其优选实例为CF3。
[0102] C3-6-环烷基意指包括3至6个碳原子的饱和或部分不饱和的单环或二环体系。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
[0103] 包含至多4个杂原子的5-10元单环或二环杂芳香族环体系(在本申请中也称为杂芳基)意指单环杂芳香族环，例如吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基和噻二唑基。其进一步意指其中杂原子可以存在于包括桥头原子的一个或两个环中的二环体系。其实例包括喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、吲哚基、吲嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基和二苯并[b,d]呋喃基。也可以任选地将杂芳基体系的氮原子或硫原子氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。如果没有另外说明，则杂芳基体系可以经由碳原子或氮原子来连接。N-连接的杂环的实例为
[0104]
[0105] 此外，在没有明确地定义的情况下，杂芳基包含1至4个独立地选自由N、O和S组成的组中的杂原子。
[0106] 6-10元单环或二环芳香族环体系(在本申请中也称为芳基)意指如苯基或萘基等芳香族碳环。
[0107] 术语“卤素”包括特定的卤素原子氟、溴、氯和碘。
[0108] 本文中给出的任意式或结构还旨在表示化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。除了一个或多个原子被具有选定的原子质量或质量数的原子替代以外，同位素标记的化合物具有由本文中给出的各式所示的结构。可以引入至本公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如但不限于，2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、35S、36Cl和125I。本公开的各种同位素标记的化合物，例如引入如3H、13C和14C等放射性同位素的那些。此类同位素标记的化合物可以用于代谢研究、反应动力学研究、检测或显像技术，如包括药物或底物组织分布分析的正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射计算机断层扫描术(SPECT)，或者用于患者的放射性治疗。本公开的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过进行在方案中或在以下所述的实例和制备中公开的过程、通过用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
[0109] 本公开也包括式(I)的化合物的“氘代类似物”，其中连接至碳原子的1至n个氢被氘替代，其中n为分子中的氢的个数。此类化合物可以显示增加的对代谢的抗性并且因此当对哺乳动物，例如人施用时对于增加式(I)的任意化合物的半衰期是有用的。参见，例如Foster，Trends Pharmacol.Sci.1984:5；524。通过本领域公知的手段，例如通过采用其中一个或多个氢被氘替代的原料来合成此类化合物。
[0110] 本公开的氘标记或取代的治疗性化合物可具有改善的DMPK(药物代谢和药物代谢动力学)性质，该性质涉及分布、代谢和排泄(ADME)。使用例如氘等较重的同位素的取代可以提供由较大的代谢稳定性带来的某些治疗优势，例如延长的体内半衰期、降低的剂量要18
求和/或治疗指数的改善。F标记的化合物可以用于PET或SPECT研究。
求和/或治疗指数的改善。F标记的化合物可以用于PET或SPECT研究。
[0111] 此类较重的同位素，特别是氘的浓度可以通过同位素富集因子(isotopic enrichment factor)来定义。在本公开的化合物中，未特别地指定为特定的同位素的任意原子意在表示该原子的任意稳定的同位素。除非另有说明，当将位置特别地指定为“H”或“氢”时，该位置应理解为以其天然丰度同位素组成具有氢。因此，在本公开的化合物中，特别地指定为氘(D)的任意原子意在表示氘。
[0112] 本发明的化合物可以为前药化合物的形式。“前药化合物”意指通过在生物体中的生理条件下与酶或胃酸等的反应，例如通过氧化、还原或水解等转化为根据本发明的化合物的衍生物，所述反应中的每一种以酶促方式进行。前药的实例为如下化合物，其中将本发明的化合物中的氨基酰化、烷基化或磷酸化，从而形成例如，二十烷酰基氨基(eicosanoylamino)、丙氨酰基氨基、新戊酰基氧基甲基氨基，或者其中将羟基酰化、烷基化、磷酸化或转化为硼酸酯，例如乙酰氧基、棕榈酰氧基、新戊酰氧基、琥珀酰氧基、富马酰氧基、丙氨酰氧基，或者其中将羧基酯化或酰胺化。这些化合物可以根据公知的方法由本发明的化合物来生产。前药的其它实例为如下化合物，其中例如将本发明的化合物中的羧酸酯转化为烷基-、芳基-、胆碱-、氨基、酰氧基甲基酯、亚麻酰基酯。
[0113] 本发明的化合物的代谢产物也在本发明的范围内。
[0114] 在会发生本发明的化合物或它们的前药的互变异构现象如例如，酮-烯醇互变异构现象的情况下，个体形式如例如，酮和烯醇形式以及它们的以任意比例的混合物各自在本发明的范围内。这同样适用于立体异构体，如例如对映异构体、顺式/反式异构体和构象异构体等。
[0115] 如果需要，则可以通过本领域公知的方法，例如通过液相色谱来分离异构体。通过使用例如手性固定相，这同样适用于对映异构体。此外，对映异构体可以通过如下来分离：将它们转化为非对映异构体，即与对映异构纯的辅助化合物偶联，随后分离所得非对映异构体并且裂解辅助残基。可选地，可以使用光学纯的原料由立体选择性的合成获得本发明的化合物的任意对映异构体。由外消旋混合物获得纯的对映异构体的另一方式将使用利用手性抗衡离子的对映选择性结晶。
[0116] 本发明的化合物可以为药学上可接受的盐或溶剂化物的形式。术语““药学上可接受的盐”是指由包括无机碱或酸和有机碱或酸的药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。在本发明的化合物含有一种或多种酸性或碱性基团的情况下，本发明还包括它们相应的药学上或毒理学上可接受的盐，特别是它们的药学上可利用的盐。因此，包含酸性基团的本发明的化合物可以存在于这些基团上并且可以根据本发明用作例如，碱金属盐、碱土类金属盐或铵盐。此类盐的更精确的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、或者与氨或有机胺如例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸的盐。包含一种或多种碱性基团，即可以质子化的基团的本发明的化合物可以存在，并且可以根据本发明以它们与无机或有机酸的加成盐的形式使用。适宜的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸、和本领域技术人员已知的其它酸。如果本发明的化合物在分子中同时包含酸性和碱性基团，则本发明除所提及的盐形式以外，还包括内盐或甜菜碱(两性离子)。各种盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法，如例如，通过使这些与溶剂或分散剂中的有机或无机酸或碱接触，或者通过与其它盐的阴离子交换或阳离子交换来获得。本发明还包括如下的本发明的化合物的所有盐，其由于低的生理学相容性不直接地适用于药物，但是可以用作例如，用于化学反应或用于药学上可接受的盐的制备的中间体。
[0117] 此外，本发明的化合物可以以溶剂化物的形式存在，例如包括水溶剂化物或者如醇类、特别是乙醇等药学上可接受的溶剂化物的那些。
[0118] 此外，本发明提供药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物、或其前药化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为活性成分以及药学上可接受的载体。
[0119] “药物组合物”意指一种或多种活性成分，和构成载体的一种或多种惰性成分，以及直接地或间接地来自任意两种或多种成分的组合、复合或聚集，或者来自一种或多种成分的解离，或者来自一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用的任意产物。因此，本发明的药物组合物涵盖通过将至少一种本发明的化合物与药学上可接受的载体混合而制得的任意组合物。
[0120] 本发明的药物组合物可以另外包括一种或多种其它化合物作为活性成分，如前药化合物或其它核受体调节剂。
[0121] 在实际使用中，可以根据常规的药物配混技术将用于本发明的化合物作为活性成分在紧密混合物(intimate admixture)中与药物载体组合。载体可以采取多种形式，这取决于施用所期望的制剂的形式，例如，口服或肠胃外(包括静脉内)。在制备用于口服剂型的组合物中，可以采用任意常用的药物介质，例如，在如例如混悬剂、酏剂和溶液剂等口服液体制剂的情况下，采用例如，水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂和着色剂等；或者在如例如粉剂、硬胶囊和软胶囊以及片剂等口服固体制剂的情况下，采用载体，例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂(granulating agent)、润滑剂、粘合剂和崩解剂等，其中固体口服制剂优于液体制剂。
[0122] 由于片剂和胶囊易于施用，因此它们代表了最有利的口服剂量单位形式，在该情况下，显然采用固体药物载体。如果期望，可以将片剂通过标准水性或非水性技术来包覆。此类组合物和制剂应当包含至少0.1％的活性化合物。当然，这些组合物中的活性化合物的百分比可以变化并且可以合宜地在约2重量％至约60重量％之间。此类治疗上有用的组合物中的活性化合物的量使得将获得有效剂量。活性化合物也可以作为例如，液体滴剂或喷雾剂鼻内施用。
[0123] 片剂、丸剂和胶囊等也可以包含粘合剂，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸；润滑剂，例如硬脂酸镁；和甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式为胶囊时，其除以上类型的材料以外，可以包含如脂肪油等液体载体。
[0124] 各种其它材料可以作为包衣存在或者用于改变剂量单位的物理形式。例如，可以将片剂用虫胶、糖或二者来包覆。糖浆或酏剂除活性成分以外，可以包含作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料、和如樱桃味或橙味矫味剂等矫味剂。
[0125] 用于本发明的化合物也可以肠胃外施用。可以在与如羟丙基纤维素等表面活性剂适当地混合的水中制备这些活性化合物的溶液剂或混悬剂。也可以在甘油、液体聚乙二醇及其混合物中在油中制备分散剂(dispersion)。在普通的贮存和使用条件下，这些制剂包含防腐剂以防止微生物的生长。
[0126] 适用于可注射用途的药物形式包括无菌水溶液或分散剂和用于临时制备无菌可注射溶液或分散剂的无菌粉末。在所有情况下，该形式必须是无菌的并且必须流动至存在容易注射的程度。其在制造和贮存的条件下必须是稳定的并且必须保护其不受到如细菌和真菌等微生物的污染作用。载体可以为包含如下物质的溶剂或分散介质：例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其适宜的混合物、和植物油。
[0127] 可以采用任意适宜的施用途径来为哺乳动物，尤其是人类，提供有效剂量的本发明的化合物。例如，可以采用口服、经直肠、局部、肠胃外(包括静脉内、肌内和皮下)、经眼(眼科)、经肺(经鼻或经颊吸入)和经鼻等。剂型包括片剂、含片(troche)、分散剂、混悬剂、溶液剂、胶囊、乳膏剂、软膏剂和气雾剂等。优选地，本发明的化合物经口服施用。
[0128] 所采用的活性成分的有效剂量可以取决于如下而变化：所采用的特定的化合物、施用模式、所治疗的病况和所治疗的病况的严重性。此类剂量可以由本领域技术人员容易地确定。
[0129] 当治疗或预防式(I)的化合物适用的AhR介导的病况时，当化合物以每千克哺乳动物体重约0.1mg至约100mg的每日剂量施用、优选作为单次每日剂量或者以一天两次至六次的分开剂量或者以持续释放形式给予时，通常获得令人满意的结果。对于大多数大型哺乳动物，总每日剂量为约1mg至约1000mg、优选为约1mg至约50mg。在70kg成年人的情况下，总每日剂量将通常为约7mg至约350mg。可以调整该剂量方案以提供最佳治疗反应。
[0130] 缩写
[0131] 在本文中和整个申请中，可以使用以下缩写。
[0132] Ac 乙酰基
[0133] Boc 叔丁氧羰基
[0134] br 宽峰
[0135] CDI 1,1'-羰基二咪唑
[0136] d 双重峰
[0137] DAST (二乙基氨基)三氟化硫
[0138] dba 二亚苄基丙酮
[0139] DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
[0140] DCM 二氯甲烷
[0142] DIPEA N,N-二异丙基乙胺
[0143] DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶
[0144] DMF N,N-二甲基甲酰胺
[0145] DMSO 二甲亚砜
[0147] EDC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
[0148] Et 乙基
[0149] Et2O 乙醚
[0150] EtOAc 乙酸乙酯
[0151] HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐[0152] HPLC 高效液相色谱
[0153] m 多重峰
[0154] MCPBA 3-氯过氧苯甲酸
[0155] Me 甲基
[0156] Ms 甲烷磺酰基
[0157] NBS N-溴代琥珀酰亚胺
[0158] NCS N-氯代琥珀酰亚胺
[0159] NIS N-碘代琥珀酰亚胺
[0160] PE 石油醚
[0161] rt 室温
[0162] s 单峰
[0164] t 三重峰
[0165] TFA 三氟乙酸
[0166] TEA 三乙胺
[0167] THF 四氢呋喃
[0168] tBuXPhos 2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
[0169] 一般方案
[0170] 本发明的化合物可以通过包括以下方案1中描述的过程的本领域已知的方法的组合来制备。以下反应方案仅旨在表示本发明的实例并且绝不旨在作为本发明的限定。
[0171] 方案1描述了本发明的化合物的一种制备途径。在三乙胺的存在下，将取代或未取代的6-氯-3-碘吡啶-2-胺A-1用磺酰氯转化为相应的双甲基磺酰胺A-2。用NaOH处理A-2得到相应的单甲基磺酰胺A-3，其与适当取代的炔烃经由Pd/Cu(I)催化的偶联/环化反应转化为氮杂吲哚A-4。对中间体A-5进行Boc保护随后Buchwald酰胺化得到相应的酰胺A-6。通过用例如TFA的脱保护，将中间体A-6转化为结构A-7的化合物。
[0172]
[0173] 方案1
[0174] 方案2描述了制备本发明的化合物的替代途径。通过用NaH和((氯甲氧基)甲基)三甲基硅烷处理，将取代或未取代的6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶B-1转化为相应的2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基保护的中间体B-2。可以通过在-78℃下用n-BuLi处理然后添加碘来将中间体B-2碘化，从而得到碘化物B-3。B-3与硼酸或酯的铃木(Suzuki)偶联得到结构B-4的中间体。使用酰胺进行的Buchwald酰胺化得到结构B-5的中间体，可以用例如BF3.Et2O对该中间体脱保护，以得到结构B-6的化合物。此外，可以将结构B-6的化合物以用NaOH进行酰胺水解、随后用羧酸进行酰胺偶联的顺序转化为结构B-8的化合物。
[0175]
[0176] 方案2
[0177] 中间体1：1-乙炔基-3-氟-2-(三氟甲基)苯(中间体1)
[0178]
[0179] 步骤1：((3-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙炔基)三甲基硅烷(中间体1b)
[0180] 将Pd(PPh3)4(95mg，0.083mmol)、CuI(32mg，0.165mmol)、1-溴-3-氟-2-(三氟甲基)苯(中间体1a)(1.00g，4.13mmol)和乙炔基-三甲基硅烷(1.42g，14.5mmol)在TEA(10mL)中的混合物在N2下、在70℃下搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥，添加EtOAc(20mL)，并且使混合物通过 过滤。将滤液浓缩至干燥，并且将残余物通过柱色谱(己烷)来纯化以得到作为黄色油状物的标题化合物。
[0181] 步骤2：1-乙炔基-3-氟-2-(三氟甲基)苯(中间体1)
[0182] 向((3-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙炔基)三甲基硅烷(中间体1b)(0.881g，3.39mmol)在THF(15mL)中的混合物添加TBAF(5mL，在THF中为1N)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。添加水并且将混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层经无水MgSO4干燥、过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱(梯度：在PE中的5-100％EtOAc)来纯化以得到作为黄色油状物的标题化合物。
[0183] 中间体1/1：3-乙炔基-2-(三氟甲基)吡啶(中间体1/1)
[0184]
[0185] 在步骤1中使用3-溴-2-(三氟甲基)吡啶代替1-溴-3-氟-2-(三氟甲基)苯，类似于针对中间体1所描述的来制备标题化合物。
[0186] 中间体1/2：1-乙炔基-2-(三氟甲氧基)苯(中间体1/2)
[0187]
[0188] 在步骤1中使用1-溴-2-(三氟甲氧基)苯代替1-溴-3-氟-2-(三氟甲基)苯，类似于针对中间体1所描述的来制备标题化合物。
[0189] 中间体1/3：1-乙炔基-3-(三氟甲氧基)苯(中间体1/3)
[0190]
[0191] 在步骤1中使用1-溴-3-(三氟甲氧基)苯代替1-溴-3-氟-2-(三氟甲基)苯，类似于针对中间体1所描述的来制备标题化合物。
[0192] 中间体1/4：2-乙炔基-4-氟-1-(三氟甲基)苯(中间体1/4)
[0193]
[0194] 在步骤1中使用2-溴-4-氟-1-(三氟甲基)苯代替1-溴-3-氟-2-(三氟甲基)苯，类似于针对中间体1所描述的来制备标题化合物。
[0195] 中间体1/5：1-乙炔基萘(中间体1/5)
[0196]
[0197] 在步骤1中使用1-碘萘代替1-溴-3-氟-2-(三氟甲基)苯，类似于针对中间体1所描述的来制备标题化合物。
[0198] 中间体1/6：1-乙炔基-4-氟-2-(三氟甲基)苯(中间体1/6)
[0199]
[0200] 在步骤1中使用1-溴-4-氟-2-(三氟甲基)苯代替1-溴-3-氟-2-(三氟甲基)苯，类似于针对中间体1所描述的来制备标题化合物。
[0201] 中间体1/7：1-(二氟甲基)-2-乙炔基苯(中间体1/7)
[0202]
[0203] 在步骤1中使用1-溴-2-(二氟甲基)苯代替1-溴-3-氟-2-(三氟甲基)苯，类似于针对中间体1所描述的来制备标题化合物。
[0204] 中间体1/8：4-乙炔基-2,3-二氢-1H-茚(中间体1/8)
[0205]
[0206] 在步骤1中使用4-溴-2,3-二氢-1H-茚代替1-溴-3-氟-2-(三氟甲基)苯，类似于针对中间体1所描述的来制备标题化合物。
[0207] 中间体1/9：2-乙炔基-3-(三氟甲基)吡啶(中间体1/9)
[0208]
[0209] 在步骤1中使用2-溴-3-(三氟甲基)吡啶代替1-溴-3-氟-2-(三氟甲基)苯，类似于针对中间体1所描述的来制备标题化合物。
[0210] 中间体1/10：1-乙炔基-2-(甲基磺酰基)苯(中间体1/10)
[0211]
[0212] 在步骤1中使用1-溴-2-(甲基磺酰基)苯代替1-溴-3-氟-2-(三氟甲基)苯，类似于针对中间体1所描述的来制备标题化合物。
[0213] 中间体1/11：2-乙炔基苯甲酸甲酯(中间体1/11)
[0214]
[0215] 在步骤1中使用2-溴苯甲酸甲酯代替1-溴-3-氟-2-(三氟甲基)苯，类似于针对中间体1所描述的来制备标题化合物。
[0216] 中间体1/12：1-(二氟甲基)-3-乙炔基苯(中间体1/12)
[0217]
[0218] 在步骤1中使用1-溴-3-(二氟甲基)苯代替1-溴-3-氟-2-(三氟甲基)苯，类似于针对中间体1所描述的来制备标题化合物。
[0219] 中间体1/13：1-(二氟甲基)-4-乙炔基苯(中间体1/13)
[0220]
[0221] 在步骤1中使用1-溴-4-(二氟甲基)苯代替1-溴-3-氟-2-(三氟甲基)苯，类似于针对中间体1所描述的来制备标题化合物。
[0222] 中间体1/14：4-氯-2-乙炔基-1-(三氟甲基)苯(中间体1/14)
[0223]
[0224] 在步骤1中使用2-溴-4-氯-1-(三氟甲基)苯代替1-溴-3-氟-2-(三氟甲基)苯，类似于针对中间体1所描述的来制备标题化合物。
[0225] 中间体1/15：2-乙炔基-1,4-双(三氟甲基)苯(中间体1/15)
[0226]
[0227] 在步骤1中使用2-碘-1,4-双(三氟甲基)苯代替1-溴-3-氟-2-(三氟甲基)苯，类似于针对中间体1所描述的来制备标题化合物。
[0228] 中间体1/16：3-乙炔基呋喃-2-甲醛(中间体1/16)
[0229]
[0230] 在步骤1中使用3-溴呋喃-2-甲醛代替1-溴-3-氟-2-(三氟甲基)苯，类似于针对中间体1所描述的来制备标题化合物。
[0231] 中间体1/17：2-乙炔基-4-甲基-1-(三氟甲基)苯(中间体1/17)
[0232]
[0233] 在步骤1中使用2-溴-4-甲基-1-(三氟甲基)苯代替1-溴-3-氟-2-(三氟甲基)苯，类似于针对中间体1所描述的来制备标题化合物。
[0234] 中间体1/18：4-氯-1-(二氟甲基)-2-乙炔基苯(中间体1/18)
[0235]
[0236] 在步骤1中使用2-溴-4-氯-1-(二氟甲基)苯代替1-溴-3-氟-2-(三氟甲基)苯，类似于针对中间体1所描述的来制备标题化合物。
[0237] 中间体1/19：1-(二氟甲基)-2-乙炔基-4-甲苯(中间体1/19)
[0238]
[0239] 在步骤1中使用2-溴-1-(二氟甲基)-4-甲苯代替1-溴-3-氟-2-(三氟甲基)苯，类似于针对中间体1所描述的来制备标题化合物。
[0240] 中间体2：6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2)[0241]
[0242] 步骤1：N-(6-氯-3-碘吡啶-2-基)-N-(甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(中间体2b)[0243] 在0℃下将甲磺酰氯(5.5mL，70.9mmol)滴加至6-氯-3-碘吡啶-2-胺(中间体2a)(5.0g，19.7mmol)在吡啶(50mL)中的溶液。使混合物升温至室温并且搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥并且将残余物通过柱色谱(梯度：在DCM中的5％-100％EtOAc)来纯化以得到作为黄色固体的标题化合物。
[0244] 步骤2：N-(6-氯-3-碘吡啶-2-基)甲烷磺酰胺(中间体2c)
[0245] 将N-(6-氯-3-碘吡啶-2-基)-N-(甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(中间体2b)(5.3g，12.9mmol)溶解于NaOH水溶液(10w/w％，32.5mL)和四氢呋喃(32.5mL)的混合物中。将混合物在室温下搅拌16h。将混合物浓缩，添加水，并且使用柠檬酸水溶液将pH调整为pH4。将沉淀的固体过滤并且将残余物通过柱色谱(梯度：在DCM中的5-100％EtOAc)来纯化以得到作为黄色固体的标题化合物。
[0246] 步骤3：6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体2d)
[0247] 将N-(6-氯-3-碘吡啶-2-基)甲烷磺酰胺(中间体2c)(2.33g，7.02mmol)、1-乙炔基-2-甲苯(1.22g，10.5mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(246mg，0.35mmol)、碘化亚铜(I)(39mg，0.35mmol)和三乙胺(3.19g，31.6mmol)在DMF(25mL)中的混合物在氮下、在100℃下搅拌2h。添加DBU(2.5mL)并且将混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用NH4Cl水溶液稀释并且用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水MgSO4干燥并且浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱(梯度：在PE中的5-10％EtOAc)来纯化以得到作为黄色固体的标题化合物。
[0248] 步骤4：6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2)[0249] 向6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体2d)(651mg，2.69mmol)在DCM(10mL)中的混合物添加溶解于DCM(10mL)中的二碳酸二叔丁酯(645mg，2.96mmol)，随后添加DMAP(33mg，0.27mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。使混合物吸附至二氧化硅上并且通过柱色谱(DCM/EtOAc 9:1)来纯化以得到作为黄色固体的标题化合物。
[0250] 中间体2/1：6-氯-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/1)
[0251]
[0252] 在步骤3中使用1-乙炔基-2-(三氟甲基)苯代替1-乙炔基-2-甲苯，类似于针对中间体2所描述的来制备标题化合物。
[0253] 中间体2/2：6-氯-2-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/2)
[0254]
[0255] 在步骤3中使用1-乙炔基-3-(三氟甲基)苯代替1-乙炔基-2-甲苯，类似于针对中间体2所描述的来制备标题化合物。
[0256] 中间体2/3：6-氯-2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/3)
[0257]
[0258] 在步骤3中使用3-乙炔基-2-(三氟甲基)吡啶(中间体1/1)代替1-乙炔基-2-甲苯，类似于针对中间体2所描述的来制备标题化合物。
[0259] 中间体2/4：6-氯-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/4)
[0260]
[0261] 在步骤3中使用1-乙炔基-2-(三氟甲氧基)苯(中间体1/2)代替1-乙炔基-2-甲苯，类似于针对中间体2所描述的来制备标题化合物。
[0262] 中间体2/5：6-氯-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/5)
[0263]
[0264] 在步骤3中使用1-乙炔基-3-(三氟甲氧基)苯(中间体1/3)代替1-乙炔基-2-甲苯，类似于针对中间体2所描述的来制备标题化合物。
[0265] 中间体2/6：6-氯-2-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/6)
[0266]
[0267] 在步骤3中使用1-乙炔基-3-氟-2-(三氟甲基)苯(中间体1)代替1-乙炔基-2-甲苯，类似于针对中间体2所描述的来制备标题化合物。
[0268] 中间体2/7：6-氯-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/7)
[0269]
[0270] 在步骤3中使用2-乙炔基-4-氟-1-(三氟甲基)苯(中间体1/4)代替1-乙炔基-2-甲苯，类似于针对中间体2所描述的来制备标题化合物。
[0271] 中间体2/8：6-氯-2-(萘-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/8)
[0272]
[0273] 在步骤3中使用1-乙炔基萘(中间体1/5)代替1-乙炔基-2-甲苯，类似于针对中间体2所描述的来制备标题化合物。
[0274] 中间体2/9：6-氯-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/9)
[0275]
[0276] 在步骤3中使用1-乙炔基-4-氟-2-(三氟甲基)苯(中间体1/6)代替1-乙炔基-2-甲苯，类似于针对中间体2所描述的来制备标题化合物。
[0277] 中间体2/10：6-氯-2-(2-(二氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/10)
[0278]
[0279] 在步骤3中使用1-(二氟甲基)-2-乙炔基苯(中间体1/7)代替1-乙炔基-2-甲苯，类似于针对中间体2所描述的来制备标题化合物。
[0280] 中间体2/11：6-氯-2-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/11)
[0281]
[0282] 在步骤3中使用4-乙炔基-2,3-二氢-1H-茚(中间体1/8)代替1-乙炔基-2-甲苯，类似于针对中间体2所描述的来制备标题化合物。
[0283] 中间体2/12：6-氯-2-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/12)
[0284]
[0285] 在步骤3中使用2-乙炔基-3-(三氟甲基)吡啶(中间体1/9)代替1-乙炔基-2-甲苯，类似于针对中间体2所描述的来制备标题化合物。
[0286] 中间体2/13：6-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/13)
[0287]
[0288] 在步骤3中使用1-乙炔基-2-甲氧基苯代替1-乙炔基-2-甲苯，类似于针对中间体2所描述的来制备标题化合物。
[0289] 中间体2/14：6-氯-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/14)
[0290]
[0291] 在步骤3中使用1-乙炔基-2-(甲基磺酰基)苯(中间体1/10)代替1-乙炔基-2-甲苯，类似于针对中间体2所描述的来制备标题化合物。
[0292] 中间体2/15：6-氯-2-(3-(二氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/15)
[0293]
[0294] 在步骤3中使用1-(二氟甲基)-3-乙炔基苯(中间体1/12)代替1-乙炔基-2-甲苯，类似于针对中间体2所描述的来制备标题化合物。
[0295] 中间体2/16：6-氯-2-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/16)
[0296]
[0297] 在步骤3中使用1-(二氟甲基)-4-乙炔基苯(中间体1/13)代替1-乙炔基-2-甲苯，类似于针对中间体2所描述的来制备标题化合物。
[0298] 中间体2/17：6-氯-2-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/17)
[0299]
[0300] 在步骤3中使用4-氯-2-乙炔基-1-(三氟甲基)苯(中间体1/14)代替1-乙炔基-2-甲苯，类似于针对中间体2所描述的来制备标题化合物。
[0301] 中间体2/18：2-(2,5-双(三氟甲基)苯基)-6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/18)
[0302]
[0303] 在步骤3中使用2-乙炔基-1,4-双(三氟甲基)苯(中间体1/15)代替1-乙炔基-2-甲苯，类似于针对中间体2所描述的来制备标题化合物。
[0304] 中间体2/19：6-氯-2-(5-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/19)
[0305]
[0306] 在步骤3中使用2-乙炔基-4-甲基-1-(三氟甲基)苯(中间体1/17)代替1-乙炔基-2-甲苯，类似于针对中间体2所描述的来制备标题化合物。
[0307] 中间体2/20：6-氯-2-(5-氯-2-(二氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/20)
[0308]
[0309] 在步骤3中使用4-氯-1-(二氟甲基)-2-乙炔基苯(中间体1/18)代替1-乙炔基-2-甲苯，类似于针对中间体2所描述的来制备标题化合物。
[0310] 中间体2/21：6-氯-2-(2-(二氟甲基)-5-甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/21)
[0311]
[0312] 在步骤3中使用1-(二氟甲基)-2-乙炔基-4-甲苯(中间体1/19)代替1-乙炔基-2-甲苯，类似于针对中间体2所描述的来制备标题化合物。
[0313] 中间体3：1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(中间体3)
[0314]
[0315] 将1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸(7.0g，55.1mmol)在SOCl2(20mL)中的混合物加热至70℃并保持2h。将混合物浓缩至干燥，将残余物溶解于NH3/MeOH(7M，40mL)中并且在室温下搅拌过夜。将沉淀的固体过滤掉、用Et2O萃取并且在减压下干燥，以得到标题化合物。
[0316] 中间体3/1：呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲酰胺(中间体3/1)
[0317]
[0318] 使用呋喃并[2,3-c]吡啶-5-羧酸代替1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸，类似于针对中间体3所描述的来制备标题化合物。
[0319] 中间体3/2：4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(中间体3/2)
[0320]
[0321] 使用4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-羧酸代替1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸，类似于针对中间体3所描述的来制备标题化合物。
[0322] 中间体3/3：5-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(中间体3/3)
[0323]
[0324] 使用3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸代替1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸，类似于针对中间体3所描述的来制备标题化合物。
[0325] 中间体4：4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(中间体4)
[0326]
[0327] 将4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯(中间体4a)(900mg，6.38mmol)在NH3/MeOH(7M，15mL)中的混合物在65℃下、在密封管中搅拌过夜。将混合物浓缩至其体积的一半。形成沉淀物，将其过滤掉、用Et2O萃取并且在减压下干燥，以得到标题化合物。
[0328] 中间体5：6-氯-1-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体5)
[0329]
[0330] 步骤1：6-氯-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体5a)
[0331] 在步骤3中使用1-乙炔基-2-(三氟甲基)苯代替1-乙炔基-2-甲苯，类似于针对中间体2d所描述的来制备标题化合物。
[0332] 步骤2：6-氯-1-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体5)[0333] 将6-氯-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体5a)(500mg，1.69mmol)、碳酸钾(350mg，2.54mmol)和MeI(288mg，2.03mmol)在THF(15mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥并且将残余物通过反相色谱(c18，梯度：25-55％乙腈/10mM NH4HCO3水溶液)来纯化以得到作为白色固体的标题化合物。
[0334] 中间体6：2-(6-氯-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(中间体6)
[0335]
[0336] 将N-(6-氯-3-碘吡啶-2-基)甲烷磺酰胺(1.00g，3.01mmol)(中间体2c)、2-乙炔基苯甲酸甲酯(510mg，3.19mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(114mg，0.16mmol)、碘化亚铜(I)(30mg，0.16mmol)和TEA(1.45g，14.38mmol)在DMF(15mL)中的混合物在氮下、在100℃下搅拌3h。将混合物用NH4Cl水溶液稀释并且用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水MgSO4干燥、过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过硅胶色谱(梯度：在PE中的5-100％EtOAc)来纯化以得到作为黄色固体的标题化合物。
[0337] 中间体7：1-乙基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(中间体7)
[0338]
[0339] 将1-乙基-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸甲酯(中间体7a)(700mg，4.167mmol)在NH3水溶液(25％，10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将形成的沉淀物过滤、用水洗涤并且干燥以得到期望的作为白色固体的标题化合物。
[0340] 中间体8：6-氯-2-(2-(二氟甲基)呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体8)
[0341]
[0342] 步骤1：3-(6-氯-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)呋喃-2-甲醛(中间体8a)
[0343] 将N-(6-氯-3-碘吡啶-2-基)甲烷磺酰胺(中间体2c)(692mg，2.08mmol)、3-乙炔基呋喃-2-甲醛(中间体1/16)(300mg，2.50mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(73mg，0.10mmol)、碘化亚铜(I)(20mg，0.10mmol)和TEA(947mg，9.37mmol)在DMF(20mL)中的混合物在80℃下搅拌3h。将混合物冷却至室温并且用NH4Cl水溶液稀释。将混合物用EtOAc萃取，并且将合并的有机层经无水MgSO4干燥、过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过硅胶色谱(EtOAc/PE＝1:10)来纯化以得到作为黄色固体的标题化合物。
[0344] 步骤2：6-氯-2-(2-(二氟甲基)呋喃-3-基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体8b)
[0345] 在0℃下将DAST(411mg，4.62mmol)添加至3-(6-氯-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)呋喃-2-甲醛(中间体8a)(300mg，0.92mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物，并且将混合物在室温下搅拌12h。将混合物倒入至饱和NaHCO3水溶液中并且用EtOAc萃取。将合并的有机层浓缩至干燥以得到作为黄色固体的标题化合物。
[0346] 步骤3：6-氯-2-(2-(二氟甲基)呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体8c)[0347] 向6-氯-2-(2-(二氟甲基)呋喃-3-基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体8b)(165mg，0.48mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物添加DBU(1mL)，并且将混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物用NH4Cl水溶液稀释并且用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水MgSO4干燥、过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过硅胶色谱(EtOAc/PE＝1:8)来纯化以得到作为黄色固体的标题化合物。
[0348] 步骤4：6-氯-2-(2-(二氟甲基)呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体8)
[0349] 将6-氯-2-(2-(二氟甲基)呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体8c)(120mg，0.45mmol)悬浮在DCM(2mL)中。添加溶解于DCM(1mL)中的Boc2O(345mg，1.58mmol)，随后添加DMAP(10mg)。在二氧化碳的释放停止之后，使混合物吸附至二氧化硅上并且通过柱色谱(EtOAc/DCM＝1:10)来纯化以得到作为白色固体的标题化合物。
[0350] 中间体9：2-(2-(二氟甲基)-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(中间体9)
[0351]
[0352] 将2-溴-1-(二氟甲基)-4-氟苯(73g，0.287mol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(88g，0.345mol)、Pd(dppf)Cl2(10.4g，0.014mol)和KOAc(95.8g，0.978mol)在1,4-二噁烷(700mL)和DMSO(30mL)中的混合物在85℃下、在N2下搅拌过夜。将混合物用水(250mL)淬灭并且用EtOAc(3×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过在硅胶上用PE洗脱的快速色谱柱(flash chromatography column)来纯化以得到作为黄色油状物的标题化合物。
[0353] 中间体20：6-氯-2-(2-环丙基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体20)
[0354]
[0355] 步骤1：6-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体20b)
[0356] 在0℃下，向6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(20.0g，131mmol)在DMF(30mL)中的溶液添加NaH(7.88g，197mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。添加SEMCl(32.8g，197mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(500mL)稀释并且用DCM(3×300mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥、过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱(PE/EA＝20:1)来纯化以得到作为黄色油状物的标题化合物。
[0357] 步骤2：6-氯-2-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体20c)
[0358] 在-78℃下向6-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体20b)(20.0g，0.071mol)在THF(300mL)中的溶液添加n-BuLi(42.4mL，在己烷中为2.5M，0.106mol)并且将混合物在相同的温度下搅拌1h。然后在-30℃下添加在THF(40mL)中的I2(23.3g，0.092mol)。将混合物在室温下搅拌过夜。添加水(500mL)并且将混合物用DCM(3×600mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥、过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过在硅胶上的柱色谱(PE/E＝100:1)来纯化从而得到作为棕色固体的标题化合物。
[0359] 步骤3：6-氯-2-(2-环丙基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体20)
[0360] 将6-氯-2-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体20c)(450mg，1.1mmol)、2-(2-环丙基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(350mg，1.43mmol)、Pd(dppf)Cl2(80mg，0.11mmol)和K2CO3(304mg，2.2mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的混合物在85℃下、在N2下搅拌过夜。添加水(50mL)并且将混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过在硅胶上的柱色谱(PE/EA＝100:1)来纯化以得到作为黄色油状物的标题化合物。
[0361] 中间体20/1至20/8
[0362] 使用适当的铃木偶联结构单元(building block)，类似于针对中间体20所描述的来制备以下中间体。
[0363]
[0364] 中间体21：3,6-二氯-2-(2-(二氟甲基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)
[0365]
[0366] 向6-氯-2-(2-(二氟甲基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体20/4)(205mg，0.46mmol)在DMF(2mL)中的溶液，添加NCS(81mg，0.61mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥并且将残余物通过柱色谱(梯度：MeCN/H2O＝5％至95％)来纯化以得到作为白色固体的标题化合物。
[0367] 中间体22：6-氯-2-(2-(二氟甲基)苯基)-3-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体22)
[0368]
[0369] 步骤1：6-氯-3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体22a)
[0370] 在室温下、在N2气氛下，向6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体20a)(2.0g，13.16mmol)在DMF(8mL)和乙腈(20mL)中的溶液添加1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐(Selectfluor)(6.96g，19.66mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用H2O(20mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥、过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝49:1)来纯化以得到作为白色固体的标题化合物。
[0371] 步骤2：6-氯-3-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体22b)
[0372] 在0℃下向6-氯-3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体22a)(300mg，1.77mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加NaH(142mg，3.53mmol)。在相同的温度下搅拌30min之后，添加SEMCl(442mg，2.65mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥并且将残余物通过在硅胶上的柱色谱(PE/EtOAc＝49:1)来纯化以得到作为黄色油状物的标题化合物。
[0373] 步骤3：6-氯-2-(2-(二氟甲基)苯基)-3-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体22)
[0374] 向6-氯-3-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体22b)(160mg，0.533mmol)、1-溴-2-(二氟甲基)苯(133mg，0.64mmol)和PPh3(8mg，0.03mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加Pd(OAc)2(16mg，0.07mmol)和KOAc(105mg，1.07mmol)。
将混合物在125℃下、在N2气氛下搅拌过夜。将混合物过滤并且将残余物用EtOAc(20mL)萃取。将滤液浓缩至干燥并且将残余物通过在硅胶上的柱色谱(PE/EtOAc＝49:1)来纯化以得到作为黄色油状物的标题化合物。
将混合物在125℃下、在N2气氛下搅拌过夜。将混合物过滤并且将残余物用EtOAc(20mL)萃取。将滤液浓缩至干燥并且将残余物通过在硅胶上的柱色谱(PE/EtOAc＝49:1)来纯化以得到作为黄色油状物的标题化合物。
[0375] 中间体23：6-氯-2-(5-环丙基-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体23)
[0376]
[0377] 步骤1：5-环丙基-2-(三氟甲基)苯胺(中间体23b)
[0378] 将Pd(dppf)Cl2(613mg，0.84mmol)添加至5-溴-2-(三氟甲基)苯胺(中间体23a)(2.00g，8.37mmol)、环丙基硼酸(929mg，12.56mmol)和Na2CO3(1.77g，16.70mmol)在二噁烷(25mL)中的混合物，并且将混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥并且将残余物通过柱色谱(在PE中的0-2％EtOAc)来纯化以得到作为黄色油状物的标题化合物。
[0379] 步骤2：2-溴-4-环丙基-1-(三氟甲基)苯(中间体23c)
[0380] 将亚硝酸叔丁酯(1.69g，16.41mmol)快速地添加至5-环丙基-2-(三氟甲基)苯胺(中间体23b)(1.10g，5.47mmol)在CH3CN(50mL)中的溶液，并且将混合物在室温下、在N2下搅拌2min。添加CuBr2(3.02g，13.66mmol)并且将混合物在室温下、在N2下搅拌3h。添加水(20mL)并且将混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层浓缩至干燥并且将残余物通过柱色谱(在PE中的0-2％DCM)来纯化以得到作为无色油状物的标题化合物。
[0381] 步骤3：((5-环丙基-2-(三氟甲基)苯基)乙炔基)三甲基硅烷(中间体23d)
[0382] 向Pd(PPh3)4(307mg，0.26mmol)和CuI(101mg，0.53mmol)在TEA(20mL)中的混合物添加2-溴-4-环丙基-1-(三氟甲基)苯(中间体23c)(1.40g，5.28mmol)和乙炔基三甲基硅烷(1.82g，18.57mmol)。将混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物浓缩并且添加EtOAc(80mL)。使混合物通过 过滤。将滤液浓缩至干燥并且将残余物通过柱色谱(PE)来纯化以得到作为无色油状物的标题化合物。
[0383] 步骤4：4-环丙基-2-乙炔基-1-(三氟甲基)苯(中间体23e)
[0384] 向((5-环丙基-2-(三氟甲基)苯基)乙炔基)三甲基硅烷(中间体23d)在MeOH(5mL)中的溶液添加K2CO3(582mg，4.22mmol)，并且将混合物在室温下搅拌0.5h。将混合物倒入至冰水中并且用乙醚(2×30mL)萃取。将合并的有机层经无水MgSO4干燥、过滤并且浓缩至干燥以得到标题化合物。
[0385] 步骤5-6：6-氯-2-(5-环丙基-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体23)
[0386] 在步骤3中使用4-环丙基-1-乙炔基-2-(三氟甲基)苯(中间体23e)代替1-乙炔基-2-甲苯，类似于针对中间体2步骤3和4所描述的来制备标题化合物。
[0387] 中间体23/1：6-氯-2-(5-乙基-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体23/1)
[0388]
[0389] 在步骤1中使用乙基硼酸代替环丙基硼酸，类似于针对中间体23所描述的来制备标题化合物。
[0390] 中间体24：6-氯-2-(2-(二氟甲基)-4,5-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体24)
[0391]
[0392] 步骤1：4,5-二氟-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲醛(中间体24b)
[0393] 将Pd(PPh3)4(260mg，0.23mmol)、CuI(43mg，0.23mmol)、2-溴-4,5-二氟苯甲醛(1.00g，4.50mmol)和乙炔基三甲基硅烷(1.55g，15.80mmol)在TEA(10mL)中的混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥。添加EtOAc(20mL)并且使混合物通过 的垫片过滤。将混合物浓缩至干燥并且将残余物通过柱色谱(梯度：在PE中的5-30％EtOAc)来纯化以得到作为黄色油状物的标题化合物。
[0394] 步骤2：((2-(二氟甲基)-4,5-二氟苯基)乙炔基)三甲基硅烷(中间体24c)
[0395] 在0℃下向4,5-二氟-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲醛(中间体24b)(1.67g，7.00mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加DAST(2.25g，14.00mmol)，并且将混合物在室温下搅拌4h。将混合物倒入至冰水中并且用DCM(2×30mL)萃取。将合并的有机层经无水MgSO4干燥、过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱(梯度：在PE中的5-30％EtOAc)来纯化以得到作为黄色油状物的标题化合物。
[0396] 步骤3：1-(二氟甲基)-2-乙炔基-4,5-二氟苯(中间体24d)
[0397] 向((2-(二氟甲基)-4,5-二氟苯基)乙炔基)三甲基硅烷(中间体24c)(1.30g，5.00mmol)在MeOH(2mL)中的溶液添加K2CO3(1.38g，10.00mmol)，并且将混合物在室温下搅拌0.5h。将混合物倒入至冰水中并且用乙醚(2×10mL)萃取。将合并的有机层经无水MgSO4干燥、过滤并且浓缩至干燥以得到标题化合物。
[0398] 步骤4-5：6-氯-2-(2-(二氟甲基)-4,5-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体24)
[0399] 在步骤3中使用1-(二氟甲基)-2-乙炔基-4,5-二氟苯(中间体24d)代替1-乙炔基-2-甲苯，类似于针对中间体2步骤3和4所描述的来制备标题化合物。
[0400] 中间体25：6-氯-5-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体25)
[0401]
[0402] 步骤1：6-氯-3-碘-5-甲基吡啶-2-胺(中间体25b)
[0403] 将NIS(5.30g，23.56mmol)添加至6-氯-5-甲基吡啶-2-胺(中间体25a)(2.50g，17.60mmol)在THF(30mL)中的搅拌的混合物，并且在0℃下继续搅拌30min。然后，在添加另外的NIS(5.30g，23.56mmol)的情况下，将混合物在50℃下加热24h。使混合物冷却至室温并且浓缩至干燥。添加水(30mL)并且将混合物用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将合并的有机层经无水MgSO4干燥、过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过硅胶色谱(梯度：在PE中的0-50％EtOAc)来纯化以得到作为白色固体的标题化合物。
[0404] 步骤2-5：6-氯-5-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体25)
[0405] 在步骤1中使用6-氯-3-碘-5-甲基吡啶-2-胺(中间体25b)代替6-氯-3-碘吡啶-2-胺并且在步骤3中使用1-乙炔基-2-(三氟甲基)苯代替1-乙炔基-2-甲苯，类似于中针对中间体2、步骤1至4所描述的来制备标题化合物。
[0406] 实施例1：1-甲基-N-(2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(1)
[0407]
[0408] 步骤1：6-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(1a)
[0409] 将Pd2(dba)3(460mg，0.50mmol)添加至6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2)(340mg，0.99mmol)、磷酸钾(693mg，3.28mmol)、1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(250mg，2.0mmol)和tBuXPhos(300mg，0.70mmol)在t-BuOH(6.0mL)和水(0.2mL)的混合物中的混合物。将混合物在微波辐射下在90℃下加热3h。将混合物过滤并且将残余物用DCM(20mL)洗涤。将滤液浓缩至干燥并且将残余物通过柱色谱(梯度：在PE中的5-100％EtOAc)来纯化以得到作为黄色固体的标题化合物。
[0410] 步骤2：1-甲基-N-(2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(1)
[0411] 向6-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(1a)(314mg，0.73mmol)在DCM(10mL)中的混合物添加TFA(2mL)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用NaHCO3水溶液稀释。将水层用DCM萃取。将合并的有机层经无水Mg2SO4干燥、过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱(梯度：在PE中的5-100％EtOAc)来纯化以得到作为白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm 8.85(s,1H),8.27(s,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),
7.49-7.45(m,1H),7.33-7.27(m,3H),6.63(d,J＝2.0Hz,1H),6.56(d,J＝2.0Hz,1H),4.26(s,3H),2.51(s,3H).(ESI)：m/z 332.2[M+H]+。
7.49-7.45(m,1H),7.33-7.27(m,3H),6.63(d,J＝2.0Hz,1H),6.56(d,J＝2.0Hz,1H),4.26(s,3H),2.51(s,3H).(ESI)：m/z 332.2[M+H]+。
[0412] 实施例1/1：1-甲基-N-(2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(1/1)
[0413]
[0414] 在步骤1中使用6-氯-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/1)代替6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体1)，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 11.82(s,1H),10.65(s,1H),8.03(d,J＝6.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,
1H),7.81-7.78(m,1H),7.71-7.66(m,2H),7.53(d,J＝2.5Hz,1H),7.26(d,J＝2.0Hz,1H),
6.55(s,1H),4.12(s,3H).(ESI)：m/z 385.9[M+H]+。
1H),7.81-7.78(m,1H),7.71-7.66(m,2H),7.53(d,J＝2.5Hz,1H),7.26(d,J＝2.0Hz,1H),
6.55(s,1H),4.12(s,3H).(ESI)：m/z 385.9[M+H]+。
[0415] 实施例1/2：1-甲基-N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(1/2)
[0416]
[0417] 在步骤1中使用6-氯-2-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/2)代替6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2)，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 12.13(s,1H),10.58(s,1H),8.31(s,1H),8.24-8.22(m,1H),8.01(d,J＝8.5Hz,1H),7.80(d,J＝
8.5Hz,1H),7.70-7.67(m,2H),7.54(s,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.13(d,J＝2.0Hz,1H),
4.12(s,3H).(ESI)：m/z 385.9[M+H]+。
8.5Hz,1H),7.70-7.67(m,2H),7.54(s,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.13(d,J＝2.0Hz,1H),
4.12(s,3H).(ESI)：m/z 385.9[M+H]+。
[0418] 实施例1/3：1-甲基-N-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(1/3)
[0419]
[0420] 在步骤1中使用6-氯-2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/3)代替6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2)，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 11.91(s,1H),10.67(s,1H),8.82-8.81(m,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,
1H),7.89-7.85(m,2H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.26(d,J＝2.0Hz,1H),6.63(s,1H),4.12(s,3H).(ESI)：m/z 386.9[M+H]+。
1H),7.89-7.85(m,2H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.26(d,J＝2.0Hz,1H),6.63(s,1H),4.12(s,3H).(ESI)：m/z 386.9[M+H]+。
[0421] 实施例1/4：1-甲基-N-(2-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(1/4)
[0422]
[0423] 在步骤1中使用6-氯-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/4)代替6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2)，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 11.89(s,1H),10.60(s,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.96-7.94(m,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,
1H),7.55-7.51(m,4H),7.25(s,1H),6.83(d,J＝2.0Hz,1H),4.12(s,3H).(ESI)：m/z 401.9[M+H]+。
1H),7.55-7.51(m,4H),7.25(s,1H),6.83(d,J＝2.0Hz,1H),4.12(s,3H).(ESI)：m/z 401.9[M+H]+。
[0424] 实施例1/5：1-甲基-N-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(1/5)
[0425]
[0426] 在步骤1中使用6-氯-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/5)代替6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2)，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 12.05(s,1H),10.55(s,1H),8.01-7.94(m,3H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.59(dd J1＝J2＝
8.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),7.23(s,1H),7.07(s,1H),4.12(s,3H).(ESI)：m/z 401.9[M+H]+.
8.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),7.23(s,1H),7.07(s,1H),4.12(s,3H).(ESI)：m/z 401.9[M+H]+.
[0427] 实施例1/6：1-甲基-N-(2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(1/6)
[0428]
[0429] 在步骤1中使用6-氯-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/1)代替6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2)并且使用1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(中间体3)代替1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 12.03(s,
1H),10.10(s,1H),8.18(s,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.91-7.89(m,2H),7.81-7.78(m,
1H),7.71-7.66(m,2H),6.57(s,1H),4.22(s,3H).(ESI)：m/z 386.9[M+H]+。
1H),10.10(s,1H),8.18(s,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.91-7.89(m,2H),7.81-7.78(m,
1H),7.71-7.66(m,2H),6.57(s,1H),4.22(s,3H).(ESI)：m/z 386.9[M+H]+。
[0430] 实施例1/7：N-(2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶酰胺(1/7)
[0431]
[0432] 在步骤1中使用6-氯-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/1)代替6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2)并且使用吡啶酰胺代替1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm11.95(s,1H),10.43(s,1H),8.78(d,J＝4.0Hz,
1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),8.15-8.09(m,3H),7.91(d,J＝7.5Hz,1H),7.82-7-79(m,1H),
7.75–7.66(m,3H),6.57(s,1H).(ESI)：m/z 382.9[M+H]+。
1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),8.15-8.09(m,3H),7.91(d,J＝7.5Hz,1H),7.82-7-79(m,1H),
7.75–7.66(m,3H),6.57(s,1H).(ESI)：m/z 382.9[M+H]+。
[0433] 实施例1/8：2-氟-N-(2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯甲酰胺(1/8)
[0434]
[0435] 在步骤1中使用6-氯-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/1)代替6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2)并且使用2-氟苯甲酰胺代替1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 11.89(s,1H),10.60(s,1H),8.05(d,J＝
8.5Hz,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(d,J＝7.5Hz,1H),7.79-7.67(m,4H),7.60-7.57+
(m,1H),7.36-7.32(m,2H),6.54(s,1H).(ESI)：m/z 399.9[M+H]。
8.5Hz,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(d,J＝7.5Hz,1H),7.79-7.67(m,4H),7.60-7.57+
(m,1H),7.36-7.32(m,2H),6.54(s,1H).(ESI)：m/z 399.9[M+H]。
[0436] 实施例1/9：4-氟-N-(2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯甲酰胺(1/9)
[0437]
[0438] 在步骤1中使用6-氯-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/1)代替6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2)并且使用4-氟苯甲酰胺代替1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm11.82(s,1H),10.68(s,1H),8.14-8.11(m,
2H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.91-7.89(m,2H),7.80-7.79(m,1H),7.72-7.66(m,2H),7.58+
(s,1H),7.37-7.34(m,2H),6.54(s,1H).(ESI)：m/z 399.9[M+H]。
2H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.91-7.89(m,2H),7.80-7.79(m,1H),7.72-7.66(m,2H),7.58+
(s,1H),7.37-7.34(m,2H),6.54(s,1H).(ESI)：m/z 399.9[M+H]。
[0439] 实施例1/10：N-(2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)烟酰胺(1/10)
[0440]
[0441] 在步骤1中使用6-氯-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/1)代替6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2)并且使用烟酰胺代替1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm 11.85(s,1H),10.92(s,1H),9.16(s,1H),8.77-
8.75(m,1H),8.38-8.35(m,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.95-7.90(m,2H),7.82-7.79(m,
1H),7.72-7.57(m,2H),7.56-7.54(m,1H),6.55(s,1H).(ESI)：m/z 382.9[M+H]+。
8.75(m,1H),8.38-8.35(m,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.95-7.90(m,2H),7.82-7.79(m,
1H),7.72-7.57(m,2H),7.56-7.54(m,1H),6.55(s,1H).(ESI)：m/z 382.9[M+H]+。
[0442] 实施例1/11：N-(2-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(1/11)
[0443]
[0444] 在步骤1中使用6-氯-2-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/6)代替6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2)并且使用1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(中间体3)代替1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm 12.09(s,1H),10.11(s,1H),8.18(s,1H),8.09(d,J＝10.5Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.86-7.80(m,1H),7.64-7.59(m,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),6.54(s,1H),4.22(s,3H).(ESI)：m/+
z 405.1[M+H]。
z 405.1[M+H]。
[0445] 实施例1/12：N-(2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(1/12)
[0446]
[0447] 在步骤1中使用6-氯-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/7)代替6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2)并且使用1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(中间体3)代替1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 12.08(s,1H),10.12(s,1H),8.18(s,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),8.00-7.97(m,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,1H),7.62-7.60(m,1H),7.55-7.51(m,1H),6.65(s,1H),4.22(s,3H).(ESI)：m/z +
405.1[M+H]。
405.1[M+H]。
[0448] 实施例1/13：1-甲基-N-(2-(萘-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(1/13)
[0449]
[0450] 在步骤1中使用6-氯-2-(萘-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/8)代替6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体1)并且使用1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(中间体3)代替1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm 12.14(s,1H),10.07(s,1H),8.30-8.27(m,1H),8.19(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),8.05-8.00(m,2H),
7.94-7.92(m,1H),7.74-7.73(m,1H),7.66-7.59(m,3H),6.76(s,1H),4.24(s,3H).(ESI)：
+
m/z 369.1[M+H]。
7.94-7.92(m,1H),7.74-7.73(m,1H),7.66-7.59(m,3H),6.76(s,1H),4.24(s,3H).(ESI)：
+
m/z 369.1[M+H]。
[0451] 实施例1/14：N-(2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(1/14)
[0452]
[0453] 在步骤1中使用6-氯-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/9)代替6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体1)并且使用1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(中间体3)代替1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 12.03(s,1H),10.09(s,1H),8.18(s,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.83-7.67(m,3H),6.56(s,1H),4.22(s,3H).(ESI)：m/z 405.1[M+H]+。
[0454] 实施例1/15：N-(2-(2-(二氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(1/15)
[0455]
[0456] 在步骤1中使用6-氯-2-(2-(二氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/10)代替6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体1)并且使用1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(中间体3)代替1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰1
胺，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 12.11(s,1H),10.08(s,1H),8.18(s,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.73-7.67(m,2H),7.62-7.59(m,1H),7.15(t,J＝54.5Hz,1H),6.60(s,1H),
4.22(s,3H).369.2(ESI)：m/z[M+H]+。
胺，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 12.11(s,1H),10.08(s,1H),8.18(s,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.73-7.67(m,2H),7.62-7.59(m,1H),7.15(t,J＝54.5Hz,1H),6.60(s,1H),
4.22(s,3H).369.2(ESI)：m/z[M+H]+。
[0457] 实施例1/16：N-(2-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(1/16)
[0458]
[0459] 在步骤1中使用6-氯-2-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/11)代替6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体1)并且使用1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(中间体3)代替1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 11.92(s,1H),10.01(s,1H),8.18(s,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,1H),7.61-7.59(m,1H),7.28-7.25(m,2H),6.69(s,1H),4.23(s,3H),3.15-3.12(m,2H),2.96-2.93(m,
2H),2.10-2.04(m,2H).(ESI)：m/z 359.2[M+H]+。
2H),2.10-2.04(m,2H).(ESI)：m/z 359.2[M+H]+。
[0460] 实施例1/17：1-甲基-N-(2-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(1/17)
[0461]
[0462] 在步骤1中使用6-氯-2-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/12)代替6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体1)并且使用1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(中间体3)代替1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 12.18(s,1H),10.07(s,1H),8.97(s,J＝2.8Hz),1H),8.36-8.34(m,1H),8.19-8.17(m,2H),
7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(dd,J1＝5.0Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.93(s,1H),4.23(s,3H).(ESI)：m/z 388.1[M+H]+。
7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(dd,J1＝5.0Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.93(s,1H),4.23(s,3H).(ESI)：m/z 388.1[M+H]+。
[0463] 实施例1/18：N-(2-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(1/18)
[0464]
[0465] 在步骤1中使用6-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/13)代替6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体1)并且使用1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(中间体3)代替1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 11.75(s,1H),9.99(s,1H),8.18(s,1H),8.03(d,J＝8.5Hz),7.86-7.84(m,2H),7.37-7.34(m,1H),
7.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.08-7.05(m,1H),6.98(s,1H),4.23(s,3H),3.94(s,3H).(ESI)：m/+
z 349.1[M+H]。
7.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.08-7.05(m,1H),6.98(s,1H),4.23(s,3H),3.94(s,3H).(ESI)：m/+
z 349.1[M+H]。
[0466] 实施例1/19：N-(2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲酰胺(1/19)
[0467]
[0468] 在步骤1中使用6-氯-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/1)代替6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2)并且使用呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲酰胺(中间体3/1)代替1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 11.93(s,
1H),10.51(s,1H),9.13(s,1H),8.62(s,1H),8.43(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,
1H),8.10(d,J＝7.5Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(m,1H),7.73-7.66(m,1H),7.30(s,1H),6.57(s,1H).(ESI)：m/z 423.1[M+H]+。
1H),10.51(s,1H),9.13(s,1H),8.62(s,1H),8.43(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,
1H),8.10(d,J＝7.5Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(m,1H),7.73-7.66(m,1H),7.30(s,1H),6.57(s,1H).(ESI)：m/z 423.1[M+H]+。
[0469] 实施例1/20：4-甲基-N-(2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(1/20)
[0470]
[0471] 在步骤1中使用6-氯-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/1)代替6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2)并且使用4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(中间体3/2)代替1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 11.99(s,
1H),11.16(s,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.84-7.79(m,2H),7.72-
7.66(m,2H),6.57(s,1H),2.56(s,3H).(ESI)：m/z 388.1[M+H]+。
1H),11.16(s,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.84-7.79(m,2H),7.72-
7.66(m,2H),6.57(s,1H),2.56(s,3H).(ESI)：m/z 388.1[M+H]+。
[0472] 实施例1/21：4-甲基-N-(2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(1/21)
[0473]
[0474] 在步骤1中使用6-氯-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/1)代替6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2)并且使用4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(中间体4)代替1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，
1
类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 12.03(s,
1H),10.18(s,1H),8.77(s,1H),8.08(d,J＝9.0Hz,1H),7.91-7.86(m,2H),7.81-7.78(m,
1H),7.72-7.66(m,1H),6.57(s,1H),3.97(s,3H).(ESI)：m/z 387.1[M+H]+。
1
类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 12.03(s,
1H),10.18(s,1H),8.77(s,1H),8.08(d,J＝9.0Hz,1H),7.91-7.86(m,2H),7.81-7.78(m,
1H),7.72-7.66(m,1H),6.57(s,1H),3.97(s,3H).(ESI)：m/z 387.1[M+H]+。
[0475] 实施例1/22：N-(2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(1/22)
[0476]
[0477] 在步骤1中使用6-氯-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/1)代替6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2)并且使用咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺代替1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 11.97(s,1H),9.80(s,
1H),9.46-9.44(m,1H),8.09(m,2H),8.10-8.05(m,2H),7.91-7.89(m,2H),7.82-7.66(m,
4H),7.22-7.20(m,1H),7.15-7.21(m,1H),6.57(s,1H).(ESI)：m/z 422.2[M+H]+。
1H),9.46-9.44(m,1H),8.09(m,2H),8.10-8.05(m,2H),7.91-7.89(m,2H),7.82-7.66(m,
4H),7.22-7.20(m,1H),7.15-7.21(m,1H),6.57(s,1H).(ESI)：m/z 422.2[M+H]+。
[0478] 实施例1/23：1-甲基-N-(2-(2-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(1/23)
[0479]
[0480] 在步骤1中使用6-氯-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/14)代替6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2)并且使用1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(中间体3)代替1-甲基-1H-吡唑-5-甲 酰胺，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 11.98(s,1H),10.11(s,1H),8.18(s,1H),8.16-8.11(m,2H),7.91(d,J＝8.5Hz,1H),7.85-
7.82(m,1H),7.76-7.70(m,2H),6.82(s,1H),4.22(s,3H),3.00(s,3H).(ESI)：m/z 397.0[M+H]+。
7.82(m,1H),7.76-7.70(m,2H),6.82(s,1H),4.22(s,3H),3.00(s,3H).(ESI)：m/z 397.0[M+H]+。
[0481] 实施例1/24：N-(2-(3-(二氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(1/24)
[0482]
[0483] 在步骤1中使用6-氯-2-(3-(二氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/15)代替6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2)并且使用1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(中间体3)代替1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰1
胺，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 12.26(s,1H),10.07(s,1H),8.19-8.06(m,4H),7.89-7.87(m,1H),7.63-7.53(m,2H),7.20-6.98(m,2H),4.22(s,3H).(ESI)：m/z369.1[M+H]+。
胺，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 12.26(s,1H),10.07(s,1H),8.19-8.06(m,4H),7.89-7.87(m,1H),7.63-7.53(m,2H),7.20-6.98(m,2H),4.22(s,3H).(ESI)：m/z369.1[M+H]+。
[0484] 实施例1/25：N-(2-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(1/25)
[0485]
[0486] 在步骤1中使用6-氯-2-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/16)代替6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2)并且使用1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(中间体3)代替1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 12.25(s,1H),10.07(s,1H),8.19(s,1H),8.08-8.06(m,3H),7.89-7.88(m,1H),7.67-7.65(m,2H),7.19-6.99(m,2H),4.23(s,3H).(ESI)：m/z 369.1[M+H]+。
[0487] 实施例1/26：N-(2-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(1/26)
[0488]
[0489] 在步骤1中使用6-氯-2-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/17)代替6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2)并且使用1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(中间体3)代替1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 12.10(s,1H),10.13(s,1H),8.19(s,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.94-7.91(m,2H),7.82-
7.74(m,2H),6.65(s,1H),4.22(s,3H).(ESI)：m/z 421.1[M+H]+。
7.74(m,2H),6.65(s,1H),4.22(s,3H).(ESI)：m/z 421.1[M+H]+。
[0490] 实施例1/27：N-(2-(5-环丙基-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(1/27)
[0491]
[0492] 在步骤1中使用6-氯-2-(5-环丙基-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体23)代替6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2)并且使用1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(中间体3)代替1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm
11.99(s,1H),10.08(s,1H),8.18(s,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,1H),
7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(d,J＝6.0Hz,2H),6.57(s,1H),4.22(s,3H),2.10–2.02(m,
1H),1.10–1.04(m,2H),0.89–0.84(m,2H).(ESI)：m/z 427.1[M+H]+。
11.99(s,1H),10.08(s,1H),8.18(s,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,1H),
7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(d,J＝6.0Hz,2H),6.57(s,1H),4.22(s,3H),2.10–2.02(m,
1H),1.10–1.04(m,2H),0.89–0.84(m,2H).(ESI)：m/z 427.1[M+H]+。
[0493] 实施例1/28：N-(2-(2-(二氟甲基)-4,5-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(1/28)
[0494]
[0495] 在步骤1中使用6-氯-2-(2-(二氟甲基)-4,5-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体24)代替6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2)并且使用1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(中间体3)代替1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm
12.16(s,1H),10.13(s,1H),8.19(s,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.93-7.91(m,1H),7.88-
7.81(m,2H),7.17(t,J＝54Hz,1H),6.65(s,1H),4.22(s,3H).(ESI)：m/z 405.1[M+H]+。
12.16(s,1H),10.13(s,1H),8.19(s,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.93-7.91(m,1H),7.88-
7.81(m,2H),7.17(t,J＝54Hz,1H),6.65(s,1H),4.22(s,3H).(ESI)：m/z 405.1[M+H]+。
[0496] 实施例1/29：N-(2-(5-乙基-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(1/29)
[0497]
[0498] 在步骤1中使用6-氯-2-(5-乙基-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体23/1)代替6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2)并且使用1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(中间体3)代替1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm 12.00(s,1H),10.09(s,1H),8.18(s,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),
7.80(d,J＝8.1Hz,1H),7.62–7.47(m,2H),6.57(s,1H),4.23(s,3H),2.75(q,J＝7.5Hz,
2H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H).(ESI)：m/z 415.1[M+H]+。
7.80(d,J＝8.1Hz,1H),7.62–7.47(m,2H),6.57(s,1H),4.23(s,3H),2.75(q,J＝7.5Hz,
2H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H).(ESI)：m/z 415.1[M+H]+。
[0499] 实施例1/30：N-(2-(2,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(1/30)
[0500]
[0501] 在步骤1中使用2-(2,5-双(三氟甲基)苯基)-6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/18)代替6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2)并且使用1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(中间体3)代替1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 12.15(s,1H),10.11(s,1H),8.18(s,1H),8.17-8.12(m,2H),8.08-8.04(m,2H),7.93-7.91+
(m,1H),6.69(s,1H),4.22(s,3H).(ESI)：m/z 455.0[M+H]。
(m,1H),6.69(s,1H),4.22(s,3H).(ESI)：m/z 455.0[M+H]。
[0502] 实施例1/31：1-甲基-N-(5-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(31)
[0503]
[0504] 在步骤1中使用6-氯-5-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体25)代替6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2)并且使用1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(中间体3)代替1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 11.96(s,1H),10.71(s,1H),8.17(s,1H),7.91-7.90(m,2H),7.82-7.79(m,1H),7.70-7.69(m,2H),6.52(s,1H),4.18(s,3H),2.35(s,3H).(ESI)：m/z 401.1[M+H]+。
[0505] 实施例1/32：N-(2-(2-(二氟甲基)呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(1/32)
[0506]
[0507] 在步骤1中使用6-氯-2-(2-(二氟甲基)呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体8)代替6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2)并且使用1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(中间体3)代替1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 12.10(s,1H),10.08(s,1H),8.18(s,1H),8.08-7.88(m,3H),7.37(t,J＝52.0Hz,1H),7.14(s,1H),6.73(s,1H),4.22(s,3H).(ESI)：m/z 359.1[M+H]+。
[0508] 实施例1/33：1-甲基-N-(2-(5-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(1/33)
[0509]
[0510] 在步骤1中使用6-氯-2-(5-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/19)代替6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2)并且使用1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(中间体3)代替1-甲基-1H-吡唑-5-1
甲酰胺，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm
11.99(s,1H),10.07(s,1H),8.18(s,1H),8.08(d,J＝8.5Hz),7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),6.56(s,1H),4.22(s,3H),2.45(s,
3H).(ESI)：m/z 401.0[M+H]+。
甲酰胺，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm
11.99(s,1H),10.07(s,1H),8.18(s,1H),8.08(d,J＝8.5Hz),7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),6.56(s,1H),4.22(s,3H),2.45(s,
3H).(ESI)：m/z 401.0[M+H]+。
[0511] 实施例1/34：N-(2-(5-氯-2-(二氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(1/34)
[0512]
[0513] 在步骤1中使用6-氯-2-(5-氯-2-(二氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/20)代替6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2)并且使用1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(中间体3)代替1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 12.18(s,1H),10.13(s,1H),8.19(s,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),
7.84-7.81(m,2H),7.67-7.65(m,1H),7.17(t,J＝54.5Hz,1H),6.67(s,1H),4.22(s,3H).(ESI)：m/z 403.1[M+H]+。
7.84-7.81(m,2H),7.67-7.65(m,1H),7.17(t,J＝54.5Hz,1H),6.67(s,1H),4.22(s,3H).(ESI)：m/z 403.1[M+H]+。
[0514] 实施例1/35：N-(2-(2-(二氟甲基)-5-甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(1/35)
[0515]
[0516] 在步骤1中使用6-氯-2-(2-(二氟甲基)-5-甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/21)代替6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2)并且使用1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(中间体3)代替1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 12.07(s,1H),10.09(s,1H),8.19(s,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,1H),
7.69(d,J＝9.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.11(t,J＝55.0Hz,1H),6.57(s,1H),4.22(s,3H),2.43(s,3H).(ESI)：m/z 383.1[M+H]+。
7.69(d,J＝9.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.11(t,J＝55.0Hz,1H),6.57(s,1H),4.22(s,3H),2.43(s,3H).(ESI)：m/z 383.1[M+H]+。
[0517] 实施例2：1-甲基-N5-(2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-3,5-二甲酰胺(2)
[0518]
[0519] 步骤1：6-(3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(2a)
[0520] 使用6-氯-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2/1)代替6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2)并且使用5-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(中间体3/3)代替1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，类似于针对实施例1、步骤1(1a)所描述的来制备标题化合物。
[0521] 步骤2：1-甲基-5-((2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-羧酸(2)
[0522] 将6-(3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(2a)(160mg，0.29mmol)在NH3/MeOH(7M，15mL)中的混合物在50℃下搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥并且将残余物通过制备型HPLC来纯化以得到作为白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 11.88(s,1H),10.80(s,
1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.84-7.79(m,2H),7.72-7.66(m,2H),
7.62(s,1H),7.57(s,1H),7.35(s,1H),6.55(s,1H),4.17(s,3H).(ESI)：m/z 429.1[M+H]+。
1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.84-7.79(m,2H),7.72-7.66(m,2H),
7.62(s,1H),7.57(s,1H),7.35(s,1H),6.55(s,1H),4.17(s,3H).(ESI)：m/z 429.1[M+H]+。
[0523] 实施例3：1-甲基-N-(1-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(3)
[0524]
[0525] 在步骤1中使用6-氯-1-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体5)代替6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体1)并且使用1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(中间体3)代替1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 10.13(s,1H),8.19(s,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.96-7.94(m,2H),7.84-7.82(m,1H),7.79-7.77(m,1H),7.67(d,J＝7.5Hz,1H),6.55(s,1H),4.23(s,3H),3.49(s,3H).(ESI)：m/z 401.1[M+H]+。
[0526] 实施例4：N-(2-(2-环丙基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(4)
[0527]
[0528] 步骤1：N-(2-(2-环丙基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(4a)
[0529] 将6-氯-2-(2-环丙基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体20)(180g，0.45mmol)、1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(中间体3)(127mg，1.00mmol)、K2CO3(138mg，1.00mmol)、tBuXPhos(200mg)和Pd2(dba)3(200mg)在DMF(4mL)中的混合物在135℃下搅拌过夜。将混合物用水(30mL)稀释并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过在硅胶上的柱色谱(PE/EtOAc＝15:1)来纯化以得到作为黄色油状物的标题化合物。
[0530] 步骤2：N-(2-(2-环丙基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(4)
[0531] 向N-(2-(2-环丙基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(4a)(120mg，0.245mmol)在DCM(5mL)中的混合物添加BF3.Et2O(2mL)并且将混合物在室温下搅拌1h。将混合物用水(2mL)稀释并且浓缩。将残余物溶解于MeOH(5mL)中并且用10％KOH水溶液将pH调整为pH＝11。将混合物在室温下搅拌2h并且用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且浓缩至干燥。将残余物通过在硅胶上的柱色谱(DCM/MeOH＝50:1)来纯化以得到作为白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 11.92(s,1H),10.04(s,1H),8.18(s,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.34-7.26(m,2H),7.08(d,J＝6.8Hz,1H),6.70(s,1H),4.22(s,3H),2.26-2.19(m,1H),0.94-0.92(m,2H),0.72-
0.71(m,2H).(ESI)：m/z 359.0[M+H]+。
0.71(m,2H).(ESI)：m/z 359.0[M+H]+。
[0532] 实施例4/1至4/9
[0533] 使用适当的甲酰胺结构单元和中间体，类似于针对实施例4所描述的来制备以下实例。
[0534]
[0535]
[0536] 实施例5：N-(2-(2-(二氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(5)
[0537]
[0538] 步骤1：2-(2-(二氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-胺(5a)
[0539] 向N-(2-(2-(二氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(实施例1/15)(0.20g，0.534mmol)在MeOH(5mL)和水(2mL)中的混合物添加NaOH(0.217g，5.43mmol)，并且将混合物在回流下搅拌2h。将混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释并且用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥、过滤并且浓缩至干燥以得到标题化合物。
[0540] 步骤2：N-(2-(2-(二氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(5)
[0541] 向2-(2-(二氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-胺(5a)(0.14g，0.54mmol)和3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸(0.102g，0.81mmol)在DMF(3mL)中的混合物添加HATU(0.41g，1.08mmol)和DIPEA(0.140g，1.08mmol)。将混合物在室温下搅拌5h。将混合物用水(50mL)稀释并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过在硅胶上柱色谱(DCM/MeOH＝10:1)来纯化以得到作为白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 11.87(s,1H),10.50(s,1H),8.04-8.00(m,2H),7.85-7.80(m,
3H),7.71-7.69(m,2H),7.62-7.58(m,1H),7.15(t,J＝54.4Hz,1H),6.56(s,1H),3.88(s,+
3H).(ESI)：m/z 368.0[M+H]。
3H),7.71-7.69(m,2H),7.62-7.58(m,1H),7.15(t,J＝54.4Hz,1H),6.56(s,1H),3.88(s,+
3H).(ESI)：m/z 368.0[M+H]。
[0542] 实施例5/1至5/2
[0543] 使用适当的羧酸结构单元，类似于针对实施例5所描述的来制备以下实例。
[0544]
[0545] 实施例6：2-(6-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸(6)
[0546]
[0547] 步骤1：2-(6-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(6a)
[0548] 使用2-(6-氯-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(中间体6)代替6-氯-2-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体1)并且使用1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(中间体3)代替1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，类似于针对实施例1、步骤1(1a)所描述的来制备标题化合物。
[0549] 步骤2：2-(6-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸(6)
[0550] 向2-(6-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(6a)(100mg，0.22mmol)在THF(5mL)中的混合物添加NaOH(在H2O中的10％的溶液，5mL)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。用HCl水溶液将混合物的pH调整为pH＝4。将混合物浓缩至干燥，并且将残余物通过制备型HPLC来纯化以得到作为白色固
1
体的标题化合物。H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 12.95(s,1H),11.94(s,1H),10.04(s,
1H),8.18(s,1H),8.05-8.03(m,1H),7.88-7.86(m,1H),7.77-7.76(m,1H),7.66-7.60(m,
2H),7.52-7.48(m,1H),6.52(s,1H),4.22(s,3H).(ESI)：m/z 363.1[M+H]+。
1
体的标题化合物。H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 12.95(s,1H),11.94(s,1H),10.04(s,
1H),8.18(s,1H),8.05-8.03(m,1H),7.88-7.86(m,1H),7.77-7.76(m,1H),7.66-7.60(m,
2H),7.52-7.48(m,1H),6.52(s,1H),4.22(s,3H).(ESI)：m/z 363.1[M+H]+。
[0551] 实施例7：N-(2-(2-氨基甲酰基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(7)
[0552]
[0553] 向2-(6-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(实施例6)(80mg，0.22mmol)在DMF(5mL)中的混合物添加HATU(126mg，0.33mmol)、DIPEA(30mg，0.44mmol)和NH4Cl(15mg，0.26mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥并且将残余物通过制备型HPLC来纯化以得到作为白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm 11.93(s,1H),10.07(s,1H),8.19(s,
1H),8.06-7.85(m,3H),7.75-7.73(m,1H),7.56-7.50(m,2H),7.44-7.41(m,2H),6.74(s,
1H),4.22(s,3H).(ESI)：m/z 362.1[M+H]+。
1H),8.06-7.85(m,3H),7.75-7.73(m,1H),7.56-7.50(m,2H),7.44-7.41(m,2H),6.74(s,
1H),4.22(s,3H).(ESI)：m/z 362.1[M+H]+。
[0554] 实施例8：N-(2-(2-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(8)
[0555]
[0556] 向2-(6-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(6a)(100mg，0.22mmol)在MeOH(1mL)中的混合物添加NHMe2(在MeOH中的1M溶液，10mL)并且将混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥并且将残余
1
物通过制备型HPLC来纯化以得到作为白色固体的标题化合物。H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ
12.03(s,1H),10.08(s,1H),8.19(s,1H),8.07-8.05(m,1H),7.87-7.80(m,2H),7.56-7.31(m,3H),6.50(s,1H),4.22(s,3H),2.96(s,3H),2.60(s,3H).(ESI)：m/z 390.2[M+H]+。
1
物通过制备型HPLC来纯化以得到作为白色固体的标题化合物。H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ
12.03(s,1H),10.08(s,1H),8.19(s,1H),8.07-8.05(m,1H),7.87-7.80(m,2H),7.56-7.31(m,3H),6.50(s,1H),4.22(s,3H),2.96(s,3H),2.60(s,3H).(ESI)：m/z 390.2[M+H]+。
[0557] 实施例9：1-甲基-5-((2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-羧酸(9)
[0558]
[0559] 步骤1：1-甲基-5-((2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(9a)
[0560] 向6-(3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(2a)(150mg，0.27mmol)在DCM(5mL)中的混合物添加TFA(5mL)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥并且将残余物通过制备型HPLC来纯化以得到作为白色固体的标题化合物。
[0561] 步骤2：1-甲基-5-((2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-羧酸(9)
[0562] 将1-甲基-5-((2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(9a)(111mg，0.25mmol)溶解于NaOH水溶液(10％，2mL)和THF(2mL)的混合物中，并且将混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩至干燥。添加水并且使用1
柠檬酸水溶液将pH酸化至pH＝4。将沉淀的固体过滤并且干燥以得到标题化合物。H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm12.90(s,1H),11.87(s,1H),10.83(s,1H),8.04-8.03(m,1H),
7.91-7.90(m,1H),7.84-7.79(m,2H),7.72-7.66(m,3H),6.55(s,1H),4.19(s,3H).(ESI)：
m/z 430.1[M+H]+。
柠檬酸水溶液将pH酸化至pH＝4。将沉淀的固体过滤并且干燥以得到标题化合物。H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm12.90(s,1H),11.87(s,1H),10.83(s,1H),8.04-8.03(m,1H),
7.91-7.90(m,1H),7.84-7.79(m,2H),7.72-7.66(m,3H),6.55(s,1H),4.19(s,3H).(ESI)：
m/z 430.1[M+H]+。
[0563] 实施例10：N-(3-溴-2-(2-(二氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(10)
[0564]
[0565] 在-60℃至-55℃下向N-(2-(2-(二氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(实施例1/15)在DMF(4mL)中的混合物添加NBS(39mg，
0.217mol)。将混合物在相同的温度下搅拌2h。将混合物用水(50mL)稀释并且用EtOAc(2×
100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥、过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过制备型HPLC来纯化以得到作为白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 12.44(s,1H),10.26(s,1H),8.19(s,1H),8.02(s,1H),7.83-7.80(m,1H),7.73-7.70(m,2H),
7.59-7.57(m,1H),6.89(t,J＝54.4Hz,1H),4.22(s,3H).(ESI)：m/z 446.9[M+H]+。
0.217mol)。将混合物在相同的温度下搅拌2h。将混合物用水(50mL)稀释并且用EtOAc(2×
100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥、过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过制备型HPLC来纯化以得到作为白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 12.44(s,1H),10.26(s,1H),8.19(s,1H),8.02(s,1H),7.83-7.80(m,1H),7.73-7.70(m,2H),
7.59-7.57(m,1H),6.89(t,J＝54.4Hz,1H),4.22(s,3H).(ESI)：m/z 446.9[M+H]+。
[0566] 实施例10/1：N-(3-溴-2-(5-氯-2-(二氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(10/1)
[0567]
[0568] 在步骤1中使用N-(2-(5-氯-2-(二氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(实施例1/34)代替N-(2-(2-(二氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(实施例1/15)，类似于针对实施例10所描述的来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 12.48(s,1H),10.27(s,
1H),8.19(s,1H),8.03-8.02(m,2H),7.86-7.71(m,3H),6.89(t,J＝54.5Hz,1H),4.22(s,
3H).(ESI)：m/z 481.0[M+H]+。
1H),8.19(s,1H),8.03-8.02(m,2H),7.86-7.71(m,3H),6.89(t,J＝54.5Hz,1H),4.22(s,
3H).(ESI)：m/z 481.0[M+H]+。
[0569] 实施例11：N-(3-氯-2-(2-(二氟甲基)-5-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(11)
[0570]
[0571] 向N-(2-(2-(二氟甲基)-5-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(实施例4/9)(105mg，0.272mmol)在DMF(4mL)中的混合物添加NCS(36mg，0.272mol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥并且将残余物通过制备型HPLC来纯化以得到期望的作为白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm
12.40(s,1H),10.27(s,1H),8.19(s,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),
7.91-7.88(m,1H),7.58-7.51(m,2H),6.92(t,J＝54.4Hz,1H),4.23(s,1H).(ESI)：m/z
421.0[M+H]+。
12.40(s,1H),10.27(s,1H),8.19(s,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),
7.91-7.88(m,1H),7.58-7.51(m,2H),6.92(t,J＝54.4Hz,1H),4.23(s,1H).(ESI)：m/z
421.0[M+H]+。
[0572] 实施例12：3-(6-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸(12)
[0573]
[0574] 步骤1：3-(6-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(12a)
[0575] 将3-(6-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(中间体20/5)(250mg，0.72mmol)、1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(中间体3)(137mg，1.082mmol)、K2CO3(298mg，2.63mmol)、tBuXPhos(300mg)和Pd2(dba)3(300mg)在DMF(5mL)中的混合物在140℃下搅拌5h。将混合物用水(100mL)稀释并且用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥、过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝20:1)来纯化以得到作为黄色固体的标题化合物。
[0576] 步骤2：3-(6-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸(12)
[0577] 向3-(6-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(12a)(0.50g，0.99mmol)在DCM(3mL).中的混合物添加BF3Et2O(5mL)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物用水(2mL)稀释并且浓缩。将残余物溶解于MeOH(10mL)中，并且用10％KOH水溶液调整为pH＝11。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物用水(300mL)稀释并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥、过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝10:1)来纯化以得到作为白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 12.27(s,1H),10.05(s,1H),
8.49(s,1H),8.19(s,1H),8.13(d,J＝7.6Hz,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.91-7.87(m,
2H),7.57(dd,J1＝J2＝7.6Hz,1H),7.01(s,1H),4.22(s,3H).(ESI)：m/z 363.0[M+H]+。
8.49(s,1H),8.19(s,1H),8.13(d,J＝7.6Hz,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.91-7.87(m,
2H),7.57(dd,J1＝J2＝7.6Hz,1H),7.01(s,1H),4.22(s,3H).(ESI)：m/z 363.0[M+H]+。
[0578] 实施例12/1：4-(6-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸(12/1)
[0579]
[0580] 在步骤1中使用4-(6-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(中间体20/6)代替3-(6-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(中间体20/5)，类似于针对实施例12所描述的来制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.18(s,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,
1H),8.00-7.96(m,4H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(s,1H),4.22(s,3H).(ESI)：m/z 363.1+
[M+H]。
1H),8.00-7.96(m,4H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(s,1H),4.22(s,3H).(ESI)：m/z 363.1+
[M+H]。
[0581] 实施例13：N-(2-(2-(二氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-N,1-二甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(13)
[0582]
[0583] 步骤1：2-(2-(二氟甲基)苯基)-6-(N,1-二甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(13a)
[0584] 将2-(2-(二氟甲基)苯基)-6-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(用于实施例1/15步骤1的中间体)(300mg，0.64mmol)、Cs2CO3(313mg，0.96mmol)和MeI(109mg，0.77mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥并且将残余物通过制备型HPLC来纯化以得到作为白色固体的标题化合物。
[0585] 步骤2：N-(2-(2-(二氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-N,1-二甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(13)
[0586] 向2-(2-(二氟甲基)苯基)-6-(N,1-二甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(13a)(250mg，0.52mmol)在DCM(5mL)中的混合物添加TFA(2.5mL)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥并且将残余物通过制备型HPLC来纯化以得到作为白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 12.13(s,1H),7.98-7.96(m,1H),7.81-7.80(m,1H),7.73-7.68(m,3H),7.62-7.59(m,1H),7.25-6.98(m,2H),6.56(s,1H),4.03(s,3H),3.53(s,3H).(ESI)：m/z 383.2[M+H]+。
[0587] 实施例14：N-(3-氰基-2-(2-(二氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(14)
[0588]
[0589] 步骤1：N-(2-(2-(二氟甲基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(14a)
[0590] 在135℃下将6-氯-2-(2-(二氟甲基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体20/4)(20g，49mmol)、1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(中间体3)(12.4g，98mmol)、K2CO3(13.5g，98mmol)、tBuXPhos(12.0g)和Pd2(dba)3(12.0g)在DMF(200mL)中的混合物搅拌12h。将混合物用水(1000mL)稀释并且用DCM(3×800mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过硅胶柱色谱(PE/EA＝20:1)来纯化以得到作为黄色固体的标题化合物。
[0591] 步骤2：N-(3-溴-2-(2-(二氟甲基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(14b)
[0592] 在-60℃至-55℃下向N-(2-(2-(二氟甲基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(14a)(220mg，0.44mmol)在DMF(10mL)中的混合物添加NBS(79mg，0.44mmol)，并且将混合物在相同的温度下搅拌3h。将混合物用水(30mL)稀释并且用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝6:1)来纯化以得到作为白色固体的标题化合物。
[0593] 步骤3：N-(3-氰基-2-(2-(二氟甲基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(14c)
[0594] 将N-(3-溴-2-(2-(二氟甲基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(14b)(150mg，0.26mmol)、氰化锌(92mg，0.78mmol)和Pd(PPh3)4(150mg，0.13mmol)在DMF(6mL)中的混合物在N2下、在125℃下加热4h。将混合物冷却至室温并且用水稀释。将混合物用DCM(2×300mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝4:1)来纯化以得到作为黄色固体的标题化合物。
[0595] 步骤4：N-(3-氰基-2-(2-(二氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(14)
[0596] 向N-(3-氰基-2-(2-(二氟甲基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(14c)(110mg，0.21mmol)在DCM(3mL)中的混合物添加BF3.Et2O(0.5mL)，并且将混合物在室温下搅拌2h。将混合物用水(1mL)稀释并且浓缩至干燥。将残余物溶解于MeOH(10mL)中，并且用10％KOH水溶液将pH调整为pH＝11。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物用水(30mL)稀释，并且用EtOAc(3×
20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝10:1)来纯化以得到作为白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 13.11(s,1H),10.37(d,J＝4.2Hz,1H),8.27-8.25(m,1H),8.19(s,1H),8.10-8.07(m,
1H),7.86-7.85(m,1H),7.79-7.75(m,2H),7.73-7.70(m,1H),7.04(t,J＝54.4Hz,1H),4.21(s,3H).(ESI)：m/z 394.1[M+H]+。
20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝10:1)来纯化以得到作为白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 13.11(s,1H),10.37(d,J＝4.2Hz,1H),8.27-8.25(m,1H),8.19(s,1H),8.10-8.07(m,
1H),7.86-7.85(m,1H),7.79-7.75(m,2H),7.73-7.70(m,1H),7.04(t,J＝54.4Hz,1H),4.21(s,3H).(ESI)：m/z 394.1[M+H]+。
[0597] 生物测定
[0598] 在HepG2细胞中的AhR直接荧光素酶报告基因测定
[0599] 使用稳定的细胞系(HepG2CYP1A1-LUC)，其中将人CYP1A1基因的启动子区的一部分在北美萤火虫(Photinus pyralis)萤火虫荧光素酶基因的前部稳定地整合至人HepG2肝细胞(DSZM#ACC 180)的基因组中。将包含人CYP1A1启动子的一部分的1210bp片段经由来自Lightswitch Clone S714555(SwitchGearGenomics)的SacI和BglII限制性消化来分离并且在萤火虫荧光素酶基因的前部插入在pGL4.30(Promega#E8481)中的SacI位点与BglII位点之间。将所得载体(vector)用NotI线性化、转染至HepG2细胞(DSMZ#ACC 180)中并且用250μg/ml的潮霉素B来选择稳定转染的克隆。在亚克隆的重复循环和在AhR激动剂刺激之后针对稳健地受调控的荧光素酶活性的测试之后，选择稳定的纯系HepG2 CYP1A1-Luc细胞系。
[0600] HepG2 CYP1A1-Luc细胞确实表现基底荧光素酶活性，所述基底荧光素酶活性可以经由添加至细胞的生长培养基中的强效的AhR激动剂而增加或者经由添加至细胞的生长培养基中的强效的AhR拮抗剂而降低。
[0601] 在用该细胞系进行的典型的报告基因测定中，使细胞在96孔板中生长并且将AhR调节剂以在RPMI-1640培养基(Sigma#R7509)中的连续稀释液的形式滴加至生长培养基中，所述RPMI-1640培养基补充有8.6％胎牛血清(Sigma#F7524)并且不含有外源性AhR激动剂或含有10nM的强效AhR激动剂VAF347(Calbiochem#182690)。将细胞进一步培养18小时并且使用来自BMG Labtech的LUMIstar Optima微孔板光度计从含有D-荧光素和ATvP的缓冲液中的细胞的提取物来确定荧光素酶活性。
[0602] 实施例化合物的AhR拮抗功效在下表1中示出(A＝IC50<100nM，B＝IC50100nM-1μM，C＝IC50>1μM)
[0603] 表1
[0604]
[0605]
[0606]
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