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用于抑制KSP驱动蛋白活性的化合物

阅读：173发布：2024-02-12

专利汇可以提供用于抑制KSP驱动蛋白活性的化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及下面的式(I)化合物(其中X、R1、R2、R3、R27、R28、p、E、环A和环B如在本文中所定义)。本发明还涉及包含单独的这些化合物以及包含这些化合物和一种或多种附加的 治疗 剂的组合物(包括药学上可接受的组合物)，以及涉及其用于抑制KSP驱动蛋白活性的方法，以及用于治疗与KSP驱动蛋白活性有关的 细胞增殖 性 疾病 或障碍的方法。，下面是用于抑制KSP驱动蛋白活性的化合物专利的具体信息内容。

1.具有式(I)表示的一般结构式的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、前药或异构体：
1 2 3 27 28
其中R、R、R、p、R 、R 、E、环A和环B互相独立地选择并且其中：
p是0、1、2、3或4；
环A(包括E和所示的不饱和度)是4-8元环烯基或杂环烯基环；
4 5 6 7
E 选 自 -O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R)(R)-、-N(R)-、-N(C(Y)R)-、-N(C(Y)
8 9 10 11 11 11 11
OR)-、-N(C(Y)N(R)(R ))-、-C(O)-N(R )-、-N(R )-C(O)-、-S(O)2-N(R )-、-N(R )-S
6 6 6 12 7
(O)2-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-N(R)-、-N(R)-O-、-N(R)-N(R )-、-N ＝ N-、-C(R) ＝
7 11 11 11
N-、-C(O)-C(R)＝N-、-C(O)-N＝N-、-O-C(Y)-N(R )-、-N(R )-C(Y)-O-、-N(R )-C(Y)-N(
12 11 11 12 11 12 11
R )-、-C(Y)-N(R )-O-、-C(Y)-N(R )-N(R )-、-O-N(R )-C(Y)-和-N(R )-N(R )-C(Y)-，
13 14
其中每个Y独立地选自(＝O)、(＝S)、(＝N(R ))、(＝N(CN))、(＝N(OR ))、(＝
15 16 17 18
N(R )(R ))和(＝C(R )(R ))；
环B是芳香族环或杂芳香族环，或者是部分不饱和的脂环族环，或者是部分不饱和的杂环，
其中所述环是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代
基取代，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、环
19 20 21 22 23 24 23
烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
1
R 选自芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基，
其中每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
2 7 9 10 8 9 10
R 选自-C(Z)R、-C(Z)NRR 、-C(Z)OR、-SO2NRR 、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基，
13 14
其中每个Z独立地选自(＝O)、(＝S)、(＝N(R ))、(＝N(CN))、(＝N(OR ))、(＝
15 16 17 18
N(R )(R ))和(＝C(R )(R ))，和
其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代(条件是所述芳基和所述杂芳基不被氧代所取代)、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基、杂芳基-烷基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
27 28
R (当不与R 连接时)独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、
19 20
芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、-NR
21 22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ，
其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基、每个所述杂链烯基、每个所述炔基、每个所述杂炔基、每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
28 27
R (当不与R 连接时)独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、
19 20
芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、-NR
21 22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ，
其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基、每个所述杂链烯基、每个所述炔基、每个所述杂炔基、每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
27 28
或者，可供选择地，R 和R 与它们所连接的碳原子一起形成环烷基环、环烯基环、含有
1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烷基环，或含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烯基环，
其中所述杂环烷基环和所述杂环烯基环各自是未取代的或任选独立地被一个或多
个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、
19 20 21
杂芳基-烷基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
3
每个R(当存在时)独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳
19 20
基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、-
21 22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 24
NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(S)R 、-C(O)
20 19 19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 、-NR C(O)NR R
23 26
和-NR -C(NH)-N(R )2，
其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基、每个所述杂链烯基、每个所述炔基、每个所述杂炔基、每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ，
3
或者，可供选择地，当p是2、3或4时，任何两个与相同环碳原子连接的R 基团与它们
6
所连接的碳原子一起形成螺环烷基环、螺环烯基环、或含有1-3个独立地选自-NH-、-NR-、-
6
S-、-S(O)-、-S(O)2-和-O-的环杂原子的螺杂环烷基环，或含有1-3个独立地选自-NH-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-O-的环杂原子的螺杂环烯基环，
2 3
或者，可供选择地，R 和R 与它们相连的原子一起，与它们相连的碳原子一起形成环烷
6
基环、环烯基环、含有1-3个独立地选自-NH-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-O-的环杂原
6
子的杂环烷基环，或含有1-3个独立地选自-NH-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-O-的环杂原子的杂环烯基环；
4 5
每个R(当不与R 连接时)独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔
19 20
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、-
21 22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ，
其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基、每个所述杂链烯基、每个所述炔基、每个所述杂炔基、每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
5 4
每个R(当不与R 连接时)独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂
19
炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、-CN、-NO2、、-OR 、-OC(O)
20 21 22 23 24 23 20 23 24 25 26 24
OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)
20 19 19 19 24 25 26 23 25 26 23
OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和 -NR C(O)
25 26
NR R ，
其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基、每个所述杂链烯基、每个所述炔基、每个所述杂炔基、每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
4 5
或者，或供选择地，R 和R，与它们所连接的碳原子一起形成环烷基环、环烯基环、含有
1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烷基环，或含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烯基环，
其中所述杂环烷基环和所述杂环烯基环各自是未取代的或任选独立地被一个或多
个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、
19 20 21
杂芳基-烷基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
6 24 20 24
每个R 独立地选自H、烷基、-C(O)R 、-C(O)OR 、-C(S)R 、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基，
其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基、每个所述杂链烯基、每个所述炔基、每个所述杂炔基、每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环
19 20 21 22 23 24 23 20 23
烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)
24 25 26 24 24 20 19 19 19 24
R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(S)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
7
每个R 独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基，
其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基、每个所述杂链烯基、每个所述炔基、每个所述杂炔基、每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
8
每个R 独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基，
其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基、每个所述杂链烯基、每个所述炔基、每个所述杂炔基、每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
9 10
每个R(当不与R 连接时)独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基，
其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基、每个所述杂链烯基、每个所述炔基、每个所述杂炔基、每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
10 9
每个R (当不与R 连接时)独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基，
其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基、每个所述杂链烯基、每个所述炔基、每个所述杂炔基、每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
9 10
或者，可供选择地，R 和R ，与它们所连接的N原子一起形成含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烷基环或杂环烯基环，
其中所述杂环烷基环和所述杂环烯基环每个是未取代的或任选独立地被一个或多
个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、
19 20 21
杂芳基-烷基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
11
每个R 独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基，
其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基、每个所述杂链烯基、每个所述炔基、每个所述杂炔基、每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
12
每个R 独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基，
其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基、每个所述杂链烯基、每个所述炔基、每个所述杂炔基、每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
13
每个R 独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基，
其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基、每个所述杂链烯基、每个所述炔基、每个所述杂炔基、每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
14
每个R 独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基，
其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基、每个所述杂链烯基、每个所述炔基、每个所述杂炔基、每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
15 16
每个R (当不与R 连接时)独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基，
其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基、每个所述杂链烯基、每个所述炔基、每个所述杂炔基、每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
16 15
每个R (当不与R 连接时)独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基，
其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基、每个所述杂链烯基、每个所述炔基、每个所述杂炔基、每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
15 16
或者，可供选择地，R 和R ，与它们所连接的N原子一起形成含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烷基环或杂环烯基环，
其中所述杂环烷基环和所述杂环烯基环每个是未取代的或任选独立地被一个或多
个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、
19 20 21
杂芳基-烷基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
17 18
每个R (当不与R 连接时)独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、
20 19 21
杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、-CN、-OC(O)OR 、-OR 、-NR
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ，
其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基、每个所述杂链烯基、每个所述炔基、每个所述杂炔基、每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
18 17
每个R (当不与R 连接时)独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、
20 19 21
杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、-CN、-OC(O)OR 、-OR 、-NR
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ，
其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基、每个所述杂链烯基、每个所述炔基、每个所述杂炔基、每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
17 18
或者，可供选择地，R 和R ，与它们所连接的碳原子一起形成含有1-3个选自N、O和S的杂原子的环烷基、环烯基、杂环烷基环，或含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烯基环，
其中所述杂环烷基环和所述杂环烯基环每个是未取代的或任选独立地被一个或多
个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、
19 20 21
杂芳基-烷基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
19
每个R 独立地选自H、烷基、卤代烷基、杂烷基、卤代杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、卤代环烷基；
20
每个R 独立地选自H、烷基、卤代烷基、杂烷基、卤代杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、卤代环烷基；
21 22
每个R (当不与R 连接时)独立地选自H、烷基、卤代烷基、杂烷基、卤代杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、卤代环烷基；
22 21
每个R (当不与R 连接时)独立地选自H、烷基、卤代烷基、杂烷基、卤代杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、卤代环烷基；
21 22
或者，可供选择地，R 和R ，与它们所连接的N原子一起形成含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烷基环或杂环烯基环；
23
每个R 独立地选自H、烷基、卤代烷基、杂烷基、卤代杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、卤代环烷基；
24
每个R 独立地选自H、烷基、卤代烷基、杂烷基、卤代杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、卤代环烷基；
25 26
每个R (当不与R 连接时)独立地选自H、烷基、卤代烷基、杂烷基、卤代杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、卤代环烷基；和
26 25
每个R (当不与R 连接时)独立地选自H、烷基、卤代烷基、杂烷基、卤代杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、卤代环烷基；
25 26
或者，可供选择地，R 和R ，与它们所连接的N原子一起形成含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烷基环或杂环烯基环。
4 5
2.权利要求1的化合物，其中环A是4-7-元亚环烷基环以及E是-C(R)(R)-。
3.权利要求1的化合物，其中环A是5-7-元亚杂环烷基环以及E选自-O-、-S-、-S(O)
6 7 8 9 10 11
-、-S(O)2-、-N(R)-、-N(C(Y)R)-、-N(C(Y)OR)-、-N(C(Y)N(R)(R ))-、-C(O)-N(R )-、-N(R
11 11 11 6 6 6
)-C(O)-、-S(O)2-N(R )-、-N(R )-S(O)2-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-N(R)-、-N(R)-O-、-N(R)
12 7 7 11
-N(R )-、-N＝N-、-C(R)＝N-、-C(O)-C(R)＝N-、-C(O)-N＝N-、-O-C(Y)-N(R )-、-N(R
11 11 12 11 11 12 11
)-C(Y)-O-、-N(R )-C(Y)-N(R )-、-C(Y)-N(R )-O-、-C(Y)-N(R )-N(R )-、-O-N(R )-C(Y)-
12 11
和-N(R )-N(R )-C(Y)-。
4.权利要求1的化合物，其中环A是5-6-元亚杂环烷基环以及E选自-O-、-S-、-S(O)
6 11 11
-、-S(O)2-、-N(R)-、-C(O)-N(R )-和-N(R )-C(O)-。
5.权利要求1的化合物，其中环A是5-6-元亚杂环烷基环以及E选自-O-、-S-、-S(O)
6
-、-S(O)2-和-N(R)-。
6 24 20 24
6.权利要求5的化合物，其中R 选自H、烷基、-C(O)R 、-C(O)OR 和-C(S)R 。
6
7.权利要求1的化合物，其中环A是5-6-元亚杂环烷基环以及E选自-O-和-N(R)-。
6 24 20 24
8.权利要求7的化合物，，其中R 选自H、烷基、-C(O)R 、-C(O)OR 和-C(S)R 。
9.权利要求8的化合物，其中环A是5-元亚杂环烷基环。
10.权利要求8的化合物，其中环A是6-元亚杂环烷基环。
11.权利要求1的化合物，其中环B是未取代的芳环或被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的芳环，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷
19 20 21 22 23 24 23
基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
12.权利要求1的化合物，其中环B是未取代的苯并环或被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的苯并环，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷
19 20 21 22 23 24 23
基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
13.权利要求1的化合物，其中环B是未取代的或取代的杂芳香族环或被一个或多
个可以是相同的或不同的取代基取代的取代的杂芳香族环，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、
19
芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)
20 21 22 23 24 23 20 23 24 25 26 24
OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)
20 19 19 19 24 25 26 23 25 26 23
OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和 -NR C(O)
25 26
NR R 。
14.权利要求13的化合物，其中环B是具有1-3个可以是相同的或不同的环杂原子的
5-6-元杂芳香族环，每个杂环原子独立地选自N、S、O、S(O)和S(O)2。
15.权利要求1的化合物，其中环B是未取代的或取代的部分，选自苯并、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。
1
16.权利要求1的化合物，其中R 是未取代的芳基或被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的芳基，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷
19 20 21 22 23 24 23
基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
1
17.权利要求1的化合物，其中R 是被1-4个可以是相同的或不同的取代基取代的苯
21 22
基，每个取代基独立地选自卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR R 和卤代烷基。
1
18.权利要求1的化合物，其中R 选自：
1
19.权利要求1的化合物，其中R 是选自下列的部分：
20.权利要求1的化合物，其中：
1 27 28
R 是： 以及R 和R 每个独立地选自H和烷基。
2 7 9 10 8
21.权利要求1的化合物，其中R 选自-C(O)R、-C(O)NRR 和-C(O)OR。
3
22.权利要求1的化合物，其中p是0以及R 不存在。
3
23.权利要求1的化合物，其中p是1、2、3或4以及每个R 独立地选自烷基、杂烷基、链
19 20 21 22 24 24 20
烯基、杂链烯基、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-C(O)R 、-C(S)R 、-C(O)OR 和-C(O)
25 26
NR R ，
其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔
19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
3
24.权利要求1化合物，其中p是2、3或4，和任何两个与相同环A原子连接的R 基团与它们所连接的碳原子一起形成螺环烷基环、螺环烯基环、含有1-3个独立地选自-NH-、-N
6
R-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-O-的环杂原子的螺杂环烷基环，或含有1-3个独立地选自-NH-
6
、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-O-的环杂原子的螺杂环烯基环。
2 3
25.权利要求1的化合物，其中R 和R 与它们相连的碳原子一起形成环烷基环、环烯
6
基环、含有1-3个独立地选自-NH-、NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-O-的环杂原子的杂环烷
6
基环，或含有1-3个独立地选自-NH-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-O-的环杂原子的杂环烯基环。
26.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、前药或异构体，所述化合物具有式(II)所示的通式结构：
1 2 27 28
其中R、R、R 、R 、E和环B互相独立地选择并且其中
4 5 6 7
E 选 自 -O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R)(R)-、-N(R)-、-N(C(Y)R)-、-N(C(Y)
8 9 10
OR)-、-N(C(Y)N(R)(R ))-。
27.权利要求26的化合物，其中：
4 5 6
E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R)(R)-和-N(R)-；
环B是未取代的或取代的部分，其选自苯并、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；
1
R 是被1-4个可以是相同的或不同的取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自卤
21 22
代、-OH、-CN、-NO2、-NR R 和卤代烷基；和
2 7 9 10 8
R 选自-C(O)R、-C(O)NRR 和-C(O)OR。
1
28.权利要求27的化合物，其中R 是：
和R27和R28每个独立地选自H和烷基。
29.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、前药或异构体，所述化合物具有式(III.1)所示的通式结构：
1 2 3 27 28
其中R、R、R、R 、R 、p、E和环B互相独立地选择并且其中：
4 5 6 7
E 选 自 -O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R)(R)-、-N(R)-、-N(C(Y)R)-、-N(C(Y)
8 9 10
OR)-和-N(C(Y)N(R)(R ))-；和
p是0、1或2。
30.权利要求29的化合物，其中：
4 5 6
E选自-C(R)(R)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R)-；
环B是未取代的或取代的芳环或具有1-3个环杂原子的未取代的或取代的5-6-元
杂芳香族环，其中环杂原子可以是相同的或不同的，每个环杂原子独立地选自N、S、O、S(O)和S(O)2，在所述芳环或所述杂芳香族环(当存在时)上的所述取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、
19
芳基-烷基-、杂芳基-烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)
20 21 22 23 24 23 20 23 24 25 26 24
OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)
20 19 19 19 24 25 26 23 25 26 23
OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和 -NR C(O)
25 26
NR R ；
1
R 是未取代芳基或被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的芳基，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮
19 20 21 22 23 24 23 20 23 24 25 26
基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)
24 20 19 19 19 24 25 26 23 25 26
R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R
23 25 26
和-NR C(O)NR R ；
2 7 9 10 8
R 选自-C(O)R、-C(O)NRR 和-C(O)OR ；
p是0或1；和
3
每 个 R( 当 存 在 时 ) 独 立 地 选 自 烷 基、杂 烷 基、链 烯 基、杂 链 烯
19 20 21 22 24 24 20 25 26
基、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-C(O)R 、-C(S)R 、-C(O)OR 和-C(O)NR R ，其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔
19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
31.权利要求30的化合物，其中：
环B是未取代的或取代的部分，其选自苯并、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；
1
R 是被1-4个可以是相同的或不同的取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自卤
21 22
代、-OH、-CN、-NO2、-NR R 和卤代烷基；
2 7 9 10 8
R 选自-C(O)R、-C(O)NRR 和-C(O)OR ；
p是0或1；和
3
每个R(当存在时)独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基，
其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔
19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
1
32.权利要求31的化合物，其中R 是：
27 28
R 和R 每个独立地选自H和烷基；
和
6 24 20 24
R 选自H、烷基、-C(O)R 、-C(O)OR 和-C(S)R 。
33.权利要求1的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、前药或异构体，所述化合物具有式(III.2)所示的通式结构：
1 2 3 27 28
其中R、R、R、R 、R 、p、E和环B互相独立地选择并且其中：
4 5 6 7
E 选 自 -O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R)(R)-、-N(R)-、-N(C(Y)R)-、-N(C(Y)
8 9 10
OR)-和-N(C(Y)N(R)(R ))-；和
p是0、1或2。
34.权利要求33的化合物，其中：
4 5 6
E选自-C(R)(R)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R)-；
环B是未取代的或取代的芳环或具有1-3个环杂原子的未取代的或取代的5-6-元
杂芳香族环，其中环杂原子可以是相同的或不同的，每个环杂原子独立地选自N、S、O、S(O)和S(O)2，在所述芳环或所述杂芳香族环(当存在时)上的所述取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、
19
芳基-烷基-、杂芳基-烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)
20 21 22 23 24 23 20 23 24 25 26 24
OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)
20 19 19 19 24 25 26 23 25 26 23
OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和 -NR C(O)
25 26
NR R ；
1
R 是未取代芳基或被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的芳基，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮
19 20 21 22 23 24 23 20 23 24 25 26
基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)
24 20 19 19 19 24 25 26 23 25 26
R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R
23 25 26
和-NR C(O)NR R ；
2 7 9 10 8
R 选自-C(O)R、-C(O)NRR 和-C(O)OR ；
p是0或1；和
3
每 个 R( 当 存 在 时 ) 独 立 地 选 自 烷 基、杂 烷 基、链 烯 基、杂 链 烯
19 20 21 22 24 24 20 25 26
基、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-C(O)R 、-C(S)R 、-C(O)OR 和-C(O)NR R ，其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔
19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
35.权利要求34的化合物，其中：
环B是未取代的或取代的部分，其选自苯并、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；
1
R 是被1-4个可以是相同的或不同的取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自卤
21 22
代、-OH、-CN、-NO2、-NR R 和卤代烷基；
2 7 9 10 8
R 选自-C(O)R、-C(O)NRR 和-C(O)OR ；
p是0或1；和
3
每个R(当存在时)独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基，
其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔
19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
1
36.权利要求35的化合物，其中R 是：
27 28
R 和R 每个独立地选自H和烷基；和
6 24 20 24
R 选自H、烷基、-C(O)R 、-C(O)OR 和-C(S)R 。
37.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、前药或异构体，所述化合物具有式(IV)所示的通式结构：
4 5 6
E选自-C(R)(R)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R)-；
环B是未取代的或取代的芳环或具有1-3个环杂原子的未取代的或取代的5-6-元
杂芳香族环，其中环杂原子可以是相同的或不同的，每个环杂原子独立地选自N、S、O、S(O)和S(O)2，在所述芳环或所述杂芳香族环(当存在时)上的所述取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、
19
芳基-烷基-、杂芳基-烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)
20 21 22 23 24 23 20 23 24 25 26 24
OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)
20 19 19 19 24 25 26 23 25 26 23
OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和 -NR C(O)
25 26
NR R ；
1
R 是未取代芳基或被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的芳基，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮
19 20 21 22 23 24 23 20 23 24 25 26
基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)
24 20 19 19 19 24 25 26 23 25 26
R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R
23 25 26
和-NR C(O)NR R ；
2 7 9 10 8
R 选自-C(O)R、-C(O)NRR 和-C(O)OR ；
p是0、1或2；和
3
每 个 R( 当 存 在 时 ) 独 立 地 选 自 烷 基、杂 烷 基、链 烯 基、杂 链 烯
19 20 21 22 24 24 20 25 26
基、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-C(O)R 、-C(S)R 、-C(O)OR 和-C(O)NR R ，其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔
19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
38.权利要求37的化合物，其中：
6
E选自-O-和-N(R)-；
环B是未取代的或取代的部分，其选自苯并、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；
1
R 是被1-4个可以是相同的或不同的取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自卤
21 22
代、-OH、-CN、-NO2、-NR R 和卤代烷基；
2 7 9 10 8
R 选自-C(O)R、-C(O)NRR 和-C(O)OR ；
p是0或1；和
3
每个R(当存在时)独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、
其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔
19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
1
39.权利要求38的化合物，其中R 是：
27 28
R 和R 每个独立地选自H和烷基；和
6 24 20 24
R 选自H、烷基、-C(O)R 、-C(O)OR 和-C(S)R 。
40.化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、前药或异构体，其选自：
41.权利要求1-40中任一项的化合物，其呈分离的或纯化的形式。
42.药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种权利要求中1-40任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、前药或异构体以及至少一种药学上可接受的载体。
43.权利要求42的药物组合物，其进一步包含至少一种附加的治疗活生剂。
44.权利要求43的药物组合物，其中所述至少一种附加的治疗活性剂选自：
雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒性剂、微管抑制剂/稳定剂、拓扑异构酶抑制剂、反义RNA和DNA寡核苷酸类、抗代谢剂、与细胞毒性剂偶合的抗体、radioisotypes、HMG-CoA还原酶抑制剂、含异戊二烯基的转移酶抑制剂、法呢基蛋白转移酶抑制剂、血管生成抑制剂、激酶抑制剂、COX2抑制剂、整联蛋白阻滞剂、RRAR激动剂、MDR抑制剂、缺氧可活化剂、蛋白酶体抑制剂、泛激素抑制剂、HDM2抑制剂、TNF激活剂、BUB-R抑制剂、CENP-E抑制剂、干扰素和放射。
45.在需要的受试者中抑制KSP驱动蛋白活性的方法，该方法包含给予所述受试者有效量的至少一种权利要求1-40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、前药或异构体。
46.一种在需要的受试者中治疗与异常细胞增殖有关的或由异常细胞增殖所引起的疾病的方法，该方法包含给予所述受试者有效量的至少一种权利要求1-40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、酯或异构体。
47.权利要求46的方法，其中所述疾病选自癌、增生、心脏肥大、自体免疫疾病、真菌疾病、关节炎、移植物排斥、炎性肠病、免疫疾病、炎症、肿瘤血管生成和由医学过程引起的细胞增殖。
48.权利要求46的方法，其中所述细胞增殖性疾病选自实体瘤癌症和血液学癌症。
49.权利要求46的方法，其中所述疾病是癌症，所述癌症选自皮肤癌、乳腺癌、脑癌、结肠癌、胆囊癌、甲状腺癌、子宫颈癌、睾丸癌和血癌。
50.权利要求46的方法，其中所述疾病是癌症，所述癌症选自：心脏癌症、肺癌、胃肠癌、生殖泌尿道癌、肝癌、骨癌、神经系统癌、妇科癌、血液学癌症、皮肤癌、肾上腺癌、xenoderoma pigmentosum、keratoctanthoma和甲状腺滤泡状癌。
51.权利要求46的方法，其中所述细胞增殖性疾病选自：
腺癌、维尔姆斯瘤(肾胚细胞瘤)、淋巴瘤、白血病、鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌、前列腺癌、睾丸癌，
肝细胞癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；
成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(网状组织细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、osteochronfroma(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤和巨细胞瘤；
骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、畸形性骨炎、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、胚细胞瘤(松果体瘤)、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤；
子宫内膜癌，子宫颈癌、肿瘤前期子宫颈发育异常、浆液性囊腺癌、粘蛋白状囊腺癌、无类别的癌症、粒层-鞘细胞瘤、卵巢塞-莱二氏细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤，鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤，明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄簇样肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管癌症；
骨髓性白血病(急性和慢性)、急性成淋巴细胞性白血病、急性和慢性淋巴细胞性白血病、骨髓及外骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓发育不良综合征、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、毛状细胞淋巴瘤、Burkett淋巴瘤、早幼粒细胞性白血病；
恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、胎块发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣，和成神经细胞瘤。
52.权利要求51的方法，其进一步包含放射疗法。
53.权利要求46的方法，其进一步包含给予所述受试者至少一种附加的治疗活性剂，所述附加的治疗活性剂选自：
雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒性剂、微管抑制剂/稳定剂、拓扑异构酶抑制剂、反义RNA和DNA寡核苷酸类、抗代谢剂、与细胞毒性剂偶合的抗体、radioisotypes、HMG-CoA还原酶抑制剂、含异戊二烯基的转移酶抑制剂、法呢基蛋白转移酶抑制剂、血管生成抑制剂、激酶抑制剂、COX2抑制剂、整联蛋白阻滞剂、RRAR激动剂、MDR抑制剂、缺氧可活化剂、蛋白酶体抑制剂、泛激素抑制剂、HDM2抑制剂、TNF激活剂、BUB-R抑制剂、CENP-E抑制剂、干扰素和放射。
54.至少一种权利要求1-40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的受试者中抑制KSP驱动蛋白活性。
55.至少一种权利要求1-40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的患者中通过抑制KSP驱动蛋白活性来治疗一种或多种疾病。
56.包含(i)权利要求1-40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药；和(ii)至少一种第二化合物的联合在制备通过抑制KSP驱动蛋白活性而在有此需要的受试者中治疗一种或多种疾病的药物中的用途，所述第二化合物选自：
雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒性剂、微管抑制剂/稳定剂、拓扑异构酶抑制剂、反义RNA和DNA寡核苷酸类、抗代谢剂、与细胞毒性剂偶合的抗体、radioisotypes、HMG-CoA还原酶抑制剂、含异戊二烯基的转移酶抑制剂、法呢基蛋白转移酶抑制剂、血管生成抑制剂、激酶抑制剂、COX2抑制剂、整联蛋白阻滞剂、RRAR激动剂、MDR抑制剂、缺氧可活化剂、蛋白酶体抑制剂、泛激素抑制剂、HDM2抑制剂、TNF激活剂、BUB-R抑制剂、CENP-E抑制剂、干扰素和放射。

说明书全文

用于抑制KSP驱动蛋白活性的化合物

[0001] 优先权
[0002] 本申请要求2007年11月9日提交的美国临时申请号：60/986,799的优先权，其内容以其全部引入本文作为参考。

技术领域

[0003] 本发明涉及用于治疗与驱动蛋白(Kinesin)纺锤体蛋白(″KSP″)驱动蛋白活性有关的细胞增殖性疾病或障碍和用于抑制KSP驱动蛋白活性的化合物和组合物。

背景技术

[0004] 在美国和全世界，癌症是死亡的首要原因。癌细胞通常的特征是基本的增殖信号，细胞周期检测点方面的缺陷以及细胞凋亡途径方面的缺陷。急需要开发新的可以阻断细胞增殖并且增强肿瘤细胞的细胞凋亡的化学治疗药物。
[0005] 传统的用于治疗癌症的治疗剂包括紫杉烷类和长春花碱类，其以微管为靶标。微管是有丝分裂纺锤体的整体结构元件，其负责将复制的姊妹染色单体分配到细胞分裂引起的各子细胞。微管的分裂或与微管动力学的干扰可以抑制细胞分裂并且诱发细胞凋亡。
[0006] 然而，微管在非增殖性细胞中也是重要的结构元件。例如，其在细胞内或沿着轴突的细胞器和小泡运输中是所需要的。由于微管-靶向药物不能辨别这些不同结构之间的区别，它们可能会具有限制有效性和剂量的不希望的副作用。人们需要具有改良特异性的化学治疗药物，以避免副作用并改善功效。
[0007] 微管在其功能上依赖于两类发动(motor)蛋白，驱动蛋白和动力蛋白。驱动蛋白是发动蛋白，其沿着微管产生移动。其特征是具有约320个氨基酸长度的保守推动区。该推动区结合并水解ATP作为能源，以驱动细胞货物沿着微管定向运动，并且也还含有微管结合界面(Mandelkow和Mandelkow，Trends Cell Biol.2002，12：585-591)。
[0008] 驱动蛋白呈现高度的功能多样性，且一些驱动蛋白在有丝分裂和细胞分裂期间是特别需要的。不同的有丝分裂的驱动蛋白牵涉有丝分裂的所有方面，包括双极纺锤体的形成、纺锤体动态和染色体运动。因此，干扰有丝分裂驱动蛋白的功能能够分裂正常的有丝分裂并阻断细胞分裂。具体地讲，已显示在中心体分离中需要的有丝分裂驱动蛋白KSP(也称EG5)在有丝分裂期间具有必需功能。其中KSP功能被抑制的细胞与非分裂中心体抑制了有丝分裂(Blangy等，Cell 1995，83：1159-1169)。这样，在复制的染色单体连接于玫瑰花样构形(rosette-like configuration)结束时导致微管的单星排列(monoastral array)形成。进一步地，该有丝分裂停止导致肿瘤细胞的生长抑制(Kaiser等，J.Biol.Chem.1999，274：18925-18931)。KSP抑制剂用于治疗增殖性疾病如癌症是理想的。
[0009] 驱动蛋白抑制剂是已知的，且一些分子最近己描述于文献中。例如，adociasulfate-2抑制一些驱动蛋白的微管-兴奋性三磷酸腺苷酶活性，包括
CENP-E(Sakowicz等，Science 1998，280：292-295)。玫瑰红内酯(RoseBengallactone)，另一个非选择性的抑制剂，通过阻断微管结合位点干扰驱动蛋白功能(Hopkins等，
Biochemistry 2000，39：2805-2814)。Monastrol，一种利用表型的筛选分离出来的化合物，是一种KSP推动区的选择性抑制剂(Mayer等，Science 1999，286：971-974)。用monastrol处理细胞使细胞停止于具有单极纺锤体的有丝分裂中。
[0010] KSP抑制剂已经在下面的专利或出版物中公开，包括：WO2006/031348，WO2006/110390，WO2006/068933，WO2006/023083，WO2006/007491，WO2006/086358，WO2003/105855，WO2006/023440，WO2003/079973，WO2004/087050，WO2004/111193，WO2004/112699，WO2006/007497，WO2006/101761，WO2006/007496，WO2005/017190，WO0224/037171，WO2005/019205，WO2005/019206，WO2005/102996，WO2006/101780，WO2006/007501，WO2005/018547，WO2004/058148，WO2004/058700，WO2005/018638，WO2007/054138，WO2006/133805，WO2006/002726，WO2006/133821，WO2005/108355，WO2006/094602，WO2005/092011，WO2006/031607，WO2004/111023，WO2006/137490，WO2006/101102，WO2006/101103，WO2006/101104，WO2006/101105，WO2004/092147，WO2005/035512，WO2006/044825，WO2006/044825，WO2006/119146，US2006/0247178，WO2006/098961，WO2006/098962，US2006/0258699，US2007/0213380，US2007/0112044，US2007/0155804，US2008/0194653，WO2008/042928，US2007/0249636，US2007/0287703，US2008/0153854，和US2007/0037853。
[0011] KSP，以及其它有丝分裂驱动蛋白，对于发现具有抗增殖活性的新化疗药物来说是有吸引力的靶标。目前仍需要可用于抑制KSP以及用于治疗增殖性疾病如癌症的化合物。

发明内容

[0012] 发明概述
[0013] 在一种实施方案中，本发明提供化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、前药或异构体，所述化合物具有式(I)所示的通式结构：
[0014]
[0015] 其中R1、R2、R3、p、R27、R28、E、环A和环B互相独立地选择并且其中：
[0016] p是0、1、2、3或4；
[0017] 环A(包 括E 和 所 示 的 不 饱 和 度 )是4-8 元 环 烯 基 或 杂 环 烯 基(heterocycloalkenyl)环；
[0018] E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R4)(R5)-、-N(R6)-、-N(C(Y)R7)-、-N(C(Y)OR8)-、-N(C(Y)N(R9)(R10))-、-C(O)-N(R11)-、-N(R11)-C(O)-、-S(O)2-N(R11)-、-N(R11)-S6 6 6 12 7
(O)2-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-N(R)-、-N(R)-O-、-N(R)-N(R )-、-N ＝ N-、-C(R) ＝
7 11 11 11
N-、-C(O)-C(R)＝N-、-C(O)-N＝N-、-O-C(Y)-N(R )-、-N(R )-C(Y)-O-、-N(R )-C(Y)-N(
12 11 11 12 11 12 11
R )-、-C(Y)-N(R )-O-、-C(Y)-N(R )-N(R )-、-O-N(R )-C(Y)-和-N(R )-N(R )-C(Y)-，[0019] 其中每个Y独立地选自(＝O)、(＝S)、(＝N(R13))、(＝N(CN))、(＝N(OR14))、
15 16 17 18
(＝N(R )(R ))和(＝C(R )(R ))；
[0020] 环B是芳香族环或杂芳香族环，或者是部分不饱和的脂环族环，或者是部分不饱和的杂环，
[0021] 其中所述环是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、环
19 20 21 22 23 24 23
烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
[0022] R1选自芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基，
[0023] 其中每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基、环烷基、19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
[0024] R2选自-C(Z)R7、-C(Z)NR9R10、-C(Z)OR8、-SO2NR9R10、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基，
[0025] 其中每个Z独立地选自(＝O)、(＝S)、(＝N(R13))、(＝N(CN))、(＝N(OR14))、15 16 17 18
(＝N(R )(R ))和(＝C(R )(R ))，和
[0026] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代(条件是所述芳基和所述杂芳基不被氧代所取代)、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基、杂芳基-烷基、环烷基、19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
[0027] R27(当不与R28连接时)独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔19 20
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、-
21 22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ，
[0028] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基、每个所述杂链烯基、每个所述炔基、每个所述杂炔基、每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
[0029] R28(当不与R27连接时)独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔19 20
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、-
21 22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ，
[0030] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基、每个所述杂链烯基、每个所述炔基、每个所述杂炔基、每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
[0031] 或者，可供选择地，R27和R28与它们所连接的碳原子一起形成环烷基环、环烯基环、含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烷基环，或含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烯基环，
[0032] 其中所述杂环烷基环和所述杂环烯基环每个是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、19 20 21
杂芳基-烷基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
[0033] 每个R3(当存在时)独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、19 20
芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、
21 22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 24
-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(S)R 、-C(O)
20 19 19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 、-NR C(O)NR R
23 26
和-NR -C(NH)-N(R )2，
[0034] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基、每个所述杂链烯基、每个所述炔基、每个所述杂炔基、每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ，
[0035] 或者，可供选择地，当p是2、3或4时，任何两个与相同环碳原子连接的R3基团与它们所连接的碳原子一起形成螺环烷基环、螺环烯基环、或含有1-3个独立地选自-NH-、-N6
R-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-O-的环杂原子的螺杂环烷基环，或含有1-3个独立地选自-NH-
6
、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-O-的环杂原子的螺杂环烯基环，
[0036] 或者，可供选择地，R2和R3与它们相连的原子一起，与它们相连的碳原子一起形成6
环烷基环、环烯基环、含有1-3个独立地选自-NH-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-O-的环
6
杂原子的杂环烷基环，或含有1-3个独立地选自-NH-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-O-的环杂原子的杂环烯基环；
[0037] 每个R4(当不与R5连接时)独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、19
杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)
20 21 22 23 24 23 20 23 24 25 26 24
OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)
20 19 19 19 24 25 26 23 25 26 23
OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和 -NR C(O)
25 26
NR R ，
[0038] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基、每个所述杂链烯基、每个所述炔基、每个所述杂炔基、每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
[0039] 每个R5(当不与R4连接时)独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、19
杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、-CN、-NO2、、-OR 、-OC(O)
20 21 22 23 24 23 20 23 24 25 26 24
OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)
20 19 19 19 24 25 26 23 25 26 23
OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和 -NR C(O)
25 26
NR R ，
[0040] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基、每个所述杂链烯基、每个所述炔基、每个所述杂炔基、每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
[0041] 或者，可供选择地，R4和R5，与它们所连接的碳原子一起形成环烷基环、环烯基环、含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烷基环，或含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烯基环，
[0042] 其中所述杂环烷基环和所述杂环烯基环每个是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、19 20 21
杂芳基-烷基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
[0043] 每个R6独立地选自H、烷基、-C(O)R24、-C(O)OR20、-C(S)R24、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基，
[0044] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基、每个所述杂链烯基、每个所述炔基、每个所述杂炔基、每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环19 20 21 22 23 24 23 20 23
烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)
24 25 26 24 24 20 19 19 19 24
R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(S)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
[0045] 每个R7独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基，
[0046] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基、每个所述杂链烯基、每个所述炔基、每个所述杂炔基、每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
[0047] 每个R8独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基，
[0048] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基、每个所述杂链烯基、每个所述炔基、每个所述杂炔基、每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
[0049] 每个R9(当不与R10连接时)独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基，
[0050] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基、每个所述杂链烯基、每个所述炔基、每个所述杂炔基、每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
[0051] 每个R10(当不与R9连接时)独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基，
[0052] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基、每个所述杂链烯基、每个所述炔基、每个所述杂炔基、每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
[0053] 或者，可供选择地，R9和R10，与它们所连接的N原子一起形成杂环烷基环或含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烯基环，
[0054] 其中所述杂环烷基环和所述杂环烯基环每个是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、19 20 21
杂芳基-烷基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
[0055] 每个R11独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基，
[0056] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基、每个所述杂链烯基、每个所述炔基、每个所述杂炔基、每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
[0057] 每个R12独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基，
[0058] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基、每个所述杂链烯基、每个所述炔基、每个所述杂炔基、每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
[0059] 每个R13独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基，
[0060] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基、每个所述杂链烯基、每个所述炔基、每个所述杂炔基、每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
[0061] 每个R14独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基，
[0062] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基、每个所述杂链烯基、每个所述炔基、每个所述杂炔基、每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
[0063] 每个R15(当不与R16连接时)独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基，
[0064] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基、每个所述杂链烯基、每个所述炔基、每个所述杂炔基、每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
[0065] 每个R16(当不与R15连接时)独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基，
[0066] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基、每个所述杂链烯基、每个所述炔基、每个所述杂炔基、每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
[0067] 或者，可供选择地，R15和R16，与它们所连接的N原子一起形成杂环烷基环或含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烯基环，
[0068] 其中所述杂环烷基环和所述杂环烯基环每个是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、19 20 21
杂芳基-烷基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
[0069] 每个R17(当不与R18连接时)独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔20 19
基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、-CN、-OC(O)OR 、-OR 、-NR
21 22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ，
[0070] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基、每个所述杂链烯基、每个所述炔基、每个所述杂炔基、每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
[0071] 每个R18(当不与R17连接时)独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔20 19
基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、-CN、-OC(O)OR 、-OR 、-NR
21 22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ，
[0072] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基、每个所述杂链烯基、每个所述炔基、每个所述杂炔基、每个所述芳基、每个所述杂芳基、每个所述环烷基、每个所述环烯基、每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
[0073] 或者，可供选择地，R17和R18，与它们所连接的碳原子一起形成环烷基环、环烯基环、含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烷基环，或含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烯基环，
[0074] 其中所述杂环烷基环和所述杂环烯基环每个是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、19 20 21
杂芳基-烷基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
[0075] 每个R19独立地选自H、烷基、卤代烷基、杂烷基、卤代杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、卤代环烷基；
[0076] 每个R20独立地选自H、烷基、卤代烷基、杂烷基、卤代杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、卤代环烷基；
[0077] 每个R21(当不与R22连接时)独立地选自H、烷基、卤代烷基、杂烷基、卤代杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、卤代环烷基；
[0078] 每个R22(当不与R21连接时)独立地选自H、烷基、卤代烷基、杂烷基、卤代杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、卤代环烷基；
[0079] 或者，可供选择地，R21和R22，与它们所连接的N原子一起形成含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烷基环或杂环烯基环；
[0080] 每个R23独立地选自H、烷基、卤代烷基、杂烷基、卤代杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、卤代环烷基；
[0081] 每个R24独立地选自H、烷基、卤代烷基、杂烷基、卤代杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、卤代环烷基；
[0082] 每个R25(当不与R26连接时)独立地选自H、烷基、卤代烷基、杂烷基、卤代杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、卤代环烷基；和
[0083] 每个R26(当不与R25连接时)独立地选自H、烷基、卤代烷基、杂烷基、卤代杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、卤代环烷基；
[0084] 或者，可供选择地，R25和R26，与它们所连接的N原子一起形成含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烷基环或杂环烯基环。
[0085] 如下面所详细解释的那样，应当理解，除本文所提供的通式中所示的不饱和度外，环A也可以具有不饱和度。
[0086] 本发明还提供了包含治疗有效量的至少一种本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、前药或异构体以及药学上可接受的载体的药物制剂或组合物。本发明还考虑包含治疗有效量的至少一种本发明的化合物(和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、前药或异构体)和药学上可接受的载体以及一种或多种附加的活性组分的药物制剂或组合物。
[0087] 本发明还提供在受试者中治疗与KSP驱动蛋白(Kinesin)活性有关的细胞增殖性疾病、障碍的方法和/或用于抑制KSP驱动蛋白活性的方法，该方法包含给予需要这种治疗的受试者有效量的至少一种本发明的化合物或本发明的制剂或组合物。本发明的方法可以以单一药剂给药方案使用，或者可以作为多药剂给药方案的一个部分，正如可由本领域熟练技术人员合理地确定的那样。
[0088] 除操作实施例中以外或另有所述，在说明书和权利要求中使用的表示成分、反应条件等等的数量的所有数字在所有情况中都被理解为被术语″约″修饰。
[0089] 发明详述
[0090] 在一种实施方案中，本发明的化合物具有式(I)所示的结构并且包括所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、前药或异构体。
[0091] 如式(I)(以及在此所描述的用于描述各种本发明化合物实施方案的其它通式中)中所示，环A是4-8元环烯基或杂环烯基环。应当理解的是，除本文所提供的通式中所示的不饱和度外，环A的这种环烯基或杂环烯基环也可以具有不饱和度。仅仅为了说明起见，环A中这种额外不饱和度的非限制性例子包括：
[0092]
[0093] 其它的非限制性例子包括：
[0094]
[0095] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是环烯基环。
[0096] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是杂环烯基环(heterocycloalkenyl ring)。
[0097] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是4-元环。
[0098] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是5-元环。
[0099] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是6-元环。
[0100] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是7-元环。
[0101] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是8-元环。
[0102] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A(包括所示的不饱和度)是单不饱和的。
[0103] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A(包括所示的不饱和度)是多不饱和的。4 5
[0104] 在一种实施方案中，在式(I)中，E是-C(R)(R)-。6
[0105] 在一种实施方案中，在式(I)中，E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)-、-N(C(7 8 9 10 11 11 11
Y)R)-、-N(C(Y)OR)-、-N(C(Y)N(R)(R ))-、-C(O)-N(R )-、-N(R )-C(O)-、-S(O)2-N(R )-、
11 6 6 6 12 7
-N(R )-S(O)2-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-N(R)-、-N(R)-O-、-N(R)-N(R )-、-N＝N-、-C(R)
7 11 11 11
＝N-、-C(O)-C(R)＝N-、-C(O)-N＝N-、-O-C(Y)-N(R )-、-N(R )-C(Y)-O-、-N(R )-C(Y)-
12 11 11 12 11 12 11
N(R )-、-C(Y)-N(R )-O-、-C(Y)-N(R )-N(R )-、-O-N(R )-C(Y)-和-N(R )-N(R )-C(Y)-。
[0106] 在一种实施方案中，在式(I)中，E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R6)-。
[0107] 在一种实施方案中，在式(I)中，E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R6)-，其6 24 20 24
中R 选自H、烷基、-C(O)R 、-C(O)OR 和-C(S)R 。
[0108] 在一种实施方案中，在式(I)中，E选自-O-和-N(R6)-，其中R6选自H、烷基、-C(O)24 20 24
R 、-C(O)OR 和-C(S)R 。
[0109] 在一种实施方案中，在式(I)中，当E是-N(R6)-时，那么p是0以及R3为不存在。6 24 20 24
在这些实施方案中，R 的非限制性例子包括H、烷基、-C(O)R 、-C(O)OR 和-C(S)R 。
[0110] 在一种实施方案中，在式(I)中，E是-O-。
[0111] 在一种实施方案中，在式(I)中，E是-S-。
[0112] 在一种实施方案中，在式(I)中，E是-S(O)-。
[0113] 在一种实施方案中，在式(I)中，E是-S(O)2-。
[0114] 在一种实施方案中，在式(I)中，E是-CH2-。
[0115] 在一种实施方案中，在式(I)中，E是-CHR4。
[0116] 在一种实施方案中，在式(I)中，E是-CR4R5-。
[0117] 在一种实施方案中，在式(I)中，E是-N(R6)-。
[0118] 在一种实施方案中，在式(I)中，E是-N(C(Y)R7)-。
[0119] 在一种实施方案中，在式(I)中，E是-N(C(Y)OR8)-。
[0120] 在一种实施方案中，在式(I)中，E是-N(C(Y)N(R9)(R10))-。
[0121] 在一种实施方案中，在式(I)中，E是-C(O)-N(R11)-。
[0122] 在一种实施方案中，在式(I)中，E是-N(R11)-C(O)-。
[0123] 在一种实施方案中，在式(I)中，E是-S(O)2-N(R11)-。
[0124] 在一种实施方案中，在式(I)中，E是-N(R11)-S(O)2-。
[0125] 在一种实施方案中，在式(I)中，E是-C(O)-O-。
[0126] 在一种实施方案中，在式(I)中，E是-O-C(O)-。
[0127] 在一种实施方案中，在式(I)中，E是-O-N(R6)-。
[0128] 在一种实施方案中，在式(I)中，E是-N(R6)-O-。
[0129] 在一种实施方案中，在式(I)中，E是-N(R6)-N(R12)-。
[0130] 在一种实施方案中，在式(I)中，E是-N＝N-。
[0131] 在一种实施方案中，在式(I)中，E是-C(R7)＝N-。
[0132] 在一种实施方案中，在式(I)中，E是-C(O)-C(R7)＝N-。
[0133] 在一种实施方案中，在式(I)中，E是-C(O)-N＝N-。
[0134] 在一种实施方案中，在式(I)中，E是-O-C(Y)-N(R11)-。
[0135] 在一种实施方案中，在式(I)中，E是-N(R11)-C(Y)-O-。
[0136] 在一种实施方案中，在式(I)中，E是-N(R11)-C(Y)-N(R12)-。
[0137] 在一种实施方案中，在式(I)中，E是-C(Y)-N(R11)-O-。
[0138] 在一种实施方案中，在式(I)中，E是-C(Y)-N(R11)-N(R12)-。
[0139] 在一种实施方案中，在式(I)中，E是-O-N(R11)-C(Y)-。
[0140] 在一种实施方案中，在式(I)中，E是-N(R12)-N(R11)-C(Y)-。
[0141] 在一种实施方案中，在式(I)中，Y是(＝O)。
[0142] 在一种实施方案中，在式(I)中，Y是(＝S)。
[0143] 在一种实施方案中，在式(I)中，Y是(＝N(R13))。
[0144] 在一种实施方案中，在式(I)中，Y是(＝N(CN))。
[0145] 在一种实施方案中，在式(I)中，Y是(＝N(OR14))。
[0146] 在一种实施方案中，在式(I)中，Y是(＝N(R15)(R16))。
[0147] 在一种实施方案中，在式(I)中，Y是(＝C(R17)(R18))。
[0148] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是4-7-元亚环烷基环，以及E是-C(R4)(R5)-。
[0149] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是5-7-元亚杂环烷基环，以及E选自-O-、-S6 7 8 9 10 1
-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)-、-N(C(Y)R)-、-N(C(Y)OR)-、-N(C(Y)N(R)(R ))-、-C(O)-N(R
1 11 11 11 6 6
)-、-N(R )-C(O)-、-S(O)2-N(R )-、-N(R )-S(O)2-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-N(R)-、-N(R)-O
6 12 7 7 1
-、-N(R)-N(R )-、-N＝N-、-C(R)＝N-、-C(O)-C(R)＝N-、-C(O)-N＝N-、-O-C(Y)-N(R
1 11 11 12 11 11 12 11
)-、-N(R )-C(Y)-O-、-N(R )-C(Y)-N(R )-、-C(Y)-N(R )-O-、-C(Y)-N(R )-N(R )-、-O-N(R
12 11
)-C(Y)-和-N(R )-N(R )-C(Y)-。
[0150] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是5-6-元亚杂环烷基环，以及E选自-O-、-S6 11 11
-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)-、-C(O)-N(R )-和-N(R )-C(O)-。
[0151] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是5-6-元亚杂环烷基环，以及E选6 6
自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R)-。在一种这样的实施方案中，在式(I)中，R 选自
24 20 24
H、烷基、-C(O)R 、-C(O)OR 和-C(S)R 。
[0152] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是5-6-元亚杂环烷基环，以及E选6 6 24
自-O-和-N(R)-。在一种这样的实施方案中，在式(I)中，R 选自H、烷基、-C(O)R 、-C(O)
20 24
OR 和-C(S)R 。在一种这样的实施方案中，在式(I)中，环A是5-元亚杂环烷基环。在另一种这样的实施方案中，在式(I)中，环A是6-元亚杂环烷基环。
[0153] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是4-元环，以及E是-C(R4)(R5)-。
[0154] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是4-元环，以及E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(6 7 8 9 10 11 11
O)2-、-N(R)-、-N(C(Y)R)-、-N(C(Y)OR)-、-N(C(Y)N(R)(R ))-、-C(O)-N(R )-、-N(R )-C(
11 11 6 6 6 12
O)-、-S(O)2-N(R )-、-N(R )-S(O)2-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-N(R)-、-N(R)-O-、-N(R)-N(R
7 7 11 11
)-、-N＝N-、-C(R)＝N-、-C(O)-C(R)＝N-、-C(O)-N＝N-、-O-C(Y)-N(R )-、-N(R )-C(Y
11 12 11 11 12 11 1
)-O-、-N(R )-C(Y)-N(R )-、-C(Y)-N(R )-O-、-C(Y)-N(R )-N(R )-、-O-N(R )-C(Y)-和-N(R
2 11
)-N(R )-C(Y)-。
[0155] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是4-元环，以及E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(6
O)2-和-N(R)-。
[0156] 在 一 种 实 施 方 案 中，在 式 (I) 中，环 A 是 4- 元 环，以 及 E选6 6 24 20
自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R)-，其中R 选自H、烷基、-C(O)R 、-C(O)OR 和-C(S)
24
R 。
[0157] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是4-元环，以及E选自-O-和-N(R6)-，其中6 24 20 24
R 选自H、烷基、-C(O)R 、-C(O)OR 和-C(S)R 。
[0158] 在 一 种 实 施 方 案 中，在 式 (I) 中，环 A 是 4- 元 环，以 及 E选4 5 6 7 8
自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R)(R)-、-N(R)-、-N(C(Y)R)-、-N(C(Y)OR)-、-N(C(Y)
9 10
N(R)(R ))-。
[0159] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是4-元环，以及E选自-CH2-、-CH(R4)-、-C(R4)5
(R)-。
[0160] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是5-元环，以及E是-C(R4)(R5)-。
[0161] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是5-元环，以及E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(6 7 8 9 10 11 11
O)2-、-N(R)-、-N(C(Y)R)-、-N(C(Y)OR)-、-N(C(Y)N(R)(R ))-、-C(O)-N(R )-、-N(R )-C(
11 11 6 6 6 12
O)-、-S(O)2-N(R )-、-N(R )-S(O)2-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-N(R)-、-N(R)-O-、-N(R)-N(R
7 7 11 11
)-、-N＝N-、-C(R)＝N-、-C(O)-C(R)＝N-、-C(O)-N＝N-、-O-C(Y)-N(R )-、-N(R )-C(Y
11 12 11 11 12 11 1
)-O-、-N(R )-C(Y)-N(R )-、-C(Y)-N(R )-O-、-C(Y)-N(R )-N(R )-、-O-N(R )-C(Y)-和-N(R
2 11
)-N(R )-C(Y)-。
[0162] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是5-元环，以及E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(6
O)2-和-N(R)-。
[0163] 在 一 种 实 施 方 案 中，在 式 (I) 中，环 A 是 5- 元 环，以 及 E选6 6 24 20
自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R)-，其中R 选自H、烷基、-C(O)R 、-C(O)OR 和-C(S)
24
R 。
[0164] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是5-元环，以及E选自-O-和-N(R6)-，其中6 24 20 24
R 选自H、烷基、-C(O)R 、-C(O)OR 和-C(S)R 。
[0165] 在 一 种 实 施 方 案 中，在 式 (I) 中，环 A 是 5- 元 环，以 及 E 选4 5 6 7 8
自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R)(R)-、-N(R)-、-N(C(Y)R)-、-N(C(Y)OR)-、-N(C(Y)
9 10 11 11 11 11
N(R)(R ))-、-C(O)-N(R )-、-N(R )-C(O)-、-S(O)2-N(R )-、-N(R )-S(O)2-、-C(O)-O-、-O
6 6 6 12 7
-C(O)-、-O-N(R)-、-N(R)-O-、-N(R)-N(R )-、-N＝N-和-C(R)＝N-。
[0166] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是5-元环，以及E是-O-。
[0167] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是5-元环，以及E是-S-。
[0168] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是5-元环，以及E是-S(O)-。
[0169] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是5-元环，以及E是-S(O)2-。
[0170] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是5-元环，以及E是-C(R4)(R5)-。
[0171] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是5-元环，以及E是-N(R6)-。
[0172] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是5-元环，以及E是-N(C(Y)R7)-。
[0173] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是5-元环，以及E是-N(C(Y)OR8)-。
[0174] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是5-元环，以及E是-N(C(Y)N(R9)(R10))-。
[0175] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是5-元环，以及E是-C(O)-N(R11)-。
[0176] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是5-元环，以及E是-N(R11)-C(O)-。
[0177] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是5-元环，以及E是-S(O)2-N(R11)-。
[0178] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是5-元环，以及E是-N(R11)-S(O)2-。
[0179] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是5-元环，以及E是-C(O)-O-。
[0180] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是5-元环，以及E是-O-C(O)-。
[0181] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是5-元环，以及E是-O-N(R6)-。
[0182] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是5-元环，以及E是-N(R6)-O-。
[0183] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是5-元环，以及E是-N(R6)-N(R12)-。
[0184] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是5-元环，以及E是-N＝N-。
[0185] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是5-元环，以及E是-C(R7)＝N-。
[0186] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是6-元环，以及E是-C(R4)(R5)-。
[0187] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是6-元环，以及E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(6 7 8 9 10 11 11
O)2-、-N(R)-、-N(C(Y)R)-、-N(C(Y)OR)-、-N(C(Y)N(R)(R ))-、-C(O)-N(R )-、-N(R )-C(
11 11 6 6 6 12
O)-、-S(O)2-N(R )-、-N(R )-S(O)2-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-N(R)-、-N(R)-O-、-N(R)-N(R
7 7 11 11
)-、-N＝N-、-C(R)＝N-、-C(O)-C(R)＝N-、-C(O)-N＝N-、-O-C(Y)-N(R )-、-N(R )-C(Y
11 12 11 11 12 11 1
)-O-、-N(R )-C(Y)-N(R )-、-C(Y)-N(R )-O-、-C(Y)-N(R )-N(R )-、-O-N(R )-C(Y)-和-N(R
2 11
)-N(R )-C(Y)-。
[0188] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是6-元环，以及E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(6
O)2-和-N(R)-。
[0189] 在 一 种 实 施 方 案 中，在 式 (I) 中，环 A 是 6- 元 环，以 及 E选6 6 24 20
自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R)-，其中R 选自H、烷基、-C(O)R 、-C(O)OR 和-C(S)
24
R 。
[0190] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是6-元环，以及E选自-O-和-N(R6)-，其中6 24 20 24
R 选自H、烷基、-C(O)R 、-C(O)OR 和-C(S)R 。
[0191] 在 一 种 实 施 方 案 中，在 式 (I) 中，A 是 6- 元 环，以 及 E 选4 5 6 7 8
自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R)(R)-、-N(R)-、-N(C(Y)R)-、-N(C(Y)OR)-、-N(C(Y)
9 10 11 11 11 11
N(R)(R ))-、-C(O)-N(R )-、-N(R )-C(O)-、-S(O)2-N(R )-、-N(R )-S(O)2-、-C(O)-O-、
6 6 6 12 7 7
-O-C(O)-、-O-N(R)-、-N(R)-O-、-N(R)-N(R )-、-N＝N-、-C(R)＝N-、-C(O)-C(R)＝
11 11 11 12 11
N-、-C(O)-N＝N-、-O-C(Y)-N(R )-、-N(R )-C(Y)-O-、-N(R )-C(Y)-N(R )-、-C(Y)-N(R )
11 12 11 12 11
-O-、-C(Y)-N(R )-N(R )-、-O-N(R )-C(Y)-和-N(R )-N(R )-C(Y)-。
[0192] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是6-元环，以及E是-O-。
[0193] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是6-元环，以及E是-S-。
[0194] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是6-元环，以及E是-S(O)-。
[0195] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是6-元环，以及E是-S(O)2-。
[0196] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是6-元环，以及E是-C(R4)(R5)-。
[0197] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是6-元环，以及E是-N(R6)-。
[0198] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是6-元环，以及E是-N(C(Y)R7)-。
[0199] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是6-元环，以及E是-N(C(Y)OR8)-。
[0200] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是6-元环，以及E是-N(C(Y)N(R9)(R10))-。
[0201] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是6-元环，以及E是-C(O)-N(R11)-。
[0202] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是6-元环，以及E是-N(R11)-C(O)-。
[0203] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是6-元环，以及E是-S(O)2-N(R11)-。
[0204] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是6-元环，以及E是-N(R11)-S(O)2-。
[0205] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是6-元环，以及E是-C(O)-O-。
[0206] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是6-元环，以及E是-O-C(O)-。
[0207] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是6-元环，以及E是-O-N(R6)-。
[0208] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是6-元环，以及E是-N(R6)-O-。
[0209] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是6-元环，以及E是-N(R6)-N(R12)-。
[0210] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是6-元环，以及E是-N＝N-。
[0211] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是6-元环，以及E是-C(R7)＝N-。
[0212] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是6-元环，以及E是-C(O)-C(R7)＝N-。
[0213] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是6-元环，以及E是-C(O)-N＝N-。
[0214] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是6-元环，以及E是-O-C(Y)-N(R11)-。
[0215] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是6-元环，以及E是-N(R11)-C(Y)-O-。
[0216] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是6-元环，以及E是-N(R11)-C(Y)-N(R12)-。
[0217] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是6-元环，以及E是-C(Y)-N(R11)-O-。
[0218] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是6-元环，以及E是-C(Y)-N(R11)-N(R12)-。
[0219] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是6-元环，以及E是-O-N(R11)-C(Y)-。
[0220] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是6-元环，以及E是-N(R12)-N(R11)-C(Y)-。
[0221] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是7-元环，以及E是-C(R4)(R5)-。
[0222] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是7-元环，以及E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(6 7 8 9 10 11 11
O)2-、-N(R)-、-N(C(Y)R)-、-N(C(Y)OR)-、-N(C(Y)N(R)(R ))-、-C(O)-N(R )-、-N(R )-C(
11 11 6 6 6 12
O)-、-S(O)2-N(R )-、-N(R )-S(O)2-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-N(R)-、-N(R)-O-、-N(R)-N(R
7 7 11 11
)-、-N＝N-、-C(R)＝N-、-C(O)-C(R)＝N-、-C(O)-N＝N-、-O-C(Y)-N(R )-、-N(R )-C(Y
11 12 11 11 12 11 1
)-O-、-N(R )-C(Y)-N(R )-、-C(Y)-N(R )-O-、-C(Y)-N(R )-N(R )-、-O-N(R )-C(Y)-和-N(R
2 11
)-N(R )-C(Y)-。
[0223] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是7-元环，以及E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(6
O)2-和-N(R)-。
[0224] 在 一 种 实 施 方 案 中，在 式 (I) 中，环 A 是 7- 元 环，以 及 E选6 6 24 20
自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R)-，其中R 选自H、烷基、-C(O)R 、-C(O)OR 和-C(S)
24
R 。
[0225] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是7-元环，以及E选自-O-和-N(R6)-，其中6 24 20 24
R 选自H、烷基、-C(O)R 、-C(O)OR 和-C(S)R 。
[0226] 在 一 种 实 施 方 案 中，在 式 (I) 中，环 A 是 7- 元 环，以 及 E选4 5 6 7 8
自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R)(R)-、-N(R)-、-N(C(Y)R)-、-N(C(Y)OR)-、-N(C(Y)
9 10 11 11 11 11
N(R)(R ))-、-C(O)-N(R )-、-N(R )-C(O)-、-S(O)2-N(R )-、-N(R )-S(O)2-、-C(O)-O-、
6 6 6 12 7 7
-O-C(O)-、-O-N(R)-、-N(R)-O-、-N(R)-N(R )-、-N＝N-、-C(R)＝N-、-C(O)-C(R)＝
11 11 11 12 11
N-、-C(O)-N＝N-、-O-C(Y)-N(R )-、-N(R )-C(Y)-O-、-N(R )-C(Y)-N(R )-、-C(Y)-N(R )
11 12 11 12 11
-O-、-C(Y)-N(R )-N(R )-、-O-N(R )-C(Y)-和-N(R )-N(R )-C(Y)-。
[0227] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是7-元环，以及E是-O-。
[0228] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是7-元环，以及E是-S-。
[0229] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是7-元环，以及E是-S(O)-。
[0230] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是7-元环，以及E是-S(O)2-。
[0231] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是7-元环，以及E是-C(R4)(R5)-。
[0232] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是7-元环，以及E是-N(R6)-。
[0233] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是7-元环，以及E是-N(C(Y)R7)-。
[0234] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是7-元环，以及E是-N(C(Y)OR8)-。
[0235] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是7-元环，以及E是-N(C(Y)N(R9)(R10))-。
[0236] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是7-元环，以及E是-C(O)-N(R11)-。
[0237] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是7-元环，以及E是-N(R11)-C(O)-。
[0238] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是7-元环，以及E是-S(O)2-N(R11)-。
[0239] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是7-元环，以及E是-N(R11)-S(O)2-。
[0240] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是7-元环，以及E是-C(O)-O-。
[0241] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是7-元环，以及E是-O-C(O)-。
[0242] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是7-元环，以及E是-O-N(R6)-。
[0243] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是7-元环，以及E是-N(R6)-O-。
[0244] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是7-元环，以及E是-N(R6)-N(R12)-。
[0245] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是7-元环，以及E是-N＝N-。
[0246] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是7-元环，以及E是-C(R7)＝N-。
[0247] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是7-元环，以及E是-C(O)-C(R7)＝N-。
[0248] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是7-元环，以及E是-C(O)-N＝N-。
[0249] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是7-元环，以及E是-O-C(Y)-N(R11)-。
[0250] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是7-元环，以及E是-N(R11)-C(Y)-O-。
[0251] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是7-元环，以及E是-N(R11)-C(Y)-N(R12)-。
[0252] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是7-元环，以及E是-C(Y)-N(R11)-O-。
[0253] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是7-元环，以及E是-C(Y)-N(R11)-N(R12)-。
[0254] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是7-元环，以及E是-O-N(R11)-C(Y)-。
[0255] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是7-元环，以及E是-N(R12)-N(R11)-C(Y)-。
[0256] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是8-元环，以及E是-C(R4)(R5)-。
[0257] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是8-元环，以及E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(6 7 8 9 10 11 11
O)2-、-N(R)-、-N(C(Y)R)-、-N(C(Y)OR)-、-N(C(Y)N(R)(R ))-、-C(O)-N(R )-、-N(R )-C(
11 11 6 6 6 12
O)-、-S(O)2-N(R )-、-N(R )-S(O)2-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-N(R)-、-N(R)-O-、-N(R)-N(R
7 7 11 11
)-、-N＝N-、-C(R)＝N-、-C(O)-C(R)＝N-、-C(O)-N＝N-、-O-C(Y)-N(R )-、-N(R )-C(Y
11 12 11 11 12 11 1
)-O-、-N(R )-C(Y)-N(R )-、-C(Y)-N(R )-O-、-C(Y)-N(R )-N(R )-、-O-N(R )-C(Y)-和-N(R
2 11
)-N(R )-C(Y)-。
[0258] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是8-元环，以及E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(6
O)2-和-N(R)-。
[0259] 在 一 种 实 施 方 案 中，在 式 (I) 中，环 A 是 8- 元 环，以 及 E选6 6 24 20
自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R)-，其中R 选自H、烷基、-C(O)R 、-C(O)OR 和-C(S)
24
R 。
[0260] 在一种实施方案中，在式(I)中，环A是8-元环，以及E选自-O-和-N(R6)-，其中6 24 20 24
R 选自H、烷基、-C(O)R 、-C(O)OR 和-C(S)R 。
[0261] 在 一 种 实 施 方 案 中，在 式 (I) 中，环 A 是 8- 元 环，以 及 E选4 5 6 7 8
自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R)(R)-、-N(R)-、-N(C(Y)R)-、-N(C(Y)OR)-、-N(C(Y)
9 10 11 11 11 11
N(R)(R ))-、-C(O)-N(R )-、-N(R )-C(O)-、-S(O)2-N(R )-、-N(R )-S(O)2-、-C(O)-O-、
6 6 6 12 7 7
-O-C(O)-、-O-N(R)-、-N(R)-O-、-N(R)-N(R )-、-N＝N-、-C(R)＝N-、-C(O)-C(R)＝
11 11 11 12 11
N-、-C(O)-N＝N-、-O-C(Y)-N(R )-、-N(R )-C(Y)-O-、-N(R )-C(Y)-N(R )-、-C(Y)-N(R )
11 12 11 12 11
-O-、-C(Y)-N(R )-N(R )-、-O-N(R )-C(Y)-和-N(R )-N(R )-C(Y)-。
[0262] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是8-元环，以及E是-O-。
[0263] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是8-元环，以及E是-S-。
[0264] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是8-元环，以及E是-S(O)-。
[0265] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是8-元环，以及E是-S(O)2-。
[0266] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是8-元环，以及E是-C(R4)(R5)-。
[0267] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是8-元环，以及E是-N(R6)-。
[0268] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是8-元环，以及E是-N(C(Y)R7)-。
[0269] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是8-元环，以及E是-N(C(Y)OR8)-。
[0270] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是8-元环，以及E是-N(C(Y)N(R9)(R10))-。
[0271] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是8-元环，以及E是-C(O)-N(R11)-。
[0272] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是8-元环，以及E是-N(R11)-C(O)-。
[0273] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是8-元环，以及E是-S(O)2-N(R11)-。
[0274] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是8-元环，以及E是-N(R11)-S(O)2-。
[0275] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是8-元环，以及E是-C(O)-O-。
[0276] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是8-元环，以及E是-O-C(O)-。
[0277] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是8-元环，以及E是-O-N(R6)-。
[0278] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是8-元环，以及E是-N(R6)-O-。
[0279] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是8-元环，以及E是-N(R6)-N(R12)-。
[0280] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是8-元环，以及E是-N＝N-。
[0281] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是8-元环，以及E是-C(R7)＝N-。
[0282] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是8-元环，以及E是-C(O)-C(R7)＝N-。
[0283] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是8-元环，以及E是-C(O)-N＝N-。
[0284] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是8-元环，以及E是-O-C(Y)-N(R11)-。
[0285] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是8-元环，以及E是-N(R11)-C(Y)-O-。
[0286] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是8-元环，以及E是-N(R11)-C(Y)-N(R12)-。
[0287] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是8-元环，以及E是-C(Y)-N(R11)-O-。
[0288] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是8-元环，以及E是-C(Y)-N(R11)-N(R12)-。
[0289] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是8-元环，以及E是-O-N(R11)-C(Y)-。
[0290] 在一种实施方案中，在式(I)中，A是8-元环，以及E是-N(R12)-N(R11)-C(Y)-。
[0291] 在一种实施方案中，在式(I)中，环B是未取代的或取代的苯并环或未取代的或取代的噻吩基环。
[0292] 在一种实施方案中，在式(I)中，环B是未取代的苯并环或未取代的噻吩基环。
[0293] 在一种实施方案中，在式(I)中，环B是未取代的芳环或被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的芳环，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、19 20 21 22 23 24 2
环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR
3 20 23 24 25 26 24 20 19 19 19
C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)
24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0294] 在一种实施方案中，在式(I)中，环B是未取代的苯并环或被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的苯并环，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷19 20 21 22 23 24
基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-
23 20 23 24 25 26 24 20 19 19 19
NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)
24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0295] 在一种实施方案中，在式(I)中，环B是未取代的或取代的杂芳香族环或被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的取代的杂芳香族环，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、19
芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)
20 21 22 23 24 23 20 23 24 25 26 24
OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)
20 19 19 19 24 25 26 23 25 26 23
OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和 -NR C(O)
25 26
NR R 。在一种这样的实施方案中，在式(I)中，环B是具有1-3个可以是相同的或不同的环杂原子的5-6-元杂芳香族环，每个杂环原子独立地选自N、S、O、S(O)和S(O)2。
[0296] 在一种实施方案中，在式(I)中，环B是未取代的或取代的部分，选自苯并、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。
[0297] 在一种实施方案中，在式(I)中，环B是未取代的芳环。
[0298] 在一种实施方案中，在式(I)中，环B是未取代的苯并环，以及式(I)具有通式结构：
[0299]
[0300] 在一种实施方案中，在式(I)中，B是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的芳环，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0301] 在一种实施方案中，在式(I)中，B是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的苯并环，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0302] 在一种实施方案中，在式(I)中，B是未取代的杂芳香族环。
[0303] 在一种实施方案中，在式(I)中，B是未取代的具有1-3个可以是相同的或不同的环杂原子的5-6-元杂芳香族环，每个杂环原子独立地选自N、S、O、S(O)和S(O)2。
[0304] 在一种实施方案中，在式(I)中，B是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的杂芳香族环，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0305] 在一种实施方案中，在式(I)中，B是具有1-3个可以是相同的或不同的环杂原子的5-6-元杂芳香族环，每个杂环原子独立地选自N、S、O、S(O)和S(O)2，其中杂芳香族环被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、19 20 21
杂芳基-烷基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0306] 在一种实施方案中，在式(I)中，B是未取代的具有1-3个可以是相同的或不同的环杂原子的6-元杂芳香族环，每个杂环原子独立地选自N、S和O。
[0307] 在一种实施方案中，在式(I)中，B是具有1-3个可以是相同的或不同的环杂原子的6-元杂芳香族环，每个杂环原子独立地选自N、S和O，其中杂芳香族环被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷19 20 21 22 23 24
基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-
23 20 23 24 25 26 24 20 19 19 19
NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)
24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0308] 在一种实施方案中，在式(I)中，B是未取代的具有2个环杂原子的6-元杂芳香族环，每个环杂原子独立地选自N、S和O。
[0309] 在一种实施方案中，在式(I)中，B是具有2个环杂原子的6-元杂芳香族环，每个环杂原子独立地选自N、S和O，其中杂芳香族环被一个或多个可以是相同的或不
同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0310] 在一种实施方案中，在式(I)中，B是未取代的具有1-2个可以是相同的或不同的环杂原子的5-元杂芳香族环，每个杂环原子独立地选自N、S和O。
[0311] 在一种实施方案中，在式(I)中，B是具有1-2个可以是相同的或不同的环杂原子的5-元杂芳香族环，每个杂环原子独立地选自N、S和O，其中杂芳香族环被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷19 20 21 22 23 24
基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-
23 20 23 24 25 26 24 20 19 19 19
NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)
24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0312] 在一种实施方案中，在式(I)中，B是具有1个选自N、S和O的环杂原子的未取代的5-元杂芳香族环。
[0313] 在一种实施方案中，在式(I)中，B是具有1个选自N、S和O的环杂原子的5-元杂芳香族环，其中杂芳香族环被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮
19 20 21 22 23 24 23 20 23 24 25 26
基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)
24 20 19 19 19 24 25 26 23 25 26
R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R
23 25 26
和-NR C(O)NR R 。
[0314] 在一种实施方案中，在式(I)中，B是具有S作为环杂原子的5-元杂芳香族环，其中杂芳香族环被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、19
芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)
20 21 22 23 24 23 20 23 24 25 26 24
OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)
20 19 19 19 24 25 26 23 25 26 23
OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和 -NR C(O)
25 26
NR R 。
[0315] 在一种实施方案中，在式(I)中，B是具有S作为环杂原子的未取代的5-元杂芳香族环。
[0316] 在一种实施方案中，在式(I)中，B是噻吩基。
[0317] 在一种实施方案中，在式(I)中，B选自
[0318]
[0319] 在一种实施方案中，在式(I)中，B是吡啶。
[0320] 在一种实施方案中，在式(I)中，B是部分不饱和的脂环族环，其中环是未取代的。
[0321] 在一种实施方案中，在式(I)中，B是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的部分不饱和的脂环族环，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、19 20 21 22 23 24 2
环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR
3 20 23 24 25 26 24 20 19 19 19
C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)
24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0322] 在一种实施方案中，在式(I)中，B是部分不饱和的杂环，其中环是未取代的。
[0323] 在一种实施方案中，在式(I)中，B是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的部分不饱和的杂环，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷19 20 21 22 23 24 23
基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0324] 在一种实施方案中，在式(I)中，R1是未取代芳基或被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的芳基，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷19 20 21 22 23 24 23
基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0325] 在一种实施方案中，在式(I)中，R1是被1-4个可以是相同的或不同的取代基取代21 22
的苯基，每个取代基独立地选自卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR R 和卤代烷基。
[0326] 在一种实施方案中，在式(I)中，R1是未取代芳基。
[0327] 在一种实施方案中，在式(I)中，R1是未取代的苯基。
[0328] 在一种实施方案中，在式(I)中，R1是未取代的萘基。
[0329] 在一种实施方案中，在式(I)中，R1是取代芳基。
[0330] 在一种实施方案中，在式(I)中，R1是取代苯基。
[0331] 在一种实施方案中，在式(I)中，R1是取代萘基。
[0332] 在一种实施方案中，在式(I)中，R1是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的芳基，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0333] 在一种实施方案中，在式(I)中，R1是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0334] 在一种实施方案中，在式(I)中，R1是被1-4个可以是相同的或不同的取代基取代21 22
的苯基，每个取代基独立地选自卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR R 和卤代烷基。
[0335] 在一种实施方案中，在式(I)中，R1选自：
[0336]1
[0337] 在一种实施方案中，在式(I)中，R 是：
[0338]
[0339] 在一种实施方案中，在式(I)中，R1是被1-3个氟基团取代的苯基。
[0340] 在一种实施方案中，在式(I)中，R1是被2个氟基团取代的苯基。
[0341] 在一种实施方案中，在式(I)中，R1是被1个氟基团取代的苯基。
[0342] 在一种实施方案中，在式(I)中，R1是：
[0343]
[0344] 在一种实施方案中，在式(I)中，R27是H。
[0345] 在一种实施方案中，在式(I)中，R27是烷基。
[0346] 在一种实施方案中，在式(I)中，R28是H。
[0347] 在一种实施方案中，在式(I)中，R28是烷基。
[0348] 在一种实施方案中，在式(I)中，R27和R28每个独立地选自H和烷基。
[0349] 在一种实施方案中，在式(I)中，R27和R28，与它们所连接的碳原子一起，形成环烷基、环烯基、含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烷基环，或含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烯基环。
[0350] 在一种实施方案中，在式(I)中，R2选自-C(O)R7、-C(O)NR9R10和-C(O)OR8。
[0351] 在一种实施方案中，在式(I)中，R2是-C(Z)R7。
[0352] 在一种实施方案中，在式(I)中，R2是-C(Z)NR9R10。
[0353] 在一种实施方案中，在式(I)中，R2是-C(Z)OR8。
[0354] 在一种实施方案中，在式(I)中，R2是-SO2NR9R10。
[0355] 在一种实施方案中，在式(I)中，R2是烷基。
[0356] 在一种实施方案中，在式(I)中，R2是杂烷基。
[0357] 在一种实施方案中，在式(I)中，R2是芳基。
[0358] 在一种实施方案中，在式(I)中，R2是杂芳基。
[0359] 在一种实施方案中，在式(I)中，R2是环烷基。
[0360] 在一种实施方案中，在式(I)中，R2是环烯基。
[0361] 在一种实施方案中，在式(I)中，R2是杂环烷基。
[0362] 在一种实施方案中，在式(I)中，R2是杂环烯基。
[0363] 在一种实施方案中，在式(I)中，Z是(＝O)。
[0364] 在一种实施方案中，在式(I)中，Z是(＝S)。
[0365] 在一种实施方案中，在式(I)中，Z是(＝N(R13))。
[0366] 在一种实施方案中，在式(I)中，Z是(＝N(CN))。
[0367] 在一种实施方案中，在式(I)中，Z是(＝N(OR14))。
[0368] 在一种实施方案中，在式(I)中，Z是(＝N(R15)(R16))。
[0369] 在一种实施方案中，在式(I)中，Z是(＝C(R17)(R18))。
[0370] 在一种实施方案中，在式(I)中，R2是-C(Z)R7和Z是(＝O)。
[0371] 在一种实施方案中，在式(I)中，R2是-C(O)H。
[0372] 在一种实施方案中，在式(I)中，R2是-C(O)烷基。
[0373] 在一种实施方案中，在式(I)中，R2是-C(O)CH3。
[0374] 在一种实施方案中，在式(I)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0375] 在一种实施方案中，在式(I)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是被1-3个可以是相19 21 22
同的或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选自-OR 、-NR R 和环烷基。
[0376] 在一种实施方案中，在式(I)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是烷基，其中所述烷基被烷基和-OH取代。
[0377] 在一种实施方案中，在式(I)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是被1-3个可以是相同的或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选自-OH、-NH2和环丙基。
[0378] 在一种实施方案中，在式(I)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是被1-2个可以是相同的或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选自-NH2和环丙基。
[0379] 在一种实施方案中，在式(I)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是被-OH取代的烷基。
[0380] 在一种实施方案中，在式(I)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是未取代的杂环烷基。
[0381] 在一种实施方案中，在式(I)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是取代的杂环烷基。
[0382] 在一种实施方案中，在式(I)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的杂环烷基，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0383] 在一种实施方案中，在式(I)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7选自取代的哌啶、取代的哌嗪、取代的吗啉、取代的吡咯烷和取代的氮杂环丁烷。
[0384] 在一种实施方案中，在式(I)中，R2是选自下列的部分：
[0385]2 9 10
[0386] 在一种实施方案中，在式(I)中，R 是-C(O)NRR 。2
[0387] 在一种实施方案中，在式(I)中，R 是-C(O)NH2。2 9 10 9 10
[0388] 在一种实施方案中，在式(I)中，R 是-C(O)NRR ，其中R 和R 可以是相同的或不同的，每个独立地选自烷基。2 9 10 9
[0389] 在一种实施方案中，在式(I)中，R 是-C(O)NRR ，其中R 是未取代的杂环烷基以10
及R 选自H和烷基。
2 9 10 9 10
[0390] 在一种实施方案中，在式(I)中，R 是-C(O)NRR ，其中R 是取代杂环烷基以及R选自H和烷基。2 9 10 9
[0391] 在一种实施方案中，在式(I)中，R 是-C(O)NRR ，其中R 是被1-3个可以是相同10
的或不同的取代基取代的杂环烷基，每个取代基独立地选自烷基，以及R 选自H和烷基。
2
[0392] 在一种实施方案中，在式(I)中，R 选自：烷基、卤代烷基、杂烷基、杂卤代烷7 8 9 10
基、-C(O)R、-C(O)OR 和-C(O)NRR 。
2
[0393] R 的非限制性例子包括下列部分：
[0394]
[0395]
[0396] 在一种实施方案中，在式(I)中，R2是2
[0397] 在一种实施方案中，在式(I)中，R 是
[0398] 在一种实施方案中，在式(I)中，R2是
[0399] 在一种实施方案中，在式(I)中，R2是2
[0400] 在一种实施方案中，在式(I)中，R 是
[0401] 在一种实施方案中，在式(I)中，R2是
[0402] 在一种实施方案中，在式(I)中，R2是
[0403] 在一种实施方案中，在式(I)中，R2是3
[0404] 在一种实施方案中，在式(I)中，p是0以及R 是不存在。
[0405] 在一种实施方案中，在式(I)中，p是1。
[0406] 在一种实施方案中，在式(I)中，p是2。
[0407] 在一种实施方案中，在式(I)中，p是3。
[0408] 在一种实施方案中，在式(I)中，p是4。3
[0409] 在一种实施方案中，在式(I)中，p是2、3或4，以及至少两个基团R 连接于相同的环原子上。3
[0410] 在一种实施方案中，在式(I)中，p是1、2、3或4以及每个R 独立地选自烷基、杂19 20 21 22 24 24 20
烷基、链烯基、杂链烯基、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-C(O)R 、-C(S)R 、-C(O)OR
25 26
和-C(O)NR R ，
[0411] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
3
[0412] 在一种实施方案中，在式(I)中，p是1以及R 独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、
19 20 21 22 23 24 23 20 23
卤 素、-CN、-NO2、、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)
24 25 26 24 20 19 19 19 24
R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0413] 在一种实施方案中，在式(I)中，p是2、3或4以及每个R3独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环
19 20 21 22 23 24 23 20 23
烯基、卤素、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)
24 25 26 24 20 19 19 19 24
R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0414] 在一种实施方案中，在式(I)中，p是2、3或4以及至少两个基团R3连接3
于相同的环碳原子上，其中每个R，其可以是相同的或不同的，独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯
19 20 21 22 23 24 23 20 23
基、 卤 素、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)
24 25 26 24 20 19 19 19 24
R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0415] 在一种实施方案中，在式(I)中，p是2、3或4以及至少两个基团R3连接于相同的3
环碳原子上，其中两个R 基团，其可以是相同的或不同的，与它们所连接的碳原子一起形成环烷基环、环烯基环、含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烷基环，或含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烯基环。
[0416] 在一种实施方案中，在式(I)中，每个R3(当存在时)独立地选自烷基、杂烷基、链19 20 21 22 23 24 23 20 23
烯基、杂链烯基、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)
24 25 26 24 24 20 19 19 19 24
R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(S)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26 23 26 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 、-NR C(O)NR R 和-NR -C(NH)-NR R ，
[0417] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0418] 在一种实施方案中，在式(I)中，每个R3(当存在时)独立地选自烷基、杂烷基、链19 20 21 22 24 24 20
烯基、杂链烯基、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-C(O)R 、-C(S)R 、-C(O)OR 和-C(O)
25 26
NR R ，
[0419] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0420] 在一种实施方案中，在式(I)中，p是1以及R3选自烷基、杂烷基、链烯基和杂链烯基，
[0421] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0422] 在一种实施方案中，在式(I)中，p是2、3或4，以及与相同的环A原子连接的任何3
两个R 基团与它们所连接的碳原子一起形成螺环烷基环、螺环烯基环、含有1-3个独立地
6
选自-NH-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-O-的环杂原子的螺杂环基环，或含有1-3个独
6
立地选自-NH-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-O-的环杂原子的螺杂环烯基环。其中两个
3
R 基团由此合起来的本发明的化合物的非限制性例子包括：
[0423]
[0424] 在一种实施方案中，在式(I)中，R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环烷基6
环、环烯基环、含有1-3个独立地选自-NH-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-O-的环杂原子
6
的杂环烷基环，或含有1-3个独立地选自-NH-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-O-的环杂
2 3
原子的杂环烯基环。其中R 和R 由此合起来的本发明的化合物的非限制性例子包括下列化合物：
[0425]
[0426] 在一种实施方案中，在式(I)中，R3是烷基。
[0427] 在一种实施方案中，在式(I)中，R3是杂烷基。
[0428] 在一种实施方案中，在式(I)中，R3是链烯基。
[0429] 在一种实施方案中，在式(I)中，R3是杂链烯基。
[0430] 在一种实施方案中，在式(I)中，R3是炔基。
[0431] 在一种实施方案中，在式(I)中，R3是杂炔基。
[0432] 在一种实施方案中，在式(I)中，R3是芳基。
[0433] 在一种实施方案中，在式(I)中，R3是杂芳基。
[0434] 在一种实施方案中，在式(I)中，R3是环烷基。
[0435] 在一种实施方案中，在式(I)中，R3是环烯基。
[0436] 在一种实施方案中，在式(I)中，R3是杂环烷基。
[0437] 在一种实施方案中，在式(I)中，R3是杂环烯基。
[0438] 在一种实施方案中，在式(I)中，R3是卤素。
[0439] 在一种实施方案中，在式(I)中，R3是-CN。
[0440] 在一种实施方案中，在式(I)中，R3是-NO2。
[0441] 在一种实施方案中，在式(I)中，R3是-OR19。
[0442] 在一种实施方案中，在式(I)中，R3是-OC(O)OR20。
[0443] 在一种实施方案中，在式(I)中，R3是-NR21R22。
[0444] 在一种实施方案中，在式(I)中，R3是-NR23SO2R24。
[0445] 在一种实施方案中，在式(I)中，R3是-NR23C(O)OR20。
[0446] 在一种实施方案中，在式(I)中，R3是-NR23C(O)R24。
[0447] 在一种实施方案中，在式(I)中，R3是-SO2NR25R26。
[0448] 在一种实施方案中，在式(I)中，R3是-C(O)R24。
[0449] 在一种实施方案中，在式(I)中，R3是-C(S)R24。
[0450] 在一种实施方案中，在式(I)中，R3是-C(O)OR20。
[0451] 在一种实施方案中，在式(I)中，R3是-SR19。
[0452] 在一种实施方案中，在式(I)中，R3是-S(O)R19。
[0453] 在一种实施方案中，在式(I)中，R3是-SO2R19。
[0454] 在一种实施方案中，在式(I)中，R3是-OC(O)R24。
[0455] 在一种实施方案中，在式(I)中，R3是-C(O)NR25R26。
[0456] 在一种实施方案中，在式(I)中，R3是-NR23C(N-CN)NR25R26。
[0457] 在一种实施方案中，在式(I)中，R3是-NR23C(O)NR25R26。
[0458] R3的非限制性例子包括下列：甲基、乙基、丙基(直链或支链)、丁基(直链或支链)、戊基(直链或支链)、苯基、
[0459]
[0460] 在一种实施方案中，在式(I)中，当E是-NR6-时，R3是不存在。
[0461] 在一种实施方案中，式(I)具有式(I.a)所示的通式结构：
[0462]
[0463] 在一种实施方案中，式(I)具有式(I.b)所示的通式结构：
[0464]
[0465] 在一种实施方案中，式(I)具有式(I.c)所示的通式结构：
[0466]
[0467] 其中p是0、1、2或3。
[0468] 在一种实施方案中，式(I)具有式(I.d)所示的通式结构：
[0469]
[0470] 其中p是0、1、2或3。
[0471] 在一种实施方案中，式(I)具有式(I.e)所示的通式结构：
[0472]
[0473] 其中p是0、1、2或3。
[0474] 在一种实施方案中，式(I)具有式(I.f)所示的通式结构：
[0475]
[0476] 其中p是0、1、2或3。
[0477] 在一种实施方案中，式(I)具有式(I.g)所示的通式结构：
[0478]
[0479] 其中p是0、1、2或3。
[0480] 在一些实施方案中，在每个式(I)、(I.a)、(I.b)、(I.c)、(I.d)、(I.e)、(I.f)和1
(I.g)中，R 是 以及本发明的化合物具有式(I.h)所示的通式结构：
[0481]
[0482] 其中p是0、1、2或3。
[0483] 在一些实施方案中，在每个式(I)、(I.a)、(I.b)、(I.c)、(I.d)、(I.e)、(I.f)、(I.g)和(I.h)中，p是0。
[0484] 对于在此所述的本发明的各种实施方案，应当理解，结构式中在此没有明确定义3
的任何变量如实施方案所涉及的通式中所定义。还应该理解，每个R，当存在时，通过替换可利用的氢原子与环A的环原子或环杂原子连接。
[0485] 在其它实施方案中，在每个式(I)、(I.a)、(I.b)、(I.c)、(I.d)、(I.e)、(I.f)、(I.g)和(I.h)中：
[0486] 环A是4-7元环烯基环；
[0487] E是-C(R4)(R5)-；和
[0488] 环B是苯并环或5-6元杂芳香族环，
[0489] 其中所述环是未取代的或任选独立地被1-3个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、环
19 20 21 22 23 24 23
烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0490] 在其它实施方案中，在每个式(I)、(I.a)、(I.b)、(I.c)、(I.d)、(I.e)、(I.f)和(I.g)中：
[0491] 环A是4-7元环烯基环；
[0492] E是-C(R4)(R5)-；和
[0493] 环B是苯并环或5-6元杂芳香族环，
[0494] 其中所述环是未取代的或任选独立地被1-3个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、环
19 20 21 22 23 24 23
烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
[0495] R1是被1-4个可以是相同的或不同的取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自21 22
卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR R 和卤代烷基；
[0496] R2选自：烷基、卤代烷基、杂烷基、杂卤代烷基、-C(O)R7、-C(O)OR8和-C(O)NR9R10；和
[0497] 每 个R3(当 存 在 时) 独 立 地 选 自 烷 基、杂 烷 基、链 烯 基、杂 链 烯19 20 21 22 23 24 23 20 23
基、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)
24 25 26 24 24 20 19 19 19 24
R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(S)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26 23 26 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 、-NR C(O)NR R 和-NR -C(NH)-NR R ，
[0498] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0499] 在其它实施方案中，在每个式(I)、(I.a)、(I.b)、(I.c)、(I.d)、(I.e)、(I.f)和(I.g)中：
[0500] 环A是4-7元环烯基环；
[0501] E是-C(R4)(R5)-；
[0502] 环B是苯并环或5-6元杂芳香族环，
[0503] 其中所述环是未取代的或任选独立地被1-3个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、环
19 20 21 22 23 24 23
烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
[0504] R1是被1-4个可以是相同的或不同的取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自21 22
卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR R 和卤代烷基；
[0505] R2选自：烷基、卤代烷基、杂烷基、杂卤代烷基、-C(O)R7。-C(O)OR8和-C(O)NR9R10；和
[0506] 每 个R3(当 存 在 时) 独 立 地 选 自 烷 基、杂 烷 基、链 烯 基、杂 链 烯19 20 21 22 24 24 20 25 26
基、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-C(O)R 、-C(S)R 、-C(O)OR 和-C(O)NR R ，[0507] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔
19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0508] 在其它实施方案中，在每个式(I)、(I.a)、(I.b)、(I.c)、(I.d)、(I.e)、(I.f)和(I.g)中：
[0509] 环A是4-7元环烯基环；
[0510] E是-C(R4)(R5)-；和
[0511] 环B是苯并环或5-6元杂芳香族环，
[0512] 其中所述环是未取代的或任选独立地被1-3个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、环
19 20 21 22 23 24 23
烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
[0513] R1是被1-4个可以是相同的或不同的取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自21 22
卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR R 和卤代烷基；
[0514] R2选自：烷基、卤代烷基、杂烷基、杂卤代烷基、-C(O)R7、-C(O)OR8和-C(O)NR9R10；和
[0515] p是1以及R3选自烷基、杂烷基、链烯基和杂链烯基，
[0516] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被1-3个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0517] 在其它实施方案中，在每个式(I)、(I.a)、(I.b)、(I.c)、(I.d)、(I.e)、(I.f)、(I.g)和(I.h)中：
[0518] 环A是5-6元杂环烯基环；
[0519] E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R6)-、-N(C(Y)R7)-、-N(C(Y)OR8)-、-N(C(Y)9 10 11 11 11 11
N(R)(R ))-、-C(O)-N(R )-、-N(R )-C(O)-、-S(O)2-N(R )-、-N(R )-S(O)2-、-C(O)-O-、
6 6 6 12 7 7
-O-C(O)-、-O-N(R)-、-N(R)-O-、-N(R)-N(R )-、-N＝N-、-C(R)＝N-、-C(O)-C(R)＝
11 11 11 12 11
N-、-C(O)-N＝N-、-O-C(Y)-N(R )-、-N(R )-C(Y)-O-、-N(R )-C(Y)-N(R )-、-C(Y)-N(R )
11 12 11 12 11
-O-、-C(Y)-N(R )-N(R )-、-O-N(R )-C(Y)-和-N(R )-N(R )-C(Y)-；和
[0520] 环B是苯并环或5-6元杂芳香族环，
[0521] 其中所述环是未取代的或任选独立地被1-3个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、环
19 20 21 22 23 24 23
烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0522] 在其它实施方案中，在每个式(I)、(I.a)、(I.b)、(I.c)、(I.d)、(I.e)、(I.f)和(I.g)中：
[0523] 环A是5-6元杂环烯基环；
[0524] E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R6)-，其中R6选自H、烷基、-C(O)R24、-C(O)20 24
OR 和-C(S)R ；
[0525] 环B是苯并环或5-6元杂芳香族环，
[0526] 其中所述环是未取代的或任选独立地被1-3个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、环
19 20 21 22 23 24 23
烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
[0527] R1是被1-4个可以是相同的或不同的取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自21 22
卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR R 和卤代烷基；
[0528] R2选自：烷基、卤代烷基、杂烷基、杂卤代烷基、-C(O)R7、-C(O)OR8和-C(O)NR9R10；和
[0529] 每 个R3(当 存 在 时) 独 立 地 选 自 烷 基、杂 烷 基、链 烯 基、杂 链 烯19 20 21 22 23 24 23 20 23
基、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)
24 25 26 24 24 20 19 19 19 24
R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(S)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26 23 26 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 、-NR C(O)NR R 和-NR -C(NH)-NR R ，
[0530] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0531] 在其它实施方案中，在每个式(I)、(I.a)、(I.b)、(I.c)、(I.d)、(I.e)、(I.f)和(I.g)中：
[0532] 环A是5-6元杂环烯基环；
[0533] E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R6)-，其中R6选自H、烷基、-C(O)R24、-C(O)20 24
OR 和-C(S)R ；
[0534] 环B是苯并环或5-6元杂芳香族环，
[0535] 其中所述环是未取代的或任选独立地被1-3个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、环
19 20 21 22 23 24 23
烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
[0536] R1是被1-4个可以是相同的或不同的取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自21 22
卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR R 和卤代烷基；
[0537] R2选自：烷基、卤代烷基、杂烷基、杂卤代烷基、-C(O)R7。-C(O)OR8和-C(O)NR9R10；和
[0538] 每 个R3(当 存 在 时) 独 立 地 选 自 烷 基、杂 烷 基、链 烯 基、杂 链 烯19 20 21 22 24 24 20 25 26
基、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-C(O)R 、-C(S)R 、-C(O)OR 和-C(O)NR R ，[0539] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔
19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0540] 在其它实施方案中，在每个式(I)、(I.a)、(I.b)、(I.c)、(I.d)、(I.e)、(I.f)和(I.g)中：
[0541] 环A是5-6元杂环烯基环；
[0542] E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R6)-，其中R6选自H、烷基、-C(O)R24、-C(O)20 24
OR 和-C(S)R ；
[0543] 环B是苯并环或5-6元杂芳香族环，
[0544] 其中所述环是未取代的或任选独立地被1-3个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、环
19 20 21 22 23 24 23
烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；
[0545] R1是被1-4个可以是相同的或不同的取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自21 22
卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR R 和卤代烷基；
[0546] R27和R28每个独立地选自H和烷基；
[0547] R2选自：烷基、卤代烷基、杂烷基、杂卤代烷基、-C(O)R7、-C(O)OR8和-C(O)NR9R10；和
[0548] p是1以及R3选自烷基、杂烷基、链烯基和杂链烯基，
[0549] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被1-3个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0550] 在一种实施方案中，本发明的化合物具有式(II)所示的结构并且包括所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、前药或异构体：
[0551]1 2 27 28
[0552] 其中R、R、R 、R 、E和环B互相独立地选择并且其中4 5 6 7
[0553] E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R)(R)-、-N(R)-、-N(C(Y)R)-、-N(C(Y)8 9 10
OR)-、-N(C(Y)N(R)(R ))-；
1 2 4 5 6 7 8 9 10 27 28
[0554] 以及环B、X、R、R、R、R、R、R、R、R、R 、R 、R 、Y以及环B上任选的取代基如式(I)中如上所述的任何实施方案中所定义。
[0555] 在一种实施方案中，在式(II)中：4 5 6
[0556] E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R)(R)-和-N(R)-；
[0557] 环B是未取代的或取代的部分，其选自苯并、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；1
[0558] R 是被1-4个可以是相同的或不同的取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自21 22
卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR R 和卤代烷基；以及
2 7 9 10 8
[0559] R 选自-C(O)R、-C(O)NRR 和-C(O)OR。
[0560] 在一种实施方案中，在式(II)中：1
[0561] R 是：
[0562]
[0563] 在一种实施方案中，本发明的化合物具有式(II.a)所示的结构并且包括所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、前药或异构体：
[0564]
[0565] 其中R1、R2、R27、R28、E和环B互相独立地选择并且其中：
[0566] E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R4)(R5)-、-N(R6)-、-N(C(Y)R7)-、-N(C(Y)OR8)-、-N(C(Y)N(R9)(R10))-。
[0567] 环B是取代或未取代的芳环；
[0568] 以及R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R27、R28、Y以及环B上任选的取代基如式(I)中如上所述的任何实施方案中所定义。
[0569] 在一种实施方案中，式(II.a.)具有式(II.a.1)所示的通式结构：
[0570]
[0571] 在一种实施方案中，式(II.a.)具有式(II.a.2)所示的通式结构：
[0572]4
[0573] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，E是-C(R)5
(R)-。
[0574] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，E选自-O-、-S-、6
-S(O)-、-S(O)2-和-N(R)-。
[0575] 在一 些实施 方案 中，在每 个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2) 中，E选6 6 24 24
自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R)-，其中R 选自H、烷基、-C(O)R 和-C(S)R 。
[0576] 在一 些实施 方案 中，在每 个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2) 中，E选6 6 24 24
自-O-和-N(R)-，其中R 选自H、烷基、-C(O)R 和-C(S)R 。
[0577] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，E是-O-。
[0578] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，E是-S-。
[0579] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，E是-S(O)-。
[0580] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，E是-S(O)2-。4
[0581] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，E是-C(R)5
(R)-。
6
[0582] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，E是-N(R)-。
[0583] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，E是-N(C(Y)7
R)-。
[0584] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，E是-N(C(Y)8
OR)-。
[0585] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，E是-N(C(Y)9 10
N(R)(R ))-。
[0586] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，Y是(＝O)。
[0587] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，Y是(＝S)。13
[0588] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，Y是(＝N(R ))。
[0589] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，Y是(＝N(CN))。
[0590] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，Y是(＝14
N(OR ))。
15
[0591] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，Y是(＝N(R )16
(R ))。
[0592] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，Y是(＝C(R17)18
(R ))。
[0593] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，B是未取代的芳环。
[0594] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，B是未取代的苯并环，以及式(II.a.)具有通式结构：
[0595]
[0596] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，B是未取代的苯并环，以及式(II.a.)具有通式结构：
[0597]
[0598] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，B是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的芳环，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、19 20 21
杂芳基-烷基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0599] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，B是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的苯并环，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、19 20 21
杂芳基-烷基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0600] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R1是未取代芳基。
[0601] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R1是未取代的苯基。
[0602] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R1是未取代的萘基。
[0603] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R1是取代的芳基。
[0604] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R1是取代的苯基。
[0605] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R1是取代的萘基。
[0606] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R1是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的芳基，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷19 20 2
基-、杂芳基-烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR
1 22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0607] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R1是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷19 20 2
基-、杂芳基-烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR
1 22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0608] 在一些实施方案 中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R1是被1-4个可以是相同的或不同的取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自卤
21 22
代、-OH、-CN、-NO2、-NR R 和卤代烷基。
[0609] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R1选自：
[0610]
[0611] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R1是：
[0612]
[0613] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R1是被1-3个氟基团取代的苯基。
[0614] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R1是被2个氟基团取代的苯基。
[0615] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R1是被1个氟基团取代的苯基。
[0616] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R1是：
[0617]27 28
[0618] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R 和R 每个独立地选自H和烷基。2 7
[0619] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R 是-C(Z)R。2
[0620] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R 是-C(Z)9 10
NRR 。
2 8
[0621] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R 是-C(Z)OR。2 9 10
[0622] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a 1)和(II.a.2)中，R 是-SO2NRR 。2
[0623] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a 1)和(II.a.2)中，R 是烷基。2
[0624] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R 是杂烷基。2
[0625] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R 是芳基。2
[0626] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R 是杂芳基。
[0627] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R2是环烷基。
[0628] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R2是环烯基。
[0629] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R2是杂环烷基。
[0630] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R2是杂环烯基。
[0631] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，Z是(＝O)。
[0632] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，Z是(＝S)。
[0633] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，Z是(＝N(R13))。
[0634] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，Z是(＝N(CN))。
[0635] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，Z是(＝14
N(OR ))。
[0636] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，Z是(＝N(R15)16
(R ))。
[0637] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，Z是(＝C(R17)18
(R ))。
[0638] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R2是-C(Z)R7和Z是(＝O)。
[0639] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R2是-C(O)H。
[0640] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R2是-C(O)烷基。
[0641] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R2是-C(O)CH3。
[0642] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R2是-C(O)R7，7
其中所述R 是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔
19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0643] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R2是-C(O)R7，7
其中所述R 是被1-3个可以是相同的或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选
19 21 22
自-OR 、-NR R 和环烷基。
[0644] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R2是-C(O)R7，7
其中所述R 是烷基，其中所述烷基被烷基和-OH取代。
[0645] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R2是-C(O)R7，7
其中所述R 是被1-3个可以是相同的或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选自-OH、-NH2和环丙基。
[0646] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R2是-C(O)R7，7
其中所述R 是被1-2个可以是相同的或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选自-NH2和环丙基。
[0647] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R2是-C(O)R7，7
其中所述R 是被-OH取代的烷基。
[0648] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R2是-C(O)R7，7
其中所述R 是未取代的杂环烷基。
[0649] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R2是-C(O)R7，7
其中所述R 是取代的杂环烷基。
[0650] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R2是-C(O)R7，7
其中所述R 是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的杂环烷基，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代
19 20 21
炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0651] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R2是-C(O)R7，其7
中所述R 选自取代的哌啶、取代的哌嗪、取代的吗啉、取代的吡咯烷和取代的氮杂环丁烷。
[0652] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R2选自：
[0653]2
[0654] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R 是-C(O)9 10
NRR 。
2
[0655] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R 是-C(O)NH2。2
[0656] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R 是-C(O)9 10 9 10
NRR ，其中R 和R 可以是相同的或不同的，每个独立地选自烷基。
2
[0657] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R 是-C(O)9 10 9 10
NRR ，其中R 是未取代的杂环烷基以及R 选自H和烷基。
2
[0658] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R 是-C(O)9 10 9 10
NRR ，其中R 是取代的杂环烷基以及R 选自H和烷基。
2
[0659] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R 是-C(O)9 10 9
NRR ，其中R 是被1-3个可以是相同的或不同的取代基取代的杂环烷基，每个取代基独立
10
地选自烷基，和R 选自H和烷基。
2
[0660] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R 选自：烷基、7 8 9 10
卤代烷基、杂烷基、杂卤代烷基、-C(O)R、-C(O)OR 和-C(O)NRR 。
2
[0661] R 的非限制性例子包括下列部分：
[0662]
[0663]
[0664] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R2是2
[0665] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R 是
[0666] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R2是
[0667] 在一些实施方案 中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R2是
[0668] 在一些实施方案 中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R2是2
[0669] 在一些实施方案 中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R 是2
[0670] 在一些实施方案中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R 是
[0671] 在一些实施方案 中，在每个式(II.a.)、(II.a.1)和(II.a.2)中，R2是
[0672] 在一种实施方案中，本发明的化合物具有式(II.b)所示的结构并且包括所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、前药或异构体：
[0673]
[0674] 其中R1、R2、E、R27、R28和环B互相独立地选择并且其中：
[0675] E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R4)(R5)-、-N(R6)-、-N(C(Y)R7)-、-N(C(Y)8 9 10
OR)-、-N(C(Y)N(R)(R ))-。
[0676] 环B是取代或未取代的杂芳香族环；
[0677] 以及R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R27、R28、Y以及环B上的任选取代基如式(I)中如上所述的任何实施方案中所定义。
[0678] 在一种实施方案中，式(II.b.)具有式(II.b.1)所示的通式结构：
[0679]
[0680] 在一种实施方案中，式(II.b.)具有式(II.b.2)所示的通式结构：
[0681]
[0682] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，E是-C(R4)(R5)-。
[0683] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，E选自-O-、-S-、-6
S(O)-、-S(O)2-和-N(R)-。
[0684] 在 一些 实 施 方 案 中，在 每 个式 (II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，E 选6 6 24 24
自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R)-，其中R 选自H、烷基、-C(O)R 和-C(S)R 。
[0685] 在 一些 实 施 方 案 中，在 每 个式 (II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，E 选6 6 24 24
自-O-和-N(R)-，其中R 选自H、烷基、-C(O)R 和-C(S)R 。
[0686] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，E是-O-。
[0687] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，E是-S-。
[0688] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，E是-S(O)-。
[0689] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，E是-S(O)2-。
[0690] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，E是-C(R4)(R5)-。
[0691] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，E是-N(R6)-。
[0692] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，E是-N(C(Y)R7)-。
[0693] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，E是-N(C(Y)8
OR)-。
[0694] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，E是-N(C(Y)N(R9)10
(R ))-。
[0695] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，Y是(＝O)。
[0696] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，Y是(＝S)。
[0697] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，Y是(＝N(R13))。
[0698] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，Y是(＝N(CN))。
[0699] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，Y是(＝N(OR14))。
[0700] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，Y是(＝N(R15)16
(R ))。
[0701] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，Y是(＝C(R17)18
(R ))。
[0702] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，B是未取代的杂芳香族环。
[0703] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，B是未取代的可以是具有1-3个相同的或不同的环杂原子的5-6-元杂芳香族环，每个杂环原子独立地选自N、S、O、S(O)和S(O)2。
[0704] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，B是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的杂芳香族环，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、19 20 21
杂芳基-烷基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0705] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，B是具有1-3个可以是相同的或不同的环杂原子的5-6-元杂芳香族环，每个杂环原子独立地选自N、S、O、S(O)和S(O)2，其中杂芳香族环被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮19 20 21 22 23 24 23 20 23 24 25 26
基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)
24 20 19 19 19 24 25 26 23 25 26
R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R
23 25 26
和-NR C(O)NR R 。
[0706] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，B是未取代的具有1-3个可以是相同的或不同的环杂原子的6-元杂芳香族环，每个杂环原子独立地选自N、S和O。
[0707] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，B是具有1-3个可以是相同的或不同的环杂原子的6-元杂芳香族环，每个杂环原子独立地选自N、S和O，其中杂芳香族环被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、19
芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)
20 21 22 23 24 23 20 23 24 25 26 24
OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)
20 19 19 19 24 25 26 23 25 26 23
OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和 -NR C(O)
25 26
NR R 。
[0708] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，B是未取代的具有2个环杂原子的6-元杂芳香族环，每个环杂原子独立地选自N、S和O。
[0709] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，B是具有2个环杂原子的6-元杂芳香族环，每个环杂原子独立地选自N、S和O，其中杂芳香族环被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素-CN、-NO2、烷基、杂烷基、19 21 22 24 20 19 19 19 24
卤代烷基、-OR 、-NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 和-C(O)
25 26
NR R 。
[0710] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，B是未取代的具有1-2个可以是相同的或不同的环杂原子的5-元杂芳香族环，每个杂环原子独立地选自N、S和O。
[0711] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，B是具有1-2个可以是相同的或不同的环杂原子的5-元杂芳香族环，每个杂环原子独立地选自N、S和O，其中杂芳香族环被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、19
芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)
20 21 22 23 24 23 20 23 24 25 26 24
OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)
20 19 19 19 24 25 26 23 25 26 23
OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和 -NR C(O)
25 26
NR R 。
[0712] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，B是具有1个选自N、S和O的环杂原子的未取代的5-元杂芳香族环。
[0713] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，B是具有1个选自N、S和O的环杂原子的5-元杂芳香族环，其中杂芳香族环被一个或多个可以是相
同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷
19 21 22 24 20 19 19 19 24 25 26
基、-OR 、-NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 和-C(O)NR R 。
[0714] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，B是具有S作为环杂原子的5-元杂芳香族环，其中杂芳香族环被一个或多个可以是相同的或不同的取代基19 21 22
取代，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、-OR 、-NR R 、-C(O)
24 20 19 19 19 24 25 26
R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 和-C(O)NR R 。
[0715] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，B是具有S作为环杂原子的未取代的5-元杂芳香族环。
[0716] 在一种实施方案中，式(II.b.)具有通式结构：
[0717]
[0718] 在一种实施方案中，式(II.b.)具有通式结构：
[0719]
[0720] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R1是未取代的芳基。
[0721] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R1是未取代的苯基。
[0722] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R1是未取代的萘基。
[0723] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R1是取代的芳基。
[0724] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R1是取代的苯基。
[0725] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R1是取代的萘基。
[0726] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R1是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的芳基，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷19 20 2
基-、杂芳基-烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR
1 22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0727] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R1是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷19 20 2
基-、杂芳基-烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR
1 22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0728] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R1是被1-4个可以21 22
是相同的或不同的取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR R和卤代烷基。
[0729] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R1选自：
[0730]
[0731] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R1是：
[0732]
[0733] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R1是被1-3个氟基团取代的苯基。
[0734] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R1是被2个氟基团取代的苯基。
[0735] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R1是被1个氟基团取代的苯基。
[0736] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R1是：
[0737]
[0738] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R27和R28每个独立地选自H和烷基。
[0739] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2是-C(Z)R7。
[0740] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2是-C(Z)NR9R10。
[0741] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2是-C(Z)OR8。
[0742] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2是-SO2NR9R10。
[0743] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2是烷基。
[0744] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2是杂烷基。
[0745] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2是芳基。
[0746] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2是杂芳基。
[0747] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2是环烷基。
[0748] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2是环烯基。
[0749] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2是杂环烷基。
[0750] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2是杂环烯基。
[0751] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，Z是(＝O)。
[0752] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，Z是(＝S)。
[0753] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，Z是(＝N(R13))。
[0754] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，Z是(＝N(CN))。
[0755] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，Z是(＝N(OR14))。
[0756] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，Z是(＝N(R15)16
(R ))。
[0757] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，Z是(＝C(R17)18
(R ))。
[0758] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2是-C(Z)R7和Z是(＝O)。
[0759] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2是-C(O)H。
[0760] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2是-C(O)烷基。
[0761] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2是-C(O)CH3。
[0762] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2是-C(O)R7，7
其中所述R 是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔
19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0763] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2是-C(O)R7，7
其中所述R 是被1-3个可以是相同的或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选
19 21 22
自-OR 、-NR R 和环烷基。
[0764] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2是-C(O)R7，其7
中所述R 是烷基，其中所述烷基被烷基和-OH取代。
[0765] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2是-C(O)R7，7
其中所述R 是被1-3个可以是相同的或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选自-OH、-NH2和环丙基。
[0766] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2是-C(O)R7，7
其中所述R 是被1-2个可以是相同的或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选自-NH2和环丙基。
[0767] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2是-C(O)R7，其7
中所述R 是被-OH取代的烷基。
[0768] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2是-C(O)R7，其7
中所述R 是未取代的杂环烷基。
[0769] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2是-C(O)R7，其7
中所述R 是取代的杂环烷基。
[0770] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2是-C(O)R7，7
其中所述R 是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的杂环烷基，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代
19 20 21
炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0771] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2是-C(O)R7，其7
中所述R 选自取代的哌啶、取代的哌嗪、取代的吗啉、取代的吡咯烷和取代的氮杂环丁烷。
[0772] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2选自：
[0773]
[0774] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2是-C(O)NR9R10。
[0775] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2是-C(O)NH2。
[0776] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2是-C(O)NR9R10，其中R9和R10可以是相同的或不同的，每个独立地选自烷基。
[0777] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2是-C(O)NR9R10，其中R9是未取代的杂环烷基以及R10选自H和烷基。
[0778] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2是-C(O)NR9R10，其中R9是取代的杂环烷基以及R10选自H和烷基。
[0779] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2是-C(O)NR9R10，其中R9是被1-3个可以是相同的或不同的取代基取代的杂环烷基，每个取代基独立地选自烷基，和R10选自H和烷基。
[0780] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2选自：烷基、卤代烷基、杂烷基、杂卤代烷基、-C(O)R7、-C(O)OR8和-C(O)NR9R10。
[0781] R2的非限制性例子包括下列部分：
[0782]
[0783]
[0784] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2是
[0785] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2是
[0786] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2是
[0787] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2是
[0788] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2是
[0789] 在一 些 实施 方案 中，在每 个式 (II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2 是[0790] 在一些实施方案中，在每个式(II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R2是2
[0791] 在一 些 实施 方案 中，在每 个式 (II.b)、(II.b.1)和(II.b.2)中，R 是
[0792] 在一种实施方案中，本发明的化合物具有式(III.1)所示的结构并且包括所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、前药或异构体：
[0793]
[0794] 其中R1、R2、R3、R27、R28、p、E和环B互相独立地选择并且其中：
[0795] E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R4)(R5)-、-N(R6)-、-N(C(Y)R7)-、-N(C(Y)8 9 10
OR)-和-N(C(Y)N(R)(R ))-；和
[0796] p是0、1或2；和
[0797] 环B、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R27、R28、Y，以及环B上的任选取代基如式(I)中如上所述的任何实施方案中所定义。
[0798] 在一种实施方案中，在式(III.1)中：
[0799] E选自-C(R4)(R5)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R6)-；
[0800] 环B是未取代的或取代的芳环或具有1-3个环杂原子的未取代的或取代的5-6-元杂芳香族环，其中环杂原子可以是相同的或不同的，每个环杂原子独立地选自N、S、O、S(O)和S(O)2，在所述芳环或所述杂芳香族环(当存在时)上的所述取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、
19
芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)
20 21 22 23 24 23 20 23 24 25 26 24
OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)
20 19 19 19 24 25 26 23 25 26 23
OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和 -NR C(O)
25 26
NR R ；
[0801] R1是未取代芳基或被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的芳基，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠19 20 21 22 23 24 23 20 23 24 25 26
氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)
24 20 19 19 19 24 25 26 23 25 26
R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R
23 25 26
和-NR C(O)NR R ；
[0802] R2选自-C(O)R7、-C(O)NR9R10和-C(O)OR8；
[0803] p是0或1；和
[0804] 每 个R3(当 存 在 时) 独 立 地 选 自 烷 基、杂 烷 基、链 烯 基、杂 链 烯19 20 21 22 24 24 20 25 26
基、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-C(O)R 、-C(S)R 、-C(O)OR 和-C(O)NR R ，[0805] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔
19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0806] 在一种实施方案中，在式(III.1)中：
[0807] 环B是未取代的或取代的部分，其选自苯并、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；
[0808] R1是被1-4个可以是相同的或不同的取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自21 22
卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR R 和卤代烷基；
[0809] R27和R28每个独立地选自H和烷基；
[0810] R2选自-C(O)R7、-C(O)NR9R10和-C(O)OR8；
[0811] p是0或1；和
[0812] 每个R3(当存在时)独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基，
[0813] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0814] 在一种这样的实施方案中，在式(III.1)中：
[0815] R1是：
[0816] 和
[0817] R6选自H、烷基、-C(O)R24、-C(O)OR20和-C(S)R24。
[0818] 在一种实施方案中，本发明的化合物具有式(III.2)所示的结构并且包括所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、前药或异构体：
[0819]1 2 3 27 28
[0820] 其中R、R、R、R 、R 、p、E和环B互相独立地选择并且其中：4 5 6 7
[0821] E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R)(R)-、-N(R)-、-N(C(Y)R)-、-N(C(Y)8 9 10
OR)-和-N(C(Y)N(R)(R ))-；和
[0822] p是0、1或2，和1 2 4 5 6 7 8 9 10 27 28
[0823] 环B、R、R、R、R、R、R、R、R、R 、R 、R 、Y，以及环B上的任选取代基如式(I)中如上所述的任何实施方案中所定义。
[0824] 在一种实施方案中，在式(III.2)中：4 5 6
[0825] E选自-C(R)(R)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R)-；
[0826] 环B是未取代的或取代的芳环或具有1-3个环杂原子的未取代的或取代的5-6-元杂芳香族环，其中环杂原子可以是相同的或不同的，每个环杂原子独立地选自N、S、O、S(O)和S(O)2，在所述芳环或所述杂芳香族环(当存在时)上的所述取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、
19
芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)
20 21 22 23 24 23 20 23 24 25 26 24
OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)
20 19 19 19 24 25 26 23 25 26 23
OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和 -NR C(O)
25 26
NR R ；
1
[0827] R 是未取代芳基或被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的芳基，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠19 20 21 22 23 24 23 20 23 24 25 26
氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)
24 20 19 19 19 24 25 26 23 25 26
R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R
23 25 26
和-NR C(O)NR R ；
[0828] R2选自-C(O)R7、-C(O)NR9R10和-C(O)OR8；
[0829] p是0或1；和
[0830] 每 个R3(当 存 在 时) 独 立 地 选 自 烷 基、杂 烷 基、链 烯 基、杂 链 烯19 20 21 22 24 24 20 25 26
基、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-C(O)R 、-C(S)R 、-C(O)OR 和-C(O)NR R ，[0831] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔
19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0832] 在一种实施方案中，在式(III.2)中：
[0833] 环B是未取代的或取代的部分，其选自苯并、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；
[0834] R1是被1-4个可以是相同的或不同的取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自21 22
卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR R 和卤代烷基；
[0835] R27和R28每个独立地选自H和烷基；
[0836] R2选自-C(O)R7、-C(O)NR9R10和-C(O)OR8；
[0837] p是0或1；和
[0838] 每个R3(当存在时)独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基，
[0839] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0840] 在一种这样的实施方案中，在式(III.2)中：
[0841] R1是：
[0842] 和
[0843] R6选自H、烷基、-C(O)R24、-C(O)OR20和-C(S)R24。
[0844] 在一种实施方案中，本发明的化合物具有式(III.a)所示的结构并且包括所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、前药或异构体：
[0845]
[0846] 其中R1、R2、R3、R27、R28、p、E、环A和环B互相独立地选择并且其中：
[0847] 环A(包括E和所示的不饱和度)是5-元环烯基或杂环烯基环；
[0848] E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R4)(R5)-、-N(R6)-、-N(C(Y)R7)-、-N(C(Y)8 9 10 11 11 11 11
OR)-、-N(C(Y)N(R)(R ))-、-C(O)-N(R )-、-N(R )-C(O)-、-S(O)2-N(R )-、-N(R )-S(O)2-
6 6 6 12 7
、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-N(R)-、-N(R)-O-、-N(R)-N(R )-、-N＝N-和-C(R)＝N-；
[0849] 环B是取代或未取代的芳环；
[0850] p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R27、R28、Y，以及环B上的任选取代基如式(I)中如上所述的任何实施方案中所定义。
[0851] 在一种实施方案中，式(III.a)具有通式结构：
[0852]
[0853] 在一种实施方案中，式(III.a)具有通式结构：
[0854]
[0855] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，p是0、1或2；
[0856] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，环A是环烯基环，以及E是-C(R4)(R5)-。
[0857] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，环A是杂环烯基环，以及E选自-C(O)-N(R11)-、-N(R11)-C(O)-、-S(O)2-N(R11)-、-N(R11)-S(O)2-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-N(R6)-、-N(R6)-O-、-N(R6)-N(R12)-、-N＝N-和-C(R7)＝N-。作为非限制性说明，式(III.a)化合物的例子，其中E是-C(O)-N(R11)-，包括：
[0858]
[0859] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，环A是杂环烯基环，以及E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R6)-。
[0860] 在 一 种 实 施 方 案 中， 在 式 (III.a.) 中，E 选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R6)-，其中R6选自H、烷基、-C(O)R24和-C(S)R24。
[0861] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，E选自-O-和-N(R6)-，其中R6选自H、烷基、-C(O)R24和-C(S)R24。
[0862] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，E是-O-。
[0863] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，E是-S-。
[0864] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，E是-S(O)-。
[0865] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，E是-S(O)2-。
[0866] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，E是-C(R4)(R5)-。
[0867] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，E是-N(R6)-。
[0868] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，E是-N(C(Y)R7)-。
[0869] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，E是-N(C(Y)OR8)-。
[0870] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，E是-N(C(Y)N(R9)(R10))-。
[0871] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，E是-C(O)-N(R11)-。
[0872] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，E是-N(R11)-C(O)-。
[0873] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，E是-S(O)2-N(R11)-。
[0874] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，E是-N(R11)-S(O)2-。
[0875] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，E是-C(O)-O-。
[0876] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，E是-O-C(O)-。
[0877] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，E是-O-N(R6)-。
[0878] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，E是-N(R6)-O-
[0879] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，E是-N(R6)-N(R12)-。
[0880] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，E是-N＝N-。
[0881] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，E是-C(R7)＝N-。
[0882] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，Y是(＝O)。
[0883] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，Y是(＝S)。
[0884] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，Y是(＝N(R13))。
[0885] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，Y是(＝N(CN))。
[0886] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，Y是(＝N(OR14))。
[0887] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，Y是(＝N(R15)(R16))。
[0888] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，Y是(＝C(R17)(R18))。
[0889] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，B是未取代的芳环。
[0890] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，B是未取代的苯并环，以及式(III.a.)具有通式结构：
[0891]
[0892] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，B是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的芳环，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0893] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，B是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的苯并环，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷19 20 21 22 23 24 23
基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0894] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R1是未取代的芳基。
[0895] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R1是未取代的苯基。
[0896] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R1是未取代的萘基。
[0897] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R1是取代的芳基。
[0898] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R1是取代的苯基。
[0899] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R1是取代的萘基。
[0900] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R1是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的芳基，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基、环烷基、19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0901] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R1是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基、环烷基、19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0902] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R1是被1-4个可以是相同的或不同的取代21 22
基取代的苯基，每个取代基独立地选自卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR R 和卤代烷基。
[0903] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R1选自：
[0904]
[0905] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R1是：
[0906]
[0907] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R1是被1-3个氟基团取代的苯基。
[0908] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R1是被2个氟基团取代的苯基。
[0909] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R1是被1个氟基团取代的苯基。
[0910] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R1是：
[0911]
[0912] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R27和R28每个独立地选自H和烷基。
[0913] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R2是-C(Z)R7。
[0914] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R2是-C(Z)NR9R10。
[0915] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R2是-C(Z)OR8.
[0916] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R2是-SO2NR9R10。
[0917] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R2是烷基。
[0918] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R2是杂烷基。
[0919] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R2是芳基。
[0920] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R2是杂芳基。
[0921] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R2是环烷基。
[0922] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R2是环烯基。
[0923] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R2是杂环烷基。
[0924] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R2是杂环烯基。
[0925] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，Z是(＝O)。
[0926] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，Z是(＝S)。
[0927] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，Z是(＝N(R13))。
[0928] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，Z是(＝N(CN))。
[0929] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，Z是(＝N(OR14))。
[0930] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，Z是(＝N(R15)(R16))。
[0931] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，Z是(＝C(R17)(R18))。
[0932] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R2是-C(Z)R7和Z是(＝O)。
[0933] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R2是-C(O)H。
[0934] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R2是-C(O)烷基。
[0935] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R2是-C(O)CH3。
[0936] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0937] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是被1-3个可以19 21 22
是相同的或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选自-OR 、-NR R 和环烷基。
[0938] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是烷基，其中所述烷基被烷基和-OH取代。
[0939] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是被1-3个可以是相同的或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选自-OH、-NH2和环丙基。
[0940] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是被1-2个可以是相同的或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选自-NH2和环丙基。
[0941] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是被-OH取代的烷基。
[0942] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是未取代的杂环烷基。
[0943] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是取代杂环烷基。
[0944] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的杂环烷基，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、
19 20 21 22 23 24 2
环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR
3 20 23 24 25 26 24 20 19 19 19
C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)
24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0945] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7选自取代的哌啶、取代的哌嗪、取代的吗啉、取代的吡咯烷和取代的氮杂环丁烷。
[0946] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R2选自：
[0947]2 9 10
[0948] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R 是-C(O)NRR 。2
[0949] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R 是-C(O)Nh2。2 9 10 9 10
[0950] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R 是-C(O)NRR ，其中R 和R 可以是相同的或不同的，每个独立地选自烷基。2 9 10 9
[0951] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R 是-C(O)NRR ，其中R 是未取代的杂环10
烷基以及R 选自H和烷基。
2 9 10 9
[0952] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R 是-C(O)NRR ，其中R 是取代的杂环烷10
基以及R 选自H和烷基。
2 9 10 9
[0953] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R 是-C(O)NRR ，其中R 是被1-3个可以10
是相同的或不同的取代基取代的杂环烷基，每个取代基独立地选自烷基，和R 选自H和烷基。
2
[0954] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R 选自：烷基、卤代烷基、杂烷基、杂卤代烷7 8 9 10
基、-C(O)R、-C(O)OR 和-C(O)NRR 。
2
[0955] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R 选自
[0956]
[0957]
[0958] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R2是
[0959] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R2是
[0960] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R2是
[0961] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R2是
[0962] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R2是
[0963] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R2是
[0964] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R2是
[0965] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R2是
[0966] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，p是0以及R3是不存在。
[0967] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，p是1。
[0968] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，p是2。
[0969] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，p是3。
[0970] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，p是4。
[0971] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，p是≥2以及至少两个基团R3连接于相同的环原子上。
[0972] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，p是1以及R3独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯
19 20 21 22 23 24 23 20 23
基、卤 素、-CN、-NO2、、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)
24 25 26 24 20 19 19 19 24
R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0973] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，p是2、3或4以及每个R3独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环
19 20 21 22 23 24 23
烷基、杂 环 烯 基、卤 素、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0974] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，p是2、3或4以及至少两个基团R3连3
接于相同的环碳原子上，其中每个R，其可以是相同的或不同的，独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环
19 20 21 22 23 24 23 20 23
烯基、卤素、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)
24 25 26 24 20 19 19 19 24
R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0975] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，p是2、3或4以及至少两个基团R3连接于3
相同的环碳原子上，其中两个R 基团，其可以是相同的或不同的，与它们所连接的碳原子一起形成环烷基环、环烯基环、含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烷基环，或含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烯基环。
[0976] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，p是1或2以及每个R3独立地选自烷基、19 20 21 22 23 24 23
杂烷基、链烯基、杂链烯基、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 24 20 19 19 19
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(S)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)
24 25 26 23 25 26 23 25 26 23 26 26
R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 、-NR C(O)NR R 和-NR -C(NH)-NR R ，
[0977] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0978] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，p是1和R3选自烷基、杂烷基、链烯基和杂链烯基，
[0979] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[0980] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，p是2，以及与相同的环A原子连接的任何3
两个R 基团一起形成-C(O)-基团。
[0981] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，p是2以及与相同的环A原子连接的任何3 6
两个R 基团一起形成具有1-3个独立地选自-NH-、-NR-、O、S、S(O)和S(O)2的环杂原子
6
的螺杂环烷基，或具有1-3个独立地选自-NH-、-NR-、O、S、S(O)和S(O)2的环杂原子的螺杂环烯基。
[0982] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R3是烷基。
[0983] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R3是杂烷基。
[0984] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R3是链烯基。
[0985] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R3是杂链烯基。
[0986] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R3是炔基。
[0987] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R3是杂炔基。
[0988] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R3是芳基。
[0989] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R3是杂芳基。
[0990] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R3是环烷基。
[0991] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R3是环烯基。
[0992] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R3是杂环烷基。
[0993] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R3是杂环烯基。
[0994] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R3是卤素。
[0995] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R3是-CN。
[0996] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R3是-NO2.
[0997] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R3是-OR19。
[0998] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R3是-OC(O)OR20。
[0999] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R3是-NR21R22。
[1000] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R3是-NR23SO2R24。
[1001] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R3是-NR23C(O)OR20。
[1002] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R3是-NR23C(O)R24。
[1003] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R3是-SO2NR25R26。
[1004] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R3是-C(O)R24。
[1005] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R3是-C(O)OR20。
[1006] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R3是-SR19。
[1007] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R3是-S(O)R19。
[1008] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R3是-SO2R19。
[1009] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R3是-OC(O)R24。
[1010] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R3是-C(O)NR25R26。
[1011] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R3是-NR23C(N-CN)NR25R26。
[1012] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R3是-NR23C(O)NR25R26。
[1013] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，R3选自：甲基、乙基、丙基(直链或支链)、丁基(直链或支链)、戊基(直链或支链)、苯基、
[1014] 在一种实施方案中，在式(III.a.)中，当E是-NR6-时，R3是不存在。
[1015] 在一种实施方案中，式(III.a.)具有通式结构(III.a.1)：
[1016]1 2 3 27 28
[1017] 其中R、R、R、R 、R 、p、E和环B互相独立地选择并且其中：4 5 6 7
[1018] E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R)(R)-、-N(R)-、-N(C(Y)R)-、-N(C(Y)8 9 10
OR)-和-N(C(Y)N(R)(R ))-；
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 27 28
[1019] 以及p、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R 、R 、R 、Y以及环B上的任选取代基在式(III.a.)中如上所述的任何实施方案中所定义。
[1020] 在一种实施方案中，式(III.a.1)具有式(III.a.1.1)所示的通式结构：
[1021]
[1022] 在一种实施方案中，式(III.a.)具有通式结构III.a.2：
[1023]
[1024] 其中R1、R2、R3、R27、R28、p、E和环B互相独立地选择并且其中：
[1025] E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R4)(R5)-、-N(R6)-、-N(C(Y)R7)-、-N(C(Y)8 9 10
OR)-和-N(C(Y)N(R)(R ))-；
[1026] 以及p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R27、R28、Y以及环B上的任选取代基在式(III.a.)中如上所述的任何实施方案中所定义。
[1027] 在一种实施方案中，式(III.a.2)具有式(III.a.2.1)所示的通式结构：
[1028]
[1029] 在一种实施方案中，式(III.a.2)具有式(III.a.2.2)所示的通式结构：
[1030]
[1031] 在一种实施方案中，式(III.a.2)具有式(III.a.2.3)所示的通式结构：
[1032]
[1033] 在一种实施方案中，式(III.a.2)具有式(III.a.2.4)所示的通式结构：
[1034]
[1035] 在一些实施方案中，在每个式(III.a.1)、(III.a.1.1)、(III.a.2)、(III.a.2.1)、(III.a.2.2)、(III.a.2.3)和(III.a.2.4)中，p是0。
[1036] 在一些实施方案中，在每个式(III.a.1)、(III.a.1.1)、(III.a.2)、(III.a.2.1)、(III.a.2.2)、(III.a.2.3)和(III.a.2.4)中，p是1。
[1037] 在一些实施方案中，在每个式(III.a.1)、(III.a.1.1)、(III.a.2)、(III.a.2.1)、(III.a.2.2)、(III.a.2.3)和(III.a.2.4)中，p是2。
[1038] 在一些实施方案中，在每个式(III.a.1)、(III.a.1.1)、(III.a.2)、(III.a.2.1)、4 5
(III.a.2.2)、(III.a.2.3)和(III.a.2.4)中，E是-C(R)(R)-。
[1039] 在一些实施方案中，在每个式(III.a.1)、(III.a.1.1)、(III.a.2)、(III.a.2.1)、6
(III.a.2.2)、(III.a.2.3)和(III.a.2.4)中，E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R)-。
[1040] 在一些实施方案中，在每个式(III.a.1)、(III.a.1.1)、(III.a.2)、(III.a.2.1)、6
(III.a.2.2)、(III.a.2.3)和(III.a.2.4)中，E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R)-，
6 24 24
其中R 选自H、烷基、-C(O)R 和-C(S)R 。
[1041] 在一些实施方案中，在每个式(III.a.1)、(III.a.1.1)、(III.a.2)、(III.a.2.1)、6 6
(III.a.2.2)、(III.a.2.3)和(III.a.2.4)中，E选自-O-和-N(R)-，其中R 选自H、烷
24 24
基、-C(O)R 和-C(S)R 。
[1042] 在一些实施方案中，在每个式(III.a.1)、(III.a.1.1)、(III.a.2)、(III.a.2.1)、(III.a.2.2)、(III.a.2.3)和(III.a.2.4)中，E是-O-。
[1043] 在一些实施方案中，在每个式(III.a.1)、(III.a.1.1)、(III.a.2)、(III.a.2.1)、(III.a.2.2)、(III.a.2.3)和(III.a.2.4)中，E是-S-。
[1044] 在一些实施方案中，在每个式(III.a.1)、(III.a.1.1)、(III.a.2)、(III.a.2.1)、(III.a.2.2)、(III.a.2.3)和(III.a.2.4)中，E是-S(O)-。
[1045] 在一些实施方案中，在每个式(III.a.1)、(III.a.1.1)、(III.a.2)、(III.a.2.1)、(III.a.2.2)、(III.a.2.3)和(III.a.2.4)中，E是-S(O)2-。
[1046] 在一些实施方案中，在每个式(III.a.1)、(III.a.1.1)、(III.a.2)、(III.a.2.1)、4 5
(III.a.2.2)、(III.a.2.3)和(III.a.2.4)中，E是-C(R)(R)-。
[1047] 在一些实施方案中，在每个式(III.a.1)、(III.a.1.1)、(III.a.2)、(III.a.2.1)、6
(III.a.2.2)、(III.a.2.3)和(III.a.2.4)中，E是-N(R)-。
[1048] 在一些实施方案中，在每个式(III.a.1)、(III.a.1.1)、(III.a.2)、(III.a.2.1)、7
(III.a.2.2)、(III.a.2.3)和(III.a.2.4)中，E是-N(C(Y)R)-。
[1049] 在一些实施方案中，在每个式(III.a.1)、(III.a.1.1)、(III.a.2)、(III.a.2.1)、8
(III.a.2.2)、(III.a.2.3)和(III.a.2.4)中，E是-N(C(Y)OR)-。
[1050] 在一些实施方案中，在每个式(III.a.1)、(III.a.1.1)、(III.a.2)、(III.a.2.1)、9 10
(III.a.2.2)、(III.a.2.3)和(III.a.2.4)中，E是-N(C(Y)N(R)(R ))-。
[1051] 在一些实施方案中，在每个式(III.a.1)、(III.a.1.1)、(III.a.2)、(III.a.2.1)、(III.a.2.2)、(III.a.2.3)和(III.a.2.4)中，Y是(＝O)。
[1052] 在一些实施方案中，在每个式(III.a.1)、(III.a.1.1)、(III.a.2)、(III.a.2.1)、(III.a.2.2)、(III.a.2.3)和(III.a.2.4)中，Y是(＝S)。
[1053] 在一些实施方案中，在每个式(III.a.1)、(III.a.1.1)、(III.a.2)、(III.a.2.1)、13
(III.a.2.2)、(III.a.2.3)和(III.a.2.4)中，Y是(＝N(R ))。
[1054] 在一些实施方案中，在每个式(III.a.1)、(III.a.1.1)、(III.a.2)、(III.a.2.1)、(III.a.2.2)、(III.a.2.3)和(III.a.2.4)中，Y是(＝N(CN))。
[1055] 在一些实施方案中，在每个式(III.a.1)、(III.a.1.1)、(III.a.2)、(III.a.2.1)、14
(III.a.2.2)、(III.a.2.3)和(III.a.2.4)中，Y是(＝N(OR ))。
[1056] 在一些实施方案中，在每个式(III.a.1)、(III.a.1.1)、(III.a.2)、(III.a.2.1)、15 16
(III.a.2.2)、(III.a.2.3)和(III.a.2.4)中，Y是(＝N(R )(R ))。
[1057] 在一些实施方案中，在每个式(III.a.1)、(III.a.1.1)、(III.a.2)、(III.a.2.1)、17 18
(III.a.2.2)、(III.a.2.3)和(III.a.2.4)中，Y是(＝C(R )(R ))。
[1058] 在一些实施方案中，在每个式(III.a.1)、(III.a.1.1)、(III.a.2)、(III.a.2.1)、1
(III.a.2.2)、(III.a.2.3)和(III.a.2.4)中，R 是被1-4个可以是相同的或不同的取代
21 22
基取代的苯基，每个取代基独立地选自卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR R 和卤代烷基。
[1059] 在一些实施方案中，在每个式(III.a.1)、(III.a.1.1)、(III.a.2)、(III.a.2.1)、1
(III.a.2.2)、(III.a.2.3)和(III.a.2.4)中，R 选自：
[1060]
[1061] 在一种实施方案中，在式(I)中，R1是：
[1062]
[1063] 在一些实施方案中，在每个式(III.a.1)、(III.a.1.1)、(III.a.2)、(III.a.2.1)、(III.a.2.2)、(III.a.2.3)和(III.a.2.4)中，R1是被1-3个氟基团取代的苯基。
[1064] 在一些实施方案中，在每个式(III.a.1)、(III.a.1.1)、(III.a.2)、(III.a.2.1)、(III.a.2.2)、(III.a2.3)和(III.a.2.4)中，R1是被2个氟基团取代的苯基。
[1065] 在一些实施方案中，在每个式(III.a.1)、(III.a.1.1)、(III.a.2)、(III.a.2.1)、(III.a.2.2)、(III.a.2.3)和(III.a.2.4)中，R1是被1个氟基团取代的苯基。
[1066] 在一些实施方案中，在每个式(III.a.1)、(III.a.1.1)、(III.a.2)、(III.a.2.1)、(III.a.2.2)、(III.a.2.3)和(III.a.2.4)中，R1是：
[1067]
[1068] 在一些实施方案中，在每个式(III.a.1)、(III.a.1.1)、(III.a.2)、(III.a.2.1)、(III.a.2.2)、(III.a.2.3)和(III.a.2.4)中，R27和R28每个独立地选自H和烷基。
[1069] 在一些实施方案中，在每个式(III.a.1)、(III.a.1.1)、(III.a.2)、(III.a.2.1)、(III.a.2.2)、(III.a.2.3)和(III.a.2.4)中，R2选自：烷基、卤代烷基、杂烷基、杂卤代烷基、-C(O)R7、-C(O)OR8和-C(O)NR9R10。
[1070] 在一些实施方案中，在每个式(III.a.1)、(III.a.1.1)、(III.a2)、(III.a.2.1)、(III.a.2.2)、(III.a.2.3)和(III.a.2.4)中，R2选自：
[1071]
[1072]
[1073] 在一些实施方案中，在每个式(III.a.1)、(III.a.1.1)、(III.a.2)、(III.a.2.1)、3
(III.a.2.2)、(III.a.2.3)和(III.a.2.4)中，p是1或2以及每个R 独立地选自烷基、
19 20 21 22 23 24 23
杂烷基、链烯基、杂链烯基、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 24 20 19 19 19
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(S)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)
24 25 26 23 25 26 23 25 26 23 26 26
R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 、-NR C(O)NR R 和-NR -C(NH)-NR R ，
[1074] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1075] 在一些实施方案中，在每个式(III.a.1)、(III.a.1.1)、(III.a.2)、(III.a.2.1)、3
(III.a.2.2)、(III.a.2.3)和(III.a.2.4)中，p是1以及R 选自烷基、杂烷基、链烯基和杂链烯基，
[1076] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1077] 在一些实施方案中，在每个式(III.a.1)、(III.a.1.1)、(III.a.2)、(III.a.2.1)、(III.a.2.2)、(III.a.2.3)和(III.a.2.4)中，p是2，以及与相同的环A原子连接的任何3
两个R 基团一起形成-C(O)-基团。
[1078] 在一些实施方案中，在每个式(III.a.1)、(III.a.1.1)、(III.a.2)、(III.a.2.1)、(III.a.2.2)、(III.a.2.3)和(III.a.2.4)中，p是2以及与相同的环A原子连接的任何两3 6
个R 基团一起形成具有1-3个独立地选自-NH-、-NR-、O、S、S(O)和S(O)2的环杂原子的
6
螺杂环烷基，或具有1-3个独立地选自-NH-、-NR-、O、S、S(O)和S(O)2的环杂原子的螺杂环烯基。
[1079] 在一种实施方案中，本发明的化合物具有式(III.b)所示的结构并且包括所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、前药或异构体：
[1080]
[1081] 其中R1、R2、R3、R27、R28、p、E、环A和环B互相独立地选择并且其中：
[1082] 环A(包括E和所示的不饱和度)是5-元环烯基或杂环烯基环；
[1083] E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R4)(R5)-、-N(R6)-、-N(C(Y)R7)-、-N(C(Y)8 9 10 11 11 11 11
OR)-、-N(C(Y)N(R)(R ))-、-C(O)-N(R )-、-N(R )-C(O)-、-S(O)2-N(R )-、-N(R )-S(O)2-
6 6 6 12 7
、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-N(R)-、-N(R)-O-、-N(R)-N(R )-、-N＝N-和-C(R)＝N-；
[1084] 环B是取代或未取代的杂芳香族环；
[1085] 以及p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R27、R28、Y，以及环B上的任选取代基如式(I)中如上所述的任何实施方案中所定义。
[1086] 在一种实施方案中，式(III.b)具有通式结构：
[1087]
[1088] 在一种实施方案中，式(III.b)具有通式结构：
[1089]
[1090] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，p是0、1或2。
[1091] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，环A是环烯基环，以及E是-C(R4)(R5)-。
[1092] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，环A是杂环烯基环，以及E选自-C(O)-N(R11)-、-N(R11)-C(O)-、-S(O)2-N(R11)-、-N(R11)-S(O)2-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-N(R6)-、-N(R6)-O-、-N(R6)-N(R12)-、-N＝N-和-C(R7)＝N-。作为非限制性说明，式(III.a.)化合物的例子，其中E是-C(O)-N(R11)-，包括：
[1093]
[1094] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，环A是杂环烯基环，以及E选自-O-、-S-、-S6
(O)-、-S(O)2-和-N(R)-。
[1095] 在 一 种 实 施 方 案 中， 在 式 (III.b.) 中，E 选6 6 24 24
自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R)-，其中R 选自H、烷基、-C(O)R 和-C(S)R 。
6 6
[1096] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，E选自-O-和-N(R)-，其中R 选自H、烷24 24
基、-C(O)R 和-C(S)R 。
[1097] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，E是-O-。
[1098] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，E是-S-。
[1099] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，E是-S(O)-。
[1100] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，E是-S(O)2-。
[1101] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，E是-C(R4)(R5)-。
[1102] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，E是-N(R6)-。
[1103] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，E是-N(C(Y)R7)-。
[1104] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，E是-N(C(Y)OR8)-。
[1105] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，E是-N(C(Y)N(R9)(R10))-。
[1106] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，E是-C(O)-N(R11)-。
[1107] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，E是-N(R11)-C(O)-。
[1108] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，E是-S(O)2-N(R11)-。
[1109] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，E是-N(R11)-S(O)2-。
[1110] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，E是-C(O)-O-。
[1111] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，E是-O-C(O)-。
[1112] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，E是-O-N(R6)-。
[1113] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，E是-N(R6)-O-。
[1114] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，E是-N(R6)-N(R12)-。
[1115] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，E是-N＝N-。
[1116] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，E是-C(R7)＝N-。
[1117] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，Y是(＝O)。
[1118] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，Y是(＝S)。
[1119] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，Y是(＝N(R13))。
[1120] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，Y是(＝N(CN))。
[1121] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，Y是(＝N(OR14))。
[1122] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，Y是(＝N(R15)(R16))。
[1123] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，Y是(＝C(R17)(R18))。
[1124] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，B是未取代的杂芳香族环。
[1125] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，B是未取代的具有1-3个可以是相同的或不同的环杂原子的5-6-元杂芳香族环，每个杂环原子独立地选自N、S、O、S(O)和S(O)2。
[1126] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，B是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的杂芳香族环，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷19 20 21 22 23 24 23
基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1127] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，B是具有1-3个可以是相同的或不同的环杂原子的5-6-元杂芳香族环，每个杂环原子独立地选自N、S、O、S(O)和S(O)2，其中杂芳香族环被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、
19
芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)
20 21 22 23 24 23 20 23 24 25 26 24
OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)
20 19 19 19 24 25 26 23 25 26 23
OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和 -NR C(O)
25 26
NR R 。
[1128] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，B是未取代的具有1-3个可以是相同的或不同的环杂原子的6-元杂芳香族环，每个杂环原子独立地选自N、S和O。
[1129] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，B是具有1-3个可以是相同的或不同的环杂原子的6-元杂芳香族环，每个杂环原子独立地选自N、S和O，其中杂芳香族环被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷19 20 21 22 23 24
基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-
23 20 23 24 25 26 24 20 19 19 19
NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)
24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1130] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，B是未取代的具有2个环杂原子的6-元杂芳香族环，每个环杂原子独立地选自N、S和O。
[1131] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，B是具有2个环杂原子的6-元杂芳香族环，每个环杂原子独立地选自N、S和O，其中杂芳香族环是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷
19 21 22 24 20 19 19 19 24 25 26
基、-OR 、-NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 和-C(O)NR R 。
[1132] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，B是未取代的具有1-2个可以是相同的或不同的环杂原子的5-元杂芳香族环，每个杂环原子独立地选自N、S和O。
[1133] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，B是具有1-2个可以是相同的或不同的环杂原子的5-元杂芳香族环，每个杂环原子独立地选自N、S和O，其中杂芳香族环被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷19 20 21 22 23 24
基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-
23 20 23 24 25 26 24 20 19 19 19
NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)
24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1134] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，B是具有1个选自N、S和O的环杂原子的未取代的5-元杂芳香族环。
[1135] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，B是具有1个选自N、S和O的环杂原子的5-元杂芳香族环，其中杂芳香族环被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个
19 21 22 24
取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、-OR 、-NR R 、-C(O)R 、-C(O)
20 19 19 19 24 25 26
OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 和-C(O)NR R 。
[1136] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，B是具有S作为环杂原子的5-元杂芳香族环，其中杂芳香族环被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代
19 21 22 24
基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、-OR 、-NR R 、-C(O)R 、-C(O)
20 19 19 19 24 25 26
OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 和-C(O)NR R 。
[1137] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，B是具有S作为环杂原子的未取代的5-元杂芳香族环。
[1138] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，B选自
[1139]
[1140] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R1是未取代的芳基。
[1141] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R1是未取代的苯基。
[1142] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R1是未取代的萘基。
[1143] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R1是取代的芳基。
[1144] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R1是取代的苯基。
[1145] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R1是取代的萘基。
[1146] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R1是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的芳基，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR19、-OC(O)OR20、-NR21R22、-NR23SO2R24、-NR23C(O)OR20、-NR23C(O)R24、-SO2NR25R26、-C(O)R24、-C(O)OR20、-SR19、-S(O)R19、-SO2R19、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR23C(N-CN)NR25R26和-NR23C(O)NR25R26。
[1147] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R1是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR19、-OC(O)OR20、-NR21R22、-NR23SO2R24、-NR23C(O)OR20、-NR23C(O)R24、-SO2NR25R26、-C(O)R24、-C(O)OR20、-SR19、-S(O)R19、-SO2R19、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR23C(N-CN)NR25R26和-NR23C(O)NR25R26。
[1148] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R1是被1-4个可以是相同的或不同的取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR21R22和卤代烷基。
[1149] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R1选自：
[1150]1
[1151] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R 是：
[1152]
[1153] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R1是被1-3个氟基团取代的苯基。
[1154] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R1是被2个氟基团取代的苯基。
[1155] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R1是被1个氟基团取代的苯基。
[1156] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R1是：
[1157]
[1158] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R27和R28每个独立地选自H和烷基。
[1159] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R2是-C(Z)R7。
[1160] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R2是-C(Z)NR9R10。
[1161] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R2是-C(Z)OR8.
[1162] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R2是-SO2NR9R10。
[1163] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R2是烷基。
[1164] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R2是杂烷基。
[1165] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R2是芳基。
[1166] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R2是杂芳基。
[1167] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R2是环烷基。
[1168] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R2是环烯基。
[1169] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R2是杂环烷基。
[1170] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R2是杂环烯基。
[1171] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，Z是(＝O)。
[1172] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，Z是(＝S)。
[1173] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，Z是(＝N(R13))。
[1174] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，Z是(＝N(CN))。
[1175] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，Z是(＝N(OR14))。
[1176] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，Z是(＝N(R15)(R16))。
[1177] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，Z是(＝C(R17)(R18))。
[1178] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R2是-C(Z)R7和Z是(＝O)。
[1179] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R2是-C(O)H。
[1180] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R2是-C(O)烷基。
[1181] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R2是-C(O)CH3。
[1182] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1183] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是被1-3个可以19 21 22
是相同的或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选自-OR 、-NR R 和环烷基。
[1184] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是烷基，其中所述烷基被烷基和-OH取代。
[1185] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是被1-3个可以是相同的或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选自-OH、-NH2和环丙基。
[1186] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是被1-2个可以是相同的或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选自-NH2和环丙基。
[1187] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是被-OH取代的烷基。
[1188] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是未取代的杂环烷基。
[1189] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是取代杂环烷基。
[1190] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的杂环烷基，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、
19 20 21 22 23 24 2
环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR
3 20 23 24 25 26 24 20 19 19 19
C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)
24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1191] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7选自取代的哌啶、取代的哌嗪、取代的吗啉、取代的吡咯烷和取代的氮杂环丁烷。
[1192] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R2选自：
[1193]2 9 10
[1194] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R 是-C(O)NRR 。2
[1195] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R 是-C(O)NH2。2 9 10 9 10
[1196] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R 是-C(O)NRR ，其中R 和R 可以是相同的或不同的，每个独立地选自烷基。2 9 10 9
[1197] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R 是-C(O)NRR ，其中R 是未取代的杂环10
烷基以及R 选自H和烷基。
2 9 10 9
[1198] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R 是-C(O)NRR ，其中R 是取代的杂环烷10
基以及R 选自H和烷基。
2 9 10 9
[1199] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R 是-C(O)NRR ，其中R 是被1-3个可以10
是相同的或不同的取代基取代的杂环烷基，每个取代基独立地选自烷基，和R 选自H和烷基。
[1200] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R2选自：烷基、卤代烷基、杂烷基、杂卤代烷7 8 9 10
基、-C(O)R、-C(O)OR 和-C(O)NRR 。
[1201] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R2选自：
[1202]
[1203]
[1204] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R2是2
[1205] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R 是
[1206] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R2是2
[1207] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R 是
[1208] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R2是2
[1209] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R 是2
[1210] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R 是
[1211] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R2是
[1212] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，p是0以及R3是不存在。
[1213] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，p是1。
[1214] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，p是2。
[1215] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，p是3。
[1216] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，p是4。
[1217] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，p是≥2以及至少两个基团R3连接于相同的环原子上。
[1218] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，p是1以及R3独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯
19 20 21 22 23 24 23 20 23
基、 卤 素、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)
24 25 26 24 20 19 19 19 24
R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1219] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，p是2、3或4以及每个R3独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环
19 20 21 22 23 24 23
烷基、杂 环 烯 基、卤 素、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1220] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，p是2、3或4以及至少两个基团R3连3
接于相同的环碳原子上，其中每个R，其可以是相同的或不同的，独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环
19 20 21 22 23 24 23 20 23
烯基、卤素、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)
24 25 26 24 20 19 19 19 24
R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1221] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，p是2、3或4以及至少两个基团R3连接于3
相同的环碳原子上，其中两个R 基团，其可以是相同的或不同的，与它们所连接的碳原子一起形成环烷基环、环烯基环、含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烷基环，或含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烯基环。
[1222] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，p是1或2以及每个R3独立地选自烷基、19 20 21 22 23 24 23
杂烷基、链烯基、杂链烯基、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 24 20 19 19 19
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(S)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)
24 25 26 23 25 26 23 25 26 23 26 26
R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 、-NR C(O)NR R 和-NR -C(NH)-NR R ，
[1223] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1224] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，p是1以及R3选自烷基、杂烷基、链烯基和杂链烯基，
[1225] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1226] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，p是2，以及与相同的环A原子连接的任何3
两个R 基团一起形成-C(O)-基团。
[1227] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，p是2以及与相同的环A原子连接的任何3 6
两个R 基团一起形成具有1-3个独立地选自-NH-、-NR-、O、S、S(O)和S(O)2的环杂原子
6
的螺杂环烷基，或具有1-3个独立地选自-NH-、-NR-、O、S、S(O)和S(O)2的环杂原子的螺杂环烯基。
[1228] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R3是烷基。
[1229] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R3是杂烷基。
[1230] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R3是链烯基。
[1231] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R3是杂链烯基。
[1232] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R3是炔基。
[1233] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R3是杂炔基。
[1234] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R3是芳基。
[1235] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R3是杂芳基。
[1236] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R3是环烷基。
[1237] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R3是环烯基。
[1238] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R3是杂环烷基。
[1239] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R3是杂环烯基。
[1240] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R3是卤素。
[1241] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R3是-CN。
[1242] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R3是-NO2。
[1243] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R3是-OR19。
[1244] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R3是-OC(O)OR20。
[1245] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R3是-NR21R22。
[1246] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R3是-NR23SO2R24。
[1247] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R3是-NR23C(O)OR20。
[1248] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R3是-NR23C(O)R24。
[1249] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R3是-SO2NR25R26。
[1250] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R3是-C(O)R24。
[1251] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R3是-C(O)OR20。
[1252] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R3是-SR19。
[1253] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R3是-S(O)R19。
[1254] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R3是-SO2R19。
[1255] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R3是-OC(O)R24。
[1256] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R3是-C(O)NR25R26。
[1257] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R3是-NR23C(N-CN)NR25R26。
[1258] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，R3是-NR23C(O)NR25R26。c在一种实施方案3
中，在式(III.b.)中，R 选自：甲基、乙基、丙基(直链或支链)、丁基(直链或支链)、戊基(直链或支链)、苯基、
[1259] 在一种实施方案中，在式(III.b.)中，当E是-NR6-时，R3是不存在。
[1260] 在一种实施方案中，式(III.b.)具有通式结构(III.b.1)：
[1261]1 2 3 27 28
[1262] 其中R、R、R、R 、R 、p、E和环B互相独立地选择并且其中：4 5 6 7
[1263] E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R)(R)-、-N(R)-、-N(C(Y)R)-、-N(C(Y)8 9 10
OR)-和-N(C(Y)N(R)(R ))-；
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 27 28
[1264] 以及p、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R 、R 、R 、Y以及环B上的任选取代基在式(III.b.)中如上所述的任何实施方案中所定义。
[1265] 在一种实施方案中，式(III.b)具有式(III.b.2)所示的通式结构：
[1266]
[1267] 在一种实施方案中，式(III.b)具有式(III.b.2.1)所示的通式结构：
[1268]
[1269] 在一种实施方案中，式(III.b)具有式(III.b.2.2)所示的通式结构：
[1270]
[1271] 在一种实施方案中，式(III.b)具有式(III.b.2.3)所示的通式结构：
[1272]
[1273] 在一种实施方案中，式(III.b)具有式(III.b.2.4)所示的通式结构：
[1274]
[1275] 在一些实施方案中，在每个式(III.b.1)、(III.b.2)、(III.b.2.1)、(III.b.2.2)、(III.b.2.3)和(III.b.2.4)中，p是0。
[1276] 在一些实施方案中，在每个式(III.b.1)、(III.b.2)、(III.b.2.1)、(III.b.2.2)、(III.b.2.3)和(III.b.2.4)中，p是1。
[1277] 在一些实施方案中，在每个式(III.b.1)、(III.b.2)、(III.b.2.1)、(III.b.2.2)、(III.b.2.3)和(III.b.2.4)中，p是2。
[1278] 在一些实施方案中，在每个式(III.b.1)、(III.b.2)、(III.b.2.1)、(III.b.2.2)、(III.b.2.3)和(III.b.2.4)中，E是-C(R4)(R5)-。
[1279] 在一些实施方案中，在每个式(III.b.1)、(III.b.2)、(III.b.2.1)、(III.b.2.2)、(III.b.2.3)和(III.b.2.4)中，E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R6)-。
[1280] 在一些实施方案中，在每个式(III.b.1)、(III.b.2)、(III.b.2.1)、(III.b.2.2)、(III.b.2.3)和(III.b.2.4)中，E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R6)-，其中R6选自H、烷基、-C(O)R24和-C(S)R24。
[1281] 在一些实施方案中，在每个式(III.b.1)、(III.b.2)、(III.b.2.1)、(III.b.2.2)、(III.b.2.3)和(III.b.2.4)中，E选自-O-和-N(R6)-，其中R6选自H、烷基、-C(O)R24和-C(S)R24。
[1282] 在一些实施方案中，在每个式(III.b.1)、(III.b.2)、(III.b.2.1)、(III.b.2.2)、(III.b.2.3)和(III.b.2.4)中，E是-O-。
[1283] 在一些实施方案中，在每个式(III.b.1)、(III.b.2)、(III.b.2.1)、(III.b.2.2)、(III.b.2.3)和(III.b.2.4)中，E是-S-。
[1284] 在一些实施方案中，在每个式(III.b.1)、(III.b.2)、(III.b.2.1)、(III.b.2.2)、(III.b.2.3)和(III.b.2.4)中，E是-S(O)-。
[1285] 在一些实施方案中，在每个式(III.b.1)、(III.b.2)、(III.b.2.1)、(III.b.2.2)、(III.b.2.3)和(III.b.2.4)中，E是-S(O)2-。
[1286] 在一些实施方案中，在每个式(III.b.1)、(III.b.2)、(III.b.2.1)、(III.b.2.2)、(III.b.2.3)和(III.b.2.4)中，E是-C(R4)(R5)-。
[1287] 在一些实施方案中，在每个式(III.b.1)、(III.b.2)、(III.b.2.1)、(III.b.2.2)、6
(III.b.2.3)和(III.b.2.4)中，E是-N(R)-。
[1288] 在一些实施方案中，在每个式(III.b.1)、(III.b.2)、(III.b.2.1)、(III.b.2.2)、7
(III.b.2.3)和(III.b.2.4)中，E是-N(C(Y)R)-。
[1289] 在一些实施方案中，在每个式(III.b.1)、(III.b.2)、(III.b.2.1)、(III.b.2.2)、8
(III.b.2.3)和(III.b.2.4)中，E是-N(C(Y)OR)-。
[1290] 在一些实施方案中，在每个式(III.b.1)、(III.b.2)、(III.b.2.1)、(III.b.2.2)、9 10
(III.b.2.3)和(III.b.2.4)中，E是-N(C(Y)N(R)(R ))-。
[1291] 在一些实施方案中，在每个式(III.b.1)、(III.b.2)、(III.b.2.1)、(III.b.2.2)、(III.b.2.3)和(III.b.2.4)中，Y是(＝O)。
[1292] 在一些实施方案中，在每个式(III.b.1)、(III.b.2)、(III.b.2.1)、(III.b.2.2)、(III.b.2.3)和(III.b.2.4)中，Y是(＝S)。
[1293] 在一些实施方案中，在每个式(III.b.1)、(III.b.2)、(III.b.2.1)、(III.b.2.2)、13
(III.b.2.3)和(III.b.2.4)中，Y是(＝N(R ))。
[1294] 在一些实施方案中，在每个式(III.b.1)、(III.b.2)、(III.b.2.1)、(III.b.2.2)、(III.b.2.3)和(III.b.2.4)中，Y是(＝N(CN))。
[1295] 在一些实施方案中，在每个式(III.b.1)、(III.b.2)、(III.b.2.1)、(III.b.2.2)、14
(III.b.2.3)和(III.b.2.4)中，Y是(＝N(OR ))。
[1296] 在一些实施方案中，在每个式(III.b.1)、(III.b.2)、(III.b.2.1)、(III.b.2.2)、15 16
(III.b.2.3)和(III.b.2.4)中，Y是(＝N(R )(R ))。
[1297] 在一些实施方案中，在每个式(III.b.1)、(III.b.2)、(III.b.2.1)、(III.b.2.2)、17 18
(III.b.2.3)和(III.b.2.4)中，Y是(＝C(R )(R ))。
[1298] 在一些实施方案中，在每个式(III.b.1)、(III.b.2)、(III.b.2.1)、(III.b.2.2)、1
(III.b.2.3)和(III.b.2.4)中，R 是被1-4个可以是相同的或不同的取代基取代的苯基，
21 22
每个取代基独立地选自卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR R 和卤代烷基。
[1299] 在一些实施方案中，在每个式(III.b.1)、(III.b.2)、(III.b.2.1)、(III.b.2.2)、1
(III.b.2.3)和(III.b.2.4)中，R 选自：
[1300]1
[1301] 在一种实施方案中，在式(I)中，R 是：
[1302]
[1303] 在一些实施方案中，在每个式(III.b.1)、(III.b.2)、(III.b.2.1)、(III.b.2.2)、1
(III.b.2.3)和(III.b.2.4)中，R 是被1-3个氟基团取代的苯基。
[1304] 在一些实施方案中，在每个式(III.b.1)、(III.b.2)、(III.b.2.1)、(III.b.2.2)、1
(III.b.2.3)和(III.b.2.4)中，R 是被2个氟基团取代的苯基。
[1305] 在一些实施方案中，在每个式(III.b.1)、(III.b.2)、(III.b.2.1)、(III.b.2.2)、1
(III.b.2.3)和(III.b.2.4)中，R 是被1个氟基团取代的苯基。
[1306] 在一些实施方案中，在每个式(III.b.1)、(III.b.2)、(III.b.2.1)、(III.b.2.2)、1
(III.b.2.3)和(III.b.2.4)中，R 是：
[1307]
[1308] 在一些实施方案中，在每个式(III.b.1)、(III.b.2)、(III.b.2.1)、(III.b.2.2)、(III.b.2.3)和(III.b.2.4)中，R27和R28每个独立地选自H和烷基。
[1309] 在一些实施方案中，在每个式(III.b.1)、(III.b.2)、(III.b.2.1)、(III.b.2.2)、(III.b.2.3)和(III.b.2.4)中，R2选自：烷基、卤代烷基、杂烷基、杂卤代烷基、-C(O)R7-C(O)OR8和-C(O)NR9R10。
[1310] 在一些实施方案中，在每个式(III.b.1)、(III.b.2)、(III.b.2.1)、(III.b.2.2)、(III.b.2.3)和(III.b.2.4)中，R2选自：
[1311]
[1312]
[1313] 在一些实施方案中，在每个式(III.b.1)、(III.b.2)、(III.b.2.1)、(III.b.2.2)、3
(III.b.2.3)和(III.b.2.4)中，p是1或2以及每个R 独立地选自烷基、杂烷基、链烯
19 20 21 22 23 24 23 20 23
基、杂链烯基、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)
24 25 26 24 24 20 19 19 19 24
R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(S)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26 23 26 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 、-NR C(O)NR R 和-NR -C(NH)-NR R ，
[1314] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1315] 在一些实施方案中，在每个式(III.b.1)、(III.b.2)、(III.b.2.1)、(III.b.2.2)、3
(III.b.2.3)和(III.b.2.4)中，p是1以及R 选自烷基、杂烷基、链烯基和杂链烯基，
[1316] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1317] 在一些实施方案中，在每个式(III.b.1)、(III.b.2)、(III.b.2.1)、(III.b.2.2)、3
(III.b.2.3)和(III.b.2.4)中，p是2，以及与相同的环A原子连接的任何两个R 基团一起形成-C(O)-基团。
[1318] 在一些实施方案中，在每个式(III.b.1)、(III.b.2)、(III.b.2.1)、(III.b.2.2)、3
(III.b.2.3)和(III.b.2.4)中，p是2以及与相同的环A原子连接的任何两个R 基团一
6
起形成具有1-3个独立地选自-NH-、-NR-、O、S、S(O)和S(O)2的环杂原子的螺杂环烷基，
6
或具有1-3个独立地选自-NH-、-NR-、O、S、S(O)和S(O)2的环杂原子的螺杂环烯基。
[1319] 在一种实施方案中，本发明的化合物具有式(IV)所示的结构并且包括所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、前药或异构体：
[1320]
[1321] 其中R1、R2、R3、R27、R28、p、E、环A和环B以及连接于环B上的任选基团每个互相独立地选择并且其中：
[1322] E选自-C(R4)(R5)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R6)-；
[1323] 环B是未取代的或取代的芳环或具有1-3个环杂原子的未取代的或取代的5-6-元杂芳香族环，其中环杂原子可以是相同的或不同的，每个环杂原子独立地选自N、S、O、S(O)和S(O)2，在所述芳环或所述杂芳香族环(当存在时)上的所述取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR19、-OC(O)OR20、-NR21R22、-NR23SO2R24、-NR23C(O)OR20、-NR23C(O)R24、-SO2NR25R26、-C(O)R24、-C(O)OR20、-SR19、-S(O)R19、-SO2R19、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR23C(N-CN)NR25R26 和 -NR23C(O)NR25R26；
[1324] R1是未取代的芳基或被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的芳基，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR19、-OC(O)OR20、-NR21R22、-NR23SO2R24、-NR23C(O)OR20、-NR23C(O)R24、-SO2NR25R26、-C(O)R24、-C(O)OR20、-SR19、-S(O)R19、-SO2R19、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR23C(N-CN)NR25R26和-NR23C(O)NR25R26；
[1325] R2选自-C(O)R7、-C(O)NR9R10和-C(O)OR8；
[1326] p是0、1或2；和
[1327] 每 个R3(当 存 在 时) 独 立 地 选 自 烷 基、杂 烷 基、链 烯 基、杂 链 烯基、-CN、-NO2、-OR19、-OC(O)OR20、-NR21R22、-C(O)R24、-C(S)R24、-C(O)OR20和-C(O)NR25R26，[1328] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR19、-OC(O)OR20、-NR21R22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R ；和
[1329] 所有其余变量如式(I)中如上所述的每一实施方案中所定义。
[1330] 在一种这样的实施方案中，在式(IV)中：
[1331] E选自-O-和-N(R6)-；
[1332] 环B是未取代的或取代的部分，其选自苯并、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；
[1333] R1是被1-4个可以是相同的或不同的取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自21 22
卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR R 和卤代烷基；
[1334] R27和R28每个独立地选自H和烷基；
[1335] R2选自-C(O)R7、-C(O)NR9R10和-C(O)OR8；
[1336] p是0或1；和
[1337] 每个R3(当存在时)独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基，
[1338] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1339] 在一种这样的实施方案中，在式(IV)中：
[1340] R1是：
[1341] 和6 24 20 24
[1342] R 选自H、烷基、-C(O)R 、-C(O)OR 和-C(S)R 。
[1343] 在一种实施方案中，本发明的化合物具有式(IV.a)所示的结构并且包括所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、前药或异构体：
[1344]
[1345] 其中R1、R2、R3、R27、R28、p、E、环A和环B互相独立地选择并且其中：
[1346] 环A(包括E和所示的不饱和度)是6-元环烯基或杂环烯基环；
[1347] E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R4)(R5)-、-N(R6)-、-N(C(Y)R7)-、-N(C(Y)8 9 10 11 11 11 11
OR)-、-N(C(Y)N(R)(R ))-、-C(O)-N(R )-、-N(R )-C(O)-、-S(O)2-N(R )-、-N(R )-S
6 6 6 12 7
(O)2-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-N(R)-、-N(R)-O-、-N(R)-N(R )-、-N ＝ N-、-C(R) ＝
7 11 11 11
N-、-C(O)-C(R)＝N-、-C(O)-N＝N-、-O-C(Y)-N(R )-、-N(R )-C(Y)-O-、-N(R )-C(Y)-N(
12 11 11 12 11 12 11
R )-、-C(Y)-N(R )-O-、-C(Y)-N(R )-N(R )-、-O-N(R )-C(Y)-和-N(R )-N(R )-C(Y)-，[1348] 环B是取代或未取代的芳环；
[1349] 以及p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R27、R28、Y以及环B上任选的取代基如式(I)中如上所述的每一实施方案中所定义。
[1350] 在一种实施方案中，式(IV.a)具有式(IV.a.1)所示的通式结构：
[1351]
[1352] 在一种实施方案中，式(IV.a)具有式(IV.a.2)所示的通式结构：
[1353]
[1354] 在一种实施方案中，式(IV.a)具有式(IV.a.3)所示的通式结构：
[1355]
[1356] (IV.a.3)，其中P是0、1、2或3。
[1357] 在一种实施方案中，式(IV.a)具有式(IV.a.4)所示的通式结构：
[1358]
[1359] (IV.a.4)，其中P是0、1、2或3。
[1360] 在一种实施方案中，式(IV.a)具有式(IV.a.5)所示的通式结构：
[1361]
[1362] (IV.a.5)，其中P是0、1、2或3。
[1363] 在一种实施方案中，式(IV.a)具有式(IV.a.6)所示的通式结构：
[1364]
[1365] (IV.a.6)，其中P是0、1、2或3。
[1366] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、(IV.a.5)和(IV.a.6)中，环A是环烯基环，以及E是-C(R4)(R5)-。
[1367] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、(IV.a.5)和(IV.a.6)中，环A是杂环烯基环，以及E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R6)-。
[1368] 在 一 些 实 施 方 案 中，在 每 个 式 (IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、(IV.a.5) 和 (IV.a.6) 中，环 A 是 杂 环 烯 基 环，以 及 E 选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R6)-，其中R6选自H、烷基、-C(O)R24和-C(S)R24。
[1369] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、(IV.a.5)和(IV.a.6)中，环A是杂环烯基环，以及E选自-O-和-N(R6)-，其中R6选自H、烷基、-C(O)R24和-C(S)R24。
[1370] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、(IV.a.5)和(IV.a.6)中，E是-O-。
[1371] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、(IV.a.5)和(IV.a.6)中，E是-S-。
[1372] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、(IV.a.5)和(IV.a.6)中，E是-S(O)-。
[1373] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、(IV.a.5)和(IV.a.6)中，E是-S(O)2-。
[1374] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、4 5
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，E是-C(R)(R)-。
[1375] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、6
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，E是-N(R)-。
[1376] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、7
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，E是-N(C(Y)R)-。
[1377] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、8
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，E是-N(C(Y)OR)-。
[1378] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、9 10
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，E是-N(C(Y)N(R)(R ))-。
[1379] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、11
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，E是-C(O)-N(R )-。
[1380] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、11
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，E是-N(R )-C(O)-。
[1381] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、11
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，E是-S(O)2-N(R )-。
[1382] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、11
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，E是-N(R )-S(O)2-。
[1383] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、(IV.a.5)和(IV.a.6)中，E是-C(O)-O-。
[1384] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、(IV.a.5)和(IV.a.6)中，E是-O-C(O)-。
[1385] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、6
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，E是-O-N(R)-。
[1386] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、6
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，E是-N(R)-O-。
[1387] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、6 12
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，E是-N(R)-N(R )-。
[1388] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、(IV.a.5)和(IV.a.6)中，E是-N＝N-。
[1389] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、7
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，E是-C(R)＝N-。
[1390] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、7
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，E是-C(O)-C(R)＝N-。
[1391] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、(IV.a.5)和(IV.a.6)中，E是-C(O)-N＝N-。
[1392] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、11
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，E是-O-C(Y)-N(R )-。
[1393] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、11
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，E是-N(R )-C(Y)-O-。
[1394] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、11 12
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，E是-N(R )-C(Y)-N(R )-。
[1395] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、11
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，E是-C(Y)-N(R )-O-。
[1396] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、11 12
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，E是-C(Y)-N(R )-N(R )-。
[1397] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、11
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，E是-O-N(R )-C(Y)-。
[1398] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、12 11
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，E是-N(R )-N(R )-C(Y)-。
[1399] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、(IV.a.5)和(IV.a.6)中，Y是(＝O)。
[1400] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、(IV.a.5)和(IV.a.6)中，Y是(＝S)。
[1401] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、13
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，Y是(＝N(R ))。
[1402] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、(IV.a.5)和(IV.a.6)中，Y是(＝N(CN))。
[1403] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、14
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，Y是(＝N(OR ))。
[1404] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、15 16
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，Y是(＝N(R )(R ))。
[1405] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、17 18
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，Y是(＝C(R )(R ))。
[1406] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、(IV.a.5)和(IV.a.6)中，B是未取代的芳环。
[1407] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、(IV.a.5)和(IV.a.6)中，B是未取代的苯并环，以及式(IV.a.)具有通式结构：
[1408]
[1409] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、(IV.a.5)和(IV.a.6)中，B是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的芳环，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、环
19 20 21 22 23 24 23
烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1410] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、(IV.a.5)和(IV.a.6)中，B是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的苯并环，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、环
19 20 21 22 23 24 23
烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1411] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、1
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是未取代的芳基。
[1412] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a4)、1
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是未取代的苯基。
[1413] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、1
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是未取代的萘基。
[1414] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、1
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是取代的芳基。
[1415] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、1
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是取代的苯基。
[1416] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、1
(IV.a5)和(IV.a.6)中，R 是取代的萘基。
[1417] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.1
a.4)、(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取
代的芳基，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基、环烷基、环
19 20 21 22 23 24 23
烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1418] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.1
a.4)、(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取
代的苯基，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基、环烷基、环
19 20 21 22 23 24 23
烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1419] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、1
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是被1-4个可以是相同的或不同的取代基取代的苯基，每个取
21 22
代基独立地选自卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR R 和卤代烷基。
[1420] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、1
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 选自：
[1421]
[1422] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R1是：
[1423]
[1424] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、1
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是被1-3个氟基团取代的苯基。
[1425] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、1
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是被2个氟基团取代的苯基。
[1426] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、1
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是被1个氟基团取代的苯基。
[1427] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、1
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是：
[1428]
[1429] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、27 28
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 和R 每个独立地选自H和烷基。
[1430] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、2 7
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-C(Z)R。
[1431] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、2 9 10
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-C(Z)NRR 。
[1432] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、2 8
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-C(Z)OR。
[1433] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、2 9 10
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-SO2NRR 。
[1434] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、2
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是烷基。
[1435] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、2
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是杂烷基。
[1436] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、2
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是芳基。
[1437] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、2
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是杂芳基。
[1438] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、2
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是环烷基。
[1439] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、2
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是环烯基。
[1440] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、2
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是杂环烷基。
[1441] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、2
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是杂环烯基。
[1442] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、(IV.a.5)和(IV.a.6)中，Z是(＝O)。
[1443] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、(IV.a.5)和(IV.a.6)中，Z是(＝S)。
[1444] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、13
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，Z是(＝N(R ))。
[1445] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、(IV.a.5)和(IV.a.6)中，Z是(＝N(CN))。
[1446] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、14
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，Z是(＝N(OR ))。
[1447] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、15 16
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，Z是(＝N(R )(R ))。
[1448] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、17 18
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，Z是(＝C(R )(R ))。
[1449] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、2 7
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-C(Z)R 和Z是(＝O)。
[1450] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、2
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-C(O)H。
[1451] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、2
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-C(O)烷基。
[1452] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、2
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-C(O)CH3。
[1453] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.2 7 7
a.4)、(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-C(O)R，其中所述R 是被一个或多个可以是
相同的或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环
19 20 21 22 23 24 23
烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1454] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、2 7 7
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-C(O)R，其中所述R 是被1-3个可以是相同的或不同的取
19 21 22
代基取代的烷基，每个取代基独立地选自-OR 、-NR R 和环烷基。
[1455] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、2 7 7
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-C(O)R，其中所述R 是烷基，其中所述烷基被烷基和-OH取代。
[1456] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、2 7 7
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-C(O)R，其中所述R 是被1-3个可以是相同的或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选自-OH、-NH2和环丙基。
[1457] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a3)、(IV.a.4)、2 7 7
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-C(O)R，其中所述R 是被1-2个可以是相同的或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选自-NH2和环丙基。
[1458] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、2 7 7
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-C(O)R，其中所述R 是被-OH取代的烷基。
[1459] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、2 7 7
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-C(O)R，其中所述R 是未取代的杂环烷基。
[1460] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、2 7 7
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-C(O)R，其中所述R 是取代的杂环烷基。
[1461] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.2 7 7
a.4)、(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-C(O)R，其中所述R 是被一个或多个可以是相
同的或不同的取代基取代的杂环烷基，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1462] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、2 7 7
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-C(O)R，其中所述R 选自取代的哌啶、取代的哌嗪、取代的吗啉、取代的吡咯烷和取代的氮杂环丁烷。
[1463] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、2
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 选自：
[1464]
[1465] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、2 9 10
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-C(O)NRR 。
[1466] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、2
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-C(O)NH2。
[1467] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、2 9 10 9 10
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-C(O)NRR ，其中R 和R 可以是相同的或不同的，每个独立地选自烷基。
[1468] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、2 9 10 9 10
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-C(O)NRR ，其中R 是未取代的杂环烷基以及R 选自H和
烷基。
[1469] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、2 9 10 9 10
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-C(O)NRR ，其中R 是取代的杂环烷基以及R 选自H和烷
基。
[1470] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、2 9 10 9
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-C(O)NRR ，其中R 是被1-3个可以是相同的或不同的取
10
代基取代的杂环烷基，每个取代基独立地选自烷基，和R 选自H和烷基。
[1471] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、2 7 8
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 选自：烷基、卤代烷基、杂烷基、杂卤代烷基、-C(O)R、-C(O)OR
9 10
和-C(O)NRR 。
[1472] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、2
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 选自：
[1473]
[1474]
[1475]
[1476] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、2
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是
[1477] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、2
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是
[1478] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、2
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是
[1479] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、2
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是
[1480] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、2
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是
[1481] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、2
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是
[1482] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R2是
[1483] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、2
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是
[1484] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、3
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，p是0以及R 是不存在。
[1485] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、(IV.a.5)和(IV.a.6)中，p是1。
[1486] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、(IV.a.5)和(IV.a.6)中，p是2。
[1487] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、(IV.a.5)和(IV.a.6)中，p是3。
[1488] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、(IV.a.5)和(IV.a.6)中，p是4。
[1489] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、3
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，p是≥2以及至少两个基团R 连接于相同的环原子上。
[1490] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、3
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，p是1以及R 独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、
19
杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、-CN、-NO2、、-OR 、-OC(O)
20 21 22 23 24 23 20 23 24 25 26 24
OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)
20 19 19 19 24 25 26 23 25 26 23
OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和 -NR C(O)
25 26
NR R 。
[1491] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.3
a.4)、(IV.a.5)和(IV.a.6)中，p是2、3或4以及每个R 独立地选自烷基、杂烷基、
链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、
19 20 21 22 23 24 23 20 23
卤 素、-CN、-NO2、、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)
24 25 26 24 20 19 19 19 24
R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1492] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、3
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，p是2、3或4以及至少两个基团R 连接于相同的环碳原子上，其中
3
每个R，其可以是相同的或不同的，独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔
19 20
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、-
21 22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1493] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、3
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，p是2、3或4以及至少两个基团R 连接于相同的环碳原子上，其
3
中两个R 基团，其可以是相同的或不同的，与它们所连接的碳原子一起形成环烷基环、环烯基环、含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烷基环，或含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烯基环。
[1494] 在一种实施方案中，在式(IV.a)中，p是1、2、3或4以及每个R3独立地选自烷19 20 21 22 23 24 23
基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 24 20 19 19 19
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(S)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)
24 25 26 23 25 26 23 25 26 23 26 26
R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 、-NR C(O)NR R 和-NR -C(NH)-NR R ，
[1495] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1496] 在一种实施方案中，在式(IV.a)中，p是1以及R3选自烷基、杂烷基、链烯基和杂链烯基，
[1497] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1498] 在一种实施方案中，在式(IV.a)中，p是2、3或4，以及与相同的环A原子连接的3
任何两个R 基团一起形成-C(O)-基团。
[1499] 在一种实施方案中，在式(IV.a)中，p是2以及与相同的环A原子连接的任何两3 6
个R 基团一起形成具有1-3个独立地选自-NH-、-NR-、O、S、S(O)和S(O)2的环杂原子的
6
螺杂环烷基，或具有1-3个独立地选自-NH-、-NR-、O、S、S(O)和S(O)2的环杂原子的螺杂环烯基。
[1500] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、3
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是烷基。
[1501] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、3
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是杂烷基。
[1502] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、3
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是链烯基。
[1503] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、3
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是杂链烯基。
[1504] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、3
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是炔基。
[1505] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、3
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是杂炔基。
[1506] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、3
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是芳基。
[1507] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、3
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是杂芳基。
[1508] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、3
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是环烷基。
[1509] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、3
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是环烯基。
[1510] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、3
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是杂环烷基。
[1511] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、3
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是杂环烯基。
[1512] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、3
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是卤素。
[1513] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、3
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-CN。
[1514] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、3
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-NO2。
[1515] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、3 19
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-OR 。
[1516] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、3 20
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-OC(O)OR 。
[1517] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、3 21 22
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-NR R 。
[1518] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、3 23 24
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-NR SO2R 。
[1519] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、3 23 20
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-NR C(O)OR 。
[1520] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、3 23 24
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-NR C(O)R 。
[1521] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、3 25 26
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-SO2NR R 。
[1522] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、3 24
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-C(O)R 。
[1523] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、3 20
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-C(O)OR 。
[1524] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、3 19
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-SR 。
[1525] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、3 19
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-S(O)R 。
[1526] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、3 19
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-SO2R 。
[1527] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、3 24
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-OC(O)R 。
[1528] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、3 25 26
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-C(O)NR R 。
[1529] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、3 23 25 26
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-NR C(N-CN)NR R 。
[1530] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、3 23 25 26
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 是-NR C(O)NR R 。
[1531] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、3
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，R 选自：甲基、乙基、丙基(直链或支链)、丁基(直链或支链)、戊基(直链或支链)、苯基、
[1532] 在一些实施方案中，在每个式(IV.a)、(IV.a.1)、(IV.a.2)、(IV.a.3)、(IV.a.4)、6 3
(IV.a.5)和(IV.a.6)中，当E是-NR-时，R 是不存在。
[1533] 在一种实施方案中，本发明的化合物具有式(IV.b)所示的结构并且包括所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、前药或异构体：
[1534]
[1535] 其中R1、R2、R3、R27、R28、p、E、环A和环B互相独立地选择并且其中：
[1536] 环A(包括E和所示的不饱和度)是6-元环烯基或杂环烯基环；
[1537] E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R4)(R5)-、-N(R6)-、-N(C(Y)R7)-、-N(C(Y)8 9 10 11 11 11 11
OR)-、-N(C(Y)N(R)(R ))-、-C(O)-N(R )-、-N(R )-C(O)-、-S(O)2-N(R )-、-N(R )-S
6 6 6 12 7
(O)2-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-N(R)-、-N(R)-O-、-N(R)-N(R )-、-N ＝ N-、-C(R) ＝
7 11 11 11
N-、-C(O)-C(R)＝N-、-C(O)-N＝N-、-O-C(Y)-Ⅳ(R )-、-N(R )-C(Y)-O-、-N(R )-C(Y)-N
12 11 11 12 11 12 11
(R )-、-C(Y)-N(R )-O-、-C(Y)-N(R )-N(R )-、-O-N(R )-C(Y)-和-N(R )-N(R )-C(Y)-；
[1538] 环B是取代或未取代的杂芳香族环；
[1539] 以及p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R27、R28、Y以及环B上的任选取代基如式(I)中如上所述的任何实施方案中所定义。
[1540] 在一种实施方案中，式(IV.b)具有式(IV.b.1)所示的通式结构：
[1541]
[1542] 在一种实施方案中，式(IV.b)具有式(IV.b.2)所示的通式结构：
[1543]
[1544] 在一种实施方案中，式(IV.b)具有式(IV.b.3)所示的通式结构：
[1545]
[1546] (IV.b.3)，其中P是0、1、2或3。
[1547] 在一种实施方案中，式(IV.b)具有式(IV.b.4)所示的通式结构：
[1548]
[1549] (IV.b.4)，其中P是0、1、2或3。
[1550] 在一种实施方案中，式(IV.b)具有式(IV.b.5)所示的通式结构：
[1551]
[1552] (IV.b.5)，其中P是0、1、2或3。
[1553] 在一种实施方案中，式(IV.b)具有式(IV.b.6)所示的通式结构：
[1554]
[1555] (IV.b.6)，其中P是0、1、2或3。
[1556] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、4 5
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，环A是环烯基环，以及E是-C(R)(R)-。
[1557] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、6
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R)-。
[1558] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、6 6
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R)-，其中R 选自H、烷
24 24
基、-C(O)R 和-C(S)R 。
[1559] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、6 6 24 24
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，E选自-O-和-N(R)-，其中R 选自H、烷基、-C(O)R 和-C(S)R 。
[1560] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，E是-O-。
[1561] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，E是-S-。
[1562] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，E是-S(O)-。
[1563] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，E是-S(O)2-。
[1564] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、4 5
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，E是-C(R)(R)-。
[1565] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、6
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，E是-N(R)-。
[1566] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、7
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，E是-N(C(Y)R)-。
[1567] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、8
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，E是-N(C(Y)OR)-。
[1568] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、9 10
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，E是-N(C(Y)N(R)(R ))-。
[1569] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、11
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，E是-C(O)-N(R )-。
[1570] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、11
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，E是-N(R )-C(O)-。
[1571] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、11
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，E是-S(O)2-N(R )-。
[1572] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、11
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，E是-N(R )-S(O)2-。
[1573] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，E是-C(O)-O-。
[1574] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，E是-O-C(O)-。
[1575] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、6
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，E是-O-N(R)-。
[1576] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、6
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，E是-N(R)-O-。
[1577] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、6 12
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，E是-N(R)-N(R )-。
[1578] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，E是-N＝N-。
[1579] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、7
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，E是-C(R)＝N-。
[1580] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、7
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，E是-C(O)-C(R)＝N-。
[1581] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，E是-C(O)-N＝N-。
[1582] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、11
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，E是-O-C(Y)-N(R )-。
[1583] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、11
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，E是-N(R )-C(Y)-O-。
[1584] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、11 12
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，E是-N(R )-C(Y)-N(R )-。
[1585] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、11
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，E是-C(Y)-N(R )-O-。
[1586] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、11 12
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，E是-C(Y)-N(R )-N(R )-。
[1587] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、11
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，E是-O-N(R )-C(Y)-。
[1588] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、12 11
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，E是-N(R )-N(R )-C(Y)-。
[1589] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，Y是(＝O)。
[1590] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，Y是(＝S)。
[1591] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、13
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，Y是(＝N(R ))。
[1592] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，Y是(＝N(CN))。
[1593] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、14
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，Y是(＝N(OR ))。
[1594] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、15 16
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，Y是(＝N(R )(R ))。
[1595] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、17 18
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，Y是(＝C(R )(R ))。
[1596] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，B是未取代的杂芳香族环。
[1597] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，B是未取代的具有1-3个可以是相同的或不同的环杂原子的5-6-元杂芳香族环，每个杂环原子独立地选自N、S、O、S(O)和S(O)2。
[1598] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，B是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的杂芳香族环，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1599] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，B是具有1-3个可以是相同的或不同的环杂原子的5-6-元杂芳香族环，每个杂环原子独立地选自N、S、O、S(O)和S(O)2，其中杂芳香族环被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷19 20 21 22 23 24 23
基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1600] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，B是未取代的具有1-3个可以是相同的或不同的环杂原子的6-元杂芳香族环，每个杂环原子独立地选自N、S和O。
[1601] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，B是具有1-3个可以是相同的或不同的环杂原子的6-元杂芳香族环，每个杂环原子独立地选自N、S和O，其中杂芳香族环被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1602] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，B是未取代的具有2个环杂原子的6-元杂芳香族环，每个环杂原子独立地选自N、S和O。
[1603] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，B是具有2个环杂原子的6-元杂芳香族环，每个环杂原子独立地选自N、S和O，其中杂芳香族环被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个
19 21 22 24
取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、-OR 、-NR R 、-C(O)R 、-C(O)
20 19 19 19 24 25 26
OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 和-C(O)NR R 。
[1604] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，B是未取代的具有1-2个可以是相同的或不同的环杂原子的5-元杂芳香族环，每个杂环原子独立地选自N、S和O。
[1605] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，B是具有1-2个可以是相同的或不同的环杂原子的5-元杂芳香族环，每个杂环原子独立地选自N、S和O，其中杂芳香族环被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1606] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，B是具有1个选自N、S和O的环杂原子的未取代的5-元杂芳香族环。
[1607] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，B是具有1个选自N、S和O的环杂原子的5-元杂芳香族环，其中杂芳香族环被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自
19 21 22 24 20 19
卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、-OR 、-NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 和-C(O)NR R 。
[1608] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，B是具有S作为环杂原子的5-元杂芳香族环，其中杂芳香族环被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷19 21 22 24 20 19 19 19
基、杂烷基、卤代烷基、-OR 、-NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)
24 25 26
R 和-C(O)NR R 。
[1609] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，B是具有S作为环杂原子的未取代的5-元杂芳香族环。
[1610] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，B选自
[1611]
[1612] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、1
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是未取代的芳基。
[1613] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、1
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是未取代的苯基。
[1614] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、1
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是未取代的萘基。
[1615] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、1
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是取代的芳基。
[1616] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、1
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是取代的苯基。
[1617] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、1
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是取代的萘基。
[1618] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.1
b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取
代的芳基，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基、环烷基、环
19 20 21 22 23 24 23
烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1619] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.1
b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取
代的苯基，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基、环烷基、环
19 20 21 22 23 24 23
烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1620] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、1
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是被1-4个可以是相同的或不同的取代基取代的苯基，每个取
21 22
代基独立地选自卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR R 和卤代烷基。
[1621] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、1
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 选自：
[1622]
[1623] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、1
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是：
[1624]
[1625] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R1是被1-3个氟基团取代的苯基。
[1626] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R1是被2个氟基团取代的苯基。
[1627] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R1是被1个氟基团取代的苯基。
[1628] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R1是：
[1629]
[1630] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、27 28
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 和R 每个独立地选自H和烷基。
[1631] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、2 7
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-C(Z)R。
[1632] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、2 9 10
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-C(Z)NRR 。
[1633] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、2 8
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-C(Z)OR。
[1634] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、2 9 10
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-SO2NRR 。
[1635] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、2
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是烷基。
[1636] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、2
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是杂烷基。
[1637] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、2
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是芳基。
[1638] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、2
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是杂芳基。
[1639] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、2
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是环烷基。
[1640] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、2
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是环烯基。
[1641] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、2
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是杂环烷基。
[1642] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、2
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是杂环烯基。
[1643] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，Z是(＝O)。
[1644] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，Z是(＝S)。
[1645] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、13
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，Z是(＝N(R ))。
[1646] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，Z是(＝N(CN))。
[1647] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、14
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，Z是(＝N(OR ))。
[1648] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、15 16
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，Z是(＝N(R )(R ))。
[1649] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、17 18
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，Z是(＝C(R )(R ))。
[1650] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、2 7
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-C(Z)R 和Z是(＝O)。
[1651] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、2
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-C(O)H。
[1652] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、2
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-C(O)烷基。
[1653] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、2
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-C(O)CH3。
[1654] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.2 7 7
b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-C(O)R，其中所述R 是被一个或多个可以是
相同的或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环
19 20 21 22 23 24 23
烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1655] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、2 7 7
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-C(O)R，其中所述R 是被1-3个可以是相同的或不同的取
19 21 22
代基取代的烷基，每个取代基独立地选自-OR 、-NR R 和环烷基。
[1656] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、2 7 7
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-C(O)R，其中所述R 是烷基，其中所述烷基被烷基和-OH取代。
[1657] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、2 7 7
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-C(O)R，其中所述R 是被1-3个可以是相同的或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选自-OH、-NH2和环丙基。
[1658] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、2 7 7
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-C(O)R，其中所述R 是被1-2个可以是相同的或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选自-NH2和环丙基。
[1659] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、2 7 7
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-C(O)R，其中所述R 是被-OH取代的烷基。
[1660] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、2 7 7
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-C(O)R，其中所述R 是未取代的杂环烷基。
[1661] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、2 7 7
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-C(O)R，其中所述R 是取代的杂环烷基。
[1662] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.2 7 7
b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-C(O)R，其中所述R 是被一个或多个可以是相
同的或不同的取代基取代的杂环烷基，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1663] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、2 7 7
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-C(O)R，其中所述R 选自取代的哌啶、取代的哌嗪、取代的吗啉、取代的吡咯烷和取代的氮杂环丁烷。
[1664] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、2
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 选自：
[1665]
[1666] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、2 9 10
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-C(O)NRR 。
[1667] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、2
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-C(O)NH2。
[1668] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、2 9 10 9 10
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-C(O)NRR ，其中R 和R 可以是相同的或不同的，每个独立地选自烷基。
[1669] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、2 9 10 9 10
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-C(O)NRR ，其中R 是未取代的杂环烷基以及R 选自H和
烷基。
[1670] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、2 9 10 9 10
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-C(O)NRR ，其中R 是取代的杂环烷基以及R 选自H和烷
基。
[1671] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、2 9 10 9
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-C(O)NRR ，其中R 是被1-3个可以是相同的或不同的取
10
代基取代的杂环烷基，每个取代基独立地选自烷基，和R 选自H和烷基。
[1672] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、2 7 8
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 选自：烷基、卤代烷基、杂烷基、杂卤代烷基、-C(O)R、-C(O)OR
9 10
和-C(O)NRR 。
[1673] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、2
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 选自：
[1674]
[1675]
[1676]
[1677] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、2
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是
[1678] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、2
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是
[1679] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、2
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是
[1680] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R2是
[1681] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、2
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是
[1682] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、2
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是
[1683] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R2是
[1684] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、2
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是
[1685] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、3
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，p是0以及R 是不存在。
[1686] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，p是1。
[1687] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，p是2。
[1688] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，p是3。
[1689] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中，p是4。
[1690] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、3
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，p是≥2以及至少两个基团R 连接于相同的环原子上。
[1691] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、3
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，p是1以及R 独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、
19
杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、-CN、-NO2、、-OR 、-OC(O)
20 21 22 23 24 23 20 23 24 25 26 24
OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)
20 19 19 19 24 25 26 23 25 26 23
OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和 -NR C(O)
25 26
NR R 。
[1692] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.3
b.4)、(IV.b.5)和(IV.b.6)中、p是2、3或4以及每个R 独立地选自烷基、杂烷
基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯
19 20 21 22 23 24 23 20 23
基、 卤 素、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)
24 25 26 24 20 19 19 19 24
R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1693] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、3
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，p是2、3或4以及至少两个基团R 连接于相同的环碳原子上，其中
3
每个R，其可以是相同的或不同的，独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔
19 20
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、-
21 22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1694] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、3
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，p是2、3或4以及至少两个基团R 连接于相同的环碳原子上，其
3
中两个R 基团，其可以是相同的或不同的，与它们所连接的碳原子一起形成环烷基环、环烯基环、含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烷基环，或含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烯基环。
[1695] 在一种实施方案中，在式(IV.b)中，p是1、2、3或4，以及每个R3独立地选自烷2 19 20 21 22 23 24 23
基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、-CN、-NO、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 24 20 1 19 19
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(S)R 、-C(O)OR 、-SR9、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)
24 25 26 23 25 26 23 25 26 23 26 26
R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 、-NR C(O)NR R 和-NR -C(NH)-NR R ，
[1696] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1697] 在一种实施方案中，在式(IV.b)中，p是1以及R3选自烷基、杂烷基、链烯基和杂链烯基，
[1698] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1699] 在一种实施方案中，在式(IV.b)中，p是2、3或4，以及与相同的环A原子连接的3
任何两个R 基团一起形成-C(O)-基团。
[1700] 在一种实施方案中，在式(IV.b)中，p是≥2以及与相同的环A原子连接的任何3 6
两个R 基团一起形成具有1-3个独立地选自-NH-、-NR-、O、S、S(O)和S(O)2的环杂原子
6
的螺杂环烷基，或具有1-3个独立地选自-NH-、-NR-、O、S、S(O)和S(O)2的环杂原子的螺杂环烯基。
[1701] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、3
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是烷基。
[1702] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、3
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是杂烷基。
[1703] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、3
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是链烯基。
[1704] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、3
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是杂链烯基。
[1705] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、3
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是炔基。
[1706] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、3
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是杂炔基。
[1707] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、3
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是芳基。
[1708] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、3
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是杂芳基。
[1709] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、3
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是环烷基。
[1710] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、3
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是环烯基。
[1711] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、3
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是杂环烷基。
[1712] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、3
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是杂环烯基。
[1713] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、3
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是卤素。
[1714] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、3
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-CN。
[1715] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、3
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-NO2.
[1716] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、3 19
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-OR 。
[1717] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、3 20
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-OC(O)OR 。
[1718] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、3 21 22
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-NR R 。
[1719] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、3 23 24
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-NR SO2R 。
[1720] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、3 23 20
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-NR C(O)OR 。
[1721] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、3 23 24
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-NR C(O)R 。
[1722] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、3 25 26
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-SO2NR R 。
[1723] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、3 24
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-C(O)R 。
[1724] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、3 20
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-C(O)OR 。
[1725] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、3 19
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-SR 。
[1726] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、3 19
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-S(O)R 。
[1727] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、3 19
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-SO2R 。
[1728] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、3 24
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-OC(O)R 。
[1729] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、3 25 26
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-C(O)NR R 。
[1730] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、3 23 25 26
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-NR C(N-CN)NR R 。
[1731] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、3 23 25 26
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 是-NR C(O)NR R 。
[1732] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、3
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，R 选自：甲基、乙基、丙基(直链或支链)、丁基(直链或支链)、戊基(直链或支链)、苯基、
[1733] 在一些实施方案中，在每个式(IV.b)、(IV.b.1)、(IV.b.2)、(IV.b.3)、(IV.b.4)、6 3
(IV.b.5)和(IV.b.6)中，当E是-NR-时，R 是不存在。
[1734] 在一种实施方案中，本发明的化合物具有式(V.a)所示的结构并且包括所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、前药或异构体：
[1735]
[1736] 其中R1、R2、R3、R27、R28、p、E、环A和环B互相独立地选择并且其中：
[1737] 环A(包括E和所示的不饱和度)是7-8-元环烯基或杂环烯基环；
[1738] E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R4)(R5)-、-N(R6)-、-N(C(Y)R7)-、-N(C(Y)8 9 10 11 11 11 11
OR)-、-N(C(Y)N(R)(R ))-、-C(O)-N(R )-、-N(R )-C(O)-、-S(O)2-N(R )-、-N(R )-S
6 6 6 12 7
(O)2-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-N(R)-、-N(R)-O-、-N(R)-N(R )-、-N ＝ N-、-C(R) ＝
7 11 11 11
N-、-C(O)-C(R)＝N-、-C(O)-N＝N-、-O-C(Y)-N(R )-、-N(R )-C(Y)-O-、-N(R )-C(Y)-N(
12 11 11 12 11 12 11
R )-、-C(Y)-N(R )-O-、-C(Y)-N(R )-N(R )-、-O-N(R )-C(Y)-和-N(R )-N(R )-C(Y)-；
[1739] 环B是取代或未取代的芳环；
[1740] 以及p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R27、R28、Y以及环B上的任选取代基如式(I)如上所述的每一实施方案中所定义。
[1741] 在一种实施方案中，式(V.a)具有式(V.a.1)所示的通式结构：
[1742]
[1743] 在一种实施方案中，式(V.a)具有式(V.a.2)所示的通式结构：
[1744]
[1745] 在一种实施方案中，式(V.a)具有式(V.a.3)所示的通式结构：
[1746]
[1747] (V.a.3)，其中P是0、1、2或3。
[1748] 在一种实施方案中，式(V.a)具有式(V.a.4)所示的通式结构：
[1749]
[1750] (V.a.4)，其中P是0、1、2或3。
[1751] 在一种实施方案中，式(V.a)具有式(V.a.5)所示的通式结构：
[1752]
[1753] (V.a.5)，其中P是0、1、2或3。
[1754] 在一种实施方案中，式(V.a)具有式(V.a.6)所示的通式结构：
[1755]
[1756] (V.a.6)，其中P是0、1、2或3。
[1757] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、4 5
(V.a.5)和(V.a.6)中，环A是环烯基环，以及E是-C(R)(R)-.
[1758] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、6
(V.a.5)和(V.a.6)中，环A是杂环烯基环，以及E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R)-。
[1759] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、6 6
(V.a.5)和(V.a.6)中，E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R)-，其中R 选自H、烷
24 24
基、-C(O)R 和-C(S)R 。
[1760] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、6 6 24 24
(V.a.5)和(V.a.6)中，E选自-O-和-N(R)-，其中R 选自H、烷基、-C(O)R 和-C(S)R 。
[1761] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、(V.a.5)和(V.a.6)中，E是-O-。
[1762] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、(V.a.5)和(V.a.6)中，E是-S-。
[1763] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、(V.a.5)和(V.a.6)中，E是-S(O)-
[1764] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、(V.a.5)和(V.a.6)中，E是-S(O)2-。
[1765] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、4 5
(V.a.5)和(V.a.6)中，E是-C(R)(R)-。
[1766] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、6
(V.a.5)和(V.a.6)中，E是-N(R)-。
[1767] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、7
(V.a.5)和(V.a.6)中，E是-N(C(Y)R)-。
[1768] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、8
(V.a.5)和(V.a.6)中，E是-N(C(Y)OR)-。
[1769] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、9 10
(V.a.5)和(V.a.6)中，E是-N(C(Y)N(R)(R ))-。
[1770] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、11
(V.a.5)和(V.a.6)中，E是-C(O)-N(R )-。
[1771] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、11
(V.a.5)和(V.a.6)中，E是-N(R )-C(O)-。
[1772] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、11
(V.a.5)和(V.a.6)中，E是-S(O)2-N(R )-。
[1773] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、11
(V.a.5)和(V.a.6)中，E是-N(R )-S(O)2-。
[1774] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、(V.a.5)和(V.a.6)中，E是-C(O)-O-。
[1775] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、(V.a.5)和(V.a.6)中，E是-O-C(O)-。
[1776] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、6
(V.a.5)和(V.a.6)中，E是-O-N(R)-。
[1777] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、6
(V.a.5)和(V.a.6)中，E是-N(R)-O-。
[1778] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a4)、(V.a.5)6 12
和(V.a.6)中，E是-N(R)-N(R )-。
[1779] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、(V.a.5)和(V.a.6)中，E是-N＝N-。
[1780] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、7
(V.a.5)和(V.a.6)中，E是-C(R)＝N-。
[1781] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、7
(V.a.5)和(V.a.6)中，E是-C(O)-C(R)＝N-。
[1782] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、(V.a.5)和(V.a.6)中，E是-C(O)-N＝N-。
[1783] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、11
(V.a.5)和(V.a.6)中，E是-O-C(Y)-N(R )-。
[1784] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、11
(V.a.5)和(V.a.6)中，E是-N(R )-C(Y)-O-。
[1785] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、11 12
(V.a.5)和(V.a.6)中，E是-N(R )-C(Y)-N(R )-。
[1786] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、11
(V.a.5)和(V.a.6)中，E是-C(Y)-N(R )-O-。
[1787] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、11 12
(V.a.5)和(V.a.6)中，E是-C(Y)-N(R )-N(R )-。
[1788] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、11
(V.a.5)和(V.a.6)中，E是-O-N(R )-C(Y)-。
[1789] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、12 11
(V.a.5)和(V.a.6)中，E是-N(R )-N(R )-C(Y)-。
[1790] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、(V.a.5)和(V.a.6)中，Y是(＝O)。
[1791] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、(V.a.5)和(V.a.6)中，Y是(＝S)。
[1792] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、13
(V.a.5)和(V.a.6)中，Y是(＝N(R ))。
[1793] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、(V.a.5)和(V.a.6)中，Y是(＝N(CN))。
[1794] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、14
(V.a.5)和(V.a.6)中，Y是(＝N(OR ))。
[1795] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、15 16
(V.a.5)和(V.a.6)中，Y是(＝N(R )(R ))。
[1796] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、17 18
(V.a.5)和(V.a.6)中，Y是(＝C(R )(R ))。
[1797] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a4)、(V.a.5)和(V.a.6)中，B是未取代的芳环。
[1798] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a4)、(V.a.5)和(V.a.6)中，B是未取代的苯并环，以及式(IV.a.)具有通式结构：
[1799]
[1800] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、(V.a.5)和(V.a.6)中，B是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的芳环，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、环烯基、杂环烷
19 20 21 22 23 24 23 20 23
基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)
24 25 26 24 20 19 19 19 24
R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1801] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a2)、(V.a.3)、(V.a.4)、(V.a.5)和(V.a.6)中，B是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的苯并环，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮19 20 21 22 23 24 23 20 23 24 25 26
基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)
24 20 19 19 19 24 25 26 23 25 26
R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R
23 25 26
和-NR C(O)NR R 。
[1802] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、1
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是未取代的芳基。
[1803] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、1
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是未取代的苯基。
[1804] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a4)、(V.a.5)1
和(V.a.6)中，R 是未取代的萘基。
[1805] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a2)、(V.a.3)、(V.a.4)、(V.a.5)1
和(V.a.6)中，R 是取代的芳基。
[1806] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、1
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是取代的苯基。
[1807] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a4)、(V.a.5)1
和(V.a.6)中，R 是取代的萘基。
[1808] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、1
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的芳基，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠
19 20 21 22 23 24 23 20 23 24 25 26
氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)
24 20 19 19 19 24 25 26 23 25 26
R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R
23 25 26
和-NR C(O)NR R 。
[1809] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、1
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠
19 20 21 22 23 24 23 20 23 24 25 26
氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)
24 20 19 19 19 24 25 26 23 25 26
R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R
23 25 26
和-NR C(O)NR R 。
[1810] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、1
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是被1-4个可以是相同的或不同的取代基取代的苯基，每个取代
21 22
基独立地选自卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR R 和卤代烷基。
[1811] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、1
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 选自：
[1812]
[1813] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、1
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是：
[1814]
[1815] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、(V.a.5)和(V.a.6)中，R1是被1-3个氟基团取代的苯基。
[1816] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、(V.a.5)和(V.a.6)中，R1是被2个氟基团取代的苯基。
[1817] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、(V.a.5)和(V.a.6)中，R1是被1个氟基团取代的苯基。
[1818] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、(V.a.5)和(V.a.6)中，R1是：
[1819]
[1820] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、27 28
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 和R 每个独立地选自H和烷基。
[1821] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2 7
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是-C(Z)R。
[1822] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2 9 10
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是-C(Z)NRR 。
[1823] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2 8
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是-C(Z)OR。
[1824] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2 9 10
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是-SO2NRR 。
[1825] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是烷基。
[1826] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是杂烷基。
[1827] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是芳基。
[1828] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是杂芳基。
[1829] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是环烷基。
[1830] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是环烯基。
[1831] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是杂环烷基。
[1832] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是杂环烯基。
[1833] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、(V.a.5)和(V.a.6)中，Z是(＝O)。
[1834] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a4)、(V.a.5)和(V.a.6)中，Z是(＝S)。
[1835] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、13
(V.a.5)和(V.a.6)中，Z是(＝N(R ))。
[1836] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、(V.a.5)和(V.a.6)中，Z是(＝N(CN))。
[1837] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、14
(V.a.5)和(V.a.6)中，Z是(＝N(OR ))。
[1838] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、15 16
(V.a.5)和(V.a.6)中，Z是(＝N(R )(R ))。
[1839] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、17 18
(V.a.5)和(V.a.6)中，Z是(＝C(R )(R ))。
[1840] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2 7
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是-C(Z)R 和Z是(＝O)。
[1841] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是-C(O)H。
[1842] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是-C(O)烷基。
[1843] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是-C(O)CH3。
[1844] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2 7 7
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是-C(O)R，其中所述R 是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠
19 20 21 22 23 24 23 20 23 24 25 26
氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)
24 20 19 19 19 24 25 26 23 25 26
R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R
23 25 26
和-NR C(O)NR R 。
[1845] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2 7 7
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是-C(O)R，其中所述R 是被1-3个可以是相同的或不同的取代
19 21 22
基取代的烷基，每个取代基独立地选自-OR 、-NR R 和环烷基。
[1846] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2 7 7
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是-C(O)R，其中所述R 是烷基，其中所述烷基被烷基和-OH取代。
[1847] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2 7 7
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是-C(O)R，其中所述R 是被1-3个可以是相同的或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选自-OH、-NH2和环丙基。
[1848] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a4)、(V.a.5)2 7 7
和(V.a.6)中，R 是-C(O)R，其中所述R 是被1-2个可以是相同的或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选自-NH2和环丙基。
[1849] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a4)、(V.a.5)2 7 7
和(V.a.6)中，R 是-C(O)R，其中所述R 是被-OH取代的烷基。
[1850] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2 7 7
(V.a.5)和(V.a6)中，R 是-C(O)R，其中所述R 是未取代的杂环烷基。
[1851] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2 7 7
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是-C(O)R，其中所述R 是取代的杂环烷基。
[1852] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2 7 7
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是-C(O)R，其中所述R 是被一个或多个可以是相同的或不同
的取代基取代的杂环烷基，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷
19 20 21 22 23 24 23 20 23
基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)
24 25 26 24 20 19 19 19 24
R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1853] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2 7 7
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是-C(O)R，其中所述R 选自取代的哌啶、取代的哌嗪、取代的吗啉、取代的吡咯烷和取代的氮杂环丁烷。
[1854] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 选自：
[1855]
[1856] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2 9 10
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是-C(O)NRR 。
[1857] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是-C(O)NH2。
[1858] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2 9 10 9 10
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是-C(O)NRR ，其中R 和R 可以是相同的或不同的，每个独立地选自烷基。
[1859] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2 9 10 9 10
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是-C(O)NRR ，其中R 是未取代的杂环烷基以及R 选自H和烷
基。
[1860] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2 9 10 9 10
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是-C(O)NRR ，其中R 是取代的杂环烷基以及R 选自H和烷基。
[1861] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2 9 10 9
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是-C(O)NRR ，其中R 是被1-3个可以是相同的或不同的取代
10
基取代的杂环烷基，每个取代基独立地选自烷基，和R 选自H和烷基。
[1862] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2 7 8
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 选自：烷基、卤代烷基、杂烷基、杂卤代烷基、-C(O)R、-C(O)OR
9 10
和-C(O)NRR 。
[1863] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 选自：
[1864]
[1865]
[1866] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a 1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、(V.a.5)和(V.a.6)中，R2是
[1867] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是
[1868] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是
[1869] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是
[1870] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是
[1871] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是
[1872] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是
[1873] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、2
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是
[1874] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、3
(V.a.5)和(V.a.6)中，p是0以及R 是不存在。
[1875] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、(V.a.5)和(V.a6)中，p是1。
[1876] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、(V.a.5)和(V.a.6)中，p是2。
[1877] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、(V.a.5)和(V.a.6)中，p是3。
[1878] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、(V.a.5)和(V.a.6)中，p是4。
[1879] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、(V.a3
5)和(V.a.6)中，p是≥2以及至少两个基团R 连接于相同的环原子上。
[1880] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、3
(V.a.5)和(V.a.6)中，p是1以及R 独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、
19
杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)
20 21 22 23 24 23 20 23 24 25 26 24
OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)
20 19 19 19 24 25 26 23 25 26 23
OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和 -NR C(O)
25 26
NR R 。
[1881] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、3
(V.a.5)和(V.a.6)中，p是2、3或4以及每个R 独立地选自烷基、杂烷基、链烯
基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、
19 20 21 22 23 24 23 20 23
卤 素、-CN、-NO2、、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)
24 25 26 24 20 19 19 19 24
R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1882] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、3
(V.a.5)和(V.a.6)中，p是2、3或4以及至少两个基团R 连接于相同的环碳原子上，其中
3
每个R，其可以是相同的或不同的，独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔
19 20
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、-
21 22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1883] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、3
(V.a.5)和(V.a.6)中，p是2、3或4以及至少两个基团R 连接于相同的环碳原子上，其中
3
两个R 基团，其可以是相同的或不同的，与它们所连接的碳原子一起形成环烷基环、环烯基环、含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烷基环，或含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烯基环。
[1884] 在一种实施方案中，在式(V.a)中，p是1、2、3或4，以及每个R3独立地选自烷19 20 21 22 23 24 23
基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 24 20 19 19 19
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(S)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)
24 25 26 23 25 26 23 25 26 23 26 26
R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 、-NR C(O)NR R 和-NR -C(NH)-NR R ，
[1885] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1886] 在一种实施方案中，在式(V.a)中，p是1以及R3选自烷基、杂烷基、链烯基和杂链烯基，
[1887] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1888] 在一种实施方案中，在式(V.a)中，p是2、3或4，以及与相同的环A原子连接的任3
何两个R 基团一起形成-C(O)-基团。
[1889] 在一种实施方案中，在式(V.a)中，p是2、3或4，以及与相同的环A原子连接的任3 6
何两个R 基团一起形成具有1-3个独立地选自-NH-、-NR-、O、S、S(O)和S(O)2的环杂原
6
子的螺杂环烷基，或具有1-3个独立地选自-NH-、-NR-、O、S、S(O)和S(O)2的环杂原子的螺杂环烯基。
[1890] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、3
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是烷基。
[1891] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、3
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是杂烷基。
[1892] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、3
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是链烯基。
[1893] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、3
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是杂链烯基。
[1894] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、3
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是炔基。
[1895] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a 1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、3
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是杂炔基。
[1896] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、3
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是芳基。
[1897] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、3
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是杂芳基。
[1898] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、3
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是环烷基。
[1899] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、3
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是环烯基。
[1900] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、3
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是杂环烷基。
[1901] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、3
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是杂环烯基。
[1902] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、3
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是卤素。
[1903] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、3
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是-CN。
[1904] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、3
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是-NO2。
[1905] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、3 19
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是-OR 。
[1906] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、3 20
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是-OC(O)OR 。
[1907] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、3 21 22
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是-NR R 。
[1908] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、3 23 24
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是-NR SO2R 。
[1909] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、3 23 20
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是-NR C(O)OR 。
[1910] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、3 23 24
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是-NR C(O)R 。
[1911] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、3 25 26
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是-SO2NR R 。
[1912] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、3 24
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是-C(O)R 。
[1913] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、3 20
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是-C(O)OR 。
[1914] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、3 19
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是-SR 。
[1915] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、3 19
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是-S(O)R 。
[1916] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、3 19
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是-SO2R 。
[1917] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、3 24
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是-OC(O)R 。
[1918] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、3 25 26
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是-C(O)NR R 。
[1919] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、3 23 25 26
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是-NR C(N-CN)NR R 。
[1920] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、3 23 25 26
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 是-NR C(O)NR R 。
[1921] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、3
(V.a.5)和(V.a.6)中，R 选自：甲基、乙基、丙基(直链或支链)、丁基(直链或支链)、戊基(直链或支链)、苯基、
[1922] 在一些实施方案中，在每个式(V.a)、(V.a.1)、(V.a.2)、(V.a.3)、(V.a.4)、6 3
(V.a.5)和(V.a.6)中，当E是-NR-时，R 是不存在。
[1923] 在一种实施方案中，本发明的化合物具有式(V.b)所示的结构并且包括所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、前药或异构体：
[1924]1 2 3 27 28
[1925] 其中R、R、R、R 、R 、p、E、环A和环B互相独立地选择并且其中：
[1926] 环A(包括E和所示的不饱和度)是7-8-元环烯基或杂环烯基环；4 5 6 7
[1927] E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R)(R)-、-N(R)-、-N(C(Y)R)-、-N(C(Y)8 9 10 11 11 11 11
OR)-、-N(C(Y)N(R)(R ))-、-C(O)-N(R )-、-N(R )-C(O)-、-S(O)2-N(R )-、-N(R )-S
6 6 6 12 7
(O)2-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-N(R)-、-N(R)-O-、-N(R)-N(R )-、-N ＝ N-、-C(R) ＝
7 11 11 11
N-、-C(O)-C(R)＝N-、-C(O)-N＝N-、-O-C(Y)-N(R )-、-N(R )-C(Y)-O-、-N(R )-C(Y)-N(
12 11 11 12 11 12 11
R )-、-C(Y)-N(R )-O-、-C(Y)-N(R )-N(R )-、-O-N(R )-C(Y)-和-N(R )-N(R )-C(Y)-；
[1928] 环B是取代或未取代的杂芳香族环；1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 27 28
[1929] 以及p、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、Y，以及环B上的任选取代基如上面式(I)中所定义。
[1930] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，环A是环烯基环。
[1931] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，环A是杂环烯基环。4 5
[1932] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，E是-C(R)(R)-。
[1933] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R6)-、-N(7 8 9 10 11 11 11
C(Y)R)-、-N(C(Y)OR)-、-N(C(Y)N(R)(R ))-、-C(O)-N(R )-、-N(R )-C(O)-、-S(O)2-N(R )
11 6 6 6 12 7
-、-N(R )-S(O)2-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-N(R)-、-N(R)-O-、-N(R)-N(R )-、-N＝N-、-C(R)
7 11 11 11
＝N-、-C(O)-C(R)＝N-、-C(O)-N＝N-、-O-C(Y)-N(R )-、-N(R )-C(Y)-O-、-N(R )-C(Y)-
12 11 11 12 11 12 11
N(R )-、-C(Y)-N(R )-O-、-C(Y)-N(R )-N(R )-、-O-N(R )-C(Y)-和-N(R )-N(R )-C(Y)-。
[1934] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R6)-。
[1935] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R6)-，6 24 24
其中R 选自H、烷基、-C(O)R 和-C(S)R 。
[1936] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，E选自-O-和-N(R6)-，其中R6选自H、烷24 24
基、-C(O)R 和-C(S)R 。
[1937] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，E是-O-。
[1938] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，E是-S-。
[1939] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，E是-S(O)-。
[1940] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，E是-S(O)2-。
[1941] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，E是-C(R4)(R5)-。
[1942] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，E是-N(R6)-。
[1943] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，E是-N(C(Y)R7)-。
[1944] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，E是-N(C(Y)OR8)-。
[1945] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，E是-N(C(Y)N(R9)(R10))-。
[1946] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，E是-C(O)-N(R11)-。
[1947] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，E是-N(R11)-C(O)-。
[1948] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，E是-S(O)2-N(R11)-。
[1949] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，E是-N(R11)-S(O)2-。
[1950] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，E是-C(O)-O-。
[1951] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，E是-O-C(O)-。
[1952] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，E是-O-N(R6)-。
[1953] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，E是-N(R6)-O-。
[1954] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，E是-N(R6)-N(R12)-。
[1955] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，E是-N＝N-。
[1956] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，E是-C(R7)＝N-。
[1957] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，E是-C(O)-C(R7)＝N-。
[1958] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，E是-C(O)-N＝N-。
[1959] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，E是-O-C(Y)-N(R11)-。
[1960] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，E是-N(R11)-C(Y)-O-。
[1961] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，E是-N(R11)-C(Y)-N(R12)-。
[1962] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，E是-C(Y)-N(R11)-O-。
[1963] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，E是-C(Y)-N(R11)-N(R12)-。
[1964] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，E是-O-N(R11)-C(Y)-。
[1965] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，E是-N(R12)-N(R11)-C(Y)-。
[1966] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，Y是(＝O)。
[1967] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，Y是(＝S)。
[1968] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，Y是(＝N(R13))。
[1969] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，Y是(＝N(CN))。
[1970] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，Y是(＝N(OR14))。
[1971] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，Y是(＝N(R15)(R16))。
[1972] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，Y是(＝C(R17)(R18))。
[1973] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，B是未取代的杂芳香族环。
[1974] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，B是未取代的具有1-3个可以是相同的或不同的环杂原子的5-6-元杂芳香族环，每个杂环原子独立地选自N、S、O、S(O)和S(O)2。
[1975] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，B是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的杂芳香族环，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷19 20 21 22 23 24 23
基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1976] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，B是具有1-3个可以是相同的或不同的环杂原子的5-6-元杂芳香族环，每个杂环原子独立地选自N、S、O、S(O)和S(O)2，其中杂芳香族环被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、19 20 21
杂芳基-烷基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1977] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，B是未取代的具有1-3个可以是相同的或不同的环杂原子的6-元杂芳香族环，每个杂环原子独立地选自N、S和O。
[1978] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，B是具有1-3个可以是相同的或不同的环杂原子的6-元杂芳香族环，每个杂环原子独立地选自N、S和O，其中杂芳香族环被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷19 20 21 22 23 24
基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-
23 20 23 24 25 26 24 20 19 19 19
NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)
24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1979] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，B是未取代的具有2个环杂原子的6-元杂芳香族环，每个环杂原子独立地选自N、S和O。
[1980] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，B是具有2个环杂原子的6-元杂芳香族环，每个环杂原子独立地选自N、S和O，其中杂芳香族环被一个或多个可以是相同
的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷
19 21 22 24 20 19 19 19 24 25 26
基、-OR 、-NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 和-C(O)NR R 。
[1981] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，B是未取代的具有1-2个可以是相同的或不同的环杂原子的5-元杂芳香族环，每个杂环原子独立地选自N、S和O。
[1982] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，B是具有1-2个可以是相同的或不同的环杂原子的5-元杂芳香族环，每个杂环原子独立地选自N、S和O，其中杂芳香族环被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷19 20 21 22 23 24
基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-
23 20 23 24 25 26 24 20 19 19 19
NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)
24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1983] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，B是具有1个选自N、S和O的环杂原子的未取代的5-元杂芳香族环。
[1984] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，B是具有1个选自N、S和O的环杂原子的5元杂芳香族环，其中杂芳香族环被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取
19 21 22 24
代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、-OR 、-NR R 、-C(O)R 、-C(O)
20 19 19 19 24 25 26
OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 和-C(O)NR R 。
[1985] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，B是具有S作为环杂原子的5-元杂芳香族环，其中杂芳香族环被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自19 21 22 24 20 19
卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、-OR 、-NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 和-C(O)NR R 。
[1986] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，B是具有S作为环杂原子的未取代的5-元杂芳香族环。
[1987] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，B选自：
[1988]1
[1989] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R 是未取代的芳基。1
[1990] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R 是未取代的苯基。1
[1991] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R 是未取代的萘基。1
[1992] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R 是取代的芳基。1
[1993] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R 是取代的苯基。1
[1994] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R 是取代的萘基。1
[1995] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R 是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的芳基，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基、环烷基、19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
1
[1996] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R 是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基、环烷基、19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[1997] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R1是被1-4个可以是相同的或不同的取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自卤代、-OH、-CN和卤代烷基。
[1998] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R1选自：
[1999]
[2000] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R1是：
[2001]
[2002] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R1是被1-3个氟基团取代的苯基。
[2003] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R1是被2个氟基团取代的苯基。
[2004] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R1是被1个氟基团取代的苯基。
[2005] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R1是：
[2006]27 28
[2007] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R 和R 每个独立地选自H和烷基。2 7
[2008] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R 是-C(Z)R。2 9 10
[2009] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R 是-C(Z)NRR 。2 8
[2010] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R 是-C(Z)OR.2 9 10
[2011] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R 是-SO2NRR 。2
[2012] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R 是烷基。
[2013] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R2是杂烷基。
[2014] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R2是芳基。
[2015] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R2是杂芳基。
[2016] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R2是环烷基。
[2017] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R2是环烯基。
[2018] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R2是杂环烷基。
[2019] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R2是杂环烯基。
[2020] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，Z是(＝O)。
[2021] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，Z是(＝S)。
[2022] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，Z是(＝N(R13))。
[2023] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，Z是(＝N(CN))。
[2024] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，Z是(＝N(OR14))。
[2025] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，Z是(＝N(R15)(R16))。
[2026] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，Z是(＝C(R17)(R18))。
[2027] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R2是-C(Z)R7和Z是(＝O)。
[2028] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R2是-C(O)H。
[2029] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R2是-C(O)烷基。
[2030] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R2是-C(O)CH3。
[2031] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[2032] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是被1-3个可以是19 21 22
相同的或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选自-OR 、-NR R 和环烷基。
[2033] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是烷基，其中所述烷基被烷基和-OH取代。
[2034] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是被1-3个可以是相同的或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选自-OH、-NH2和环丙基。
[2035] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是被1-2个可以是相同的或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选自-NH2和环丙基。
[2036] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是被-OH取代的烷基。
[2037] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是未取代的杂环烷基。
[2038] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是取代的杂环烷基。
[2039] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的杂环烷基，每个取代基独立地选自氧代、卤
素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、
19 20 21 22 23 24 2
环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR
3 20 23 24 25 26 24 20 19 19 19
C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)
24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[2040] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7选自取代的哌啶、取代的哌嗪、取代的吗啉、取代的吡咯烷和取代的氮杂环丁烷。
[2041] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R2选自：
[2042]
[2043] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R2是-C(O)NR9R10。
[2044] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R2是-C(O)NH2。
[2045] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R2是-C(O)NR9R10，其中R9和R10可以是相同的或不同的，每个独立地选自烷基。
[2046] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R2是-C(O)NR9R10，其中R9是未取代的杂环烷10
基以及R 选自H和烷基。
[2047] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R2是-C(O)NR9R10，其中R9是取代的杂环烷基10
以及R 选自H和烷基。
[2048] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R2是-C(O)NR9R10，其中R9是被1-3个可以是10
相同的或不同的取代基取代的杂环烷基，每个取代基独立地选自烷基，和R 选自H和烷基。
[2049] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R2是
[2050] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R2是
[2051] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R2是
[2052] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R2是
[2053] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R2是
[2054] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R2是2
[2055] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R 是
[2056] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R2是
[2057] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，p是0以及R3是不存在。
[2058] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，p是1。
[2059] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，p是2。
[2060] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，p是3。
[2061] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，p是4。
[2062] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，p是≥2以及至少两个基团R3连接于相同的环原子上。
[2063] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，p是1以及R3独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、 卤 素、-CN、-NO2、-OR19、-OC(O)OR20、-NR21R22、-NR23SO2R24、-NR23C(O)OR20、-NR23C(O)R24、-SO2NR25R26、-C(O)R24、-C(O)OR20、-SR19、-S(O)R19、-SO2R19、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR23C(N-CN)NR25R26和-NR23C(O)NR25R26。
[2064] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，p是2、3或4以及每个R3独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、-CN、-NO2、-OR19、-OC(O)OR20、-NR21R22、-NR23SO2R24、-NR23C(O)OR20、-NR23C(O)R24、-SO2NR25R26、-C(O)R24、-C(O)OR20、-SR19、-S(O)R19、-SO2R19、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR23C(N-CN)NR25R26和-NR23C(O)NR25R26。
[2065] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，p是2、3或4以及至少两个基团R3连接于相同的环碳原子上，其中每个R3，其可以是相同的或不同的，独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、 卤 素、-CN、-NO2、-OR19、-OC(O)OR20、-NR21R22、-NR23SO2R24、-NR23C(O)OR20、-NR23C(O)R24、-SO2NR25R26、-C(O)R24、-C(O)OR20、-SR19、-S(O)R19、-SO2R19、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR23C(N-CN)NR25R26和-NR23C(O)NR25R26。
[2066] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，p是2、3或4以及至少两个基团R3连接于相同的环碳原子上，其中两个R3基团，其可以是相同的或不同的，与它们所连接的碳原子一起形成环烷基环、环烯基环、含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烷基环，或含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烯基环。
[2067] 在一种实施方案中，在式(V.b)中，p是＞0以及每个R3独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、-CN、-NO2、-OR19、-OC(O)OR20、-NR21R22、-NR23SO2R24、-NR23C(O)OR20、-NR23C(O)R24、-SO2NR25R26、-C(O)R24、-C(S)R24、-C(O)OR20、-SR19、-S(O)R19、-SO2R19、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR23C(N-CN)NR25R26、-NR23C(O)NR25R26和-NR23-C(NH)-NR26R26，[2068] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔
19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[2069] 在一种实施方案中，在式(V.b)中，p是1以及R3选自烷基、杂烷基、链烯基和杂链烯基，
[2070] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[2071] 在一种实施方案中，在式(V.b)中，p是≥2，以及与相同的环A原子连接的任何两3
个R 基团一起形成-C(O)-基团。
[2072] 在一种实施方案中，在式(V.b)中，p是≥2以及与相同的环A原子连接的任何两3 6
个R 基团一起形成具有1-3个独立地选自-NH-、-NR-、O、S、S(O)和S(O)2的环杂原子的
6
螺杂环烷基，或具有1-3个独立地选自-NH-、-NR-、O、S、S(O)和S(O)2的环杂原子的螺杂环烯基。
[2073] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R3是烷基。
[2074] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R3是杂烷基。
[2075] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R3是链烯基。
[2076] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R3是杂链烯基。
[2077] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R3是炔基。
[2078] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R3是杂炔基。
[2079] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R3是芳基。
[2080] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R3是杂芳基。
[2081] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R3是环烷基。
[2082] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R3是环烯基。
[2083] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R3是杂环烷基。
[2084] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R3是杂环烯基。
[2085] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R3是卤素。
[2086] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R3是-CN。
[2087] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R3是-NO2。
[2088] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R3是-OR19。
[2089] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R3是-OC(O)OR20。
[2090] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R3是-NR21R22。
[2091] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R3是-NR23SO2R24。
[2092] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R3是-NR23C(O)OR20。
[2093] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R3是-NR23C(O)R24。
[2094] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R3是-SO2NR25R26。
[2095] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R3是-C(O)R24。
[2096] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R3是-C(O)OR20。
[2097] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R3是-SR19。
[2098] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R3是-S(O)R19。
[2099] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R3是-SO2R19。
[2100] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R3是-OC(O)R24。
[2101] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R3是-C(O)NR25R26。
[2102] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R3是-NR23C(N-CN)NR25R26。
[2103] 在一种实施方案中，在式(V.b.)中，R3是-NR23C(O)NR25R26。
[2104] 在一种实施方案中，式(V.b)具有通式结构：
[2105]
[2106] 在一种实施方案中，式(V.b)具有通式结构：
[2107]
[2108] 在一种实施方案中，式(V.b)具有通式结构：
[2109] 其中P是0、1、2或3。
[2110] 在一种实施方案中，式(V.b)具有通式结构：
[2111] 其中P是0、1、2或3。
[2112] 在一种实施方案中，式(V.b)具有通式结构：
[2113] 其中P是0、1、2或3。
[2114] 在一种实施方案中，式(V.b)具有通式结构：
[2115] 其中P是0、1、2或3。
[2116] 在一种实施方案中，本发明的化合物具有式(VI)所示的结构并且包括所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、前药或异构体：
[2117]1 2 3 27 28
[2118] 其中R、R、R、R 、R 、p、E、环A和环B互相独立地选择并且其中：
[2119] 环A(包括E和所示的不饱和度)是4-8元环烯基或杂环烯基环；4 5 6 7
[2120] E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R)(R)-、-N(R)-、-N(C(Y)R)-、-N(C(Y)8 9 10 11 11 11 11
OR)-、-N(C(Y)N(R)(R ))-、-C(O)-N(R )-、-N(R )-C(O)-、-S(O)2-N(R )-、-N(R )-S
6 6 6 12 7
(O)2-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-N(R)-、-N(R)-O-、-N(R)-N(R )-、-N ＝ N-、-C(R) ＝
7 11 11 11
N-、-C(O)-C(R)＝N-、-C(O)-N＝N-、-O-C(Y)-N(R )-、-N(R )-C(Y)-O-、-N(R )-C(Y)-N(
12 11 11 12 11 12 11
R )-、-C(Y)-N(R )-O-、-C(Y)-N(R )-N(R )-、-O-N(R )-C(Y)-和-N(R )-N(R )-C(Y)-；
[2121] 环B是未取代的或任选独立地取代的部分不饱和的脂环族环，或部分不饱和的杂环，1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 27 28
[2122] 以及p、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、Y，以及环B上的任选取代基如上面式(I)中所定义。
[2123] 在一种实施方案中，在式(VI)中，环A是环烯基环。
[2124] 在一种实施方案中，在式(VI)中，环A是杂环烯基环。
[2125] 在一种实施方案中，在式(VI)中，环A是4-元环。
[2126] 在一种实施方案中，在式(VI)中，环A是5-元环。
[2127] 在一种实施方案中，在式(VI)中，环A是6-元环。
[2128] 在一种实施方案中，在式(VI)中，环A是7-元环。
[2129] 在一种实施方案中，在式(VI)中，环A是8-元环。4 5
[2130] 在一种实施方案中，在式(VI)中，E是-C(R)(R)-。6
[2131] 在一种实施方案中，在式(VI)中，E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)-、-N(C(7 8 9 10 11 11 11
Y)R)-、-N(C(Y)OR)-、-N(C(Y)N(R)(R ))-、-C(O)-N(R )-、-N(R )-C(O)-、-S(O)2-N(R )-、
11 6 6 6 12 7
-N(R )-S(O)2-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-N(R)-、-N(R)-O-、-N(R)-N(R )-、-N＝N-、-C(R)
7 11 11 11
＝N-、-C(O)-C(R)＝N-、-C(O)-N＝N-、-O-C(Y)-N(R )-、-N(R )-C(Y)-O-、-N(R )-C(Y)-
12 11 11 12 11 12 11
N(R )-、-C(Y)-N(R )-O-、-C(Y)-N(R )-N(R )-、-O-N(R )-C(Y)-和-N(R )-N(R )-C(Y)-。
6
[2132] 在一种实施方案中，在式(VI)中，E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R)-。6
[2133] 在一种实施方案中，在式(VI)中，E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R)-，其6 24 24
中R 选自H、烷基、-C(O)R 和-C(S)R 。
6 6
[2134] 在一种实施方案中，在式(VI)中，E选自-O-和-N(R)-，其中R 选自H、烷基、-C(O)24 24
R 和-C(S)R 。
[2135] 在一种实施方案中，在式(VI)中，E是-O-。
[2136] 在一种实施方案中，在式(VI)中，E是-S-。
[2137] 在一种实施方案中，在式(VI)中，E是-S(O)-。
[2138] 在一种实施方案中，在式(VI)中，E是-S(O)2-。
[2139] 在一种实施方案中，在式(VI)中，E是-C(R4)(R5)-。
[2140] 在一种实施方案中，在式(VI)中，E是-N(R6)-。
[2141] 在一种实施方案中，在式(VI)中，E是-N(C(Y)R7)-。
[2142] 在一种实施方案中，在式(VI)中，E是-N(C(Y)OR8)-。
[2143] 在一种实施方案中，在式(VI)中，E是-N(C(Y)N(R9)(R10))-。
[2144] 在一种实施方案中，在式(VI)中，E是-C(O)-N(R11)-。
[2145] 在一种实施方案中，在式(VI)中，E是-N(R11)-C(O)-。
[2146] 在一种实施方案中，在式(VI)中，E是-S(O)2-N(R11)-。
[2147] 在一种实施方案中，在式(VI)中，E是-N(R11)-S(O)2-。
[2148] 在一种实施方案中，在式(VI)中，E是-C(O)-O-。
[2149] 在一种实施方案中，在式(VI)中，E是-O-C(O)-。
[2150] 在一种实施方案中，在式(VI)中，E是-O-N(R6)-。
[2151] 在一种实施方案中，在式(VI)中，E是-N(R6)-O-。
[2152] 在一种实施方案中，在式(VI)中，E是-N(R6)-N(R12)-。
[2153] 在一种实施方案中，在式(VI)中，E是-N＝N-。
[2154] 在一种实施方案中，在式(VI)中，E是-C(R7)＝N-。
[2155] 在一种实施方案中，在式(VI)中，E是-C(O)-C(R7)＝N-。
[2156] 在一种实施方案中，在式(VI)中，E是-C(O)-N＝N-。
[2157] 在一种实施方案中，在式(VI)中，E是-O-C(Y)-N(R11)-。
[2158] 在一种实施方案中，在式(VI)中，E是-N(R11)-C(Y)-O-。
[2159] 在一种实施方案中，在式(VI)中，E是-N(R11)-C(Y)-N(R12)-。
[2160] 在一种实施方案中，在式(VI)中，E是-C(Y)-N(R11)-O-。
[2161] 在一种实施方案中，在式(VI)中，E是-C(Y)-N(R11)-N(R12)-。
[2162] 在一种实施方案中，在式(VI)中，E是-O-N(R11)-C(Y)-。
[2163] 在一种实施方案中，在式(VI)中，E是-N(R12)-N(R11)-C(Y)-。
[2164] 在一种实施方案中，在式(VI)中，Y是(＝O)。
[2165] 在一种实施方案中，在式(VI)中，Y是(＝S)。
[2166] 在一种实施方案中，在式(VI)中，Y是(＝N(R13))。
[2167] 在一种实施方案中，在式(VI)中，Y是(＝N(CN))。
[2168] 在一种实施方案中，在式(VI)中，Y是(＝N(OR14))。
[2169] 在一种实施方案中，在式(VI)中，Y是(＝N(R15)(R16))。
[2170] 在一种实施方案中，在式(VI)中，Y是(＝C(R17)(R18))。
[2171] 在 一 种 实 施 方 案 中，在 式 (VI) 中，环 A 是 4- 元 环，以 及 E 选4 5 6 7 8
自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R)(R)-、-N(R)-、-N(C(Y)R)-、-N(C(Y)OR)-、-N(C(Y)
9 10
N(R)(R ))-。
[2172] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是4-元环，以及E选自-CH2-、-CH(R4)-、-C(R4)5
(R)-。
[2173] 在 一 种 实 施 方 案 中，在 式 (VI) 中，A 是 5- 元 环，以 及 E 选4 5 6 7 8
自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R)(R)-、-N(R)-、-N(C(Y)R)-、-N(C(Y)OR)-、-N(C(Y)
9 10 11 11 11 11
N(R)(R ))-、-C(O)-N(R )-、-N(R )-C(O)-、-S(O)2-N(R )-、-N(R )-S(O)2-、-C(O)-O-、-O
6 6 6 12 7
-C(O)-、-O-N(R)-、-N(R)-O-、-N(R)-N(R )-、-N＝N-和-C(R)＝N-。
[2174] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是5-元环，以及E是-O-。
[2175] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是5-元环，以及E是-S-。
[2176] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是5-元环，以及E是-S(O)-。
[2177] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是5-元环，以及E是-S(O)2-。
[2178] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是5-元环，以及E是-C(R4)(R5)-。
[2179] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是5-元环，以及E是-N(R6)-。
[2180] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是5-元环，以及E是-N(C(Y)R7)-。
[2181] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是5-元环，以及E是-N(C(Y)OR8)-。
[2182] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是5-元环，以及E是-N(C(Y)N(R9)(R10))-。
[2183] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是5-元环，以及E是-C(O)-N(R11)-。
[2184] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是5-元环，以及E是-N(R11)-C(O)-。
[2185] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是5-元环，以及E是-S(O)2-N(R11)-。
[2186] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是5-元环，以及E是-N(R11)-S(O)2-。
[2187] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是5-元环，以及E是-C(O)-O-。
[2188] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是5-元环，以及E是-O-C(O)-。
[2189] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是5-元环，以及E是-O-N(R6)-。
[2190] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是5-元环，以及E是-N(R6)-O-。
[2191] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是5-元环，以及E是-N(R6)-N(R12)-。
[2192] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是5-元环，以及E是-N＝N-。
[2193] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是5-元环，以及E是-C(R7)＝N-。
[2194] 在 一 种 实 施 方 案 中，在 式 (VI) 中，A 是 6- 元 环，以 及 E 选4 5 6 7 8
自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R)(R)-、-N(R)-、-N(C(Y)R)-、-N(C(Y)OR)-、-N(C(Y)
9 10 11 11 11 11
N(R)(R ))-、-C(O)-N(R )-、-N(R )-C(O)-、-S(O)2-N(R )-、-N(R )-S(O)2-、-C(O)-O-、
6 6 6 12 7 7
-O-C(O)-、-O-N(R)-、-N(R)-O-、-N(R)-N(R )-、-N＝N-、-C(R)＝N-、-C(O)-C(R)＝
11 11 11 12 11
N-、-C(O)-N＝N-、-O-C(Y)-N(R )-、-N(R )-C(Y)-O-、-N(R )-C(Y)-N(R )-、-C(Y)-N(R )
11 12 11 12 11
-O-、-C(Y)-N(R )-N(R )-、-O-N(R )-C(Y)-和-N(R )-N(R )-C(Y)-。
[2195] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是6-元环，以及E是-O-。
[2196] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是6-元环，以及E是-S-。
[2197] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是6-元环，以及E是-S(O)-。
[2198] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是6-元环，以及E是-S(O)2-。
[2199] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是6-元环，以及E是-C(R4)(R5)-。
[2200] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是6-元环，以及E是-N(R6)-。
[2201] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是6-元环，以及E是-N(C(Y)R7)-。
[2202] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是6-元环，以及E是-N(C(Y)OR8)-。
[2203] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是6-元环，以及E是-N(C(Y)N(R9)(R10))-。
[2204] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是6-元环，以及E是-C(O)-N(R11)-。
[2205] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是6-元环，以及E是-N(R11)-C(O)-。
[2206] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是6-元环，以及E是-S(O)2-N(R11)-。
[2207] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是6-元环，以及E是-N(R11)-S(O)2-。
[2208] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是6-元环，以及E是-C(O)-O-。
[2209] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是6-元环，以及E是-O-C(O)-。
[2210] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是6-元环，以及E是-O-N(R6)-。
[2211] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是6-元环，以及E是-N(R6)-O-。
[2212] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是6-元环，以及E是-N(R6)-N(R12)-。
[2213] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是6-元环，以及E是-N＝N-。
[2214] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是6-元环，以及E是-C(R7)＝N-。
[2215] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是6-元环，以及E是-C(O)-C(R7)＝N-。
[2216] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是6-元环，以及E是-C(O)-N＝N-。
[2217] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是6-元环，以及E是-O-C(Y)-N(R11)-。
[2218] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是6-元环，以及E是-N(R11)-C(Y)-O-。
[2219] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是6-元环，以及E是-N(R11)-C(Y)-N(R12)-。
[2220] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是6-元环，以及E是-C(Y)-N(R11)-O-。
[2221] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是6-元环，以及E是-C(Y)-N(R11)-N(R12)-。
[2222] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是6-元环，以及E是-O-N(R11)-C(Y)-。
[2223] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是6-元环，以及E是-N(R12)-N(R11)-C(Y)-。
[2224] 在 一 种 实 施 方 案 中，在 式 (VI) 中，A 是 7- 元 环，以 及 E 选4 5 6 7 8
自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R)(R)-、-N(R)-、-N(C(Y)R)-、-N(C(Y)OR)-、-N(C(Y)
9 10 11 11 11 11
N(R)(R ))-、-C(O)-N(R )-、-N(R )-C(O)-、-S(O)2-N(R )-、-N(R )-S(O)2-、-C(O)-O-、
6 6 6 12 7 7
-O-C(O)-、-O-N(R)-、-N(R)-O-、-N(R)-N(R )-、-N＝N-、-C(R)＝N-、-C(O)-C(R)＝
11 11 11 12 11
N-、-C(O)-N＝N-、-O-C(Y)-N(R )-、-N(R )-C(Y)-O-、-N(R )-C(Y)-N(R )-、-C(Y)-N(R )
11 12 11 12 11
-O-、-C(Y)-N(R )-N(R )-、-O-N(R )-C(Y)-和-N(R )-N(R )-C(Y)-。
[2225] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是7-元环，以及E是-O-。
[2226] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是7-元环，以及E是-S-。
[2227] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是7-元环，以及E是-S(O)-。
[2228] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是7-元环，以及E是-S(O)2-。
[2229] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是7-元环，以及E是-C(R4)(R5)-
[2230] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是7-元环，以及E是-N(R6)-。
[2231] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是7-元环，以及E是-N(C(Y)R7)-。
[2232] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是7-元环，以及E是-N(C(Y)OR8)-。
[2233] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是7-元环，以及E是-N(C(Y)N(R9)(R10))-。
[2234] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是7-元环，以及E是-C(O)-N(R11)-。
[2235] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是7-元环，以及E是-N(R11)-C(O)-。
[2236] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是7-元环，以及E是-S(O)2-N(R11)-。
[2237] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是7-元环，以及E是-N(R11)-S(O)2-。
[2238] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是7-元环，以及E是-C(O)-O-。
[2239] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是7-元环，以及E是-O-C(O)-。
[2240] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是7-元环，以及E是-O-N(R6)-。
[2241] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是7-元环，以及E是-N(R6)-O-。
[2242] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是7-元环，以及E是-N(R6)-N(R12)-。
[2243] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是7-元环，以及E是-N＝N-。
[2244] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是7-元环，以及E是-C(R7)＝N-。
[2245] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是7-元环，以及E是-C(O)-C(R7)＝N-。
[2246] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是7-元环，以及E是-C(O)-N＝N-。
[2247] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是7-元环，以及E是-O-C(Y)-N(R11)-。
[2248] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是7-元环，以及E是-N(R11)-C(Y)-O-。
[2249] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是7-元环，以及E是-N(R11)-C(Y)-N(R12)-。
[2250] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是7-元环，以及E是-C(Y)-N(R11)-O-。
[2251] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是7-元环，以及E是-C(Y)-N(R11)-N(R12)-。
[2252] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是7-元环，以及E是-O-N(R11)-C(Y)-。
[2253] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是7-元环，以及E是-N(R12)-N(R11)-C(Y)-。
[2254] 在 一 种 实 施 方 案 中，在 式 (VI) 中，A 是 8- 元 环，以 及 E 选4 5 6 7 8
自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R)(R)-、-N(R)-、-N(C(Y)R)-、-N(C(Y)OR)-、-N(C(Y)
9 10 11 11 11 11
N(R)(R ))-、-C(O)-N(R )-、-N(R )-C(O)-、-S(O)2-N(R )-、-N(R )-S(O)2-、-C(O)-O-、
6 6 6 12 7 7
-O-C(O)-、-O-N(R)-、-N(R)-O-、-N(R)-N(R )-、-N＝N-、-C(R)＝N-、-C(O)-C(R)＝
11 11 11 12 11
N-、-C(O)-N＝N-、-O-C(Y)-N(R )-、-N(R )-C(Y)-O-、-N(R )-C(Y)-N(R )-、-C(Y)-N(R )
11 12 11 12 11
-O-、-C(Y)-N(R )-N(R )-、-O-N(R )-C(Y)-和-N(R )-N(R )-C(Y)-。
[2255] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是8-元环，以及E是-O-。
[2256] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是8-元环，以及E是-S-。
[2257] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是8-元环，以及E是-S(O)-。
[2258] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是8-元环，以及E是-S(O)2-。
[2259] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是8-元环，以及E是-C(R4)(R5)-。
[2260] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是8-元环，以及E是-N(R6)-。
[2261] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是8-元环，以及E是-N(C(Y)R7)-。
[2262] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是8-元环，以及E是-N(C(Y)OR8)-。
[2263] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是8-元环，以及E是-N(C(Y)N(R9)(R10))-。
[2264] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是8-元环，以及E是-C(O)-N(R11)-。
[2265] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是8-元环，以及E是-N(R11)-C(O)-。
[2266] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是8-元环，以及E是-S(O)2-N(R11)-。
[2267] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是8-元环，以及E是-N(R11)-S(O)2-。
[2268] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是8-元环，以及E是-C(O)-O-。
[2269] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是8-元环，以及E是-O-C(O)-。
[2270] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是8-元环，以及E是-O-N(R6)-。
[2271] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是8-元环，以及E是-N(R6)-O-。
[2272] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是8-元环，以及E是-N(R6)-N(R12)-。
[2273] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是8-元环，以及E是-N＝N-。
[2274] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是8-元环，以及E是-C(R7)＝N-。
[2275] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是8-元环，以及E是-C(O)-C(R7)＝N-。
[2276] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是8-元环，以及E是-C(O)-N＝N-。
[2277] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是8-元环，以及E是-O-C(Y)-N(R11)-。
[2278] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是8-元环，以及E是-N(R11)-C(Y)-O-。
[2279] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是8-元环，以及E是-N(R11)-C(Y)-N(R12)-。
[2280] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是8-元环，以及E是-C(Y)-N(R11)-O-。
[2281] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是8-元环，以及E是-C(Y)-N(R11)-N(R12)-。
[2282] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是8-元环，以及E是-O-N(R11)-C(Y)-。
[2283] 在一种实施方案中，在式(VI)中，A是8-元环，以及E是-N(R12)-N(R11)-C(Y)-。
[2284] 在一种实施方案中，在式(VI)中，B是部分不饱和的脂环族环，其中环是未取代的。
[2285] 在一种实施方案中，在式(VI)中，B是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的部分不饱和的脂环族环，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、19 20 21 22 23 24 2
环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR
3 20 23 24 25 26 24 20 19 19 19
C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)
24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[2286] 在一种实施方案中，在式(VI)中，B是部分不饱和的杂环，其中环是未取代的。
[2287] 在一种实施方案中，在式(VI)中，B是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的部分不饱和的杂环，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷19 20 21 22 23 24 23
基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[2288] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R1是未取代的芳基。
[2289] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R1是未取代的苯基。
[2290] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R1是未取代的萘基。
[2291] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R1是取代的芳基。
[2292] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R1是取代的苯基。
[2293] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R1是取代的萘基。
[2294] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R1是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的芳基，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[2295] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R1是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基、环烷基、
19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[2296] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R1是被1-4个可以是相同的或不同的取代基取21 22
代的苯基，每个取代基独立地选自卤代、-OH、-CN、-NO2和-NR R ，和卤代烷基。
[2297] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R1选自：
[2298]
[2299] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R1是：
[2300]
[2301] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R1是被1-3个氟基团取代的苯基。
[2302] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R1是被2个氟基团取代的苯基。
[2303] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R1是被1个氟基团取代的苯基。
[2304] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R1是：
[2305]
[2306] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R27和R28每个独立地选自H和烷基。
[2307] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R2是-C(Z)R7。
[2308] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R2是-C(Z)NR9R10。
[2309] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R2是-C(Z)OR8。
[2310] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R2是-SO2NR9R10。
[2311] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R2是烷基。
[2312] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R2是杂烷基。
[2313] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R2是芳基。
[2314] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R2是杂芳基。
[2315] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R2是环烷基。
[2316] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R2是环烯基。
[2317] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R2是杂环烷基。
[2318] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R2是杂环烯基。
[2319] 在一种实施方案中，在式(VI)中，Z是(＝O)。
[2320] 在一种实施方案中，在式(VI)中，Z是(＝S)。
[2321] 在一种实施方案中，在式(VI)中，Z是(＝N(R13))。
[2322] 在一种实施方案中，在式(VI)中，Z是(＝N(CN))。
[2323] 在一种实施方案中，在式(VI)中，Z是(＝N(OR14))。
[2324] 在一种实施方案中，在式(VI)中，Z是(＝N(R15)(R16))。
[2325] 在一种实施方案中，在式(VI)中，Z是(＝C(R17)(R18))。
[2326] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R2是-C(Z)R7和Z是(＝O)。
[2327] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R2是-C(O)H。
[2328] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R2是-C(O)烷基。
[2329] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R2是-C(O)CH3。
[2330] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[2331] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是被1-3个可以是相19 21 22
同的或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选自-OR 、-NR R 和环烷基。
[2332] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是烷基，其中所述烷基被烷基和-OH取代。
[2333] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是被1-3个可以是相同的或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选自-OH、-NH2和环丙基。
[2334] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是被1-2个可以是相同的或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选自-NH2和环丙基。
[2335] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是被-OH取代的烷基。
[2336] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是未取代的杂环烷基。
[2337] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是取代的杂环烷基。
[2338] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7是被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代的杂环烷基，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、环烷基、19 20 21 22 23 24 23
环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)
20 23 24 25 26 24 20 19 19 19 24
OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[2339] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R2是-C(O)R7，其中所述R7选自取代的哌啶、取代的哌嗪、取代的吗啉、取代的吡咯烷和取代的氮杂环丁烷。
[2340] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R2选自：
[2341]2 9 10
[2342] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R 是-C(O)NRR 。2
[2343] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R 是-C(O)NH2。2 9 10 9 10
[2344] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R 是-C(O)NRR ，其中R 和R 可以是相同的或不同的，每个独立地选自烷基。2 9 10 9
[2345] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R 是-C(O)NRR ，其中R 是未取代的杂环烷基10
以及R 选自H和烷基。
2 9 10 9
[2346] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R 是-C(O)NRR ，其中R 是取代的杂环烷基以10
及R 选自H和烷基。
2
[2347] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R 选自：烷基、卤代烷基、杂烷基、杂卤代烷7 8 9 10
基、-C(O)R、-C(O)OR 和-C(O)NRR 。
2
[2348] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R 选自：
[2349]
[2350]2 9 10 9
[2351] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R 是-C(O)NRR ，其中R 是被1-3个可以是相10
同的或不同的取代基取代的杂环烷基，每个取代基独立地选自烷基，和R 选自H和烷基。
[2352] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R2是2
[2353] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R 是
[2354] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R2是
[2355] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R2是
[2356] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R2是
[2357] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R2是
[2358] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R2是
[2359] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R2是
[2360] 在一种实施方案中，在式(VI)中，p是0以及R3是不存在。
[2361] 在一种实施方案中，在式(VI)中，p是1。
[2362] 在一种实施方案中，在式(VI)中，p是2。
[2363] 在一种实施方案中，在式(VI)中，p是3。
[2364] 在一种实施方案中，在式(VI)中，p是4。
[2365] 在一种实施方案中，在式(VI)中，p是≥2以及至少两个基团R3连接于相同的环原子上。
[2366] 在一种实施方案中，在式(VI)中，p是1以及R3独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯
19 20 21 22 23 24 23 20 23
基、 卤 素、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)
24 25 26 24 20 19 19 19 24
R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[2367] 在一种实施方案中，在式(VI)中，p是2、3或4以及每个R3独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环
19 20 21 22 23 24 23 20 23
烯基、卤素、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)
24 25 26 24 20 19 19 19 24
R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[2368] 在一种实施方案中，在式(VI)中，p是2、3或4以及至少两个基团R3连接3
于相同的环碳原子上，其中每个R，其可以是相同的或不同的，独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯
19 20 21 22 23 24 23 20 23
基、卤 素、-CN、-NO2、、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)
24 25 26 24 20 19 19 19 24
R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[2369] 在一种实施方案中，在式(VI)中，p是2、3或4以及至少两个基团R3连接于相同3
的环碳原子上，其中两个R 基团，其可以是相同的或不同的，与它们所连接的碳原子一起形成环烷基环、环烯基环、含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烷基环，或含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烯基环。
[2370] 在一种实施方案中，在式(VI)中，p是＞0以及每个R3独立地选自烷基、杂烷基、链19 20 21 22 23 24 23 20 23
烯基、杂链烯基、-CN、-NO2、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R 、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)
24 25 26 24 24 20 19 19 19 24
R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(S)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)
25 26 23 25 26 23 25 26 23 26 26
NR R 、-NR C(N-CN)NR R 、-NR C(O)NR R 和-NR -C(NH)-NR R ，
[2371] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[2372] 在一种实施方案中，在式(VI)中，p是1以及R3选自烷基、杂烷基、链烯基和杂链烯基，
[2373] 其中每个所述烷基、每个所述杂烷基、每个所述链烯基和每个所述杂链烯基是未取代的或任选独立地被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔19 20 21
基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR 、-OC(O)OR 、-NR R
22 23 24 23 20 23 24 25 26 24 20 19
、-NR SO2R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)R 、-SO2NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-SR 、-S(O)
19 19 24 25 26 23 25 26 23 25 26
R 、-SO2R 、-OC(O)R 、-C(O)NR R 、-NR C(N-CN)NR R 和-NR C(O)NR R 。
[2374] 在一种实施方案中，在式(VI)中，p是2、3或4，以及与相同的环A原子连接的任3
何两个R 基团一起形成-C(O)-基团。
[2375] 在一种实施方案中，在式(IV)中，p是2、3或4，以及与相同的环A原子连接的任3
何两个R 基团与它们所连接的碳原子一起形成螺环烷基环、螺环烯基环、含有1-3个独立
6
地选自-NH-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-O-的环杂原子的螺杂环烷基环，或含有1-3
6
个独立地选自-NH-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-O-的环杂原子的螺杂环基环。
[2376] 在一种实施方案中，在式(IV)中，p是＞0以及R2和R3与它们所连接的碳原子一6
起形成环烷基环、环烯基环、含有1-3个独立地选自-NH-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-O-
6
的环杂原子的杂环烷基环，或含有1-3个独立地选自-NH-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-O-的环杂原子的杂环烯基环。
[2377] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R3是烷基。
[2378] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R3是杂烷基。
[2379] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R3是链烯基。
[2380] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R3是杂链烯基。
[2381] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R3是炔基。
[2382] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R3是杂炔基。
[2383] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R3是芳基。
[2384] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R3是杂芳基。
[2385] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R3是环烷基。
[2386] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R3是环烯基。
[2387] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R3是杂环烷基。
[2388] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R3是杂环烯基。
[2389] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R3是卤素。
[2390] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R3是-CN。
[2391] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R3是-NO2。
[2392] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R3是-OR19。
[2393] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R3是-OC(O)OR20。
[2394] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R3是-NR21R22。
[2395] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R3是-NR23SO2R24。
[2396] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R3是-NR23C(O)OR20。
[2397] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R3是-NR23C(O)R24。
[2398] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R3是-SO2NR25R26。
[2399] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R3是-C(O)R24。
[2400] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R3是-C(S)R24。
[2401] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R3是-C(O)OR20。
[2402] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R3是-SR19。
[2403] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R3是-S(O)R19。
[2404] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R3是-SO2R19。
[2405] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R3是-OC(O)R24。
[2406] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R3是-C(O)NR25R26。
[2407] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R3是-NR23C(N-CN)NR25R26。
[2408] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R3是-NR23C(O)NR25R26。
[2409] 在一种实施方案中，在式(VI)中，R3选自甲基、乙基、丙基(直链或支链)、丁基(直链或支链)、戊基(直链或支链)、苯基、
[2410] 在一种实施方案中，在式(IV)中，当E是-NR6-时，R3是不存在。
[2411] 在一种实施方案中，式(VI)具有通式结构：
[2412]
[2413] 在一种实施方案中，式(VI)具有通式结构：
[2414]
[2415] 在一种实施方案中，式(VI)具有通式结构：
[2416] 其中P是0、1、2或3。
[2417] 在一种实施方案中，式(VI)具有通式结构：
[2418] 其中P是0、1、2或3。
[2419] 在一种实施方案中，式(VI)具有通式结构：
[2420] 其中P是0、1、2或3。
[2421] 在一种实施方案中，式(VI)具有通式结构：
[2422] 其中P是0、1、2或3。
[2423] 在一种实施方案中，本发明的化合物具有下表中所示的结构，并且包括所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、前药或异构体。
[2424]
[2425]
[2426]
[2427] 在其它实施方案中，本发明提供在上面各个实施方案的每一个中所述的化合物的生产方法，提供包含一种或多种这种化合物的药物制剂或组合物，以及提供治疗或预防一种或多种与KSP驱动蛋白活性有关的病症或疾病例如在下面详细讨论的那些的方法。
[2428] 如上面所使用的，以及在整个说明书中，以下术语，除非另有说明，应该理解为具有以下含义：
[2429] ″受试者″包括哺乳动物和非哺乳动物。
[2430] ″哺乳动物″包括人以及其它哺乳动物。
[2431] 术语″取代的″意思是一个或多个在指定原子上的氢被来自指定基团的选择物置换，条件是在存在环境下的指定原子的正常价不被超过，且取代导致形成稳定的化合物。只有在取代基和/或变量的组合形成稳定的化合物时，此类组合才是允许的。″稳定化合物″或″稳定结构″意思是足够强壮以经受得起从反应混合物中分离得到有用程序的纯度，并形成有效的治疗剂的化合物。
[2432] 术语″任选取代的″是指被所指定的基团、基或部分任选取代。应该注意的是在本文的正文、方案、实施例和表格中任何具有不饱和化合价的原子都假定具有氢原子来饱和化合价。
[2433] 除了另外说明，不管是否术语是单独使用还是与其它术语组合使用，下列定义均适用。因此，″烷基″的定义适用于″烷基″以及″羟基烷基″、″卤代烷基″、″烷氧基″等的″烷基″部分″。
[2434] ″烷基″意思是可以是直链或支链并且在链中包含约1～约20个碳原子的脂族烃基。优选的烷基基团在链中包含约1～约12个碳原子。更优选的烷基基团在链中包含约1～约6个碳原子。支链意思是一个或多个低级烷基基团如甲基、乙基或丙基连接到直链烷基链上。″低级烷基″意思是链中具有约1～约6个碳原子的基团，其可以是直链的或支链的。″烷基″可以是未取代的或任选被一个或多个在此所述的取代基取代。适宜的烷基的非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。″烷基″包括″亚烷基″，其是指通过从上面所定义的烷基中去除氢原子后获得的双官能基团。亚烷基的非限制性例子包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)和亚丙基(-C3H6-)；其可以是线性或分枝的。
[2435] ″杂烷基″是指如上所定义的烷基部分，具有一个或多个碳原子，例如一个、两个或三个碳原子，其被一个或多个可以是相同的或不同的杂原子替换，其中与所述分子的其余部分的连接点是通过杂烷基的碳原子进行的。适宜的这些杂原子包括O、S、(以及S(O)、S(O)2等)和N。非限制性例子包括醚、硫醚、胺、2-氨基乙基、2-二甲基氨基乙基等。
[2436] ″链烯基″是指脂族烃基团，其含有至少一个碳-碳双键并且其可以是直链或分枝的并且在链中包含约2至约15个碳原子。优选的链烯基在链中具有约2至约12个碳原子；更优选在链中具有约2至约6个碳原子。分枝是指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于一条线性链烯基链上。″低级链烯基″是指在所述链中约2至约6个碳原子，其可以是直链或支链的。″链烯基″可以是未取代的或任选被一个或多个在此所述的取代基取代。适宜的链烯基的非限制性例子包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
[2437] ″炔基″是指脂族烃基团，其含有至少一个碳-碳三键并且其可以是直链或分枝的并且在链中包含约2至约15个碳原子。优选的炔基在链中具有约2至约12个碳原子；更优选在链中具有约2至约4个碳原子。分枝是指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于一条线性炔基链上。″低级炔基″是指在所述链中约2至约6个碳原子，其可以是直链或支链的。适宜的炔基的非限制性例子包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。″炔基″可以是未取代的或任选被一个或多个在此所述的取代基取代。
[2438] ″芳基″是指芳香族单环或多环的环体系，其包含约6-约14个碳原子，优选包含约6-约10个碳原子。所述芳基可以任选被一个或多个″环体系取代基″取代，所述取代基可以是相同的或不同的，并且如在此所定义。合适的芳基的非限定性例子包括苯基和萘基。
[2439] ″杂芳基″是指芳香族的单环的或多环的环体系，其包含约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子，其中一个或多个环原子是除碳以外的元素，例如氮、氧或硫，单独或组合形式。优选的杂芳基含有约5至约6个环原子。所述″杂芳基″可以任选被一个或多个″环体系取代基″取代，所述取代基可以是相同的或不同的，并且如在此所定义。在杂芳基根名之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指分别存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基的氮原子可以任选被氧化成相应的N-氧化物。适宜的杂芳基的非限制性例子包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮类)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟基吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语″杂芳基″还是指部分饱和的杂芳基部分，诸如，例如，四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。
[2440] ″芳烷基″或″芳基烷基″是指芳基-烷基-基团，其中所述芳基和烷基如前面所述。优选的芳烷基包含低级烷基。适宜的芳烷基的非限制性例子包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。与母体部分的连接是通过烷基进行的。
[2441] ″烷基芳基″是指烷基-芳基-基团，其中所述烷基和芳基如前面所述。优选的烷基芳基包含低级烷基。适宜的烷基芳基的非限制性例子是甲苯基。与母体部分的连接是通过芳基进行的。
[2442] ″环烷基″是指非芳香族的单-或多环的环体系，其包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子。优选的环烷基环含有约5至约7环原子。所述环烷基可以任选被一个或多个″环体系取代基″取代，所述取代基可以是相同的或不同的并且如上所定义。适宜的单环环烷基的非限制性例子包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适宜的多环环烷基的非限制性例子包括1-十氢萘基、降冰片烷基、金刚烷基等。
[2443] ″环烷基烷基″是指如上所定义的环烷基部分，其通过烷基部分(上面所定义)与母体核心连接。适宜的环烷基烷基的非限制性例子包括环己基甲基、金刚烷基甲基等。
[2444] ″环烯基″是指非芳香族的单-或多环的环体系，其包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子，其含有至少一个碳-碳双键。优选的环烯基环含有约5至约7个环原子。所述环烯基可以任选被一个或多个″环体系取代基″取代，所述取代基可以是相同的或不同的并且如上所定义。适宜的单环环烯基的非限制性例子包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。适宜的多环环烯基的非限制性例子是降冰片烯基。
[2445] ″环烯基烷基″是指如上所定义的环烯基部分，其通过烷基部分(上面所定义)与母体核心连接。适宜的环烯基烷基的非限制性例子包括环戊烯基甲基、环己烯基甲基等。
[2446] ″卤素″是指氟、氯、溴或碘。优选的是氟、氯和溴。
[2447] ″环体系取代基″是指连接于环体系的取代基(例如芳香族的、杂芳香族的、饱和或部分不饱和的脂环族的或杂环的环体系)，其，例如，代替在所述环体系的碳原子或杂原子上的可利用的氢。″环体系取代基″可以是指其本身，或可以涉及连接于环体系的变2 17 17
量或具体的官能团或诸官能团。例如，当在式(I)中的R 是-C(O)R 和R 是取代的杂环
烷基时，连接于杂环烷基的取代基是环体系取代基。如果两个或多个环体系取代基存在于所给定的环上，那么这些多个取代基可以连接于相同的或不同的可利用的环碳或杂原子上。环体系取代基可以是相同的或不同的并且如在此所述。环体系取代基的其它非限制性例子包括烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可以是相同的或不同的并且独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。″环体系取代基″还可以是指单一部分，其同时代替在环体系上的两个相邻碳原子(每个碳上一个H)上的两个可利用氢。这样的部分的例子是亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，其形成部分，诸如，例如：
[2448] 和
[2449] ″杂芳基烷基″(或″杂芳基-烷基-″)是指通过烷基部分(如上所定义)与母体核心连接的如上所定义的杂芳基部分。适宜的杂芳基的非限制性例子包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
[2450] ″杂环基″(或″杂环烷基″)是指非芳香族的饱和单环的或多环的环体系，其包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子，其中环体系中的一个或多个原子是除碳以外的元素，例如氮、氧或硫，单独或组合的形式。在环体系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基含有约5至约6个环原子。在杂环基根名之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指分别存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。在杂环基环中的任何-NH可以以被保护的形式存在，诸如，例如，作为-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等；这些保护也被认为是本发明的一部分。所述杂环基可以任选被一个或多个″环体系取代基″取代，所述取代基可以是相同的或不同的并且如在此所定义。所述杂环基的氮或硫原子可以任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适宜的单环杂环基环的非限制性例子包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、氮杂环丁烷基、内酰胺、内酯等。
[2451] ″杂环基″还包括环，其中＝O代替相同碳原子上的两个可利用的氢(即，杂环基包括在环中具有羰基的环)。这种部分的一个实例是吡咯烷酮：
[2452]
[2453] ″杂环基烷基″(或″杂环烷基烷基″或″杂环烷基-烷基-″)是指如上所定义的杂环基部分，其通过烷基部分(如上定义)与母体核心连接。适宜的杂环基烷基的非限制性例子包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
[2454] ″杂环烯基″(Heterocyclenyl)(或″杂环烯基″(heterocycloalkenyl))是指非芳香族的单环的或多环的环体系，其包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子，其中环体系中的一个或多个原子是除碳以外的元素，例如氮、氧或硫原子，单独或组合的形式，以及其含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。在环体系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环烯基环含有约5至约6个环原子。在杂环烯基根名之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指分别存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。所述杂环烯基可以任选被一个或多个环体系取代基取代，其中″环体系取代基″如上所定义。所述杂环烯基的氮或硫原子可以任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适宜的杂环烯基的非限制性例子包括1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑、二氢噁唑、二氢噁二唑、二氢噻唑、3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟二氢呋喃基、7-氧杂二环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢噻喃基等。″杂环烯基″还可以是指单一部分(例如羰基)，其同时代替在环体系上的相同碳原子上的两个可利用的氢。这种部分的实例是吡咯烷酮：
[2455]
[2456] ″杂环烯基烷基″(或″杂环烯基烷基″或″杂环烯基-烷基-″)是指如上所定义的杂环烯基部分，其通过烷基部分(如上定义)与母体核心连接。
[2457] 应该注意到，在本发明的含有杂原子的环体系中，与N、O或S邻接的碳原子上没有羟基，以及在与另一个杂原子邻接的碳上没有N或S基团。因此，例如，在所述环中：
[2458]
[2459] 没有-OH直接与标记为2和5的碳连接。
[2460] 还应注意，互变异构体形式，诸如，例如，所述部分：
[2461] 和
[2462] 在本发明的某些实施方案中被认为是同等的。
[2463] ″炔基烷基″是指炔基-烷基-基团，其中所述炔基和烷基如前面所述。优选的炔基烷基含有低级炔基和低级烷基。其通过所述烷基与母体部分连接。合适的炔基烷基的非限定性例子包括炔丙基甲基。
[2464] ″杂芳烷基″是指杂芳基-烷基-基团，其中所述杂芳基和烷基如前面所述。优选的杂芳烷基含有低级烷基。适宜的芳烷基的非限制性例子包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。其通过所述烷基与母体部分连接。
[2465] ″羟基烷基″是指HO-烷基-基团，其中烷基如之前所定义。优选的羟基烷基含有低级烷基。适宜的羟基烷基的非限制性例子包括羟基甲基和2-羟基乙基。
[2466] ″酰基″是指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-，其中所述各种基团如之前所述。其通过所述羰基与母体部分连接。优选的酰基含有低级烷基。适宜的酰基的非限制性例子包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
[2467] ″芳酰基″是指芳基-C(O)-基团，其中所述芳基如前面所述。其通过所述羰基与母体部分连接。适宜的基团的非限制性例子包括苯甲酰基和1-萘酰基。
[2468] ″烷氧基″是指烷基-O-基团，其中所述烷基如前面所述。适宜的烷氧基的非限制性例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。其通过所述醚氧与母体部分连接。
[2469] ″芳氧基″是指芳基-O-基团，其中所述芳基如前面所述。适宜的芳氧基的非限制性例子包括苯氧基和萘氧基。其通过所述醚氧与母体部分连接。
[2470] ″芳烷基氧基″是指芳烷基-O-基团，其中所述芳烷基如前面所述。适宜的芳烷基氧基的非限制性例子包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。其通过所述醚氧与母体部分连接。
[2471] ″烷硫基″是指烷基-S-基团，其中所述烷基如前面所述。适宜的烷硫基的非限制性例子包括甲硫基和乙硫基。其通过所述硫与母体部分连接。
[2472] ″芳硫基″是指芳基-S-基团，其中所述芳基如前面所述。适宜的芳硫基的非限制性例子包括苯硫基和萘硫基。其通过所述硫与母体部分连接。
[2473] ″芳烷基硫基″是指芳烷基-S-基团，其中所述芳烷基如前面所述。适宜的芳烷基硫基的非限制性例子是苄硫基。其通过所述硫与母体部分连接。
[2474] ″烷基甲硅烷基″是指烷基-Si-基团，其中烷基如之前所定义，并且与母体部分的连接点在Si上。优选的烷基甲硅烷基含有低级烷基。烷基甲硅烷基的例子是三甲基甲硅烷基(-Si(CH3)3)。
[2475] ″烷氧羰基″是指烷基-O-CO-基团。适宜的烷氧羰基的非限制性例子包括甲氧羰基和乙氧羰基。其通过所述羰基与母体部分连接。
[2476] ″芳氧羰基″是指芳基-O-C(O)-基团。适宜的芳氧羰基的非限定性例子包括苯氧羰基和萘氧羰基。其通过所述羰基与母体部分连接。
[2477] ″芳烷氧羰基″是指芳烷基-O-C(O)-基团。适宜的芳烷氧羰基的非限制性例子是苄氧羰基。其通过所述羰基与母体部分连接。
[2478] ″烷基磺酰基″是指烷基-S(O2)-基团。优选的基团是那些其中所述烷基是低级烷基的那些。其通过所述磺酰基与母体部分连接。
[2479] ″芳基磺酰基″是指芳基-S(O2)-基团。其通过所述磺酰基与母体部分连接。
[2480] 术语″取代的″是指在指定原子上的一个或多个氢被来自指定基团的所选基团代替，条件是在存在的情况下不超过所指定原子的正常化合价，并且其取代得到一种稳定的化合物。取代基和/或变量的组合是允许的，只要这些组合得到稳定的化合物。术语″稳定化合物″或″稳定结构″是指一种化合物，其足够结实，以致经受起从反应混合物中分离得到有用程度的纯度，并配制成有效的治疗剂。
[2481] 术语″任选取代的″是指被所指定或暗指的基团、基或部分任选取代。
[2482] 对于化合物的术语″提纯的″、″以提纯形式″或″以分离和提纯形式″是指所述化合物从合成过程或其天然来源或其组合中分离后得到的物理状态。因此，对于化合物的术语″提纯的″、″以提纯的形式″或″以分离的和提纯的形式″是指所述化合物从在此所述的或本领域熟练技术人员公知的提纯过程或诸过程后获得的物理状态，其纯度能够足以通过在此所述的或本领域熟练技术人员公知的标准分析技术进行表征。
[2483] 还应注意，在本文的文本、方案、实施例和表格中具有不饱和化合价的任何碳和杂原子被认为是具有足够数目的氢原子来饱和所述化合价。
[2484] 当化合物中的官能团被称为″保护的″时，这是指该基团以修饰形式存在以在所述化合物反应时在所保护的部位阻止不希望的副反应发生。适宜的保护基可由本领域常规熟练技术人员以及通过参考标准教科书确定，诸如，例如T.W.Greene等，Protective Groups in organicSynthesis(1991)，Wiley，New York。
[2485] 当任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何成分中或在本发明的任一项中出现一次以上时，其在每次出现时的定义与其在另一次出现时的定义独立。
[2486] 在此所使用的术语″组合物″意欲包括含有具体数量的特定成分的产品，以及任何直接或间接来自具体数量的特定成分的组合的产品。
[2487] 术语″药物组合物″还意欲包括总(bulk)组合物和由一种以上(例如两种)药学活性剂组成的单独的剂量单元两者，所述药学活性剂，诸如，例如，本发明的化合物和附加的试剂，其选自在此所述的附加的试剂目录，以及任何药学上非活性的赋形剂。总组合物和每个单独的剂量单元可以含有固定数量的前述″一种以上药学活性剂″。所述总组合物是还没有制成单独的剂量单元的物质。说明性的剂量单元是口服剂量单元如片剂、丸剂等。
类似地，本文所述的通过给予本发明的药物组合物来治疗患者的方法也意欲包括给予前述总组合物和单独的剂量单元。
[2488] 本文也考虑本发明化合物的前药和溶剂化物。前药的讨论提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14 of theA.C.S.Symposium Series和in Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，American Pharmaceutical Association和Pergamon Press。术语″前药″是指一种化合物(例如，药物前体)，其在体内转化，以得到式(I)的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。该转化过程可以通过各种机理发生(如通过代谢或化学方法)，诸如，例如，通过在血中水解。前药用途的讨论提供于T.Higuchi和W.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，”Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series和in Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.EdwardB.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987。
[2489] 例如，如果式(I)的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物含有羧酸官能团，则前药可以包括酯，所述酯可通过用下面的基团替换酸基的氢原子来形成，诸如，例如，(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4-7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-crotonolactonyl、γ-丁酸内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗啉代(C2-C3)烷基，等等。
[2490] 类似地，如果式(I)的化合物含有醇官能团，则通过将醇基的氢原子用下面的基团代替，可以制得一种前药，所述基团诸如，例如，(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、succinoyl、(C1-C6)烷酰基、-氨基(C1-C4)链烷基、芳基酰基和-氨基酰基，或-氨基酰基--氨基酰基，其中每个-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(所述基团源于去除碳水化合物的半缩醛形式的羟基)等。
[2491] 如果式(I)的化合物结合进胺官能团，则通过将胺中的氢原子用下面的基团代替，可以制得一种前药，所述基团，诸如，例如，R-羰基、RO-羰基、NRR’-羰基，其中R和R’每个独立地是(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基或R-羰基是天然α-氨基酰基或天然α-氨1 1 2 3 2
基酰基、-C(OH)C(O)OY，其中Y 是H、(C1-C6)烷基或苄基，-C(OY)Y，其中Y 是(C1-C4)烷
3
基以及Y 是(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N、N-(C1-C6)
4 5 4 5
烷基氨基烷基、-C(Y)Y，其中Y 是H或甲基以及Y 是单-N-或二-N、N-(C1-C6)烷基氨基吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
[2492] 一种或多种本发明的化合物可以以非溶剂化物形式以及与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等等)的溶剂化物的形式存在，本发明意欲包括溶剂化物和非溶剂化物形式两者。″溶剂化物″是指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合包括不同程度的离子键和共价键，包括氢键。在某些情况中，例如，当一个或多个溶剂分子结合到结晶固体的晶格内时，能够析出溶剂化物。″溶剂化物″包括溶液相和可分离的溶剂化物两者。适宜的溶剂化物的非限制性例子包括乙醇合物、甲醇合物等等。″水合物″是一种溶剂化物，其中所述溶剂分子是H2O。
[2493] 本发明的一种或多种化合物可以任选地转化为溶剂化物。溶剂化物的制备通常是已知的。因此，例如，M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述了抗真菌剂氟康唑在乙酸乙酯和水中的溶剂化物的制备。类似的制备溶剂化物、半溶剂合物、水合物等描述在E.C.vanTonder等，AAPS PharmSciTech.，5(1)，article 12(2004)；和A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)中。一种典型的、非限制性方法包括：将本发明的化合物在高于环境温度下溶解在所需数量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，将所述溶液以足以形成晶体的速度冷却，然后通过标准方法分离所述晶体。分析技术，诸如，例如I.R.光谱，表明在晶体中存在溶剂(或水)，其作为溶剂化物(或水合物)。
[2494] 本发明的化合物可以形成盐，其同样在本发明的范围内。除非另有说明，可以理解，在此当提到本发明的化合物时，它也包括提到它的盐。在此所使用的术语″盐″表示与无机和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当任一项的本发明的化合物含有碱性部分，例如但不局限于吡啶或咪唑，和酸性部分，例如但不局限于羧酸两者时，可以形成两性离子(″内盐″)，并且包括在此所使用的术语″盐″内。药学上可接受的(即，无毒的、生理上可接受的)盐是优选的，虽然也可以使用其它盐。本发明化合物的盐例如可以通过如下制备：将本发明化合物与一定量的酸或碱例如当量数量，在介质如盐析出的介质或含水介质中反应，接着冷冻干燥。
[2495] 示范性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐(tosylates))等。此外，也讨论了酸，其通常被认为适用于形成碱性药学化合物的药学上有用的盐，例如，由P.Stahl等，Camille G.(eds.)Handbook ofPharmaceutical Salts.Properties，Selection和Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等，Journal of PharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986)33 201-217；和Anderson等，The Practice of MedicinalChemistry(1996)，Academic Press、New York中；以及在橙皮书(Food &Drug Administration，Washington，D.C.on their website)中所述。这些公开内容在此引入本文作为其参考。
[2496] 示范性的碱式盐包括铵盐，碱金属盐例如钠、锂和钾盐，碱土金属盐例如钙和镁盐，与有机碱的盐(例如，有机胺)例如二环己基胺、叔丁基胺，和与氨基酸的盐例如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮的基团可以用试剂进行季铵化，所述的试剂如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸的二甲基、二乙基和二丁基酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基的溴化物)等等。
[2497] 所有这些酸式盐和碱式盐意欲是药学上可接受的盐，其在本发明的范围之内，所有这些酸式盐和碱式盐被认为是等同于用于本发明目的的相应化合物的游离形式。
[2498] 本发明化合物的药学上可接受的酯包括下列基团：(1)通过羟基酯化获得的羧酸酯，其中所述酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如，乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)、芳烷基(例如，苄基)、芳氧基烷基(例如，苯氧基甲基)、芳基(例如，例如任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如，L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯和(5)单-、二-或三磷酸酯。所述磷酸酯可以通过例如C1-20醇或其活性衍生物或通过2，3-二(C6-24)酰基甘油进一步酯化。
[2499] 本发明的化合物及其盐、溶剂化物、酯和前药可以以它们的互变异构形式(例如，以酰胺或亚氨醚的形式)存在。所有这些互变异构形式在此被认为是本发明的一部分。
[2500] 式(I)的化合物可以含有不对称或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。式(I)化合物的所有立体异构形式及其混合物，包括外消旋混合物，构成本发明的一个部分。此外，本发明包括所有的几何异构体和位置异构体。例如，如果式(I)的化合物包括双键或稠环，那么顺式和反式形式以及混合物都包括在本发明的范围内。
[2501] 基于它们的物理化学差异，通过本领域熟练技术人员公知的方法，诸如，例如通过色谱分离法和/或分级结晶法，可以将非对映混合物分离成它们的各非对映异构体。通过与合适的光学活性化合物(例如，手性助剂如手性醇或Mosher酰基氯)进行反应，分离所述非对映异构体以及将各非对映体转化(例如，水解)为相应的纯对映体，可以将对映异构体混合物转化为非对映体混合物，可以分离对映异构体。此外，一些式(I)的化合物可以是阻转异构体(例如取代的联芳基)并且被认为是本发明的一部分。对映异构体也可以使用手性HPLC柱进行分离。
[2502] 式(I)化合物还可能以不同的互变异构形式存在，所有这些形式都包括在本发明的范围内。此外，例如，所述化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包括在本发明的范围内。
[2503] 本发明化合物的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体等)(包括化合物的盐、溶剂化物、酯和前药的那些以及所述前药的盐、溶剂化物和酯的那些)，例如其由于各取代基上的不对称碳而可能存在的那些，包括对映异构体形式(其可以甚至在没有不对称碳的情况下存在)、旋转异构体、阻转异构体和非对映异构体形式，都被考虑在本发明的范围内，正如位置异构体(诸如，例如，4-吡啶基和3-吡啶基)一样。(例如，如果式(I)的化合物包括双键或稠环，那么顺式和反式形式以及混合物都包括在本发明的范围内。此外，例如，所述化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包括在本发明的范围内。)本发明化合物的各个立体异构体例如可以是基本上不含其它异构体，或例如可以是混合的，例如作为外消旋体或与所有其它，或其他选择的，立体异构体进行混合。本发明的手性中心可以具有S或R构型，其根据IUPAC 1974推荐进行定义。术语″盐″、″溶剂化物″、″酯″、″前药″等的使用同样意欲适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂化物、酯和前药。
[2504] 本发明还包括同位素标记的本发明的化合物，它们与在此所述的那些相同，但是除了下述事实，即一个或多个原子被具有不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子置换。可以引入本发明化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、2 3 13 14 15 18 17 31 32 35 18 36
氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为 H、H、C、C、N、O、O、P、P、S、F和 Cl。
[2505] 某些同位素标记的式(I)的化合物(例如，3H和14C标记的化合物)可用于化合3 14
物和/或底物组织分布试验中。氚化(即，H)和碳-14(即，C)同位素是特别优选的，因
2
为它们容易制备和检测。此外，用较重同位素如氘(即，H)取代，由于产生更高的代谢稳定性(例如，增加体内半衰期或减少剂量需求)，因此可以获得一些治疗好处，因而在一些情况中可能是优选的。同位素标记的式(I)的化合物一般可以通过按照类似于下面方案和/或实施例中公开的那些方法，用适宜同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂，来进行制备。
[2506] 本发明的化合物的多晶型物，以及本发明化合物的盐、溶剂化物、酯和前药的多晶型物意欲包括在本发明内。

具体实施方式

[2507] 制备实施例
[2508] 一般地，本发明的化合物可以通过本领域熟练技术人员公知的各种方法制备，例如，通过在下面一般方案中和下面实施例中所概括的方法制备。所述实施例不应该被解释为限制本公开内容的范围。可供选择的机械性路径和类似结构对本领域熟练技术人员来说是显而易见的。
[2509] 在下表中出现的示范性化合物的可得到的EC50值根据下列范围进行表示：
[2510] A-≤500nM
[2511] B-＞500nM
[2512] C-＞500nM至≤1000nM
[2513] D-＞1000nM
[2514] 在方法和方案中使用下列缩写：
[2515] ACN 乙腈
[2516] AcOH 乙酸
[2517] Aq 含水的
[2518] BOC 叔丁氧羰基
[2519] BOC-ON [2-(叔丁氧羰基氧基亚氨基)-2-苯乙腈]
[2520] BOC2O BOC酸酐
[2521] C 摄氏温度
[2522] Cpd 化合物
[2523] CBZCl 氯甲酸苄基酯
[2524] DCM 二氯甲烷
[2525] DEAD 偶氮二羧酸二乙酯
[2526] DIAD 偶氮二羧酸二异丙酯
[2527] DIEA 二异丙基乙胺
[2528] DMA N，N-二甲基乙酰胺
[2529] DMAP 4-N，N-二甲基氨基吡啶
[2530] DME 二甲氧基乙烷
[2531] DMF 二甲基甲酰胺
[2532] DMSO 二甲亚砜
[2533] EDCI 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸
[2534] 盐
[2535] EI 电子电离
[2536] Eq 当量
[2537] EtOAc 乙酸乙酯
[2538] EtOH 乙醇
[2539] g 克
[2540] h. 小时
[2541] 1H 质子
[2542] HATU N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲
[2543] 鎓(Uronium)六氟磷酸盐
[2544] Hex 己烷类
[2545] HOBT 1-羟基苯并三唑
[2546] HPLC 高压液相色谱
[2547] KSP 驱动蛋白纺锤体蛋白
[2548] LAH 氢化锂铝
[2549] LDA 二异丙基氨基锂
[2550] LHMDS 六甲基二甲硅烷基氨基锂
[2551] M 摩尔
[2552] mmol 毫摩尔
[2553] mCPBA 间-氯过苯甲酸
[2554] Me 甲基
[2555] MeCN 乙腈
[2556] MeOH 甲醇
[2557] min 分钟
[2558] mg 毫克
[2559] MHZ 兆赫
[2560] mL 毫升
[2561] MPLC 中压液相色谱
[2562] NMR 核磁共振
[2563] MS 质谱
[2564] NBS N-溴琥珀酰亚胺
[2565] NIS N-碘琥珀酰亚胺
[2566] NMM N-甲基吗啉
[2567] NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮
[2568] ON 过夜
[2569] PCC 氯铬酸吡啶鎓
[2570] PTLC 制备性薄层色谱法
[2571] Pyr 吡啶
[2572] RT 室温
[2573] sgc 硅胶60色谱
[2574] tBOC 叔丁氧羰基
[2575] TEA 三乙胺
[2576] TFA 三氟乙酸
[2577] THF 四氢呋喃
[2578] TLC 薄层色谱
[2579] tR 保留时间
[2580] 实施例
[2581] 一般合成方案1：
[2582]
[2583] 实施例101：
[2584]
[2585] 部分A：
[2586] 向氢化钠(800mg，20mmol)在THF(30mL)中的悬浮液中加入膦酰基乙酸三乙酯(4mL，20mmol)在THF(10mL)中的溶液，所述反应混合物在室温下搅拌1小时。加入1-四氢萘酮101A(2.92g，20mmol)在THF(10mL)中的溶液，将所述反应混合物回流16小时。在真空中除去挥发物，所述残余物再溶于DCM中并用水洗涤。在硫酸镁中干燥，浓缩，用快速硅胶色谱提纯，梯度洗脱(0-100％)己烷/乙酸乙酯，得到化合物101B的Z-和E-异构体
(1.7g，7.83mmol，39％)。HPLC-MS tR＝1.97-2.12min(UV254nm)；式C14H16O2的计算分子量(mass)216.1、实测值LCMS m/z 217.1(M+H)。
[2587] 部分B：
[2588] 在-20℃下，将氯化异丙基镁(2M，6.94mL，13.9mmol)在15分钟内滴加到搅拌着的N，O-二甲基羟胺盐酸盐(677mg，6.94mmol)和化合物101B(1.0g，4.63mmol)在THF(20mL)中的溶液中。所述反应混合物熟化至-10℃，再搅拌20分钟，加入饱和氯化铵溶液淬灭。乙酸乙酯萃取，在硫酸镁中干燥，浓缩，快速硅胶色谱提纯，梯度洗脱(0至100％)己烷/乙酸乙酯，得到化合物101C的Z-和E-异构体(685mg，2.96mmol，64％)。HPLC-MS tR＝
1.55-1.80min(UV254nm)；式C14H17NO2的计算分子量231.1、实测值LCMS m/z 232.1(M+H)。
[2589] 部分C：
[2590] 在-78℃下，将氯化异丙基镁(2M，4.5mL，9.0mmol)滴加到搅拌下的2，5-二氟碘甲烷(1.1mL，9.0mmol)在THF(20mL)中的溶液中。所述反应混合物熟化至-40℃，加入化合物101C(685mg，2.97mmol)在THF(10mL)中的溶液。温热至室温，搅拌16小时，生成化合物4，其通过LCMS分析确认。所述反应混合物加入饱和氯化铵溶液进行淬灭，用乙酸乙酯萃取，在硫酸镁中干燥，浓缩，用快速硅胶色谱提纯，梯度洗脱(0至100％)己烷/乙酸乙酯，得到化合物101D的Z-和E-异构体(481mg，1.69mmol，57％)。HPLC-MS tR＝
2.4-2.6min(UV254nm)；式C18H14F2O284.1的计算分子量284.1，实测值LCMS m/z 285.1(M+H)。
[2591] 部分D：
[2592] 向化合物101D(100mg，0.35mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入一水合肼(12μL，0.39mmol)，所述反应混合物在微波中在150℃加热20分钟。所述反应混合物浓缩，用快速硅胶色谱提纯，梯度洗脱(0至100％)己烷/乙酸乙酯，得到化合物101E(45mg，0.15mmol，
43％)。HPLC-MStR＝2.45(UV254nm)；式C18H12F2N2的计算分子量298.1、实测值LCMS m/z299.1(M+H)。
[2593] 部分E：
[2594] 化合物101E(20mg，0.07mmol)、乙酰氯(14μL，0.2mmol) 和碳酸钾 (14mg，0.1mmol)在THF(2mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。产物生成通过LCMS分析进行确
认。通过加入1N HCl猝灭所述反应混合物，用乙酸乙酯萃取，在硫酸镁中干燥，浓缩，用制备性HPLC提纯，得到灰白色固体形式的化合物101。
[2595] 下列化合物使用这种步骤合成：
[2596]
[2597]
[2598] 实施例201：
[2599]
[2600] 部分A：
[2601] 化合物101E(120mg，0.4mmol)、氯甲酸4-硝基苯基酯(242mg，1.2mmol)和碳酸钾(83mg，0.6mmol)在THF(10mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。产物生成通过LCMS分析进行确认。通过加入饱和NaHCO3猝灭所述反应混合物，用乙酸乙酯萃取，在硫酸镁中干燥，浓缩，得到灰白色固体形式的粗化合物201B。HPLC-MS tR＝2.18(UV254nm)；式C24H17F2N3O5的计算分子量465.1、实测值LCMS m/z 466.1(M+H)。
[2602] 部分B：
[2603] 向化合物201B(18mg，0.04mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入胺(0.49mmol)，所述反应混合物在微波中在150℃加热5分钟。将反应混合物浓缩，接着用制备性HPLC提纯，得到灰白色固体形式的化合物201。
[2604] 下列化合物使用这种步骤合成：
[2605]
[2606]
[2607]
[2608] 实施例3：
[2609]
[2610] 部分A：
[2611] 将化合物10(0.1mmol)、酰基氯(0.12mmol)和DIEA(0.2mmol)在THF(2mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。产物生成通过LCMS分析进行确认。将反应混合物浓缩，接着用制备性HPLC提纯，得到白色固体形式的化合物11。
[2612] 下列化合物使用这种步骤合成：
[2613]
[2614]
[2615] 实施例401：
[2616]
[2617] 部分A：
[2618] 将密封在schlenk管中的1-四氢萘酮(101A，1.33mL，10mmol)、烯丙醇(3.4mL，50mmol)、2，2-二甲氧基丙烷(1.84mL，15mmol)、对甲苯磺酸(345mg，2mmol)和 分子筛(3g)在甲苯(15mL)中的反应混合物投入到200℃油浴中。所述反应混合物在200℃搅拌
15小时，然后冷却至室温。所述反应混合物通过Celite过滤。将滤液浓缩。残余物用柱色谱提纯，使用在己烷中的20％DCM的洗脱液，得到浅黄色油形式的化合物401B(774mg，42％收率)。
[2619] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.46(dt，J＝1.6，7.6Hz，1H)，7.30(tt，J＝0.8，7.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0，1H)，5.92-5.78(m，1H)，5.14-5.04(m，2H)，2.99(dd，J＝4.8，
7.6Hz，2H)，2.80-2.72(m，1H)，2.60-2.50(m，1H)，2.32-2.20(m，2H)，1.92-1.80(m，1H).[2620] 部分B：
[2621] 将化合物401B(46mg，0.25mmol)、2-乙炔基-1，4-二氟苯(34mg，0.25mmol)和叔丁醇钠(38mg，0.4mmol)的反应混合物在叔丁醇(1mL)中进行搅拌。柱色谱提纯，使用在己烷中的10％EtOAc的洗脱液，得到化合物401C(13mg，16％收率)。HPLC-MS RT＝2.54min、式C21H18F2O的计算分子量324.1、实测值LCMS m/z 325.1(M+H)。
[2622] 部分C：
[2623] 搅拌下，向化合物401C(13mg)在二噁烷(0.2mL)和水(50uL)中的溶液中加入硫酸(50uL)。所述反应混合物在微波中在150℃搅拌15分钟。将所述反应混合物浓缩。柱色谱提纯，使用在己烷中的20％EtOAc的洗脱液，得到化合物401D。HPLC-MS RT＝2.51min、式C21H18F2O的计算分子量324.1、实测值LCMS m/z 325.1(M+H)。
[2624] 部分D：
[2625] 从部分C中获得的化合物401D和一水合肼(0.1mL)在乙酸(0.5mL)中的反应混合物在微波中在160℃搅拌15min。使用反相HPLC提纯，冷冻干燥后，得到HCl盐形式的化合物401。HPLC-MS RT＝6.54min、式C23H22F2N2O的计算分子量380.17、实测值LCMS m/z
381.28(M+H)。
[2626] 部分E：
[2627] 向从部分D中获得的化合物401在THF(0.2mL)中的溶液中加入9-BBN在THF中的溶液(0.2mL，0.5M)。反应混合物在室温下搅拌2小时。然后，加入NaOH水溶液(1mL，1M)和过氧化氢水溶液(1mL，30％)。所述反应混合物在室温下搅拌1小时。使用反相HPLC提纯，冷冻干燥后，得到HCl盐形式的化合物402。HPLC-MS RT＝5.66min、式C23H24F2N2O2的计算分子量398.18、实测值LCMS m/z 399.29(M+H)。
[2628] 部分F：
[2629] 向从部分E中获得的化合物402和2，6-卢剔啶(8.1μL，0.07mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(8.4μL，0.05mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时。然后，加入在二噁烷中的氨(0.5M，3mL)。将所述反应混合物密封在schlenk管中并在58℃搅拌过夜。使用反相HPLC提纯，冷冻干燥后，得到HCl盐形式的化合物403。HPLC-MS RT＝3.89min、式C23H25F2N3O的计算分子量397.20、实测值LCMS m/z398.23(M+H)。
[2630] 下列化合物使用这种步骤合成：
[2631]
[2632]
[2633] 实施例501：
[2634]
[2635] 部分A：
[2636] 向2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮(501A，1g，6.8mmol)和DIEA(4.7mL，27mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入氯甲酸苄基酯(2.8mL，20mmol)。将所述反应混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩。残余物用柱色谱提纯。用在己烷中的20％EtOAc洗脱，得到黄色固体形式的化合物501B(1.585g，83％收率)。
1
[2637] H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54-7.48(m，1H)，7.44-7.32(m，5H)，7.21-7.16(m，1H)，5.29(s，2H)，4.23(t，J ＝ 6.4，
2H)，2.81-2.76(m，2H).
[2638] 部分B：
[2639] 将化合物501B(1.4g，5mmol)、烯丙醇(1.7mL，25mmol)、2，2-二甲氧基丙烷(0.922mL，7.5mmol)、对甲苯磺酸(172mg，1mmol)和 分子筛(1.5g)在二甲苯(5mL)中的反应混合物装入schlenk管中。将所述schlenk管密封并投入到200℃油浴中。将所述反应混合物在200℃搅拌15小时，然后冷却至室温。将所述反应混合物通过Celite过滤。将滤液浓缩。残余物用柱色谱提纯。使用在己烷中的12％EtOAc洗脱，得到浅黄色油形式的化合物501C(1.0g，62％收率)。1
[2640] H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04-7.98(m，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.44-7.32(m，5H)，7.21-7.15(m，1H)，5.86-5.72(m，1H)，5.31(d，J ＝ 12Hz，1H)，
5.26(d，J＝12.4Hz，1H)，5.08(d，J＝16.4Hz，1H)，5.07(d，J＝10.8Hz，1H)，4.37(dd，J＝
4.0，13.6Hz，1H)，3.85(dd，J＝9.2，13.6Hz，1H)，2.76-2.60(m，2H)，2.30-2.20(m，1H).[2641] 部分C：
[2642] 向化合物501C(64.2mg，0.2mmol)和((2，5-二氟苯基)乙炔基)三甲硅烷(84mg，0.4mmol)在THF(0.4mL)中的溶液中加入TBAF在THF中的溶液(0.5mL，1.0M)。所述反应
混合物在微波中在130℃搅拌30分钟。所述反应混合物使用NaHCO3水溶液猝灭。所述有机物用EtOAc萃取。将所述EtOAc溶液浓缩，得到化合物501D。HPLC-MS RT＝2.10min、式C20H17F2NO的计算分子量325.1、实测值LCMS m/z 326.1(M+H)。
[2643] 部分D：
[2644] 搅拌下，向化合物501D在二噁烷(0.5mL)和水(100uL)中的溶液中加入硫酸(100uL)。所述反应混合物在微波中在150℃搅拌30分钟。
[2645] 所述反应混合物使用NaHCO3水溶液猝灭。所述有机物用EtOAc萃取。将所述EtOAc溶液浓缩。所述残余物用快速色谱法提纯，使用在己烷中的25％EtOAc洗脱液，得到化合物501E。HPLC-MS RT＝2.02-2.34min、式C20H17F2NO的计算分子量325.1、实测值LCMS m/z 326.1(M+H)。
[2646] 部分E：
[2647] 将从部分D中获得的化合物501E、DIEA(30uL)和肼一盐酸盐(10mg)在EtOH(0.2mL)中的反应混合物在微波中在140℃搅拌40min。所述反应混合物使用NaHCO3水溶液猝灭。所述有机物用EtOAc萃取。将所述EtOAc溶液浓缩，得到化合物501F。HPLC-MS RT＝1.22-1.33min、式C20H19F2N3的计算分子量339.1、实测值LCMS m/z 340.1(M+H)。
[2648] 部分F：
[2649] 向化合物501F在二噁烷中的溶液中加入乙酰氯(10mg)。将所述反应混合物搅拌，然后浓缩。使用反相HPLC提纯，冷冻干燥后，得到HCl盐形式的化合物501。HPLC-MS RT＝3.62min、式C22H21F2N3O的计算分子量381.17、实测值LCMS m/z 382.29(M+H)。
[2650] 实施例601：
[2651]
[2652] 部分A：
[2653] 将化合物501B(1.4g，5mmol)、烯丙醇(1.7mL，25mmol)、2，2-二甲氧基丙烷(0.922mL，7.5mmol)、对甲苯磺酸(172mg，1mmol)和 分子筛(1.5g)在二甲苯(5mL)中的反应混合物装入schlenk管中。将所述schlenk管密封并投入到200℃油浴中。将所述反应混合物在200℃搅拌15小时，然后冷却至室温。将所述反应混合物通过Celite过滤。将滤液浓缩。残余物用柱色谱提纯。使用在己烷中的12％EtOAc洗脱，得到浅黄色油形式的化合物601B(1.0g，62％收率)。
[2654] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04-7.98(m，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.44-7.32(m，5H)，7.21-7.15(m，1H)，5.86-5.72(m，1H)，5.31(d，J ＝ 12Hz，1H)，
5.26(d，J＝12.4Hz，1H)，5.12-5.04(m，2H)，4.37(dd，J＝4.0，13.6Hz，1H)，3.85(dd，J＝
9.2，13.6Hz，1H)，2.76-2.60(m，2H)，2.30-2.20(m，1H).
[2655] 部分B：
[2656] 在-78℃下，将臭氧鼓入到化合物601B(94.5mg，0.3mmol)在DCM(5mL)中的溶液中15分钟。然后，将三苯基膦(262mg，1mmol)加入到所述溶液中。将所述反应混合物温热至室温，同时搅拌3小时。将所述反应混合物浓缩。残余物用快速色谱法提纯，使用在己烷中的20％EtOAc的洗脱液，得到化合物601C(74mg，76％收率)。
[2657] 1H NMR(400MHz，CDCl3)□9.80(s，1H)，7.99(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55-7.49(m，
1H)，7.44-7.32(m，5H)，7.19(dt，J ＝ 1.2，7.6Hz，1H)，5.29(s，2H)，4.58(dd，J ＝ 4.8，
13.6Hz，1H)，3.74(dd，J＝11.2，13.2Hz，1H)，3.34-3.26(m，1H)，2.99(ddd，J＝0.8，5.2，
18.4Hz，1H)，
[2658] 2.66(dd，J＝7.2，18.4Hz，1H).
[2659] 部分C：
[2660] 在0℃下，向化合物601C(780mg，2.4mmol)和粉末状 分子筛(2.77g)在氯仿(11mL)中的混合物中加入二苄胺(553□L，2.88mmol)。将所述反应混合物在0℃下搅拌
2小时，然后过滤以除去分子筛。在室温下，向所述在氯仿中的滤液溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(610mg，2.88mmol)。将所述反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用HCl水溶液(1M)淬灭。然后，将所述混合物用NaOH水溶液碱化。所述有机物用DCM萃取。将有机层合并，浓缩。残余物用快速色谱法提纯，使用在己烷中的10％EtOAc的洗脱液，得到浅黄色凝胶形式的化合物601D(800mg，66％收率)。
[2661] 1H NMR(400MHz，CDCl3)□7.97(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.40-7.12(m，16H)，5.24(d，J＝12Hz，1H)，5.18(d，J＝12.4Hz，1H)，4.03(dd，J＝4.0，14Hz，1H)，
[2662] 3.65(d，J＝13.2Hz，2H)，3.63(dd，J＝8.4，13.6Hz，1H)，3.42(d，J＝13.2Hz，2H)，2.84-2.72(m，1H)，2.61-2.45(m，2H)，2.08-1.98(m，1H)，1.64-1.52(m，1H).[2663] 部分D：
[2664] 在氩气氛中，向含有化合物601D(75.6mg，0.15mmol)的烧瓶中加入在甲苯中的Petasis试剂(5％wt，3mL，0.75mmol)。将所述反应混合物在甲苯中在黑暗中在70℃搅拌4小时。反应混合物用EtOAc和丙酮(1∶1)的混合物淬灭，然后浓缩。残余物用快速色谱法提纯，使用在己烷中的10％EtOAc的洗脱液，得到白色固体形式的化合物601E(66.2mg，88％收率)。
[2665] 1H NMR(400MHz，CDCl3)□7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，7.31-7.10(m，16H)，6.99-6.93(m，1H)，5.38(s，1H)，5.12(d，J＝12.4Hz，1H)，5.06(d，J＝
12.8Hz，1H)，4.60(s，1H)，3.82(dd，J＝4.0，13.2Hz，1H)，3.48(d，J＝13.6Hz，2H)，3.36(d，J ＝ 13.6Hz，2H)，3.28(dd，J ＝ 3.2，13.2Hz，1H)，2.72-2.64(m，1H)，2.45-2.32(m，2H)，
1.54-1.46(m，2H).
[2666] 部分E：
[2667] 将苄基肼一盐酸盐(0.8g，5mmol)和氢氧化钠(0.6g，15mmol)在THF(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将所述反应混合物过滤。向所述滤液中加入2，5-二氟苯甲醛(601F，0.71g，5mmol)。将所述反应混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩，得到化合物601G。HPLC-MS RT＝2.23min、式C14H12F2N2的计算分子量246.1、实测值LCMS m/z247.2(M+H)。
[2668] 部分F：
[2669] 向化合物601G(615mg，2.5mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(334mg，2.5mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌3小时，然后浓缩。残余物用快速色谱法提纯，使用在己烷中的10％EtOAc的洗脱液，得到黄色固体形式的化合物601H(460mg，66％收率)。
[2670] 1H NMR(400MHz，CDCl3)□7.40-7.28(m，6H)，7.10-6.95(m，2H)，6.31(br s，1H)，4.57(s，2H).
[2671] 部分G：
[2672] 向化合物601E(20mg，0.04mmol)和601H(11.2mg，0.04mmol)在氯仿(1mL)中的溶液中加入三乙胺(27.8□L，0.2mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜，然后浓缩。残余物用快速色谱法提纯，使用在己烷中的10％EtOAc的洗脱液，得到化合物601I(15mg，50％收率)。HPLC-MSRT＝2.37min、式C48H44F2N4O2的计算分子量746.3、实测值LCMS m/z747.2(M+H)。
[2673] 部分H：
[2674] 在40℃的温度和40巴的H2压力下，化合物601I(15mg，0.02mmol)在MeOH/EtOAc(4mL，1/1)中的溶液以0.4mL/min的流速通过在H-cube中的10％钯/碳柱。使用反相HPLC提纯，冷冻干燥后，得到HCl盐形式的化合物601。HPLC-MS RT＝4.60min、式C26H26F2N4的计算分子量432.21、实测值LCMS m/z 433.22(M+H)。
[2675] 下列化合物使用这种步骤合成：
[2676]
[2677] 实施例701：
[2678]
[2679] 部分A：
[2680] 将维蒂希盐(溴化甲基三苯基鏻，2.0当量，0.420mmol，150mg)称量到装有搅拌棒的圆底烧瓶中。将所述烧瓶抽真空，用N2(g)吹扫并用隔板密封。加入干燥THF(2mL)，将所述溶液冷却至-78℃，然后加入LiHMDS(2.0当量，0.420mmol，420μL)。除去冰浴，让反应温热15min(至约-25℃)。将反应容器再次冷却至-78℃，加入市场上可买到的2-苄基-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-酮的溶液(701A，1.0当量，0.210mmol，50mg在2mLTHF中)。将反应继续温热15h。其后，所述反应用MeOH淬灭，在减压下浓缩，用己烷/EtOAc的梯度洗脱液在硅胶上提纯，得到化合物701B(18mg，36％收率)。HPLC-MS RT＝1.034min(5min方法)、式C17H17N的计算分子量235.14、实测值LCMS m/z 236.20(M+H)。
[2681] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.63(1H，m)，7.42-7.20(6H，m)，6.96(1H，m)，6.76(1H，d)，5.56(1H，s)，4.90(1H，s)，3.68(2H，s)，3.62(2H，s)，3.64(2H，s).[2682] 部分B：
[2683] 将2-苄基-4-亚甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(化合物701B，1.0当量，0.076mmol，18mg)和(Z)-N′-苄基-2，5-二氟苯并hydrazonoyl氯(601H，43mg，0.153mmol，2.0当量)称重到20mL瓶中并溶于干燥CHCl3(1mL)中。加入三乙胺(5.0当量，0.380mmol，
50μL)，所述瓶用N2(g)吹扫，用盖密封并加热到70℃达18h。其后，在减压下除去所有挥发物，将残余物溶于DMSO/乙腈(3∶1)中。残余物使用反相HPLC提纯，得到产物701。
HPLC-MS RT＝5.801min(10min方法)、式C31H27F2N3的计算分子量479.2175、实测值LCMS m/z 480.2749(M+H)。
[2684] 本发明化合物的药理学性质，包括它们作为KSP活性抑制剂的效力，可以通过若干药理学分析来证实。本发明化合物对KSP的抑制活性可以通过本领域已知的方法测定，例如，通过使用如下所述的和上面实施例中所述的方法。
[2685] KSP生化分析
[2686] KSP生化酶分析在384孔板中进行。所有试剂都在冰上解冻。将化合物稀释在100％DMSO中，以得到所希望的浓度。10mg微管(细胞支架)重新构成在10mL微管蛋白
缓冲液(80mM PIPES pH 6.8，1mMEGTA，1mM MgCl2，0.005％叠氮化钠)加100ul 2mM紫杉醇(细胞支架)中。
[2687] 每一反应由10nM KSP发动蛋白域(氨基酸15-368)、20uM紫杉醇(细胞支架)、0.18uM微管、100uM ATP(Roche)和驱动蛋白缓冲液(20mM ACES pH 7.0，1mM EGTA，1mM MgCl2，25mM KCl，1mM DTT)组成。对于每一反应，将19uL含有KSP发动蛋白域、紫杉醇、微管和驱动蛋白缓冲液的混合物与1uL被稀释的化合物混合。加入5uL ATP开始反应。反应在室温下进行1小时。加入50ul Biomol Green(BiomolInternational)终止反应。再30分钟后，使用Envision在OD620nm处测量吸光度。
[2688] IC50测定：根据一式两份每个抑制化合物的8点系列稀释生成的抑制数据绘制剂量-响应曲线。绘制对酶活性(OD读数)的化合物浓度。为了得到IC50值，然后，将剂量-响应曲线与标准S形曲线拟合，通过非线性回归分析衍生得到IC50值。
[2689] KSP细胞分析：
[2690] HCT116结肠癌细胞在含有10％热灭活的FBS的DMEM：F12介质中、在37度和5％CO2下生长。细胞以7,500个细胞每孔铺在PDL涂敷的384孔组织培养板中。6小时后，除去培养基，加入含有药物的新的培养基。将细胞与药物一起培养16小时。所有其它步骤在室温下在黑暗中进行。将细胞用25ul/孔Prefer固定溶液加250nM Hoechst染料固定并培养30分钟。除去固定溶液，细胞用PBS洗涤。然后，细胞用在PBS中的25ul/孔0.2％
Triton-X permeabilized并培养10分钟。细胞用PBS洗涤，然后与含有3％FBS的25ul/
孔PBS一起培养30分钟。然后，细胞在4℃用在PBS加3％FBS中的25ul/孔抗体溶液染
色过夜。所使用的抗体是Phos-组蛋白H3(ser10)-Alexa Flur 488共轭物和Phos-MPM2
德克萨斯红共轭物。细胞用PBS洗涤，然后免疫荧光成像用HT通道显微镜俘获。计算细胞染色阳性的百分比，使用Excel XLfit确定本发明的测试化合物的EC50值。
[2691] EC50测定：根据一式两份每个抑制化合物的8点系列稀释生成的抑制数据绘制剂量-响应曲线。绘制对酶活性(OD读数)的化合物浓度。为了得到EC50值，然后，将剂量-响应曲线与标准S形曲线拟合，通过非线性回归分析衍生得到EC50值。
[2692] 在上述细胞分析中，所测试的本发明的示范性化合物表现出如上表中所报导的范围的EC50值。
[2693] 使用方法
[2694] 作为KSP活性抑制剂，本发明的化合物被认为可用于治疗宽泛的各种疾病、病症或障碍(″疾病″)。
[2695] 在一种实施方案中，本发明提供一种在有此需要的受试者(例如细胞、动物或人类)中抑制KSP驱动蛋白活性的方法，该方法包含给予所述受试者至少一种本发明的化合物或组合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、互变异构体或前药。
[2696] 在一种实施方案中，本发明提供了一种在有此需要的受试者(例如细胞、动物或人类)中选择性抑制KSP驱动蛋白活性的方法，该方法包括给予所述受试者至少一种本发明的化合物或组合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、互变异构体或前药。
[2697] 在一些实施方案中，可以治疗的疾病包括通过KSP活性抑制易于改变有丝分裂的那些。本领域熟练技术人员可以理解，有丝分裂可以以各种方式改变，例如在有丝分裂途径中通过增加或减少组分的活性，或通过干扰平衡(例如通过抑制或激活某些组分)。
[2698] 在一种实施方案中，本发明提供了一种在有此需要的受试者中治疗或预防与KSP活性有关的疾病的方法，其包括给予所述受试者治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐或酯。
[2699] 在一种实施方案中，本发明的化合物可以用于抑制有丝分裂纺锤体形成，由此导致有丝分裂中的细胞周期停滞延长。″抑制″在本文中是指减少或干扰有丝分裂纺锤体形成或引起有丝分裂纺锤体功能障碍。″有丝分裂纺锤体形成″是指有丝分裂驱动蛋白使微管组织为双极结构。″有丝分裂纺锤体功能障碍″是指有丝分裂停滞和单极纺锤体形成。
[2700] 在一种实施方案中，本发明的化合物可以用于与KSP结合，和/或可以用于抑制KSP的活性。在一种实施方案中，所述KSP是人KSP。在一种实施方案中，这种KSP活性在体外、体内(例如在有此需要的患者中)、或离体被抑制。
[2701] 在其它实施方案中，本发明的化合物可以用来结合或抑制来自非人有机体的KSP驱动蛋白的活性。在上下中，″抑制″是指增加或减少纺锤体极分离，造成有丝分裂纺锤体极的畸形，即展开，或者否则造成有丝分裂纺锤体形态紊乱。
[2702] 在用于本发明的目的的KSP定义内还包括KSP的变体和/或片段(例如参见美国专利6,437,115)。
[2703] 本发明的化合物可用于治疗与异常细胞增殖有关的或由异常细胞增殖所引起的疾病。这些疾病状态包括，但不局限于，癌(其将在下面进一步论述)、增生、心脏肥大、自体免疫疾病、真菌疾病、关节炎、移植物排斥、炎性肠病、免疫疾病、炎症、医学过程后引起的细胞增殖，包括，但不限于，手术、血管成形术等。治疗包括抑制细胞增殖。可以理解，在一些情况中，所述细胞可以不必处于异常增殖状态并且其也需要治疗。例如，在创伤愈合期间，所述细胞可能″正常″增殖，但是可能需要抑制细胞增殖。因此，在一种实施方案中，本发明包括在患有或即将遭受这些病症、障碍或状态的任意一种的细胞或受试者中的应用。
[2704] 术语″治疗癌症″和″癌症的治疗″是指给药给遭受癌性病症的哺乳动物，和通过杀死至少一些癌细胞来达到减轻癌性病症的效果，以及达到导致抑制癌症的生长和/或转移的效果。
[2705] 由于它们的KSP抑制作用，本文所提供的所述化合物、组合物和方法可用于治疗宽泛的各种癌症。这些癌症的非限制性例子包括实体瘤和血液学癌症，例如皮肤、乳房、脑、结肠、胆囊、甲状腺、宫颈癌、睾丸和血液的那些癌症。适于治疗的癌症的其它非限制性例子包括：
[2706] 心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；
[2707] 肺：支气管癌(鳞状上皮细胞、未分化的小细胞、未分化的大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；
[2708] 胃肠：食管(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管的腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波济氏(Karposi′s)肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；
[2709] 泌尿生殖道：肾(腺癌、维尔姆斯瘤(肾胚细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；
[2710] 肝：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝毒细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；
[2711] 骨：成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、osteochronfroma(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤和巨细胞瘤；
[2712] 神经系统：头颅(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、畸形性骨炎)、脑脊膜(脑脊膜瘤、脑脊膜肉瘤(meningiosarcoma)、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性成胶质细胞瘤(glioblastoma multiform)、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑脊膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；
[2713] 妇科：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、癌前宫颈发育异常)、卵巢(卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未被分类的癌)、粒层-鞘细胞瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄簇状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)；
[2714] 血液：血(髓细胞性白血病(急性和慢性)、急性成淋巴细胞性白血病、急性和慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、毛样细胞淋巴瘤、Burkett′s淋巴瘤、前髓细胞性白血病；
[2715] 皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、胎块发育不良痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；
[2716] 肾上腺：成神经细胞瘤；和
[2717] 其它瘤：包括xenoderoma pigmentosum、keratoctanthoma和滤泡状甲状腺癌(thyroid follicular cancer)。
[2718] 如本文中所使用的那样，癌症的治疗包括癌性细胞的治疗，所述癌性细胞包括患上述病症、状态或疾病中任意一项的细胞。
[2719] 本发明化合物还可用于癌症的化学预防。化学预防的定义为通过阻断开始诱变的活动或通过阻断恶化前的已经遭受损伤的细胞的进程来抑制发病的癌的发展。本发明的化合物还可用于抑制癌症复发。
[2720] 本发明的化合物还可用于抑制肿瘤血管发生和转移。
[2721] 如美国专利6,284,480中所述，本发明化合物还可用作抗真菌剂，通过调控bimC驱动蛋白亚群中真菌成员的活性。
[2722] 对于上述实施方案中的每一个，所给予的至少一种本发明化合物的数量优选是所特指用途的有效量。短语″有效量″是指在此所述的本发明化合物以及其它药理学试剂或治疗剂的数量，该数量将引起组织、细胞、细胞种群(例如，异常增殖细胞例如癌细胞或psioratic细胞的种群)、系统、或由管理人员(例如研究人员、医生或兽医)调查的受试者(例如动物或人)的生物学或医学应答，其包括所治疗和防止的病症或疾病的症状的减轻，一种或多种细胞增殖性疾病的进程的缓慢或停止。″治疗有效量″是指有效量，其中所述用途包括治疗用途，例如在需要治疗的人或非人患者中。本发明的制剂或组合物，组合和治疗可以通过任何合适的方法给予，所述方法产生这些化合物与靶标种群的异常增殖细胞或所治疗患者身体中的作用部位的接触。
[2723] 对于本发明的各种实施方案而言适宜的剂量范围容易地由本领域熟练技术人员确定并且取决于所指定的用途。适宜的剂量范围包括约0.001至约500mg/kg体重/日的本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药(等)。另一适宜的剂量范围约为0.01至约25mg/kg体重/日。对于上述化合物的药学上可接受的盐的给药，如上所述的重量是指来源于所述盐的治疗化合物的酸等同物或碱同等物的重量。
[2724] 可能优选以低浓度给予KSP驱动蛋白抑制剂，其可以特异性地抑制KSP驱动蛋白活性，例如，在50μM或更小、100nM或更小、或者50nM或更小的浓度下引起50％或更大的抑制水平。这些本发明化合物的给药表示本发明的各种实施方案。
[2725] 组合物
[2726] 在一些实施方案中，至少一种本发明的化合物以纯化学品的形式给药。在其它实施方案中，本发明的化合物是以药物组合物的形式给药。因此，包含至少一种本发明的化合物的药物组合物在本发明的范围之内。本发明的这些药物组合物包含至少一种本发明的化合物(例如本发明的一种、两种、三种或更多不同的化合物的剂量)以及一种或多种可接受的载体，以及任选地其它治疗剂。每种载体(包括，例如助剂或赋形剂)必须是可接受的，在能够与所述组合物的其它组分相容并且对指定用途或，在治疗的情况中，对所治疗的受试者来说是无害的意义上。因此，在另一种实施方案中，本发明还提供药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、前药或异构体以及至少一种药学上可接受的载体。
[2727] 为了制备本发明所描述化合物的药物组合物，惰性的、药学上可接受的载体可以是固体或是流体。固态形式制剂包括粉剂、片剂、可分散粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。所述粉剂和片剂可以由约5至约95百分比的活性组分组成。适宜的固体载体在本领域中是已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊可以以适用于口服给药的固体剂型的形式使用。药学上可接受的载体的实例以及制造各种组合物的方法可以th在A.Gennaro(ed.)，Remington’s PharmaceuticalSciences，18 Edition，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania中找到。
[2728] 术语″药物组合物″还意欲包括总组合物和由一种以上(例如两种)药学活性剂组成的单独的剂量单元两者，诸如，例如，本发明的化合物和选自在此所述的附加试剂的目录的附加试剂，以及任何药学上非活性的赋形剂。总组合物和每个单独的剂量单元可以含有固定数量的前述″一种以上的药学活性剂″。所述总组合物是还没有被制成单独的剂量单元的物质。说明性的剂量单元是口服剂量单元如片剂、丸剂等。类似地，本文所述的通过给予本发明的药物组合物来治疗受试者的方法也意欲包括给予前述总组合物和单独的剂量单元。
[2729] 此外，本发明的组合物可以配制成持续释放形式，以提供对任何一种或多种组分或活性组分的速度控制释放，以达到最佳的治疗效果。持续释放的适宜剂型包括层型片剂，其含有改变崩解速度的层或浸渍有活性组分的控释聚合物基质，以及其成型为含有这种浸渍的或封装的多孔聚合物基质的片剂形式或胶囊。
[2730] 液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。可以提及的例子是用于肠胃外注射的水或水-丙二醇溶液，或添加增甜剂和遮光剂用于口服溶液剂、混悬剂和乳剂。液体形式制剂还可包括用于鼻内给药的溶液剂。
[2731] 适用于吸入的气雾剂可以包括溶液和以粉末形式的固体，其可以与可药用载体，如惰性压缩气体，例如氮气联合。
[2732] 本发明还包括固体形式制剂，其意欲在使用之前不久，转化成用于口服或肠胃外(例如皮下、肌内、introrbital、囊内、脊柱内、胸骨内、静脉内等)给药的液体形式制剂。这些液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。
[2733] 本发明的化合物还可以经皮给药。经皮组合物可以采取乳剂、洗剂、气雾剂和/或乳液的形式，为此，可以被包括到用于此目的的本领域常规的基质或储库型的经皮贴片内。
[2734] 在一种实施方案中，本发明的至少一种化合物或组合物配制成皮下给药。
[2735] 在一种实施方案中，本发明的至少一种化合物或组合物配制成口服给药。
[2736] 在一种实施方案中，本发明的至少一种化合物或组合物配制成肠胃外给药。
[2737] 在一种实施方案中，本发明的至少一种化合物或组合物配制成静脉内给药。
[2738] 在一种实施方案中，所述药物制剂以单位剂型的形式提供。在这种剂型中，制剂再亚分成(subdivided)适宜大小的单位剂量，其含有适宜数量的活性组分，例如有效量以实现所需的用途。
[2739] 如本文其它地方所述，在制剂的单位剂量中的活性化合物的数量可以改变或可以调节以适应所指定的用途。根据具体的应用，这些剂量范围的其它非限制性例子为约1mg至约100mg，或者可供选择地约1mg至约50mg，或者可供选择地约1mg至约25mg。
[2740] 实际的使用剂量可以随患者的需要和所治疗病症的严重程度而改变。对于一种特定情况，本领域熟练技术人员可以确定适当的给药方案。为方便起见，可以将总日剂量分开，根据需要在一天内分批给予。
[2741] 本发明化合物和/或其药学上可接受的盐或酯的用药量和用药频率可以根据主治临床医师的判断，在考虑这些因素如年龄、患者的情况和大小以及所治疗症状的严重程度后进行调节。对于口服给药，典型推荐的日给药方案可以在约1mg/日至约500mg/日的范围内，优选1mg/日至200mg/日，分成2至4次分剂量。
[2742] 在另一种实施方案中，本发明提供一种试剂盒，其包含治疗有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或酯以及至少一种药学上可接受的载体、助剂或赋形剂，以及任选地插页和/或标签，其中包括使用说明书。
[2743] 在另一种实施方案中，本发明提供一种试剂盒，其包含至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐或酯的数量，以及至少一种上面所列的附加的治疗剂的数量，其中所述两种或多种组分的数量产生所需的疗效。
[2744] 在另一种实施方案中，本发明提供：本发明的至少一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药用于制备药物的用途，所述药物用于在有此需要的患者中抑制KSP驱动蛋白活性。
[2745] 在另一种实施方案中，本发明提供：本发明的至少一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药用于制备药物的用途，所述药物用于在有此需要的患者中通过抑制KSP驱动蛋白活性来治疗一种或多种疾病。
[2746] 在另一种实施方案中，本发明提供：本发明的至少一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药用于制备药物的用途，所述药物用于治疗在此所述的病症、疾病或障碍中的任何一种。
[2747] 在另一种实施方案中，本发明提供：
[2748] 包含(i)本发明的至少一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药；和(ii)至少一种在此所述的第二活性组分的联合的用途。
[2749] 联合疗法
[2750] 本发明的化合物(以及包含本发明的至少一种化合物的组合物)还与除本发明的化合物以外的一种或多种治疗剂联合使用。这些治疗剂根据所指定的用途进行选择。这些药剂的非限制性例子包括那些，其有效治疗原发(underlying)疾病或病症，和/或使治疗剂的一种或多种副作用最小化，和/或用于增强或改变所给治疗剂的生物利用度等等。
[2751] 本发明的化合物与其它抗癌剂或化疗剂的联合在本发明的范围内。在Cancer Principles和Practice of Oncology，V.T.Devita和S.Hellman(编辑)，第6版(2001年2月15日)，Lippincott Williams & Wilkins Publishers中可以找到该类试剂的非限制性实例。基于药物和所涉及的癌症(或其他适应症)的特定特性，本领域普通技术人员能辨别哪些试剂的联合是有用的。下列描述提供这些联合药剂的其它非限制性例子。本领域普通熟练技术人员将容易地能够确定附加的适宜的药剂。
[2752] 由此，适合于与至少一种本发明的化合物(或包含本发明的至少一种化合物的组合物)联用的抗癌剂包括，但不局限于下列：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒性剂、微管抑制剂/稳定剂、拓扑异构酶抑制剂、反义RNA和DNA寡核苷酸类、抗代谢剂、与细胞毒性剂或radioisotypes偶合的抗体、HMG-CoA还原酶抑制剂、含异戊二烯基的转移酶抑制剂、法呢基蛋白转移酶抑制剂、血管生成抑制剂、激酶抑制剂、COX2抑制剂、整联蛋白阻滞剂、RRAR激动剂和MDR抑制剂。其它的抗癌剂还包括缺氧可活化剂、蛋白酶体抑制剂、泛激素抑制剂、HDM2抑制剂、TNF激活剂、BUB-R抑制剂、CENP-E抑制剂和干扰素(例如，alpha干扰素)。这些抗癌剂可以是小分子或生物制品(例如RNA反义和抗体)。当与放射疗法联合给予时，本发明的化合物也是有用的。
[2753] ″雌激素受体调节剂″指的是不管机理，干扰或抑制雌激素与受体的结合的化合物。雌激素受体调节剂的实例包括但不限于，他莫西芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2，2-二甲基丙
酸酯、4，4′-二羟基二苯酮-2，4-二硝基苯基-腙和aid SH646。其它实例包括阿那曲唑和来曲唑。
[2754] ″雄激素受体调节剂″指的是不管机理，干扰或抑制雄激素与受体的结合的化合物。雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺和其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和醋酸阿比特龙。
[2755] ″类维生素A受体调节剂″指的是不管机理，干扰或抑制类维生素A与受体的结合的化合物。该类类维生素A受体调节剂的实例包括贝沙罗汀、维甲酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4′-羟基苯基)视黄酰胺和N-4-羧基苯基视黄酰胺。
[2756] 细胞毒性剂的实例包括，但不限于，sertenef、恶病质素、异磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲密胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、TM替莫唑胺(TEMODAR ，来自Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey)、环磷酰胺、庚铂(heptaplatin)、雌莫司汀、英丙舒凡甲苯磺酸盐、氯乙环磷酰胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、甲基丝裂霉素、顺铂、阿霉素、伊罗夫文、右异环磷酰胺(dexifosfamide)、顺式-胺化二氯(2-甲基-吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式，反式，反式)-二-μ-(己烷-1，6-二胺)-μ-[二胺-铂(II)]二[二胺(氯)铂
(II)]四氯化物、diarizidinylspermine、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比山群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3′-脱氨基-3′-吗啉代-13-脱氧代-10-羟基洋红霉素、脂质体蒽环霉素(annamycin)、加柔比星、依利奈法德、MEN10755、4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-环乙亚胺基-4-甲基磺酰基-柔红霉素(见WO 00/50032)、甲氨蝶呤、吉西他滨、或它们的混合物。
[2757] 微管抑制剂/微管稳定剂的实例包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3′，4′-二脱氢-4′-脱氧-8′-去长春碱、紫杉萜、长春新碱、长春灭瘟碱、vinorelobine、根霉素、多拉司他汀、米伏布林羟乙基磺酸盐、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、cryptophycin、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、无水长春碱(anhydrovinblastine)、N，N-二甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-L-脯
氨酰-L-脯氨酸-叔-丁酰胺、TDX258、埃博霉素(epothilones)(参见例如美国专利
6,284,781和6,288,237)以及BMS188797。
[2758] 拓扑异构酶抑制剂的一些实例有托泊替康、hycaptamine、依立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3′，4′-O-外型-亚苄基-教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′：b，7]-indolizino[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI 1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2′-二甲氨基-2′-脱氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲
酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并(3′，4′：6，7)萘并(2，3-d)-1，3-二氧杂环戊烯-6-酮、2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]-菲啶鎓、6，9-二[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙
基氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2-(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、
N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟
基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮、地美司钠和camptostar。
[2759] 反义RNA和DNA寡核苷酸类的例子包括：G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001。
[2760] 基因治疗可以用于传递任何肿瘤抑制基因。该类基因的实例包括，但不限于，p53，其可以通过重组病毒-介导的基因转移来被传递(例如参见美国专利6,069,134)、uPA/uPAR拮抗剂(″Adenovirus-MediatedDelivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-DependentTumor Growth and Dissemination in Mice″，Gene Therapy，
1998年8月；5(8)：1105-13)，以及对于γ干扰素的基团治疗(J Immunol 2000；164：
217-222)。对于使用遗传方法治疗癌症的综述，参见Hall等人(Am J HumGenet 61：
785-789，1997)和Kufe等人(Cancer Medicine，5th Ed，pp876-889，BC Decker，Hamilton
2000)。
[2761] 抗代谢物的例子包括：5-氟尿嘧啶、依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、曲美沙特、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷ocfosfate、fosteabine sodium hydrate、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、奈拉滨、2′-脱氧-2′-亚甲基胞苷(methylidenecytidine)、2′-氟亚甲基-2′-脱氧胞苷、N-[5-(2，3-二氢-苯并呋喃基)磺酰基]-N′-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱
氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四碳二烯酰基]甘氨酰基氨基]-L-甘油-B-L-甘露糖-吡喃
庚糖基(manno-heptopyranosyl)]腺嘌呤、aplidine、海鞘素、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩甲酰基-L-谷氨酸、氨基喋呤、5-氟脲嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨基甲酰基氧基甲
基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1，11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)-十四碳-2，4，6-三烯-9-基醋酸酯、苦马豆碱、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶、2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-B-D-阿糖呋喃糖基(arabino furanosyl)胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛硫代
半卡巴腙。
[2762] 单克隆抗体靶向治疗剂的实例包括那些具有与癌细胞特异性或靶细胞特异性单克隆抗体相连的细胞毒性剂或放射性同位素的治疗剂。其实例包括Bexxar。
[2763] ″HMG-CoA还原酶抑制剂″指的是3-羟基-3-甲基戊二酰基-CoA还原酶的抑制剂。可以使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括，但不限于，洛伐他汀(
见美国专利4,231,938、4,294,926和4,319,039)、辛伐他汀( 见美国专
利4,444,784、4,820,850和4,916,239)、普伐他汀( 见美国专利
4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)、氟伐他汀(
见 美 国 专 利 5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946 和
5,356,896)和阿托伐他汀( 见美国专利5,273,995、4,681,893、5,489,691
和5,342,952)。可用于本发明方法的这些和其它HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式
在M.Yalpani，″降低胆固醇的药物(CholesterolLowering Drugs)″，Chemistry &
Industry，第85-89页(1996年2月5日)的第87页和US专利4,782,084和4,885,314
中进行了描述。本文所用的术语HMG-CoA还原酶抑制剂包括具有HMG-CoA还原酶抑制剂活性的化合物所有可药用的内酯和开环酸形式(即，其中内酯环打开以形成游离酸)以及盐和酯形式，并且因此本发明的范围内包括该类盐、酯、开放酸和内酯形式的应用。
[2764] ″含异戊二烯基的-蛋白转移酶抑制剂″指的是抑制任何一种含异戊二烯基的-蛋白转移酶或任何含异戊二烯基的-蛋白转移酶的组合的化合物，所说的酶包括法呢基-蛋白转移酶(FPTase)、I型香叶基香叶基-蛋白转移酶(GGPTase-I)和II型香叶基香
叶基-蛋白转移酶(GGPTase-II，也被称为Rab GGPTase)。
[2765] 可以在下面的出版物和专利中找到含异戊二烯基的-蛋白转移酶抑制剂的实例：WO 96/30343、WO 97/18813、WO 97/21701、WO 97/23478、WO 97/38665、WO 98/28980、WO 98/29119、WO 95/32987、美 国 专 利 5,420,245、5,523,430、5,532,359、5,510,510、
5,589,485、5,602,098、欧洲专利公开0 618 221、欧洲专利公开0 675 112、欧洲专利公开
0604181、欧洲专利公开0 696 593、WO 94/19357、WO 95/08542、WO95/11917、WO 95/12612、WO 95/12572、WO 95/10514、美 国 专 利 No.5,661,152、WO 95/10515、WO 95/10516、WO 95/24612、WO 95/34535、WO 95/25086、WO 96/05529、WO 96/06138、WO 96/06193、WO 96/16443、WO 96/21701、WO 96/21456、WO 96/22278、WO 96/24611、WO 96/24612、WO
96/05168、WO 96/05169、WO 96/00736、美国专利5,571,792、WO96/17861、WO 96/33159、WO 96/34850、WO 96/34851、WO 96/30017、WO 96/30018、WO 96/30362、WO 96/30363、WO 96/31111、WO 96/31477、WO 96/31478、WO 96/31501、WO 97/00252、WO 97/03047、WO 97/03050、WO 97/04785、WO 97/02920、WO 97/17070、WO 97/23478、WO 97/26246、WO，
97/30053、WO 97/44350、WO 98/02436和美国专利5,532,359。含异戊二烯基的-蛋白转移酶抑制剂对血管生成作用的实例可参见European of Cancer，Vol.35，No.9，第1394-1401页(1999)。
[2766] 法呢基蛋白转移酶抑制剂的实例包括SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-氧代
乙基]-1-哌啶羧酰胺，来自Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey)、tipifarnib( 或R115777，来自 Janssen Pharmaceuticals)、L778,123(法
呢基蛋白转移酶抑制剂，来自Merck & Company，WhitehouseStation，New Jersey)、BMS 214662(法呢基蛋白转移酶抑制剂，来自Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals，Princeton，New Jersey)。
[2767] ″血管生成抑制剂″指的是不管其机理，抑制新血管形成的化合物。血管生成抑制剂的实例包括，但不限于，酪氨酸激酶抑制剂，如酪氨酸激酶受体Flt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)的抑制剂、表皮衍生的、成纤维细胞衍生的或血小板衍生的生长因子的抑制剂、MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻滞剂、白介素-12、戊聚糖聚硫酸酯、环氧合酶抑制剂，包括非甾体抗炎药(NSAIDs)如阿司匹林和布洛芬以及选择性环氧合酶-2抑制剂如塞来考昔和罗非考昔(PNAS，第89卷，第7384页(1992)；JNCI，第69卷，第475页(1982)；Arch.Opthalmol.，第108卷，第573页(1990)；Anat.Rec.，第238卷，第68页(1994)；FEBS Letters，第372卷，第83页(1995)；Clin.Orthop，第313卷，第76页(1995)；J.Mol.Endocrinol.，第16卷，第107页(1996)；Jpn.J.Pharmacol.，第75卷，第105页(1997)；Cancer Res.，第57卷，第1625页(1997)；Cell，第93卷，第705页(1998)；Intl.J.Mol.Med.，第2卷，第715页(1998)；J.Biol.Chem.，第274卷，第9116页(1999))，甾体抗炎药(如皮质激素、盐皮质激素、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松)、羧基酰氨基三唑、考布他汀A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基-羰基)-夫马菌素醇、沙立度胺、血管他汀、肌钙蛋白-1、血管紧张素II拮抗剂(参见Fernandez等人，J.Lab.Clin.Med.105：
141-145(1985))和VEGF抗体(见，Nature Biotechnology，第17卷，第963-968页(1999年10月)；Kim等人，Nature，362，841-844(1993)；WO 00/44777和WO 00/61186)。
[2768] 血管生成抑制剂的其它实例包括，但不限于，内皮他汀、ukrain、豹蛙酶、IM862、5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-基
(氯乙酰基)氨基甲酸酯、acetyldinanaline、5-氨基-1-[[3，5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺、CM101、角鲨胺、考布他汀、RPI4610、NX31838、硫酸盐化甘露糖戊糖磷酸盐(sulfated mannopentaose phosphate)、7，7-(羰基-二[亚氨基-N-甲基-4，2-吡咯并羰基亚氨基[N-甲基-4，2-吡咯]-羰基亚氨基]-二-(1，3-萘
二磺酸酯)和3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-二氢吲哚酮(SU5416)。
[2769] 调控或抑制血管生成并且也可以与本发明化合物联合使用的其它治疗剂包括可调控或抑制凝血和纤维蛋白溶解系统的试剂(见在Clin.Chem.La.Med.38：679-692(2000)中进行的综述)。可以调控或抑制凝血和纤维蛋白溶解途径的该类试剂的实例包括，但不限于，肝素(见Thromb.Haemost.80：10-23(1998))、低分子量肝素和羧肽酶U抑制剂(也被称为活性凝血酶可活化的纤维蛋白溶解抑制剂[TAFIa]的抑制剂)(见Thrombosis Res.101：329-354(2001))。已经在PCT出版物WO 03/013,526中对TAFIa抑制剂的实例进行了描述。
[2770] 激酶抑制剂的例子包括：抑制细胞表面受体和那些表面受体的信号转导级联下游的试剂。这些试剂抑制细胞增殖和存活率。这些包括EGFR抑制剂(例如gefitinib和erlotinib)、EGFR抗体(例如C225)、ERB-2抑制剂(例如曲妥单抗)、IGFR抑制剂、细胞因子受体抑制剂、MET抑制剂、PI3K抑制剂(例如LY294002)、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(包括但不限于Akt抑制剂如在WO 02/083064、WO 02/083139、WO 02/083140和WO02/083138中所述)、Raf激酶抑制剂(例如BAY-43-9006)、MEK抑制剂(例如CI-1040和PD-098059)、TM
mTOR抑制剂(例如Wyeth CCI-779)以及C-abI激酶抑制剂(例如GLEEVEC ，Novartis
Pharmaceuticals)。其它的激酶抑制剂包括抑制涉及细胞周期的蛋白的那些。这些包括Aurora激酶抑制剂、CDK抑制剂(例如flavopiridol、CYC202、BMS387032和polo样激酶抑制剂)。这些还包括试剂，其妨碍细胞周期关卡并由此使癌细胞对DNA损伤剂致敏。这些试剂包括，例如ART、ATM、Chk1和Chk2的抑制剂。
[2771] 本发明还包括与是选择性COX-2抑制剂的NSAID′s的组合。对于本说明书的目的而言，这种是选择性COX-2抑制剂的NSAID′s被定义为那些通过细胞或微粒体分析进行评估时，在用对COX-2的IC50与对COX-1的IC50之比进行测量时，具有对COX-2的抑制性比对COX-1的抑制性高至少100倍的物质。特别用于本发明的治疗方法的COX-2抑制剂有：3-苯基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮；和5-氯-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；或其可药用的盐。
[2772] 已经被描述为特异性COX-2抑制剂并且因此可用于本发明的化合物包括，但不限于，帕瑞考昔、 和 或其可药用的盐。
[2773] ″整联蛋白阻滞剂″指的是可以选择性拮抗、抑制或抵抗生理学配体与αvβ3整联蛋白结合的化合物，指的是选择性拮抗、抑制或抵抗生理学配体与αvβ5整联蛋白结合的化合物，指的是拮抗、抑制或抵抗生理学配体与αvβ3整联蛋白和αvβ5整联蛋白结合的化合物，以及指的是拮抗、抑制或抵抗在毛细管内皮细胞上表达的特定整联蛋白活性的化合物。该术语还涉及αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白的拮抗剂。该术语还涉及αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白的任何组合的拮抗剂。
[2774] 在本发明的方法中还包括与除抗癌化合物之外的化合物的联合。例如，本发明化合物与PPAR-γ(即PPAR-gamma)激动剂和PPAR-δ(即PPAR-delta)激动剂(统称为“PPAR激动剂”)的联合可用于治疗某些恶性疾病(malingnancies)。PPAR-γ和PPAR-δ分别是核过氧化物酶体增殖子-活化的受体γ和δ。在文献中已经报道了PPAR-γ在内皮细胞上进行表达并且其参与血管生成(见J.Cardiovasc.Pharmacol.1998；31：909-913；J.Biol.Chem.1999；274：9116-9121；Invest.Ophthalmol Vis.Sci.2000；41：2309-2317)。最近，已经表明PPAR-γ激动剂可在体外抑制VEGF的血管生成响应；曲格列酮和马来酸罗格列酮都可以抑制小鼠中视网膜新生血管形成的发展(Arch.Ophthamol.2001；119：709-717)。PPAR-γ激动剂和PPAR-γ/α激动剂的实例包括，但不限于，噻唑烷二酮类(如DRF2725、CS-011、曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)、非诺贝特、吉非贝特、氯贝特、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5，7-二丙基-3-三氟甲基-1，2-苯并异噁唑-6-基)氧基]-2-甲基丙酸，和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧
基)-2-乙基色满-2-甲酸。
[2775] 本发明化合物还可与一种或多种具有固有的多元抗药性(MDR)的抑制剂，特别是与运载蛋白表达水平高有关的MDR抑制剂联合给药。该类MDR抑制剂包括p-糖蛋白(P-gp)的抑制剂，如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853和PSC833(伐司朴达)。
[2776] 附加的抗癌剂还包括缺氧可活化的(hypoxia activatable)试剂(例如替拉扎明)、蛋白酶体抑制剂(例如乳胞素和保特佐米)、泛激素抑制剂、HDM2抑制剂、TNF激活剂、BUB-R抑制剂、CENP-E抑制剂和干扰素α。
[2777] 本发明化合物还可以与一种或多种止吐药联用来治疗恶心或呕吐，所述呕吐包括急性、延迟的、晚期和前期发生的(anticipatory)呕吐，其可能是由于单独使用本发明化合物或者将本发明化合物与放射疗法联用所导致的。为了预防或治疗呕吐，可以将本发明化合物与一种或多种其它止吐药联用，尤其是与神经激肽-1受体拮抗剂，5HT3受体拮抗剂，如奥坦西隆、格拉司琼、托吡西隆和扎托司琼(zatisetron)，GABAB受体激动剂，如巴氯芬，皮质类固醇如地卡特隆(地塞米松)、曲安缩松、Aristocort、鼻松(Nasalide)、布地奈德、Benecorten或如在美国专利2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3,928,326和3,749,712中所描述的物质，抗多巴胺能剂，如吩噻嗪类(例如丙氯拉嗪、氟奋乃静、硫利哒嗪和美索达嗪)、甲氧氯普胺或屈大麻酚联用。在一个实施方案中，将选自神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂和皮质类固醇的止吐药作为助剂进行给药来治疗或预防可能由于施用本发明化合物而产生的呕吐。
[2778] 可与本发明化合物联用的神经激肽-1受体拮抗剂的实例，在美国专利5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、
5,496,833、5,637,699和5,719,147中进行了描述，其内容并入本文作为参考。在一个实施方案中，与本发明化合物联用的神经激肽-1受体拮抗剂选自：2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑并)甲
基)吗啉或其可药用盐，在美国专利5,719,147中对其进行了描述。
[2779] 本发明化合物还可以与一种或多种免疫增强药物，诸如，例如左旋咪唑，异丙肌苷和日达仙一起给药。
[2780] 如上所述，本发明包括联合(combinations)，其包含本发明的至少一种化合物(或包含化合物的组合物)或其药学上可接受的盐或酯的数量，和一种或多种上面所列的附加的治疗剂的数量(一起或依次给药)，其中所述化合物/治疗的数量产生所需的疗效。
[2781] 当对需要这种给药的患者给予联合疗法时，在联合中的治疗剂，或包含所述治疗剂的药物组合物或诸组合物可以以任何顺序给予，诸如，例如，依次、同时(concurrently)、一起、同时(simultaneously)等。在这类联合疗法中，各种活性物的数量可以是不同的数量(不同的剂量数量)或相同的数量(相同的剂量数量)。由此，为了说明目的，本发明的化合物和附加的治疗剂可以以固定数量(剂量数量)存在于单一剂量单元(例如胶囊、片剂等)中。含有固定数量的两种不同的活性化合物的这种单一剂量单元的商业例子是
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