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一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的制备方法

阅读：0发布：2024-01-01

专利汇可以提供一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的制备方法新的合成路线，以2-茚醇为原料，经乙酰化反应、取代反应、偶联反应、羟基保护反应、取代反应、还原反应、成盐反应七步高产率合成5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐。本发明提供的5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的制备方法是一种高收率、低成本、环保、易操作、适宜工业化的制备方法。，下面是一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的制备方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：在反应瓶中加入2-茚醇，低温下，滴加乙酰化试剂，滴毕，室温搅拌，反应结束后，减压精馏，得中间体1；
步骤二：在反应瓶中加入中间体1和乙腈，避光下，加入NBS和Br2，室温搅拌，中控反应，反应结束后，减压浓缩，剩余物溶于二氯甲烷，碱洗，干燥，浓缩，减压精馏，得中间体2；
步骤三：在反应瓶中加入中间体2,四氢呋喃，氮气保护下，滴加格式试剂，室温反应，中控反应，反应结束后，滴加水淬灭，过滤，滤液浓缩，乙酸乙酯重结晶，得中间体3；
步骤四：在反应瓶中加入中间体3，碱和溶剂，滴加羟基保护剂，低温反应。反应结束后，加水，分层，有机相浓缩析晶，得中间体4；
步骤五：在反应瓶中加入中间体4，溶剂、叠氮化钠，室温反应，反应结束后浓缩，加水，低温搅拌，过滤，水洗，干燥，得中间体5；
步骤六：在高压釜中加入中间体5、催化剂和溶剂，通入氢气至一定压力，反应结束后，氮气置换，过滤，滤液浓缩至干；将残留液加入到乙酸乙酯中，通入氯化氢气体，过滤，烘干，得产品。
2.根据权利要求1所述的一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤一中所述的低温为0～25℃。
3.根据权利要求1所述的一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤一中所述乙酰化试剂为乙酰氯、乙酸酐。
4.根据权利要求1所述的一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤二中所述的NBS和原料的摩尔比为1～2，步骤二中所述的Br2和原料摩尔比0.5～1.5。
5.根据权利要求1所述的一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤三中所述的格式试剂为乙基氯化镁、乙基溴化镁、乙基碘化镁。
6.根据权利要求1所述的一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤四中所述的碱为吡啶、三乙胺、NMP、氢氧化钠、氢氧化钾，步骤四中所述的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿。
7.根据权利要求1所述的一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤四中所述的RCl为TsCl、TfCl、MsCl。
8.根据权利要求1所述的一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤五中所述的溶剂为DMF、四氢呋喃。
9.根据权利要求1所述的一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤六中所述的溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇。
10.根据权利要求1所述的一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤六中所述的压力范围为1-10atm。

说明书全文

一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药物领域，具体涉及一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的制备方法。

背景技术

[0002] 茚达特罗Indacaterol为支气管舒张剂，属于长效吸入β2受体激动剂(LABA)类，适用于成人慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的维持治疗。

[0003] 头对头临床研究数据显示，与沙美特罗(LABA类早期药物)相比，茚达特罗可显著改善中、重度COPD患者的主要临床评价指标，同时其安全性和耐受性良好；与噻托溴胺(LAMA类药物)相比，茚达特罗在患者肺功能改善方面疗效相当，在缓解呼吸困难和改善生活质量方面显著优于噻托溴铵。

[0004] 5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐是茚达特罗的关键中间体，其报道的主要合成路线如附图2所示，其所存在的技术缺点是成本高，且需要采用两步高压氢化。

发明内容

[0005] 为了克服目前合成路线存在的问题，提供了一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的制备方法。

[0006] 一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：

[0007] 步骤一：在反应瓶中加入2-茚醇，低温下，滴加乙酰化试剂，滴毕，室温搅拌，反应结束后，减压精馏，得中间体1；

[0008] 步骤二：在反应瓶中加入中间体1和乙腈，避光下，加入NBS和Br2，室温搅拌，中控反应，反应结束后，减压浓缩，剩余物溶于二氯甲烷，碱洗，干燥，浓缩，减压精馏，得中间体2；

[0009] 步骤三：在反应瓶中加入中间体2,四氢呋喃，氮气保护下，滴加格式试剂，室温反应，中控反应，反应结束后，滴加水淬灭，过滤，滤液浓缩，乙酸乙酯重结晶，得中间体3；

[0010] 步骤四：在反应瓶中加入中间体3，碱和溶剂，滴加羟基保护剂，低温反应。反应结束后，加水，分层，有机相浓缩析晶，得中间体4；

[0011] 步骤五：在反应瓶中加入中间体4，溶剂、叠氮化钠，室温反应，反应结束后浓缩，加水，低温搅拌，过滤，水洗，干燥，得中间体5；

[0012] 步骤六：在高压釜中加入中间体5、催化剂和溶剂，通入氢气至一定压力，反应结束后，氮气置换，过滤，滤液浓缩至干；将残留液加入到乙酸乙酯中，通入氯化氢气体，过滤，烘干，得产品。

[0013] 优选的，步骤一中所述的低温为0～25℃。

[0014] 优选的，步骤一中所述乙酰化试剂为乙酰氯、乙酸酐。

[0015] 优选的，步骤二中所述的NBS和原料的摩尔比为1～2，步骤二中所述的Br2和原料摩尔比0.5～1.5。

[0016] 优选的，步骤三中所述的格式试剂为乙基氯化镁、乙基溴化镁、乙基碘化镁。

[0017] 优选的，步骤四中所述的碱为吡啶、三乙胺、NMP、氢氧化钠、氢氧化钾，步骤四中所述的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿。

[0018] 优选的，步骤四中所述的RCl为TsCl、TfCl、MsCl.

[0019] 优选的，步骤五中所述的溶剂为DMF、四氢呋喃。

[0020] 优选的，步骤六中所述的溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇。

[0021] 优选的，步骤六中所述的压力范围为1-10atm。

[0022] 本发明的有益效果在于：

[0023] (1)经对合成路线再设计，开发出一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的制备方法新的合成路线，以2-茚醇为原料，经乙酰化反应、取代反应、偶联反应、羟基保护反应、取代反应、还原反应、成盐反应七步高产率合成5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐。

[0024] (2)本发明提供的5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的制备方法是一种高收率、低成本、环保、易操作、适宜工业化的制备方法。

附图说明

[0025] 图1为本发明实施例5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的制备方法路线图；

[0026] 图2为现有技术中5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的制备方法路线图。

具体实施方式

[0027] 以下结合实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

[0028] 实施例1

[0029] 步骤一：在反应瓶中加入134.2g 2-茚醇，0～5℃下，滴加400mL乙酰氯，滴毕，室温搅拌，减压精馏，得174.4g中间体1，收率：99％。

[0030] 步骤二：在反应瓶中加入170g中间体1和4L乙腈，避光下，加入343.6g NBS和170g Br2，室温搅拌，中控反应，反应结束后，减压浓缩，剩余物溶于二氯甲烷，饱和碳酸钠水溶液洗涤，有机层干燥，浓缩，减压精馏，得274g中间体2，收率：85％。

[0031] 步骤三：在反应瓶中加入270g中间体2和1000ml四氢呋喃,氮气保护下，加入165g乙基氯化镁四氢呋喃溶液，室温反应，中控反应，反应结束，滴加30ml水淬灭，过滤，滤液浓缩，乙酸乙酯重结晶，得145g中间体3，收率：80％。

[0032] 步骤四：在反应瓶中加入150g中间体3，500ml二氯甲烷和100ml吡啶，滴加145g甲磺酰氯，室温反应。反应结束后，加入500ml水，分层，二氯甲烷(200ml*3)萃取水相，干燥，浓缩洗净，得158g中间体4，收率：75％。

[0033] 步骤五：在反应瓶中加入150g中间体4，500ml DMF、40g叠氮化钠，室温反应，反应结束后浓缩，加500ml水，过滤，水洗，干燥，得97g中间体5，收率：80％。

[0034] 步骤六：在高压釜中加入70g中间体5、7g10％钯碳和200ml甲醇，通入氢气至5atm，反应结束后，氮气置换，过滤，滤液浓缩至干；残留液加入到500ml乙酸乙酯中，通入氯化氢气体，过滤，烘干，得67g产品5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐，收率：92％。

[0035] 以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明的技术范围作任何限制，故凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。

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