德罗格韦的制备方法
阅读：41发布：2020-05-13
专利汇可以提供德罗格韦的制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了用烯基胺制备德罗格韦及其药学上可接受的盐的方法。还公开了这些合成方案中的中间体。，下面是德罗格韦的制备方法专利的具体信息内容。
1.一种制备德罗格韦的方法，其包括：
a)将化合物8与1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺反应，得到化合物7；
b)用烯基胺处理化合物7，得到化合物6；
c)用草酸二甲酯使化合物6环化，得到化合物5；
d)将化合物5转化为化合物4；
e)将化合物4与2,4-二氟苄胺缩合得到化合物3；
f)将化合物3氧化得到化合物2；
g)将化合物2与(R)-3-氨基丁醇反应得到化合物1；和
h)将化合物1转化为德罗格韦，
其中R1和R2独立地为氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基或C6-C10芳烷基，R3为C2-C6烯基。
2.如权利要求1所述的方法，其中，步骤b)在溶剂存在下进行，其中所述溶剂选自醇溶剂、酯溶剂、醚溶剂、芳族烃溶剂及其混合物中的一种或多种。
3.如权利要求2所述的方法，其中，所述烷基胺为烯丙胺，所述溶剂为甲醇。
4.如权利要求1所述的方法，其中，将化合物5转化为化合物4是通过将化合物5转化成化合物5a，然后将化合物5a转化为化合物4，
其中R1和R2独立地为氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基、或C6-C10芳烷基，R3为C2-C6烯基，X为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C5酰基、或C1-C5酰氧基。
5.如权利要求4所述的方法，其中，将化合物5转化为化合物5a的步骤在硼酸和乙酸酐的存在下进行。
6.如权利要求4所述的方法，其中，将化合物5a转化为化合物4的步骤在溶剂和酸或碱金属氢氧化物碱的存在下进行。
7.如权利要求5或6所述的方法，其中，所述溶剂选自醇溶剂、酯溶剂、芳烃溶剂、酮溶剂、氯化烃溶剂及其混合物中的一种或多种。
8.如权利要求6所述的方法，其中，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸及其混合物中的一种或多种。
9.如权利要求6所述的方法，其中，所述碱金属氢氧化物碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯及其混合物中的一种或多种。
10.如权利要求6所述的方法，其中，所述溶剂为甲醇，酸为盐酸的甲醇溶液。
11.如权利要求1所述的方法，其中，环化步骤c)在碱存在下进行。
12.所述权利要求11所述的方法，其中，所述碱选自碱金属氢氧化物、碱金属氢化物或碱金属醇盐及其混合物。
13.如权利要求12所述的方法，其中，所述碱金属氢氧化物选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯及其混合物中的一种或多种。
14.如权利要求12所述的方法，其中，所述碱金属氢化物选自氢化锂、氢化钠、氢化钾及其混合物中的一种或多种。
15.如权利要求12所述的方法，其中，所述碱金属醇盐选自甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾及其混合物中的一种或多种。
16.如权利要求11所述的方法，其中，所述碱为甲醇钠。
17.如权利要求1所述的方法，其中，缩合步骤e)在选自N-甲基吗啉(NMM)、二异丙基乙胺、三乙胺、N,N'-二甲基哌嗪、N-甲基哌啶、吡啶及其混合物中的一种或多种碱存在下进行。
18.如权利要求17所述的方法，其中，所述碱为N-甲基吗啉(NMM)。
19.如权利要求1所述的方法，其中，缩合步骤e)在选自氯甲酸异丁酯、羰基二咪唑(CDI)、新戊酰氯、邻苯并三唑-1-基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(HBTU)、苯并三唑-1-基-1-氧基-三(二甲基氨基)膦(BOP)、苯并三唑-1-基-氧基-三(吡咯烷基)膦(PyBOP)、溴-三-吡咯烷基-膦六氟磷酸盐(PyBrOP)、三(吡咯烷基)膦六氟磷酸盐(PyCOP)、2-肟氰乙酸乙酯、邻-(6-氯-1-羟基苯并三唑-1-基)-1,
1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TCTU)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氧基)二甲基氨基-吗啉-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)及其混合物中一种或多种偶联剂存在下进行。
20.如权利要求19所述的方法，其中，所述偶联剂为氯甲酸异丁酯。
21.如权利要求1所述的方法，其中，缩合步骤e)在可选地选自羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、6-氯代-1-羟基-1H-苯并三唑(Cl-HOBt)、羟基吡啶(HOPy)、咪唑或其盐、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二甲基氨基吡啶(DMAP)及其混合物中一种或多种添加剂存在下进行。
22.如权利要求1所述的方法，其中，氧化步骤f)使用选自臭氧、臭氧化氧、高碘酸、四氧化锇-高碘酸盐、三氯化钌-高碘酸盐、偏高碘酸钠、正碘酸钠、三氯化钌/过氧硫酸钾、双(乙腈)二氯化钯(II)、双(苯甲腈)氯化钯(II)及其混合物中一种或多种氧化剂进行。
23.如权利要求22所述的方法，其中，所述氧化剂为臭氧或臭氧化氧。
24.如权利要求1所述的方法，其中，步骤g)在溶剂和酸存在下进行。
25.如权利要求24所述的方法，其中，所述溶剂选自醇溶剂、芳烃溶剂、醚溶剂、酯溶剂、极性质子溶剂及其混合物中的一种或多种。
26.如权利要求24所述的方法，其中，所述酸选自乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸及其混合物中的一种或多种。
27.如权利要求24所述的方法，其中，所述溶剂为乙腈，所述酸为乙酸。
28.如权利要求1所述的方法，其中还包括将德罗格韦转化为德罗格韦药学上可接受的盐。
德罗格韦的制备方法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2015年2月6日提交的印度临时专利申请588/CHE/2015和2015年8月7日提交的印度临时专利申请4137/CHE/2015的在先申请优先权，所有这些通过引用并入本文。
技术领域
[0003] 本发明主要涉及制药领域，更具体地涉及一种制备德罗格韦(dolutegravir)或其药学上可接受的盐的方法。
背景技术
[0005] 片剂含有德罗格韦钠盐，它是一种HIV-1整合酶链转移抑制剂(INSTI)。其化学名称为(4R,12aS)-9-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰)-4-甲基-6,8-二氧代-3,
4,6,8,12,12a-六氢-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-醇钠，具有以下结构：
4,6,8,12,12a-六氢-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-醇钠，具有以下结构：
[0006]
[0007] PCT公开号WO2006/116764A1公开了一种制备德罗格韦的方法。
[0008] PCT公开号WO2011/119566A1也公开了一种制备德罗格韦的方法。
[0009] 本发明提供了制备德罗格韦及其药学上可接受的盐的方法。本发明进一步提供了可用于制备德罗格韦及其药学上可接受的盐的方法中的新型中间体。
发明内容
[0010] 本发明提供了用于合成德罗格韦的新型合成方案，其中包括新合成中间体的产生。这些方案和中间体共同提供了一种有效的合成德罗格韦的改进方法。
[0011] 一方面，本发明包括一种制备德罗格韦的方法，其具有以下步骤：
[0012] a)使化合物8与1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺反应，得到化合物7；
[0013]
[0014] b)用烯基胺处理化合物7，得到化合物6；
[0015]
[0016] c)用草酸二甲酯使化合物6环化，得到化合物5；
[0017]
[0018] d)将化合物5转化成化合物4；
[0019]
[0020] e)将化合物4与2,4-二氟苄胺缩合得到化合物3；
[0021]
[0022] f)氧化化合物3，得到化合物2；
[0023]
[0024] g)使化合物2与(R)-3-氨基丁醇反应得到化合物1；和
[0025]
[0026] h)将化合物1转化成德罗格韦
[0027]
[0028] 其中R1和R2独立地为氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基或C6-C10芳烷基，R3为C2-C6烯基。
[0030] 环化步骤(即步骤c))可以在碱的存在下进行，碱可以是碱金属氢氧化物、碱金属氢化物或碱金属醇盐或其混合物。当使用时，碱金属氢氧化物可以是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯或其混合物。当使用时，碱金属氢化物可以是氢化锂、氢化钠、氢化钾或其混合物。当使用时，碱金属醇盐可以是甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或其混合物。在某些实施方案中，所公开方法的该步骤中使用的碱是甲醇钠。
[0031] 将化合物5转化为化合物4(即步骤d))是通过将式5的化合物转化为化合物5a，然后将化合物5a转化成化合物4，其中R1、R2、R3如上所定义，X为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C5酰基或C1-C5酰氧基。
[0032]
[0033] 该步骤可以在溶剂和酸或碱金属氢氧化物碱的存在下进行。该步骤中使用的溶剂可以是醇溶剂、酯溶剂、芳族烃溶剂、酮溶剂、氯化烃溶剂或其混合物。在该步骤中使用的酸可以是盐酸、氢溴酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸或其混合物。如果使用碱金属氢氧化物碱，则其可以是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯或其混合物。在某些实施方案中，溶剂是甲醇，酸是盐酸的甲醇溶液。
[0034] 缩合步骤(即步骤e))可以在碱的存在下进行，碱可以是N-甲基吗啉(NMM)、二异丙基乙胺、三乙胺、N,N'-二甲基哌嗪、N-甲基哌啶、吡啶或其混合物。在某些实施方案中，该步骤中使用的碱是N-甲基吗啉。缩合步骤也可以在偶联剂存在下进行，偶联剂可以是氯甲酸异丁酯、羰基二咪唑(CDI)、新戊酰氯、邻苯并三唑-1-基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(HBTU)、苯并三唑-1-基-1-氧基-三(二甲基氨基)膦(BOP)、苯并三唑-1-基-氧基-三(吡咯烷基)膦(PyBOP)、溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸鏻(PyBrOP)、三(吡咯烷基)膦六氟磷酸盐(PyCOP)、2-肟氰乙酸乙酯、邻-(6-氯-1-羟基苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TCTU)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)或其混合物。在某些实施方案中，该步骤中使用的偶联剂为氯甲酸异丁酯。
[0035] 缩合步骤也可以在添加剂存在下进行，添加剂例如羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、6-氯-1-羟基-1H-苯并三唑(Cl-HOBt)、羟基吡啶(HOPy)、咪唑或其盐、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二甲基氨基吡啶(DMAP)或其混合物。
[0036] 该方法中的氧化步骤(即步骤f))可以使用氧化剂，例如臭氧、臭氧化氧、高碘酸、四氧化锇-高碘酸盐、三氯化钌-高碘酸盐、偏高碘酸钠、正碘酸钠、三氯化钌/过氧化硫酸钾、双(乙腈)二氯钯(II)、二(苄甲腈)氯化钯(II)或其混合物。在某些实施方案中，该步骤中使用的氧化剂是臭氧或臭氧化氧。
[0037] 使化合物2与(R)-3-氨基丁醇反应得到化合物1的步骤(即步骤g)可以在溶剂和酸存在下进行。溶剂可以是醇溶剂、芳烃溶剂、醚溶剂、酯溶剂、极性质子溶剂或其混合物。在该步骤中使用的酸可以是乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或其混合物。在某些实施方案中，该步骤中使用的溶剂是乙腈，酸是乙酸。
[0038] 该方法还可以包括将德罗格韦转化为德罗格韦药学上可接受的盐的步骤。
[0039] 另一方面，本发明提供了一种制备德罗格韦的方法，其包括以下步骤：
[0040] a)用草酸二甲酯使化合物14环化，得到化合物13；
[0041]
[0042] b)用硼酸处理化合物13，得到化合物12；
[0043]
[0044] c)将化合物12与酸反应得到化合物11；
[0045]
[0046] d)将化合物11转化成化合物10；
[0047]
[0048] e)将化合物10与(R)-3-氨基丁醇反应，得到化合物9；
[0049]
[0050] f)将化合物9与2,4-二氟苯甲醛缩合得到化合物1a；和
[0051]
[0052] g)将化合物1a转化成德罗格韦
[0053]
[0054] 该方法的环化步骤(即步骤a))可以在碱和溶剂存在下进行。在某些实施方案中，碱是氢化钠，溶剂选自四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷及其混合物中的一种或多种。
[0055] 该方法还可以包括将德罗格韦转化为德罗格韦药学上可接受的盐的步骤。
[0056] 本发明另一个方面提供了一种制备德罗格韦的方法，其如方案I所示：
[0057]
具体实施方式
[0058] 应当理解，例举清楚理解本发明的相关要素，以简化对本发明的描述。
[0059] 本发明提供了合成德罗格韦的新合成方案。在本发明的上下文中，新的中间体作为新合成方案的一部分产生。这些方案和中间体一起提供了一种有效的合成德罗格韦的改进方法。
[0060] 本发明的一个实施方案提供了制备德罗格韦或其药学上可接受的盐的方法。
[0061] 根据本发明的一个实施方案，可以通过以下步骤制备德罗格韦：
[0062] a)使化合物8与1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(DMF-DMA)反应，得到化合物7；
[0063]
[0064] b)用烯基胺处理化合物7，得到化合物6；和
[0065]
[0066] c)用草酸二甲酯使化合物6环化，得到化合物5
[0067]
[0068] 在本发明中，R1和R2独立地为氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基或C6-C10芳烷基，R3为C2-C6烯基。
[0069] 在本发明该实施方案中，可以将化合物5直接转化为化合物4(“直接转化”)，或者首先将化合物5转化为硼络合物5a，然后将其转化为化合物4(“间接转化”)，如以下两种合成方案所示。
[0070] 直接转化：
[0071]
[0072] 间接转化：
[0073]
[0074] 在本发明中，R1，R2和R3如上述定义；X为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C5酰基或C1-C5酰氧基。
[0075] 在本发明中，可以通过以下步骤将化合物4转化成德罗格韦或其药学上可接受的盐：
[0076] 1、将化合物4与2,4-二氟苄胺缩合得到化合物3；
[0077]
[0078] 2、氧化化合物3，得到化合物2；
[0079]
[0080] 3、将化合物2与(R)-3-氨基丁醇反应得到化合物1；和
[0081]
[0082] 4、将化合物1转化成德罗格韦
[0083]
[0084] 在本发明中，R1和R2独立地为氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基或C6-C10芳烷基，R3为C2-C6烯基。
[0085] 根据本发明该实施方案，化合物8可以与1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(DMF-DMA)反应，得到化合物7。在本发明特别有用的实施方案中，化合物8中R1和R2为甲基。
[0086] 根据本发明该实施方案，接着可以用烯基胺处理化合物7，得到化合物6。该反应可以在溶剂中进行，例如醇(如甲醇或乙醇)、酯(如乙酸乙酯或乙酸异丙酯)、醚(如四氢呋喃)、芳烃(如甲苯)或其混合物。在本发明特别有用的实施方案中，烯基胺是烯丙胺，甲醇用作溶剂。
[0087] 根据本发明该实施方案，接着可以用草酸二甲酯将化合物6环化，得到化合物5。该反应可以在碱和溶剂的存在下进行。
[0088] 在本发明该实施方案中，碱可以是，例如碱金属氢氧化物、碱金属氢化物或碱金属醇盐，以及它们的混合物。合适的碱金属氢氧化物的实例包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯及其混合物。合适的碱金属氢化物的实例包括氢化锂、氢化钠、氢化钾及其混合物。合适的碱金属醇盐的实例包括甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾及其混合物。在本发明特别有用的实施方案中，使用甲醇钠作为碱。本领域技术人员将认识到许多其它碱可在本发明中用于将化合物6与草酸二甲酯环化获得化合物5。
[0089] 在本发明中，合适的溶剂的实例包括醇，如甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物。在本发明特别有用的实施方案中，使用甲醇作为溶剂。
[0090] 根据本发明该实施方案，接着可将化合物5转化为化合物4。这可以通过将化合物5转化为化合物4的直接转化或将化合物5转化为化合物5a，然后再转化成化合物4的间接转化。
[0092] 在本发明该实施方案中，合适的溶剂包括醇，如甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物。在本发明特别有用的实施方案中，使用甲醇作为溶剂。
[0093] 在本发明该实施方案中，合适的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、甲酸、乙酸、对甲苯磺酸及其混合物。本领域技术人员将认识到许多其它酸可用于将化合物5转化为化合物4。
[0094] 在本发明该实施方案中，合适的碱的实例包括碱金属氢氧化物。合适的碱金属氢氧化物包括，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯及其混合物。在本发明特别有用的实施方案中，使用氢氧化锂作为碱。本领域技术人员将认识到许多其它碱可用于将化合物5a转化为化合物4。
[0095] 化合物5间接转化为化合物4可以首先通过将化合物5转化为化合物5a。在本发明一些实施方案中，硼酸首先与乙酸混合，然后与化合物5反应，得到化合物5a。
[0096] 然后可以在碱或酸和合适的溶剂的存在下将化合物5a转化成化合物4。
[0097] 在本发明该实施方案中，合适的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸及其混合物。在本发明特别有用的实施方案中，使用盐酸的甲醇溶液(甲醇HCl)作为酸。本领域技术人员将认识到许多酸可用于除去化合物5a上的硼络合物以获得化合物4。
[0098] 在本发明该实施方案中，合适的碱的实例包括碱金属氢氧化物。合适的碱金属氢氧化物包括，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯及其混合物。本领域技术人员将认识到许多碱可用于除去化合物5a上的硼络合物以获得化合物4。
[0099] 在本发明该实施方案中，合适的溶剂的实例包括醇(如甲醇或乙醇)、酯(如乙酸乙酯)、醚(如四氢呋喃)、芳族烃(如甲苯)、酮(如甲基异丁基酮)、氯代烃(如二氯甲烷)以及它们的混合物。在本发明特别有用的实施方案中，使用甲醇作为溶剂。
[0100] 根据本发明该实施方案，接着可将化合物4与2,4-二氟苄胺缩合，得到化合物3。该反应可以在碱和偶合剂存在下在合适的溶剂中进行。任选地，也可以在该反应中使用添加剂。在本发明该实施方案中，添加剂可以增强反应，例如增加反应速率或控制产物分布。
[0101] 在本发明该实施方案中，碱可以是，例如N-甲基吗啉(NMM)，N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、N,N'-二甲基哌嗪、N-甲基哌啶、吡啶或其混合物。在本发明特别有用的实施方案中，使用N-甲基吗啉作为碱。本领域技术人员将认识到可用于该反应的许多碱。
[0102] 在本发明该实施方案中，偶联剂可以是例如氯甲酸异丁酯、羰基二咪唑(CDI)、新戊酰氯、邻苯并三唑-1-基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(HBTU)、苯并三唑-1-基-1-氧基-三(二甲基氨基)膦(BOP)、苯并三唑-1-基-氧基-三(吡咯烷基)膦(PyBOP)、溴-三(吡咯烷基)膦(PyBOP)、溴-三-吡咯烷基-膦六氟磷酸盐(PyBrOP)、三(吡咯烷基)膦六氟磷酸盐(PyCOP)、2-肟氰乙酸乙酯、邻-(6-氯-1-羟基苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TCTU)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,
1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)或其混合物。在本发明特别有用的实施方案中，使用氯甲酸异丁酯作为偶联剂。本领域技术人员将认识到可用于该反应的许多其它偶联剂。
1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)或其混合物。在本发明特别有用的实施方案中，使用氯甲酸异丁酯作为偶联剂。本领域技术人员将认识到可用于该反应的许多其它偶联剂。
[0103] 在本发明该实施方案中，合适的溶剂的实例包括酯(如乙酸乙酯)，醚(如四氢呋喃)、氯代烃(如二氯甲烷)及其混合物。在本发明特别有用的实施方案中，使用二氯甲烷作为溶剂。
[0104] 在本发明该实施方案中，添加剂可以是，例如羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、6-氯-1-羟基-1H-苯并三唑(Cl-HOBt)、羟基吡啶(HOPy)、咪唑或其盐、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二甲基氨基吡啶(DMAP)或其混合物。在本发明中，可以使用添加剂来增强反应，例如增加反应速率或控制产物分布。
[0105] 本领域技术人员将认识到许多其它添加剂可用于本发明。
[0106] 根据本发明该实施方案，接着可以将化合物3氧化得到化合物2。在本发明中，该反应可以通过使化合物3在溶剂的存在下与氧化剂反应来进行。所述氧化剂可以是，例如臭氧、臭氧化氧、高碘酸、四氧化锇-高碘酸盐、三氯化钌-高碘酸盐、偏高碘酸钠、正碘酸钠、三氯化钌/过氧化硫酸钾、双(乙腈)二氯钯(II)、双(苄甲腈)氯化钯(II)或其混合物。在本发明特别有用的实施方案中，使用四氧化锇和偏高碘酸钠的混合物作为氧化剂。在本发明其它特别有用的实施方案中，氧化剂是三氯化钌/过氧化硫酸钾。在本发明其它特别有用的实施方案中，使用臭氧气体或臭氧化氧作为氧化剂。本领域技术人员将认识到许多另外的氧化剂可用于氧化化合物3得到化合物2。
[0107] 在本发明该实施方案中，合适的溶剂的实例包括醇(如甲醇或乙醇)、醚(如四氢呋喃)、酮(如丙酮或甲基异丁基酮)、其它极性质子溶剂(如乙腈)及其混合物。在本发明特别有用的实施方案中，使用四氢呋喃作为溶剂。
[0108] 接着可将化合物2与(R)-3-氨基丁醇反应，得到化合物1。该反应可以在合适的溶剂和酸中进行。
[0109] 在本发明该实施方案中，合适的溶剂的实例包括醇(如甲醇或乙醇)、芳族烃(如甲苯)、醚(如四氢呋喃)、酯(如乙酸乙酯)、极性质子溶剂(如乙腈)及其混合物。在本发明特别有用的实施方案中，使用乙腈作为溶剂。
[0110] 在本发明该实施方案中，合适的酸的实例包括乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸及其混合物。在本发明特别有用的实施方案中，使用乙酸。本领域技术人员将认识到许多其它酸可用于将化合物2转化为化合物1。
[0111] 接着可将化合物1转化成德罗格韦。该反应可以在合适的试剂和溶剂的存在下进行。
[0112] 合适试剂的实例包括金属溴化物，例如溴化镁或溴化锂。
[0113] 合适溶剂的实例包括乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺及其混合物。在本发明特别有用的实施方案中，使用溴化镁作为试剂，使用乙腈作为溶剂。
[0114] 在本发明中，可选地将德罗格韦转化为药学上可接受的德罗格韦的盐。
[0115] 术语“药学上可接受的盐”是本领域公知和理解的，是指适用于与人类和低等动物的组织接触且没有过度不良反应(例如毒性、刺激性、过敏反应)的药物活性剂的盐。药学上可接受的盐的实例可见于SM Berge等人的报道《( 药物科学杂志》，66：1-19(1977))，其中所有关于其药学上可接受的盐的信息及其制备方法在此通过引用并入本文。
[0116] 活性药剂的药学上可接受的盐的制备是本领域公知的。例如，可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备盐，或者通过使活性药物上的游离碱或游离酸部分与合适的试剂反应来单独制备。例如，可以将德罗格韦上的游离碱部分与合适的酸反应，得到药学上可接受的德罗格韦碱性盐。在另一个实例中，德罗格韦上的游离酸部分可以与合适的碱反应，得到药学上可接受的德罗格韦酸性盐。
[0117] 德罗格韦药学上可接受的盐包括碱性盐，例如碱金属盐如钠盐或钾盐；碱土金属盐如钙或镁盐；铵盐；脂肪胺盐如三甲胺、三乙胺、二环己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺或普鲁卡因盐；芳烷基胺盐如N,N-二苄基乙二胺盐；杂环芳香胺盐如吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐或异喹啉盐；季铵盐如四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐或四丁基铵盐；和碱性氨基酸盐，如精氨酸盐或赖氨酸盐。酸式盐包括，例如无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐或高氯酸盐；有机酸盐如乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、甲酸；磺酸盐如甲磺酸盐、羟乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐；和酸性氨基酸盐，如天冬氨酸盐或谷氨酸盐。在一些实施方案中，德罗格韦钠盐效果最佳。
[0118] 本发明另一个实施方案提供了制备德罗格韦或其药学上可接受的盐的方法，其可以包括以下步骤：
[0119] a)用草酸二甲酯使化合物14环化，得到化合物13；
[0120]
[0121] b)用硼酸处理化合物13得到化合物12；
[0122]
[0123] c)使化合物12与酸反应得到化合物11；
[0124]
[0125] d)将化合物11转化为化合物10；
[0126]
[0127] e)使化合物10与(R)-3-氨基丁醇反应得到化合物9；
[0128]
[0129] f)将化合物9与2,4-二氟苯甲醛缩合得到化合物1a；和
[0130]
[0131] g)将化合物1a转化为德罗格韦或其药学上可接受的盐
[0132]
[0133] 在本发明该实施方案中，化合物14可以通过上述方法制备，其包括将化合物8转化为化合物7，然后将化合物7转化为化合物6的步骤。
[0134] 根据本发明该实施方案，化合物14可以用草酸二甲酯环化，得到化合物13。该反应可以在碱，例如氢化钠和溶剂(例如四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷或其混合物)，的存在下进行。
[0135] 根据本发明该实施方案，然后可以在乙酸酐和合适的存在下，用硼酸处理化合物13，得到化合物12。合适的溶剂的实例包括芳族烃(如甲苯)、醇(如甲醇)、酯(如乙酸乙酯)以及它们的混合物。
[0136] 根据本发明该实施方案，然后可以在合适的溶剂中用酸处理化合物12，得到化合物11。
[0137] 在本发明该实施方案中，合适的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、甲酸、乙酸、对甲苯磺酸及其混合物。在本发明特别有用的实施方案中，盐酸水溶液用作酸。
[0138] 在本发明该实施方案中，合适的溶剂包括甲醇、丙酮、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃及其混合物。
[0139] 根据本发明该实施方案，化合物11可以转化为化合物10。该反应可以在合适的溶剂中，在氯化铵、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl和羟基苯并三唑一水合物的存在下进行。合适溶剂的实例包括四氢呋喃、丙酮、乙腈及其混合物。
[0140] 根据本发明该实施方案，然后可以在甲磺酸和乙酸的存在下用(R)-3-氨基丁醇处理化合物10，得到化合物9。该反应可以在合适的溶剂中进行，例如乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮或其混合物。
[0141] 根据本发明该实施方案，然后使化合物9与2,4-二氟苯甲醛反应，得到化合物1a。该反应可以在试剂和溶剂的存在下进行。
[0143] 溶剂可以是，例如甲苯、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙腈及其混合物。在本发明一些特别有用的实施方案中，使用甲苯作为溶剂。
[0144] 根据本发明这个实施方案，然后将化合物Ia转化成德罗格韦。该反应可以在合适的试剂和溶剂存在下进行。
[0145] 用于该步骤的合适试剂的实例包括金属溴化物，例如溴化镁或溴化锂。
[0146] 用于该步骤的合适溶剂的实例包括乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺及其混合物。在本发明特别有用的实施方案中，使用溴化镁作为试剂，使用乙腈作为溶剂。
[0147] 在本发明该实施方案中，如上所述，可选地将德罗格韦转化为德罗格韦药学上可接受的盐。
[0148] 本发明另一个实施方案提供了制备德罗格韦或其药学上可接受的盐的方法，其如方案-II所示。
[0149]
[0150] 在本发明中，R1，R2和R3如前述定义。
[0151] 本发明另一个实施方案提供了一种制备德罗格韦或其药学上可接受的盐的方法，如下图方案-III所示。
[0152]
[0153] 本发明另一个实施方案提供了制备化合物10的方法，其在方案-IV中显示。在本发明中，化合物10可以用作制备德罗格韦或其药学上可接受的盐的中间体。
[0154]
[0155] 上面公开的所有反应，本领域技术人员将认识到，在不进行过度实验且不违背本发明范围下，可以调节反应条件(例如，反应时间或温度)获得适当的产率。
[0156] 本发明提供了制备德罗格韦的方法。将德罗格韦转化为德罗格韦的任何药学上可接受的盐以及任何理论上可能的互变异构体、几何异构体、光学活性化合物或其外消旋物也在本发明的范围内。
[0157] 通过本文公开的方法合成的德罗格韦和其药学上可接受的盐可用于治疗HIV感染个体，因为德罗格韦已被证明是有效的HIV整合酶抑制剂。德罗格韦可以单独使用或与其他抗逆转录病毒药物联合使用，如阿巴卡韦、拉米夫定、依法韦仑、奈韦拉平、福沙那韦、利托那韦、利福平、替拉那韦或其混合物。
[0158] 可将德罗格韦及其药学上可接受的盐配制成口服剂型，例如片剂或胶囊剂。片剂可以包括赋形剂，例如，d-甘露醇、微晶纤维素、聚维酮K29/32、淀粉羟乙酸钠、硬脂酰富马酸钠及其混合物。在一些实施方案中，片剂可以涂覆有包含另外的赋形剂、人造调味剂、人造色素及其混合物的膜。例如，涂层可以含有氧化铁黄、聚乙二醇/PEG、部分水解的聚乙烯醇、滑石粉、二氧化钛或其混合物。
[0159] 鉴于以上描述和下面的实施例，本领域的普通技术人员将能够在没有过多实验的情况下实施所要求的发明。参考以下根据本发明制备分子、组合物和制剂的详细过程的实施例将更好地理解前述内容。参考这些例子是为说明目的。以下实施例不应被认为是穷举的，而仅仅是本发明考虑的许多方面和实施方式中的少数几个例子。
[0160] 实施例1
[0161] 通过将化合物5b间接转化为化合物4a来制备1-烯丙基-5-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(化合物4a)
[0162] 在0-5℃下，向甲基-4-甲氧基乙酰乙酸酯(化合物8a，200g)中加入N,N-二甲基-1,1-双(甲氧基)甲胺(196g)。将反应物质的温度升至25-35℃，并在相同的温度下搅拌直到起始物质完全消耗。然后将反应物质用甲醇稀释并冷却至15-20℃。加入烯丙基胺(86g)，在
25-35℃下继续搅拌，TLC监测，直至反应完全。(化合物6a的NMR数据：1H NMR(CDCl3):δ3.61(s,3H),4.40(s,2H),3.29(s,3H),8.02(d,1H,J＝14.1Hz),4.05(t,2H,J＝5.7Hz),5.87-
6.00(m,1H),5.16-5.22(m,2H),10.80-10.84(broad,1H))此后，将溶液减压浓缩，然后用甲醇(700mL)稀释。然后加入草酸二甲酯(404g)，将溶液温热至40-45℃。接下来，加入甲醇钠溶液(530g甲醇钠溶解在1.4L甲醇中)，搅拌该溶液，TLC监测，直到原料完全消耗。将反应物倒入水(3.5L)和二氯甲烷(2.4L)的混合物中。用乙酸将pH调至4-5，过滤溶液。分离有机层并浓缩，得到1-烯丙基-3-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2,5-二羧酸二甲酯粗品。(化合物
5b的NMR数据：1H NMR(CDCl3):δ8.39(s,1H),4.63(d,2H,J＝5.7Hz),5.86-5.99(m,1H),
5.15-5.21(dd,1H,J＝17.1Hz,1.2Hz),5.26-5.30(dd,1H,J＝10.2Hz,0.9Hz),3.77(s,3H),
3.74(s,3H),3.88(s,3H))将硼酸(85g)分批加入到乙酸酐(560g)中并加热至70℃。将硼酸乙酯溶液进一步加热至90℃并在该温度下保持1小时。然后将在乙酸(440mL)中稀释的1-烯丙基-3-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2,5-二羧酸二甲酯(化合物5b)粗品在70-75℃下加到硼酸乙酯溶液中，保持搅拌直到原料完全转化为止。将反应物质冷却至2-5℃，加入水，过滤溶液得到化合物5c。(化合物5c的NMR数据：1H NMR(CDCl3):δ9.22(s,1H),5.10(d,2H,J＝
6.3Hz),6.00-6.13(m,1H),5.33-5.43(m,2H),3.84(s,3H),4.00(s,3H),1.92(s,6H))。然后将化合物5c在25-35℃用甲醇HCl(150mL)水解，得到白色固体1-烯丙基-5-甲氧基-6-(甲氧
1
基羰基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸。(化合物4a，239g,H NMR(DMSO-d6):δ8.75(s,
1H),4.83(d,2H,J＝5.7Hz),5.89-6.02(m,1H),5.22-5.28(dd,1H,J＝17.1,0.9Hz),5.30-
5.34(dd,1H,J＝10.2,0.9Hz),3.89(s,3H),3.93(s,3H),15.28(s,1H))
25-35℃下继续搅拌，TLC监测，直至反应完全。(化合物6a的NMR数据：1H NMR(CDCl3):δ3.61(s,3H),4.40(s,2H),3.29(s,3H),8.02(d,1H,J＝14.1Hz),4.05(t,2H,J＝5.7Hz),5.87-
6.00(m,1H),5.16-5.22(m,2H),10.80-10.84(broad,1H))此后，将溶液减压浓缩，然后用甲醇(700mL)稀释。然后加入草酸二甲酯(404g)，将溶液温热至40-45℃。接下来，加入甲醇钠溶液(530g甲醇钠溶解在1.4L甲醇中)，搅拌该溶液，TLC监测，直到原料完全消耗。将反应物倒入水(3.5L)和二氯甲烷(2.4L)的混合物中。用乙酸将pH调至4-5，过滤溶液。分离有机层并浓缩，得到1-烯丙基-3-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2,5-二羧酸二甲酯粗品。(化合物
5b的NMR数据：1H NMR(CDCl3):δ8.39(s,1H),4.63(d,2H,J＝5.7Hz),5.86-5.99(m,1H),
5.15-5.21(dd,1H,J＝17.1Hz,1.2Hz),5.26-5.30(dd,1H,J＝10.2Hz,0.9Hz),3.77(s,3H),
3.74(s,3H),3.88(s,3H))将硼酸(85g)分批加入到乙酸酐(560g)中并加热至70℃。将硼酸乙酯溶液进一步加热至90℃并在该温度下保持1小时。然后将在乙酸(440mL)中稀释的1-烯丙基-3-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2,5-二羧酸二甲酯(化合物5b)粗品在70-75℃下加到硼酸乙酯溶液中，保持搅拌直到原料完全转化为止。将反应物质冷却至2-5℃，加入水，过滤溶液得到化合物5c。(化合物5c的NMR数据：1H NMR(CDCl3):δ9.22(s,1H),5.10(d,2H,J＝
6.3Hz),6.00-6.13(m,1H),5.33-5.43(m,2H),3.84(s,3H),4.00(s,3H),1.92(s,6H))。然后将化合物5c在25-35℃用甲醇HCl(150mL)水解，得到白色固体1-烯丙基-5-甲氧基-6-(甲氧
1
基羰基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸。(化合物4a，239g,H NMR(DMSO-d6):δ8.75(s,
1H),4.83(d,2H,J＝5.7Hz),5.89-6.02(m,1H),5.22-5.28(dd,1H,J＝17.1,0.9Hz),5.30-
5.34(dd,1H,J＝10.2,0.9Hz),3.89(s,3H),3.93(s,3H),15.28(s,1H))
[0163] 实施例2
[0164] 通过将化合物5b直接转化为化合物4a来制备1-烯丙基-5-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(化合物4a)
[0165] 在0-5℃下，将甲基-4-甲氧基乙酰乙酸酯(化合物8a，20g)与N,N-二甲基-1,1-双(甲氧基)甲胺(18g)一起搅拌。通过TLC监测反应进程。反应完成后，加入甲醇(40mL)和烯丙基胺(9g)，搅拌反应直到原料完全消耗。将溶液浓缩，残余物用甲醇(80mL)稀释。然后加入草酸二甲酯(40g)，将反应物料加热至40-45℃。加入甲醇钠(16.27g)的甲醇(40mL)溶液，进行反应，直到原料完全消耗。反应完成后，将反应物减压浓缩，加入水(100mL)和二氯甲烷(200mL)的混合物。使用乙酸将反应物的pH调节至4-5，并将溶液过滤。分离有机层，用盐水溶液(5体积)洗涤，浓缩，得到1-烯丙基-3-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2,5-二羧酸二甲酯(化合物5b)粗品。将粗品溶于甲醇(100mL)中，批量加入氢氧化锂一水合物(8.8g)。2小时后检查反应是否完全。反应完成后，加入3N HCl(78mL)，在0-5℃下搅拌，得到固体，将其过滤并用水洗涤，得到1-烯丙基-5-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(化合物4a，12.5g)。
[0166] 实施例3
[0167] 制备1-烯丙基-5-(2,4-二氟苄基氨基甲酰基)-3-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(化合物3a)
[0168] 将N-甲基吗啉(9.6g)加入到1-烯丙基-5-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(化合物4a，23g)的二氯甲烷(138mL)悬浮液中，将溶液冷却至-10至-15℃。在20-30分钟内将氯甲酸异丁酯(11.8g)的二氯甲烷(46mL)溶液缓慢加入反应物中，并在-10至-15℃下搅拌1小时。然后，在-10至-15℃下加入2,4-二氟苄胺(12.32g)的二氯甲烷(23mL)溶液，保持相同温度2小时，此后将反应物料的温度升高至25-35℃以完成反应。接着将反应物用5％(w/v)碳酸钾水溶液(138mL)洗涤两次，10％(w/v)NaCl水溶液(92mL)，5％(w/v)柠檬酸水溶液(138mL)洗涤，最后用5％(w/v)NaCl水溶液(92mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠(3g)干燥并减压浓缩。粗品进一步用甲醇回流处理，冷却得到化合物3a(30g)。
[0169] 实施例4
[0170] 制备5-(2,4-二氟苄基氨基甲酰基)-3-甲氧基-4-氧代-1-(2-氧代乙基)-1,4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(化合物2a)
[0171] 将1-烯丙基-5-(2,4-二氟苄基氨基甲酰基)-3-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(化合物3a，5g)加入至四氢呋喃-水混合物(3：1)(135mL)中，搅拌溶液。加入四氧化锇溶液(2.5％，3.2mL叔丁醇)和偏高碘酸钠(10.9g)。将反应物在室温下搅拌直到原料完全消耗。完成后，加入水(50mL)，然后用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机层依次用水、5％亚硫酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，残留物用二异丙醚洗涤，得到5-(2,4-二氟苄基氨基甲酰基)-3-甲氧基-4-氧代-1-(2-氧代乙基)-1,4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(化合物2a，3.2g)。
[0172] 实施例5
[0173] 制备5-(2,4-二氟苄基氨基甲酰基)-3-甲氧基-4-氧代-1-(2-氧代乙基)-1,4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(化合物2a)
[0174] 将1-烯丙基-5-(2,4-二氟苄基氨基甲酰基)-3-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(化合物3a，5g)和乙腈(15mL)的混合物与氯化钌一水合物(92mg)一起搅拌。一次性加入过氧硫酸钾(5.85g)，并将溶液在室温下搅拌直至起始物质完全转化。水处理后，用二氯甲烷萃取，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。通过减压蒸馏从有机层中除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法得到化合物2a(850mg)。
[0175] 实施例6
[0176] 制备5-(2,4-二氟苄基氨基甲酰基)-3-甲氧基-4-氧代-1-(2-氧代乙基)-1,4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(化合物2a)
[0177] 将1-烯丙基-5-(2,4-二氟苄基氨基甲酰基)-3-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(化合物3a，25g)溶于THF(500mL)中。将溶液冷却至-65℃，使臭氧气体在-65℃至-70℃下通过溶液，直到臭氧分解完成。用氮气吹扫溶液以除去痕量的溶解臭氧。将二甲基硫醚(6g)加入到反应物中。将溶液缓慢升温至25-35℃，并在相同温度下保持12小时。向反应物料中加入水(625mL)和乙酸乙酯(250mL)，分离有机层。有机层用10％氯化钠溶液洗涤。将己烷(750mL)加入到有机层中，然后在25-35℃下搅拌，过滤并干燥，得到5-(2,4-二氟苄基氨基甲酰基)-3-甲氧基-4-氧代-1-(2-氧代乙基)-1,4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(化合物2a，
18g)。
18g)。
[0178] 实施例7
[0179] 制备5-(2,4-二氟苄基氨基甲酰基)-3-甲氧基-4-氧代-1-(2-氧代乙基)-1,4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(化合物2a)
[0180] 向1-烯丙基-5-(2,4-二氟苄基氨基甲酰基)-3-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(化合物3a，38.26mmol)中加满乙酸。将溶液冷却至-25℃，使臭氧化氧(38.26mmol)通过反应混合物60分钟，此时检查反应是否完成。使用氮气吹扫溶液以除去痕量的溶解臭氧。将烧瓶的内容物倒入含有锌粉(2.62g)的烧瓶中，并搅拌3小时。加入水(75mL)和乙酸乙酯(150mL)，分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。通过减压蒸馏从有机层中除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法得到化合物2a(纯度95％)。
[0181] 实施例8
[0182] 制备(4R,12aS)-N-(2,4-二氟苄基)-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-9-甲酰亚胺(化合物1a)[0183] 将在5％四氢呋喃水溶液(1500mL)中的1-烯丙基-5-(2,4-二氟苄基氨基甲酰基)-
3-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(化合物3a，100g)加入到三颈圆底烧瓶中。然后使臭氧气体通过反应混合物4小时，同时保持温度在-20至-10℃。然后将反应混合物用氮气吹扫，升温至25-35℃，加入水(1000mL)和乙酸乙酯(1000mL)。搅拌反应混合物，分离有机层，用5％连二亚硫酸钠溶液(300mL)洗涤。然后将有机层用10％NaCl溶液(500mL)洗涤。在减压下，用乙腈(100mL)汽提除去得到的残余物中的溶剂。将残余物加入到乙腈(400mL)和乙酸(30.61g)中，升温至70℃，加入3R-氨基丁醇(27.24g)和乙腈(100mL)溶液。将溶液进一步搅拌12小时。将反应混合物冷却至25-35℃，加入水(500mL)，并使用10％NaOH溶液(175mL)将pH调节至8-9。然后通过加入二氯甲烷(500mL)萃取产物，分离出有机层。将二氯甲烷(300mL)加入到水层中并分离各层。合并的有机层用水(400mL)洗涤。将溶剂在减压下完全蒸馏除去，得到粗残余物，用异丙醇(100mL)汽提，并从异丙醇(200mL)和正庚烷(100mL)中重结晶，得到(4R,12aS)-N-(2,4-二氟苄基)-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-3,
4,6,8,12,12a-六氢-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-9-甲酰亚胺(化合物1a，66g)。
3-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(化合物3a，100g)加入到三颈圆底烧瓶中。然后使臭氧气体通过反应混合物4小时，同时保持温度在-20至-10℃。然后将反应混合物用氮气吹扫，升温至25-35℃，加入水(1000mL)和乙酸乙酯(1000mL)。搅拌反应混合物，分离有机层，用5％连二亚硫酸钠溶液(300mL)洗涤。然后将有机层用10％NaCl溶液(500mL)洗涤。在减压下，用乙腈(100mL)汽提除去得到的残余物中的溶剂。将残余物加入到乙腈(400mL)和乙酸(30.61g)中，升温至70℃，加入3R-氨基丁醇(27.24g)和乙腈(100mL)溶液。将溶液进一步搅拌12小时。将反应混合物冷却至25-35℃，加入水(500mL)，并使用10％NaOH溶液(175mL)将pH调节至8-9。然后通过加入二氯甲烷(500mL)萃取产物，分离出有机层。将二氯甲烷(300mL)加入到水层中并分离各层。合并的有机层用水(400mL)洗涤。将溶剂在减压下完全蒸馏除去，得到粗残余物，用异丙醇(100mL)汽提，并从异丙醇(200mL)和正庚烷(100mL)中重结晶，得到(4R,12aS)-N-(2,4-二氟苄基)-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-3,
4,6,8,12,12a-六氢-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-9-甲酰亚胺(化合物1a，66g)。
[0184] 实施例9
[0185] 制备德罗格韦
[0186] 将无水MgBr2(202.1g)加入到(4R,12aS)-N-(2,4-二氟苄基)-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-3,4,6,8,2,12a-六氢-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-9-甲酰亚胺(化合物1a，120g)的乙腈(480mL)溶液中。将反应混合物加热至50-52℃，保持8小时。
然后将反应混合物冷却至25-35℃，并将乙腈层虹吸出。将二氯甲烷(1800mL)和稀HCl溶液(240mL HCl+1056mL水)加入到残留物中，并搅拌溶液。分离有机层，用水洗涤，减压蒸馏除去溶剂。残余物从甲醇中结晶得到德罗格韦(67g)。
然后将反应混合物冷却至25-35℃，并将乙腈层虹吸出。将二氯甲烷(1800mL)和稀HCl溶液(240mL HCl+1056mL水)加入到残留物中，并搅拌溶液。分离有机层，用水洗涤，减压蒸馏除去溶剂。残余物从甲醇中结晶得到德罗格韦(67g)。
[0187] 实施例10
[0188] 制备(E)2-((2,2-二甲氧基乙基氨基)亚甲基)-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(化合物14)
[0189] 将甲基-4-甲氧基乙酰乙酸酯(化合物8a，200g)冷却至0℃。加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(195g)，将溶液在25-35℃下搅拌12小时，然后将反应物用甲醇稀释并冷却至20℃。缓慢加入氨基乙醛二甲基缩醛(158g)，温度升至25-35℃，保持直到起始物料消耗完全，通过TLC测定。将溶剂浓缩，将残余物在水(500mL)和二氯甲烷(1000mL)之间分配。分离有机层，通过蒸馏除去溶剂。将残余物与己烷(600mL)一起搅拌并过滤，得到黄色固体(E)2-((2,2-二甲氧基乙基氨基)亚甲基)-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(化合物14，305g)。
[0190] 实施例11
[0191] 制备1-(2,2-二甲氧基乙基)-3-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2,5-二羧酸二甲酯(化合物13)
[0192] 将氢化钠在矿物油(1.9g)和THF(100mL)中的60％悬浮液装入干净的干燥RBF中并在氮气气氛下搅拌。在惰性气氛下，向该悬浮液中加入草酸二甲酯(10g)的THF(100mL)溶液并加热至回流。回流时加入(E)2-((2,2-二甲氧基乙基氨基)亚甲基)-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(化合物14，10g)的THF(50mL)溶液，并保持90分钟。将反应混合物冷却至25℃，加入己烷(100mL)，并将溶液搅拌并过滤。将水(50mL)缓慢加入到滤液中，分离水层和有机层。水层用二氯甲烷萃取。真空浓缩合并的有机层的溶剂，得到粗残余物，使用5％乙酸乙酯的己烷溶液硅胶层析纯化，得到纯的1-(2,2-二甲氧基乙基)-3-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2,5-二羧酸二甲酯(化合物13，2.5g)。
[0193] 实施例12
[0194] 制备1-(2,2-二甲氧基乙基)-3-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2,5-二羧酸二甲酯硼配合物(化合物12)
[0195] 将乙酸酐(186g)加热至70℃。分批加入硼酸(22g)，使反应进行10分钟，然后升温至90℃，并保持1小时。将反应物料冷却至50℃。加入1-(2,2-二甲氧基乙基)-3-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2,5-二羧酸二甲酯(化合物13，100g)的甲苯(200mL)溶液，溶液在相同温度下搅拌1小时。将反应物冷却至25-35℃，加入水(1000mL)。将溶液搅拌并过滤，得到1-(2,2-二甲氧基乙基)-3-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2,5-二羧酸二甲酯硼配合物(化合物12，91g)。
[0196] 实施例13
[0197] 制备1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-甲氧基羰基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(化合物11)
[0198] 将1-(2,2-二甲氧基乙基)-3-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2,5-二羧酸二甲酯硼配合物(化合物12，5g)的甲醇(75mL)溶液冷却至10℃。加入盐酸水溶液(2g)，将溶液在25-35℃下保持2小时。将水(40mL)加入到反应混合物中并冷却至10℃，将溶液搅拌并过滤，得到1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-甲氧基羰基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(化合物11，1.8g)。
[0199] 实施例14
[0200] 制备5-氨基甲酰基-1-(2,2-二甲氧基乙基)-3-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(化合物10)
[0201] 将1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(化合物11，100g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl(85g)、羟基苯并三唑一水合物(58.3g)和氯化铵(34g)的THF(800mL)混合物在25-30℃下搅拌，然后加入二异丙基乙胺(122.9g)。将反应物质搅拌直到原料完全消耗。蒸发溶剂，加入20％碳酸钾水溶液(300mL)和乙酸乙酯(500mL)。搅拌溶液，分出有机层，用饱和食盐水洗涤。减压蒸馏有机层，得到残余物。然后将残余物与二异丙醚一起搅拌并过滤，得到5-氨基甲酰基-1-(2,2-二甲氧基乙基)-3-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(化合物10，74g，产率74％)。
[0202] 实施例15
[0203] 制备(4R,12aS)-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-2H-[1,3]噁嗪并[3,2-d]吡啶并[1,2-a]吡嗪-9-甲酰胺(化合物9)
[0204] 将水(10mL)、乙酸(90mL)和甲磺酸(0.62g)加入到5-氨基甲酰基-1-(2,2-二甲氧基乙基)-3-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(化合物10,10g)的乙腈(100mL)溶液中。将溶液在回流下搅拌直到完全消耗起始物质，通过TLC监测。将反应物料冷却至70℃，加入在乙腈中稀释的(R)-3-氨基丁醇(4.25g)，并将溶液在相同温度下搅拌直至完全消耗起始物质。将反应物质冷却至30℃，加入水(20mL)，用10％氢氧化钠水溶液调节pH至7.5。加入二氯甲烷并分离有机层，用饱和盐水溶液洗涤，减压蒸馏，得残余物。然后将残余物与二氯甲烷(10mL)和二异丙基醚(50mL)的混合物一起搅拌，得到环化酰胺(4R,12aS)-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-2H-[1,3]噁嗪并[3,2-d]吡啶并[1,2-a]吡嗪-9-甲酰胺(化合物9)。
[0205] 实施例16
[0206] 制备(4R,12aS)-N-(2,4-二氟苄基)-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-2H-吡啶并[1',2'：4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-9-甲酰亚胺(化合物1a)[0207] 将三乙基硅烷(3.4g)加入到(4R,12aS)-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-3,4,6,8,
12,12a-六氢-2H-[3]噁嗪并[3,2-d]吡啶并[1,2-a]吡嗪-9-甲酰胺(化合物9，3g)和2,4-二氟苯甲醛(4.2g)的甲苯溶液(33mL)。然后加入三氟乙酸(3.25g)。将反应混合物加热至回流并保持到原料完全转化，然后将物料冷却至30℃。加入水(9mL)，用5％碳酸氢钠水溶液调节pH至7-7.5。水层用乙酸乙酯萃取(2×15mL)，用饱和氯化钠水溶液洗涤，减压蒸馏，得到残余物，在异丙醇(6mL)和正庚烷(25mL)中加热至60℃，然后冷却得到(4R,12aS)-N-(2,4-二氟苄基)-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-9-甲酰亚胺(化合物1a，600mg)。
12,12a-六氢-2H-[3]噁嗪并[3,2-d]吡啶并[1,2-a]吡嗪-9-甲酰胺(化合物9，3g)和2,4-二氟苯甲醛(4.2g)的甲苯溶液(33mL)。然后加入三氟乙酸(3.25g)。将反应混合物加热至回流并保持到原料完全转化，然后将物料冷却至30℃。加入水(9mL)，用5％碳酸氢钠水溶液调节pH至7-7.5。水层用乙酸乙酯萃取(2×15mL)，用饱和氯化钠水溶液洗涤，减压蒸馏，得到残余物，在异丙醇(6mL)和正庚烷(25mL)中加热至60℃，然后冷却得到(4R,12aS)-N-(2,4-二氟苄基)-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-9-甲酰亚胺(化合物1a，600mg)。
[0208] 实施例17
[0209] 制备德罗格韦
[0210] 将无水MgBr2(168.5g)加入到(4R,12aS)-N-(2,4-二氟苄基)-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-9-甲酰亚胺(化合物1a，100g)的乙腈(400mL)溶液中。将反应混合物加热至50-52℃，保持8小时。然后将反应混合物冷却至25-35℃，并将乙腈层虹吸出。将二氯甲烷(1500mL)和稀盐酸溶液(220mL HCl+880mL水)加入到残余物中并搅拌溶液。分离有机层，用水洗涤，减压蒸除溶剂。残余物从甲醇中结晶得到德罗格韦(67g)。
[0211] 实施例18
[0212] 制备德罗格韦钠盐
[0213] 将德罗格韦(50g)溶于正丁醇(2500mL)和甲醇(750mL)中。通过滤纸过滤反应物，并向滤液中加入氢氧化钠甲醇溶液(5.25g NaOH，在500mL甲醇中)。将悬浮液搅拌16小时并过滤。然后将固体在100℃下干燥，研磨并在130℃下进一步干燥，得到德罗格韦钠盐(52g)。
[0214] 实施例19
[0215] 制备德罗格韦钠盐
[0216] 将德罗格韦(50g)溶于二氯甲烷(350mL)中，向其中加入正丁醇(350mL)。将反应物通过滤纸过滤，向滤液中加入甲醇钠丁醇溶液(7g甲醇钠，在150mL正丁醇中)。将悬浮液搅拌16小时并过滤。然后将固体在100℃下干燥，研磨并在130℃下进一步干燥，得到德罗格韦钠盐(50g)。
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