技术领域
[0001] 本
发明涉及氘代化合物技术领域，更具体涉及一种氘代特拉匹韦的制备方法。
背景技术
[0002] 特拉匹韦(Telaprevir)，化学名为(1S,3aR,6aS)-(2S)-2-环己基-N-(羰基吡嗪)-甘
氨酰-3-甲基-L-缬氨酰-N-(1S)-1-[(环丙氨基)-
氧代乙酰基]丁基-八氢环戊[c]吡咯-1-甲酰胺，分子式为C36H53N7O6，分子量为679.85，结构如下式所示。
[0003]
[0004] 特拉匹韦是一种
治疗慢性丙型
肝炎的药物。氘是自然界存在的氢同位素，也就是说普通药物中都含有痕量的氘代同位素体。氘无毒、无
放射性，对人体是安全的，并且C-D键比C-H键稳定(6～9倍)，换句话说将氢替换为氘后，可能封闭代谢位点，延长药物
半衰期，同时不影响药理活性(H和D的形状差异小)。而氘代特拉匹韦为特拉匹韦同位素置换后的化合物，具有同位素效应，但是目前关于氘代特拉匹韦的制备方法并未报道。
发明内容
[0005] 本发明所要解决的技术问题在于提供了一种步骤简单的氘代特拉匹韦的制备方法。
[0006] 本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：
[0007] 一种氘代特拉匹韦的制备方法，包括如下步骤：
[0008] (1)将如式(VII)所示的氘代化合物与如式(VIII)所示的特拉匹韦中间体经缩合反应，洗涤反应液，分液后得包含如式(IX)所示的氘代化合物的有机相；
[0009]
[0010] (2)将四甲基哌啶氧化物和
碳酸氢钠
水溶液加入所述包含如式(IX)所示的氘代化合物的有机相中，降温后缓慢滴加
次氯酸钠水溶液，进行氧化反应，分液后洗涤有机相，减压浓缩后20～30℃下缓慢滴加乙酸乙酯析出固体，过滤后用乙酸乙酯洗涤
滤饼，减压干燥得如式(I)所示的氘代特拉匹韦；
[0011]
[0012] 优选地，所述如式(VII)所示的氘代化合物通过将六氘代4-氯丁酸乙酯经环合与
水解、重排、还原和酰化制得。更优选地，通过如下过程制备：
[0013]
[0014] (a1)将如式(II)所示的六氘代4-氯丁酸乙酯与氢氧化钠在甲醇钠的作用下经环合与水解反应，浓缩后调节pH至3，提取后浓缩至干，得如式(III)所示的氘代环丙基
甲酸；
[0015] (a2)将如式(III)所示的氘代环丙基甲酸、苯甲醇、
甲苯、叠氮
磷酸二苯酯和三乙胺经重排反应，洗涤反应液后浓缩有机相，柱层析纯化得如式(IV)所示的氘代酰胺；
[0016] (a3)将如式(IV)所示的氘代酰胺、甲醇、浓
盐酸和钯碳20～30℃常压下加氢气进行还原反应，过滤后将滤液浓缩至干，得如式(V)所示的氘代环丙胺盐酸盐；
[0017] (a4)将如式(V)所示的氘代环丙胺盐酸盐、如式(VI)所示的氨基酸甲酯和甲醇经缩合反应，过滤，用甲醇洗涤滤饼，得如式(VII)所示的氘代化合物。
[0018] 优选地，在步骤(1)中，所述缩合反应的过程为向经降温的二氯甲烷中加入如式(VIII)所示的特拉匹韦中间体、4-羟基苯并三唑和1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳酰亚胺，混合均匀后再加入如式(VII)所示的氘代化合物，缓慢滴加N-甲基吗啉，自然升温至20～30℃反应6～10h。
[0019] 优选地，所述经降温的二氯甲烷的
温度为0～5℃。
[0020] 优选地，每100mL二氯甲烷中加入15～20g如式(VIII)所示的特拉匹韦中间体、3～5g 4-羟基苯并三唑、5～7g 1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳酰亚胺、6～8g如式(VII)所示的氘代化合物。
[0021] 优选地，所述洗涤反应液的过程为依次用水、1N盐酸和5％
碳酸氢钠洗涤。
[0022] 优选地，在步骤(2)中，所述碳酸氢钠水溶液的
质量分数为7％，所述次氯酸钠水溶液的质量分数为10～13％。
[0023] 优选地，所述洗涤有机相的过程为依次用水、1％亚
硫酸钠水溶液和水洗涤。
[0024] 优选地，在步骤(2)中，所述降温为降温至0～5℃；所述减压干燥的温度为40～50℃。
[0025] 优选地，所述氧化反应的时间为0.5～2h。
[0026] 本发明相比
现有技术具有以下优点：制备原料易得，制备步骤操作简便，路线设计合理，终产物氘代特拉匹韦得以保留起始原料上的氘
原子。
附图说明
[0027] 图1为氘代特拉匹韦的
核磁共振氢谱图；
[0028] 图2为氘代特拉匹韦的质谱图；
[0029] 图3为图2所示的氘代特拉匹韦质谱图的局部放大图。
具体实施方式
[0030] 下面对本发明的
实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
[0031] 所有化学品均为市售化学品。
[0032] 实施例1如式(VII)所示的氘代化合物的制备
[0033] 合成流程如下：
[0034]
[0035] 向反应瓶中加入30mL甲醇，分批加入5.5g金属钠，搅拌直至钠
块消失制得甲醇钠(NaOMe)，再加入28g如式(II)所示的六氘代4-氯丁酸乙酯，升温回流12小时，降至20～30℃后加入30％氢氧化钠水溶液50g，反应6小时，浓缩，用浓盐酸调节pH至3，用二氯甲烷提取2次，浓缩至干，得到黄色液体13.5g，收率为83％。向反应瓶中加入3.6g上述黄色液体、10mL苯甲醇(PhCH2OH)、40mL甲苯、13g叠氮磷酸二苯酯(DPPA)和4.8g三乙胺(TEA)，加热至回流反应5小时，冷却至20～30℃，反应液依次用1mol/L(1N)盐酸、饱和碳酸钠水溶液和纯水洗涤，有机相浓缩至干，柱层析纯化得如式(IV)所示的氘代酰胺5g，收率为64％。向茄型瓶中加入20g如式(IV)所示的氘代酰胺、200mL甲醇、20mL浓盐酸和2g 10％钯碳(Pd/C)，20～30℃常压下加氢反应12小时，过滤，滤液浓缩至干，得到9.5g淡黄色固体，收率为95％。向反应瓶中加入14.8g上述淡黄色固体、16.1g氨基酸甲酯(VI)和160mL甲醇，升温至回流反应48小时，降温至20～30℃搅拌2小时，过滤，滤饼用60mL甲醇洗涤，得到类白色固体如式(VII)所1
示的氘代化合物18.3g，收率为81％。用质谱及核磁共振检测该白色固体，结果如下：H-NMR(DMSO-d6,400MHz/ppm)：δ＝0.87(3H,t),1.25-1.51(4H,m),3.40(1H,bs),4.23(1H,bs),
6.28(1H,bs),8.05(4H,bs).MS(ESI):m/z＝228[M+H]+。如式(VII)所示的氘代化合物，因其环丙基上的5个氢原子都被氘代，故在核磁共振氢谱上相应
位置不出峰；也因此，[M+H]+在质谱上出峰为228而非223。
[0036] 实施例2
[0037] 合成流程如下：
[0038]
[0039] (1)包含如式(IX)所示的氘代化合物的有机相的制备
[0040] 向反应瓶中加入210mL二氯甲烷，降温至0～5℃，加入35g如式(VIII)所示的特拉匹韦中间体、8.8g 4-羟基苯并三唑(HBOt)、12.4g 1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳酰亚胺(EDCI)，搅拌混合，再加入14.4g如式(VII)所示的氘代化合物，缓慢滴加12.9mL N-甲基吗啉，自然升温至20～30℃反应8小时，反应液依次用水、1N盐酸、5％碳酸氢钠洗涤，分液后有机相直接投入下一步反应。
[0041] (2)如式(I)所示的氘代特拉匹韦的制备
[0042] 将0.75g四甲基哌啶氧化物(TEMPO)和120g 7％碳酸氢钠水溶液加入实施例2制备的有机相中，降温至0～5℃，缓慢滴加70g 10～13％的次氯酸钠水溶液，滴加完毕后在0～5℃反应1小时，分液，有机相依次用150mL水、150mL 1％亚硫酸钠水溶液、150mL水洗涤，有机相减压浓缩至60mL，20～30℃下缓慢滴加120mL乙酸乙酯析出固体，过滤后用120mL乙酸乙酯洗涤滤饼，40℃下减压干燥得到36.8g固体如式(I)所示的氘代特拉匹韦，收率为79％。用质谱及核磁共振检测该固体，结果如下：1H-NMR(CDCl3,400MHz/ppm)：δ＝9.40(1H,s),8.77(1H,d),8.57(1H,s),8.30(1H,d),7.65-7.60(2H,m),7.23(1H,s),5.51(1H,t),4.80-4.69(2H,m),4.62(1H,s),3.86(1H,t),3.66(1H,dd),2.90-2.78(2H,m),1.93-0.89(33H,m).MS(ESI):m/z＝685[M+H]+。其核磁共振氢谱图如图1所示，质谱图如图2、3所示。如式(I)所示的氘代特拉匹韦，因其环丙基上的5个氢原子都被氘代，故[M+H]+在质谱上出峰为685而非680。
[0043] 实施例3
[0044] (1)包含如式(IX)所示的氘代化合物的有机相的制备
[0045] 向反应瓶中加入210mL二氯甲烷，降温至0～5℃，加入31.5g如式(VIII)所示的特拉匹韦中间体、6.3g 4-羟基苯并三唑(HBOt)、10.5g 1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳酰亚胺(EDCI)，搅拌混合，再加入12.2g如式(VII)所示的氘代化合物，缓慢滴加12.9mL N-甲基吗啉，自然升温至20～30℃反应6小时，反应液依次用水、1N盐酸、5％碳酸氢钠洗涤，分液后有机相直接投入下一步反应。
[0046] (2)如式(I)所示的氘代特拉匹韦的制备
[0047] 将0.75g四甲基哌啶氧化物(TEMPO)和120g 7％碳酸氢钠水溶液加入实施例2制备的有机相中，降温至0～5℃，缓慢滴加70g 10～13％的次氯酸钠水溶液，滴加完毕后在0～5℃反应0.5小时，分液，有机相依次用150mL水、150mL1％亚硫酸钠水溶液、150mL水洗涤，有机相减压浓缩至60mL，20～30℃下缓慢滴加120mL乙酸乙酯析出固体，过滤后用120mL乙酸乙酯洗涤滤饼，50℃下减压干燥得到25.8g固体如式(I)所示的氘代特拉匹韦，收率为60％。用质谱及核磁共振检测该固体，结果如下：1H-NMR(CDCl3,400MHz/ppm)：δ＝9.40(1H,s),
8.77(1H,d),8.57(1H,s),8.30(1H,d),7.65-7.60(2H,m),7.23(1H,s),5.51(1H,t),4.80-
4.69(2H,m),4.62(1H,s),3.86(1H,t),3.66(1H,dd),2.90-2.78(2H,m),1.93-0.89(33H,+
m).MS(ESI):m/z＝685[M+H]。
[0048] 实施例4
[0049] (1)包含如式(IX)所示的氘代化合物的有机相的制备
[0050] 向反应瓶中加入210mL二氯甲烷，降温至0～5℃，加入42g如式(VIII)所示的特拉匹韦中间体、10.5g 4-羟基苯并三唑(HBOt)、14.7g 1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳酰亚胺(EDCI)，搅拌混合，再加入16.8g如式(VII)所示的氘代化合物，缓慢滴加12.9mL N-甲基吗啉，自然升温至20～30℃反应10小时，反应液依次用水、1N盐酸、5％碳酸氢钠洗涤，分液后有机相直接投入下一步反应。
[0051] (2)如式(I)所示的氘代特拉匹韦的制备
[0052] 将0.75g四甲基哌啶氧化物(TEMPO)和120g 7％碳酸氢钠水溶液加入实施例2制备的有机相中，降温至0～5℃，缓慢滴加70g 10～13％的次氯酸钠水溶液，滴加完毕后在0～5℃反应2小时，分液，有机相依次用150mL水、150mL 1％亚硫酸钠水溶液、150mL水洗涤，有机相减压浓缩至60mL，20～30℃下缓慢滴加120mL乙酸乙酯析出固体，过滤后用120mL乙酸乙酯洗涤滤饼，45℃下减压干燥得到30.5g固体如式(I)所示的氘代特拉匹韦，收率为72％。用质谱及核磁共振检测该固体，结果如下：1H-NMR(CDCl3,400MHz/ppm)：δ＝9.40(1H,s),8.77(1H,d),8.57(1H,s),8.30(1H,d),7.65-7.60(2H,m),7.23(1H,s),5.51(1H,t),4.80-4.69(2H,m),4.62(1H,s),3.86(1H,t),3.66(1H,dd),2.90-2.78(2H,m),1.93-0.89(33H,m).MS(ESI):m/z＝685[M+H]+。
[0053] 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何
修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
