一种吲哚类小分子化合物及其制备方法
阅读：1发布：2020-09-17
专利汇可以提供一种吲哚类小分子化合物及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 属于医药技术领域，公开了一种具有抗 肿瘤 活性的吲哚类小分子化合物及其制备方法，室温下将化合物V和化合物VI依次溶解在 有机 溶剂 中，然后加入 碱 ，搅拌片刻；加入 氧 化剂，待反应结束后加入少量 水 淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取；用水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水 硫酸 钠干燥；最后过滤，浓缩，柱层析分离得到目标化合物IV。本发明采用廉价易得的C2取代吲哚和羰基化合物在碱性条件下发生氧化偶联；官能团容忍性较好，反应简洁、 原子 和步骤经济性好；可以快速构建复杂吲哚小分子库。且本发明制得的新颖吲哚小分子结构上具有“类药分子”的特点，具有相当的抗肿瘤活性及一定抗肿瘤耐药性，可以作为药物开发的先导化合物。，下面是一种吲哚类小分子化合物及其制备方法专利的具体信息内容。
1.一种吲哚类小分子化合物，其特征在于，所述吲哚小分子的结构式为：
其中，R1、R2、R3可以相同或者不同，并且各自可以为氢原子、卤原子、直连或支链C1-6烷基、C2-6烯基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、芳环或杂芳环；其中：
所述卤原子包括氟、氯、溴、碘；所述直连或、链C1-6烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、正己基或异己基；所述C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基及其异构体；所述C2-6烯基包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基；所述C2-6炔基包括炔丙基、乙炔基、丁炔基、1-己炔基。
2.一种如权利要求1所述吲哚类小分子化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
步骤一，室温下，将化合物V和化合物VI依次溶解在有机溶剂中，然后加入碱，搅拌片刻；
步骤二，加入氧化剂，待反应结束后加入少量水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取；
步骤三，用水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥；
步骤四，最后过滤，浓缩，柱层析分离得到目标化合物I。
3.如权利要求2所述的吲哚类小分子化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法的合成路线为：
4.如权利要求2所述的吲哚类小分子化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物II的结构式为：
其中，所述R1，R2可以为氢原子、卤原子、直连或支链C1-6烷基、直链或支链的C1-6烯基、炔基、烷氧基、酯基、氨基、酰胺、芳环和杂芳环。
5.如权利要求4所述的吲哚类小分子化合物的制备方法，其特征在于，所述支链C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、正己基或异己基中的任一种；
所述C1-6烯基为乙烯基，丙烯基，异丙稀基，1-丁烯基中的任一种；
所述烷氧基为甲氧基，乙氧基，异丙氧基，三氟甲氧基，二氟甲氧基中的任一种；
所述杂芳环为苯基，取代苯基，萘基，取代萘基，吡啶基，噻吩，呋喃，喹啉，异喹啉中的任一种。
6.如权利要求2所述的吲哚类小分子化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物III的结构式为：
其中，所述X可以为碳、氧、氮；n为1、2、3、4，包括饱和和不饱和环羰基化合物；R3为氢原子、直连或支链C1-6烷基，直连或支链C1-6烯基，芳基，杂芳基中一个或多个取代基。
7.如权利要求2所述的吲哚类小分子化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂可以为乙醇、叔丁醇、二氯甲烷、甲苯、苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、乙醚、叔丁醇甲醚、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的任一种或几种混合。
8.如权利要求2所述的吲哚类小分子化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物II和化合物III的摩尔比为2：1或3：1；
所述化合物I和化合物II的比例为5:1-1:5；碱和氧化剂的用量为1-6当量，反应时间为
3-24h，反应温度为-78-50℃。
9.如权利要求2所述的吲哚类小分子化合物的制备方法，其特征在于，所述碱为LDA、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、LiTMP、KtOBu中的一种或几种。
10.如权利要求2所述的吲哚类小分子化合物的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为碘单质，高碘，氧气，过氧化合物，二价铜盐,三价铁盐，四价钛，MnO2,KMnO4,钼酸铵和硝酸铈铵中一种或多种。
一种吲哚类小分子化合物及其制备方法
技术领域
背景技术
[0002] 目前，最接近的现有技术：肿瘤是目前威胁公众健康的最重要的疾病之一。由于其的特异性及快速的变异性的特点，肿瘤对于许多药物小分子都具有耐药性，因此寻找具有新颖结构的抗肿瘤小分子一直是药物研发的重要环节。许多具有重要生理活性的药物小分子都含吲哚结构，但是传统的吲哚合成方法，如Fischer吲哚合成，对于复杂吲哚的合成很多时候并不十分高效，需要多步操作，且对于一些官能团的容忍性不是太好(式一)。
[0003]
[0004] 因此，通过开发高效的合成方法构建含吲哚骨架的“类药”分子(drug-like molecules)具有重要意义。进一步地，在构建上述的“类药”小分子库后经过生物活性评价后，寻找到其中具有新颖结构且有抗耐药性的吲哚小分子，它们可以作为药物开发的先导化合物，为抗肿瘤药物研发提供新的机会。
发明内容
[0005] 针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种具有抗肿瘤活性的吲哚类小分子化合物及其制备方法与应用，将羰基化合物的α位和C2-取代吲哚直接氧化偶联的方法合成这类化合物，反应经碳负离子氧化为自由基后偶联的历程。
[0006] 本发明是这样实现的，一种具有抗肿瘤活性的复杂吲哚小分子，所述的吲哚小分子的结构式如式二所示：
[0007]
[0008] 其中，R1、R2、R3可以相同或者不同，并且各自可以为氢原子、卤原子、直连或支链C1-6烷基、C2-6烯基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、芳环或杂芳环；其中：
[0009] 所述卤原子包括氟、氯、溴、碘；所述直连或、链C1-6烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、正己基或异己基；所述C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基及其异构体；所述C2-6烯基包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基；所述C2-6炔基包括炔丙基、乙炔基、丁炔基、1-己炔基。
[0010] 进一步，所述的R1优选为甲氧基，氯，溴。
[0011] 进一步，所述的R2优选为甲基、乙基，苯基，3-吡啶基。
[0012] 进一步，所述的R3优选为氢原子，异丙烯基。
[0013] 进一步，所述的X优选为碳原子，氧原子和氮原子。
[0014] 进一步，所述的n优选为2和1,即环己酮和环戊酮。
[0015] 本发明的另一目的在于提供一种吲哚类小分子化合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0016] 步骤一，室温下将吲哚V和羰基化合物VI溶解在溶剂中(如四氢呋喃，甲苯)，在氮气保护下冷却到-78℃，然后加入足量碱(如LDA，LiHMDS，NaHMDS，保证吲哚上N1-H和羰基Cα-H的已经足够拔除),接着在-78℃搅拌1-4h。
[0017] 步骤二，在-78℃下加入足量氧化剂(如Cu(acac)2,CuBr2,FeCl3等)，然后在 -78℃或者缓慢升至室温，反应30min-4h。
[0019] 进一步，所述制备方法的合成路线如式二所示：
[0020]
[0021] 进一步，所述化合物II的结构式如式三所示：
[0022]
[0023] 其中，所述R1，R2可以为氢原子、卤原子、直连或支链C1-6烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、正己基或异己基等中的任一种)、直链或支链的C1-6烯基(乙烯基，丙烯基，异丙稀基， 1-丁烯基)，炔基，烷氧基(甲氧基，乙氧基，异丙氧基，三氟甲氧基，二氟甲氧基等)，酯基(甲酯，乙酯，异丙酯)，氨基(氨基，甲氨基，二甲氨基，哌啶，吗啡啉等)，酰胺，芳环和杂芳环(苯基，取代苯基，萘基，取代萘基，吡啶基，噻吩，呋喃，喹啉，异喹啉)。
[0024] 进一步，所述化合物VI的结构式如式四所示：
[0025]
[0026] 其中，所述X可以为碳、氧、氮；n可以为1、2、3、4(包括饱和和不饱和环羰基化合3
物)；R 可以为氢原子、直连或支链C1-6烷基，直连或支链C1-6烯基，芳基，杂芳基中一个或多个取代基。
物)；R 可以为氢原子、直连或支链C1-6烷基，直连或支链C1-6烯基，芳基，杂芳基中一个或多个取代基。
[0027] 进一步，所述有机溶剂可以为乙醇、叔丁醇、二氯甲烷、甲苯、苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、乙醚、叔丁醇甲醚、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的任一种或几种混合。
[0028] 进一步，所述化合物II和化合物III的摩尔比为2：1或3：1；
[0029] 所述化合物I和化合物II的比例为5:1-1:5；碱和氧化剂的用量为1-6当量(相对于反应中使用量最少的原料)，反应时间为3-24h，反应温度为-78-50℃。
[0030] 进一步，所述碱为LDA、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、LiTMP、KtOBu 中的一种或几种。
[0031] 进一步，所述的氧化剂为碘单质，高碘，氧气，过氧化合物，二价铜盐(如 CuCl2和Cu(OAc)2),三价铁盐(如FeCl3和Fe(acac)3)，四价钛(如TiCl4)，MnO2, KMnO4,钼酸铵和硝酸铈铵中一种或多种。
[0032] 优选地，上述技术方案中所述的催化剂优选为FeCl3。
[0033] 综上所述，本发明的优点及积极效果为：本发明提供的一种吲哚类小分子化合物及其制备方法与应用，采用廉价易得的C2取代吲哚和羰基化合物在碱性条件下发生氧化偶联，合成了一系列复杂吲哚小分子。本发明官能团容忍性较好，包括烯和芳基卤原子等在过去金属催化剂不能稳定存在的官能团；反应简洁、原子和步骤经济性好；可以从易得的吲哚和羰基类化合物出发快速构建复杂吲哚小分子库。且本发明制得的新颖吲哚小分子结构上具有“类药分子”的特点，通过细胞活性筛选，具有相当的抗肿瘤活性及一定抗肿瘤耐药性，可以作为药物开发的先导化合物。附图说明
具体实施方式
[0035] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0036] 针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种吲哚类小分子化合物及其制备方法与应用，下面结合附图对本发明作详细的描述。
[0037] 本发明实施例提供的一种吲哚类小分子化合物的结构式如式一所示：
[0038]
[0039] 其中，R1、R2、R3可以相同或者不同，并且各自可以为氢原子、卤原子、直连或支链C1-6烷基、C2-6烯基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、芳环或杂芳环；其中：
[0040] 本发明实施例提供的卤原子包括氟、氯、溴、碘；所述直连或、链C1-6烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、正己基或异己基；所述C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基及其异构体；所述C2-6烯基包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基；所述C2-6炔基包括炔丙基、乙炔基、丁炔基、1-己炔基。
[0041] 本发明实施例提供的R1优选为甲氧基，氯，溴。
[0042] 本发明实施例提供的R2优选为甲基、乙基，苯基，3-吡啶基。
[0043] 本发明实施例提供的R3优选为氢原子，异丙烯基。
[0044] 本发明实施例提供的X优选为碳原子，氧原子和氮原子。
[0045] 本发明实施例提供的n优选为2和1,即环己酮和环戊酮。
[0046] 如图1所示，本发明实施例提供的吲哚类小分子化合物的制备方法包括如下步骤：
[0047] S101：室温下，将化合物V和化合物VI依次溶解在有机溶剂中，然后加入碱，搅拌片刻。
[0048] S102：加入氧化剂，待反应结束后加入少量水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取。
[0049] S103：用水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。
[0050] S104：最后过滤，浓缩，柱层析分离得到目标化合物IV。
[0051] 本发明实施例提供的制备方法的合成路线如式二所示：
[0052]
[0053] 本发明实施例提供的化合物II的结构式如式三所示：
[0054]
[0055] 其中，所述R1，R2可以为氢原子、卤原子、直连或支链C1-6烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、正己基或异己基等中的任一种)、直链或支链的C1-6烯基(乙烯基，丙烯基，异丙稀基， 1-丁烯基)，炔基，烷氧基(甲氧基，乙氧基，异丙氧基，三氟甲氧基，二氟甲氧基等)，酯基(甲酯，乙酯，异丙酯)，氨基(氨基，甲氨基，二甲氨基，哌啶，吗啡啉等)，酰胺，芳环和杂芳环(苯基，取代苯基，萘基，取代萘基，吡啶基，噻吩，呋喃，喹啉，异喹啉)。
[0056] 本发明实施例提供的化合物III的结构式如式四所示：
[0057]
[0058] 其中，所述X可以为碳、氧、氮；n可以为1、2、3、4(包括饱和和不饱和环羰基化合物)；R3可以为氢原子、直连或支链C1-6烷基，直连或支链C1-6烯基，芳基，杂芳基中一个或多个取代基。
[0059] 本发明实施例提供的有机溶剂可以为乙醇、叔丁醇、二氯甲烷、甲苯、苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、乙醚、叔丁醇甲醚、二甲基亚砜、N,N- 二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的任一种或几种混合。
[0060] 本发明实施例提供的化合物II和化合物III的摩尔比为2：1或3：1。
[0061] 本发明实施例提供的化合物I和化合物II的比例为5:1-1:5；碱和氧化剂的用量为1-6当量(相对于反应中使用量最少的原料)，反应时间为3-24h，反应温度为 -78-50℃。
[0062] 本发明实施例提供的碱为LDA、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、LiTMP、 KtOBu中的一种或几种。
[0063] 本发明实施例提供的氧化剂为碘单质，高碘，氧气，过氧化合物，二价铜盐(如CuCl2和Cu(OAc)2),三价铁盐(如FeCl3和Fe(acac)3)，四价钛(如TiCl4)， MnO2,KMnO4,钼酸铵和硝酸铈铵中一种或多种。
[0064] 下面结合实施例对本发明作进一步描述。
[0065] 实施例1：化合物I的合成
[0066] 室温下，将化合物II和III溶解于无水四氢呋喃中并降温至于-78℃，然后在氮气保护下，滴加碱。反应溶液在-78℃搅拌半小时之后，加入氧化剂。-78℃反应2小时后，加入水淬灭反应，然后升至室温并加入乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。过滤浓缩柱层析之后得到所需要的产物I。使用不同的原料就可以得到目标产物，部分结果如下：
[0067] 在一20mL反应管中一次加入(R)-香芹酮(150mg,1.0mmol,1.0equiv.)， 2-甲基吲哚(262mg,2.0mmol,2.0equiv.)，然后在氮气保护下加入5mL无水四氢呋喃，室温下搅拌一会儿，待所有原料都溶解以后，冷却至-78℃。然后在加入LiHMDS(1.0M in THF,4.0mL,4.0equiv.)，反应在此温度下接着搅拌半小时，再加入FeCl3(644mg,4.0mmol,4.0equiv.)。
反应在-78℃反应2小时后加入0.5mL 水淬灭，并用150mL乙酸乙酯稀释，用30mL水，30mL HCl(aq.,1M)以及饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，片刻后，过滤出去硫酸钠，在旋转蒸发仪上除去溶剂，接着用硅胶柱色谱分离得到所需化合物。
反应在-78℃反应2小时后加入0.5mL 水淬灭，并用150mL乙酸乙酯稀释，用30mL水，30mL HCl(aq.,1M)以及饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，片刻后，过滤出去硫酸钠，在旋转蒸发仪上除去溶剂，接着用硅胶柱色谱分离得到所需化合物。
[0068]
[0069] 白色固体，259mg,产率93％.
[0070] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),7.31(d,J＝6.5Hz,1H), 7.04-7.01(m,3H),6.89(d,J＝5.9Hz,1H),4.60(s,1H),4.51(s,2H),3.80(d,J＝ 13.0Hz,1H),3.45–3.33(m,
1H),2.65(ddt,J＝18.6,11.2,2.7Hz,1H),2.45(dt, J＝18.4,5.3Hz,1H),2.00(s,3H),
1.97–1.93(m,3H),1.53(s,3H).
1H),2.65(ddt,J＝18.6,11.2,2.7Hz,1H),2.45(dt, J＝18.4,5.3Hz,1H),2.00(s,3H),
1.97–1.93(m,3H),1.53(s,3H).
[0071] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ200.1,145.8,144.4,135.6,135.5,133.0, 127.9,120.2,118.6,118.2,112.3,110.8,108.0,49.5,48.5,32.0,19.3,16.4,11.9.
[0072] HRMS-ESI(m/z):calcd for C19H22NO+([M+H]+)280.1695,found 280.1699.[0073]
[0074] 浅黄色固体，244mg,产率78％.
[0075] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.19(d,J＝1.9Hz,1H),7.01– 6.93(m,2H),6.88(d,J＝6.1Hz,1H),4.56(s,1H),4.50(d,J＝1.8Hz,1H),3.70(d, J＝13.2Hz,1H),3.30(ddd,J＝13.3,11.3,4.4Hz,1H),2.68–2.56(m,1H),2.44 (dt,J＝18.5,5.4Hz,1H),2.10(s,3H),1.91–1.86(m,3H),1.49(s,3H).
[0076] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.6,145.7,144.5,135.7,134.5,134.0, 129.1,124.6,120.8,118.0,112.7,111.6,108.4,49.5,48.6,32.2,19.3,16.5,12.4.
[0077] HRMS-ESI(m/z):calcd for C19H21ClNO+([M+H]+)314.1306,found 314.1308.[0078]
[0079] 白色固体，267mg，产率91％.
[0080] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),6.89– 6.83(m,1H),6.67–6.59(m,2H),4.56(s,1H),4.51(s,1H),3.77(s,3H),3.71(d, J＝12.9Hz,1H),3.32(ddd,J＝13.0,11.3,4.4Hz,1H),2.61(ddt,J＝18.6,11.3,2.6 Hz,1H),2.47–2.38(m,1H),
2.11(s,3H),1.89(s,3H),1.51(s,3H).
2.11(s,3H),1.89(s,3H),1.51(s,3H).
[0081] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.8,155.4,146.0,144.0,136.4,135.8, 131.4,122.4,119.1,112.3,108.4,108.4,94.8,55.7,49.7,48.7,32.1,19.5,16.4,12.3.[0082] HRMS-ESI(m/z):calcd for C20H23NO2Na[M+Na+]332.1621,found 332.1623.[0083]
[0084] 黄色固体，239mg,产率63％.
[0085] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,1H),6.86(dt, J＝5.9,2.0Hz,1H),6.78–6.65(m,2H),4.68–4.51(m,2H),3.80(s,3H),3.72 (d,J＝12.8Hz,1H),
3.35(ddd,J＝12.7,11.2,4.4Hz,1H),2.70–2.48(m,3H), 2.47–2.36(m,1H),1.89(dt,J＝
2.6,1.3Hz,3H),1.63–1.55(m,2H),1.53(s, 3H),1.40–1.19(m,6H),0.89(t,J＝6.6Hz,
3H).
3.35(ddd,J＝12.7,11.2,4.4Hz,1H),2.70–2.48(m,3H), 2.47–2.36(m,1H),1.89(dt,J＝
2.6,1.3Hz,3H),1.63–1.55(m,2H),1.53(s, 3H),1.40–1.19(m,6H),0.89(t,J＝6.6Hz,
3H).
[0086] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.5,153.5,146.1,143.9,138.3,135.8, 130.9,128.2,112.4,111.1,109.7,108.2,102.1,56.1,49.7,48.4,31.9,31.7,29.4,26.8, 22.6,
19.8,16.4,14.1.
19.8,16.4,14.1.
[0087] HRMS-ESI(m/z):calcd.for C25H34NO2[M+H+]380.2584,found 380.2587.[0088]
[0089] 白色固体，256mg,69％产率.
[0090] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.40–7.32(m,3H),7.27–7.23 (m,1H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),7.01(t,J＝7.5Hz,1H),6.95–6.90(m,2H),6.84 (d,J＝6.1Hz,1H),4.30(d,J＝1.8Hz,1H),4.24(s,1H),3.88(d,J＝13.2Hz,1H), 3.83(s,3H),3.48–3.38(m,1H),2.50–2.37(m,1H),2.36–2.25(m,1H),1.91(s, 3H),1.18(s,3H).
[0091] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ200.4,159.5,145.3,144.4,137.2,136.2, 135.7,130.1(x 2C),127.8,125.9,121.7,119.8,119.5,114.3(x 2C),112.7,111.1, 109.7,55.4,49.8,48.5,31.9,18.3,16.5.
[0092] HRMS-ESI(m/z):calcd for C25H26NO2+([M+H]+)372.1958,found 372.1961.[0093]
[0094] 浅棕色固体，157mg，产率54％.
[0095] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.08– 6.99(m,2H),6.93(t,J＝7.4Hz,1H),5.48–5.31(m,2H),3.71(dd,J＝7.4,3.0 Hz,1H),3.03(dd,J＝
45.9,7.2Hz,3H),2.72(d,J＝18.5Hz,1H),2.28–2.09(m, 8H),1.01(t,J＝7.5Hz,3H).[0096] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ209.8,169.5,139.2,135.7,132.8,132.7, 127.1,
125.2,121.0,119.2,117.9,110.7,109.6,42.8,40.6,21.7,20.8,17.4,14.3, 11.7.[0097] HRMS-ESI(m/z):calcd for C20H24NO+([M+H]+)294.1852,found 294.1854.[0098]
45.9,7.2Hz,3H),2.72(d,J＝18.5Hz,1H),2.28–2.09(m, 8H),1.01(t,J＝7.5Hz,3H).[0096] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ209.8,169.5,139.2,135.7,132.8,132.7, 127.1,
125.2,121.0,119.2,117.9,110.7,109.6,42.8,40.6,21.7,20.8,17.4,14.3, 11.7.[0097] HRMS-ESI(m/z):calcd for C20H24NO+([M+H]+)294.1852,found 294.1854.[0098]
[0099] 黄色固体，200mg,产率79％.
[0100] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),7.95(dd,J＝7.8,1.5Hz, 1H),7.60(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.47–7.37(m,2H),7.25(dt,J＝8.2,0.9Hz, 1H),7.07(d,J＝7.9Hz,1H),6.95(ddd,J＝8.2,7.0,1.2Hz,1H),6.81(ddd,J＝8.0, 7.0,1.1Hz,1H),4.10(dd,J＝
13.0,4.7Hz,1H),3.24(td,J＝12.4,6.2Hz,1H),3.01 (dt,J＝16.3,3.7Hz,1H),2.43(td,J＝12.8,4.0Hz,1H),2.28(s,3H),2.22–2.14 (m,1H).
13.0,4.7Hz,1H),3.24(td,J＝12.4,6.2Hz,1H),3.01 (dt,J＝16.3,3.7Hz,1H),2.43(td,J＝12.8,4.0Hz,1H),2.28(s,3H),2.22–2.14 (m,1H).
[0101] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ197.9,144.7,135.3,133.3,132.7,132.4, 129.0,127.2,126.8,126.6,119.7,118.1,118.0,110.5,109.9,45.4,30.9,29.1,11.7.[0102] HRMS-ESI(m/z):calcd for C19H18NO+([M+H]+)276.1382,found 276.1384.[0103]
[0104] 浅棕色固体，184mg,产率36％.
[0105] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,data formajor diastereomer given)δ10.70(s, 1H),7.16(d,J＝8.6Hz,1H),6.66(d,J＝2.4Hz,1H),6.57(s,1H),6.52(s,1H), 5.84(s,1H),
4.17(d,J＝12.5Hz,1H),4.04(s,3H),3.97(s,3H),3.71(d,J＝11.5Hz, 6H),3.18(dd,J＝
12.7,6.7Hz,1H),2.26(s,3H),0.57(d,J＝6.7Hz,3H).
4.17(d,J＝12.5Hz,1H),4.04(s,3H),3.97(s,3H),3.71(d,J＝11.5Hz, 6H),3.18(dd,J＝
12.7,6.7Hz,1H),2.26(s,3H),0.57(d,J＝6.7Hz,3H).
[0106] 13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ195.7,191.6,169.5,168.6,164.7,157.7, 152.8,135.4,130.8,126.5,111.2,109.2,106.2,104.9,104.3,101.3,95.4,91.3,90.6, 57.6,
57.1,56.6,55.5,45.0,20.7,12.5,11.4.
57.1,56.6,55.5,45.0,20.7,12.5,11.4.
[0107] HRMS-ESI(m/z):calcd for C27H27ClNO7[M+H+]512.1470,found 512.1474.[0108]
[0109] 浅棕色固体，122mg,产率33％.
[0110] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.66(s,1H),7.16(dd,J＝16.7,9.2Hz,3H), 6.61(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.25(d,J＝2.4Hz,1H),4.06(dd,J＝8.1,3.9Hz,1H), 3.91(s,3H),3.84(s,3H),3.62–3.52(m,1H),3.51(s,3H),3.07(dd,J＝17.4,3.8 Hz,1H),2.27(s,3H).[0111] 13C NMR(101MHz,DMSO-d6)205.4,155.4,152.7,149.3,148.8,133.7,130.5, 128.9,127.3,111.1,109.0,108.8,108.1,104.0,100.5,56.0,55.6,55.1,44.3,34.2,
11.6.
11.6.
[0112] HRMS-API(m/z):calcd.for C21H22NO4[M+H+]352.1543,found 352.1543.[0113] 实施例2：抗肿瘤生物活性测试
[0114] 体外细胞水平的抗肿瘤活性主要由复旦大学化学系分子合成和识别科学中心完成，本发明采用的肿瘤细胞为人肺癌细胞A549，研究本发明各实施例合成的目标产物对该肺癌细胞的增殖抑制效果。
[0115] 阳性对照为TAXOL(25nM)，阴性对照为1％DMSO；按照SRB方法检测细胞增殖，抑制率＝(阴性对照OD值-实验组OD值)/(阴性对照OD值-空白对照OD 值)*100％。
[0116] 1、材料与方法：
[0118] 2、具体操作步骤如下：
[0119] (a)将人肺癌细胞A549按照3000个/孔种于96孔板，培养过夜；(b)用DMSO 配制化合物(储存浓度为10mM)，加入96孔板，终浓度为100μM。阳性对照为 25nM紫杉醇(TAXOL)；阴性对照为1％DMSO。(c)37℃培养箱内恒温孵育3 天。(d)按照SRB方法检测细胞增殖：10％的三氯乙酸固定细胞，0.4％磺酰罗丹明B染色，10mM Tris溶解染料，在SpectraMax M2酶标仪上读取540nm处吸光值 (OD值)，并计算抑制率。
[0120] 本发明以4'-Demethylepipodophyllotoxin(DPP)为对照品，实施例合成的部分目标化合物对A549细胞的增殖抑制结果见表一。
[0121] 表一A549活性抑制
[0122]
[0123] 实施例3：抗肿瘤生物活性耐药性测试
[0125] 表二耐药性测试
[0126]
[0127]
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