技术领域
[0001] 本
发明涉及银屑病治疗技术领域，具体而言，涉及一种用于治疗银屑病的中药外用制剂及其制备方法。
背景技术
[0002] 银屑病是
皮肤科常见病、疑难病和重大
疾病之一。该病是一种以皮肤和关节损害为主的慢性
炎症性、可累及多系统的
自身免疫性疾病，常反复发作，缠绵难愈，严重时皮损泛发全身，大量脱屑，
瘙痒难耐，给患者的身心健康带来严重影响。
[0003] 现代医学根据皮损程度采用局部或系统用药，糖皮质
激素、抗生素、免疫
抑制剂、维
甲酸和
生物制剂等治疗均有一定疗效，但治疗结束后容易“反跳”，而且有不同程度
副作用。中医药治疗银屑病有着悠久的历史，中医外治法在银屑病的治疗中有其独特的优势和重要的地位，中药外用药具有直达病位、奏效迅速、副作用小的特点，对症状的改善发挥了重要的作用。
[0004] 传统中药
软膏剂是将药材
粉碎后直接加入凡士林基质中，存在制剂较为粗糙，易产生刺激，污染衣物等问题。
[0005] 有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
[0006] 本发明的第一目的在于提供一种用于治疗银屑病的中药外用制剂的制备方法，所述的中药外用制剂将中药有效成分经过
乙醇提取后，制备为凝胶剂或乳膏剂，采用醇提法分别制备黄芩提取物和关黄柏提取物；凝胶基质包括羟丙甲基
纤维素、卡波姆、三乙醇胺、甘油、丙二醇、氮
酮等；乳膏基质包括二甲基
硅油、
硬脂酸等油相和甘油等
水相。具有方便、简单、易于生产等优点。
[0007] 本发明的第二目的在于提供一种用于治疗银屑病的中药外用制剂，具有使用方便、涂展性好、肤感佳等特点，减少了皮肤刺激等不良反应，增加了透气性，使用舒适、清洁，患者更易接受。凝胶剂、乳膏剂均对咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮损模型具有干预作用。凝胶剂外用治疗血热证银屑病的总有效率为83.3％，疗效与传统软膏剂相当，但安全性高，患者依从性好。
[0008] 为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
[0009] 一种用于治疗银屑病的中药外用制剂的制备方法，将黄芩乙醇提取液和关黄柏乙醇提取液制备为凝胶剂或乳膏剂，得到该用于治疗银屑病的中药外用制剂。
[0010] 上述组方中的药材均来自临床饮片，对炮制无特殊要求。采用醇提法分别制备黄芩提取物和关黄柏提取物；凝胶基质包括羟丙甲基
纤维素、卡波姆、三乙醇胺、甘油、丙二醇、氮酮等；乳膏基质包括二甲基硅油、硬脂酸等油相和甘油等水相。体外经皮渗透实验结果表明，凝胶剂和乳膏剂经皮渗透速率、累积渗透量和皮肤储药量均高于传统软膏剂。药效学实验结果表明，凝胶剂、乳膏剂均对咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮损模型具有干预作用。凝胶剂外用治疗血热证银屑病的总有效率为83.3％，疗效与传统软膏剂相当，但安全性高，患者依从性好。
[0011] 优选的，所述黄芩乙醇提取液和关黄柏乙醇提取液的制备方法，具体包括以下步骤：将黄芩、关黄柏饮片分别用乙醇提取3-4次，合并每次提取的提取液，浓缩至无乙醇，即分别得到黄芩和关黄柏的乙醇提取物。
[0012] 优选的，所述乙醇的浓度为50％-70％，更优选的浓度为60％。
[0013] 优选的，所述乙醇的
质量是所述黄芩或所述关黄柏的8-12倍，更优选为10-11倍。
[0014] 优选的，每次所述提取的时间为0.5-1h，更优选的，用乙醇分别提取3次，提取时间依次为1h、1h、0.5h。
[0015] 对原料黄芩和关黄柏采用醇提法对中药中的有效成分进行提取，控制提取的次数、乙醇的浓度和提取之间，保证中药中的有效成分得到充分的提取，制剂后充分发挥中药药效。
[0016] 优选的，所述凝胶剂中，包括按照质量份数计的以下组份：
[0017] 提取8-12份黄芩得到的黄芩乙醇提取物，提取8-12份关黄柏得到的关黄柏乙醇提取物，羟丙甲基纤维素1-4份，卡波姆0.5-1.0份，三乙醇胺0.5-1.0份，甘油3-7份，丙二醇3-7份，氮酮1-4份，羟苯乙酯0.1-0.2份和适量纯净水。
[0018] 更优选的，提取9-11份黄芩得到的黄芩乙醇提取物，提取9-11份关黄柏得到的关黄柏乙醇提取液，羟丙甲基纤维素2-3份，卡波姆0.6-0.8份，三乙醇胺0.6-0.8份，甘油4-6份，丙二醇4-6份，氮酮1-3份，羟苯乙酯0.1-0.2份和适量纯净水。
[0019] 更进一步优选的，提取10份黄芩得到的黄芩乙醇提取物，提取10份关黄柏得到的关黄柏乙醇提取物，羟丙甲基纤维素2.5份，卡波姆0.75份，三乙醇胺0.75份，甘油5份，丙二醇5份，氮酮2份，羟苯乙酯0.1份和适量纯净水。
[0020] 优选的，所述凝胶剂的制备方法，具体包括以下步骤：将卡波姆分散于纯净水中，溶胀后加入三乙醇胺，混匀后加入黄芩乙醇提取物、甘油、丙二醇、氮酮和羟苯乙酯，混匀后得到黄芩凝胶；将羟丙甲基纤维素加入水中，搅拌成糊状，加入关黄柏乙醇提取物，混匀后加入所述黄芩凝胶中，加入适量纯净水进行调节，混匀即得到该凝胶剂。
[0021] 卡波姆为水性凝胶常用的凝胶基质，对黏膜无刺激，皮肤耦合效果好，但卡波姆对盐较敏感，关黄柏中所含的
盐酸小檗
碱属于季胺盐类生物碱，与卡波姆配伍后易引起沉淀。本发明将羟丙甲基纤维素引入凝胶基质用以分散黄柏提取物，较好地解决了这一问题，制得的凝胶均匀、细腻，常温下保持凝胶状态，不干涸或
液化，经离心试验、低温试验、热恒温试验等检测，
稳定性良好。三乙醇胺为中和剂，可中和卡波姆的酸性，形成粘稠而稳定的凝胶。甘油、丙二醇为
保湿剂，防止凝胶失水。氮酮为透皮吸收促进剂，增加药物
经皮吸收。羟苯乙酯为
防腐剂，防止凝胶霉变。
[0022] 优选的，所述乳膏剂中，包括按照质量份数计的以下组份：
[0023] 提取8-12份黄芩得到的黄芩乙醇提取物，提取8-12份关黄柏得到的关黄柏乙醇提取物，16-18醇1-4份，液状
石蜡8-12份，二甲基硅油15-25份，硬脂酸8-12份，维生素E 1-3份，乳化剂OP 2-5份，平平加0.1-0.5份，羟苯乙酯0.1-0.2份，甘油15-25份和适量纯净水。
[0024] 更优选的，提取9-11份黄芩得到的黄芩乙醇提取物，提取9-11份关黄柏得到的关黄柏乙醇提取物，16-18醇2-3份，液状石蜡9-11份，二甲基硅油18-22份，硬脂酸8-12份，维生素E 2-3份，乳化剂OP 3-4份，平平加0.1-0.3份，羟苯乙酯0.1-0.2份，甘油18-22份和适量纯净水。
[0025] 更进一步优选的，提取10份黄芩得到的黄芩乙醇提取物，提取10份关黄柏得到的关黄柏乙醇提取物，16-18醇2.5份，液状石蜡10份，二甲基硅油20份，硬脂酸10份，维生素E 2份，乳化剂OP 3.4份，平平加0.2份，羟苯乙酯0.1份，甘油20份和适量纯净水。
[0026] 优选的，所述乳膏剂的制备方法，具体包括以下步骤：
[0027] 将16-18醇、液状石蜡、二甲基硅油、硬脂酸、维生素E、乳化剂OP、平平加混合后加热至
熔化，加入关黄柏乙醇提取物，混匀后得到油相；另将羟苯乙酯加入纯净水中，加热至溶解，再加入甘油和黄芩乙醇提取物，混匀后得到水相；降温后将所述水相加入所述油相中，搅拌至冷凝，即得该乳膏剂。
[0028] 优选的，所述搅拌具体包括：按同一方向边加边搅拌至冷凝；
[0029] 优选的，在所述加热至熔化的过程中，加热至70-80℃；
[0030] 优选的，在所述加热至溶解的过程中，加热至75-85℃；
[0031] 优选的，所述降温降至73-76℃。
[0032] 成分中16-18醇、液状石蜡、二甲基硅油、硬脂酸、维生素E为油相成分，甘油和水为水相成分，乳化剂OP和平平加为O/W型乳化剂。制成的乳膏易于涂布，润滑性好，洗除方便。
[0033] 所述的用于治疗银屑病的中药外用制剂的制备方法所制备的中药外用制剂。
[0034] 本发明所提供的凝胶剂、乳膏剂具有使用方便、涂展性好、肤感佳等特点，减少了皮肤刺激等不良反应，增加了透气性，使用舒适、清洁，患者更易接受。本发明
专利解决其技术问题所采用的技术方案是：药物组分及其比例为黄芩：关黄柏为1:1，上述组方中的药材均来自临床饮片，对炮制无特殊要求。采用醇提法分别制备黄芩提取物和关黄柏提取物；凝胶基质包括羟丙甲基纤维素、卡波姆、三乙醇胺、甘油、丙二醇、氮酮等；乳膏基质包括二甲基硅油、硬脂酸等油相和甘油等水相。体外经皮渗透实验结果表明，凝胶剂和乳膏剂经皮渗透速率、累积渗透量和皮肤储药量均高于传统软膏剂。药效学实验结果表明，凝胶剂、乳膏剂均对咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮损模型具有干预作用。凝胶剂外用治疗血热证银屑病的总有效率为83.3％，疗效与传统软膏剂相当，但安全性高，患者依从性好。
[0035] 与
现有技术相比，本发明的有益效果为：
[0036] (1)本
申请所提供的凝胶剂、乳膏剂具有使用方便、涂展性好、肤感佳等特点，减少了皮肤刺激等不良反应，增加了透气性，使用舒适、清洁，患者更易接受。
[0037] (2)本申请所提供的凝胶剂、乳膏剂经皮渗透速率、累积渗透量和皮肤储药量均高于传统软膏剂。
[0038] (3)本申请所提供的凝胶剂、乳膏剂对咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮损模型具有干预作用。凝胶剂治疗血热证银屑病的总有效率为83.3％，疗效与传统软膏剂相当，但安全性高，患者依从性好。
附图说明
[0039] 为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0040] 图1为本发明实验例1中黄芩苷经皮渗透曲线；
[0041] 图2为本发明实验例1中盐酸小檗碱经皮渗透曲线；
[0042] 图3为本发明实验例2中小鼠银屑病样皮损表皮厚度测定结果( n＝7)；
[0043] 图4为本发明实验例2中小鼠皮损病理形态(HE
染色，×200倍)。
具体实施方式
[0044] 下面将结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的
实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用
试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0045] 实施例1
[0046] 本实施例所提供的用于治疗银屑病的凝胶剂的制备方法，具体包括以下步骤：
[0047] (1)黄芩、关黄柏饮片各10g，分别用60％乙醇提取3次，提取时间依次为1h、1h、0.5h,每次
溶剂量为药材重量的10倍；合并3次提取液，浓缩至无醇味，即分别得到黄芩和关黄柏的乙醇提取物；
[0048] (2)将0.75g卡波姆分散于纯净水中，溶胀后加入0.75g三乙醇胺，混匀后加入步骤(1)中的黄芩乙醇提取物、5g甘油、5g丙二醇、2g氮酮和0.1g羟苯乙酯，混匀后得到黄芩凝胶；将2.5g羟丙甲基纤维素加入水中，搅拌成糊状，加入步骤(1)中的关黄柏乙醇提取物，混匀后加入黄芩凝胶中，加入适量纯净水进行调节，混匀即得到该凝胶剂。
[0049] 实施例2
[0050] 本实施例所提供的用于治疗银屑病的凝胶剂的制备方法，具体包括以下步骤：
[0051] (1)黄芩、关黄柏饮片各9g，分别用50％乙醇提取4次，提取时间依次为1h、1h、0.5h、0.5h,每次溶剂量为药材重量的8倍；合并4次提取液，浓缩至无醇味，即分别得到黄芩和关黄柏的乙醇提取物；
[0052] (2)将0.5g卡波姆分散于纯净水中，溶胀后加入0.5g三乙醇胺，混匀后加入步骤(1)中的黄芩乙醇提取物、3g甘油、3g丙二醇、1g氮酮和0.2g羟苯乙酯，混匀后得到黄芩凝胶；将1g羟丙甲基纤维素加入水中，搅拌成糊状，加入步骤(1)中的关黄柏乙醇提取物，混匀后加入黄芩凝胶中，加入适量纯净水进行调节，混匀即得到该凝胶剂。
[0053] 实施例3
[0054] 本实施例所提供的用于治疗银屑病的凝胶剂的制备方法，具体包括以下步骤：
[0055] (1)黄芩、关黄柏饮片各11g，分别用70％乙醇提取3次，提取时间依次为1h、0.5h、1h,每次溶剂量为药材重量的12倍；合并3次提取液，浓缩至无醇味，即分别得到黄芩和关黄柏的乙醇提取物；
[0056] (2)将0.8g卡波姆分散于纯净水中，溶胀后加入0.8g三乙醇胺，混匀后加入步骤(1)中的黄芩乙醇提取物、7g甘油、7g丙二醇、3g氮酮和0.1g羟苯乙酯，混匀后得到黄芩凝胶；将4g羟丙甲基纤维素加入水中，搅拌成糊状，加入步骤(1)中的关黄柏乙醇提取物，混匀后加入黄芩凝胶中，加入适量纯净水进行调节，混匀即得到该凝胶剂。
[0057] 实施例4
[0058] 本实施例所提供的用于治疗银屑病的乳膏剂的制备方法，具体包括以下步骤：
[0059] (1)同实施例1中的步骤(1)；
[0060] (2)取2.5g16-18醇、10g液状石蜡、20g二甲基硅油、10g硬脂酸、2g维生素E、3.2g乳化剂OP、0.2g平平加，加热至80℃使之熔化，加入步骤(1)中的关黄柏乙醇提取物，搅拌均匀；另取0.1g羟苯乙酯加入纯净水中，加热至80℃使之溶解，再加入20g甘油、步骤(1)中的黄芩乙醇提取物搅匀，待两者
温度降至75℃，将水相缓缓加入油相中，按同一方向边加边搅拌至冷凝，即得到该乳膏剂。
[0061] 实施例5
[0062] 本实施例所提供的用于治疗银屑病的乳膏剂的制备方法，具体包括以下步骤：
[0063] (1)同实施例2中的步骤(1)；
[0064] (2)取1g16-18醇、8g液状石蜡、15g二甲基硅油、6g硬脂酸、1g维生素E、5g乳化剂OP、0.1g平平加，加热至70℃使之熔化，加入步骤(1)中的关黄柏乙醇提取物，搅拌均匀；另取0.2g羟苯乙酯加入纯净水中，加热至80℃使之溶解，再加入甘油和步骤(1)中的黄芩乙醇提取物搅匀，待两者温度降至73℃，将水相缓缓加入油相中，按同一方向边加边搅拌至冷凝，即得到该乳膏剂。
[0065] 实施例6
[0066] 本实施例所提供的用于治疗银屑病的乳膏剂的制备方法，具体包括以下步骤：
[0067] (1)同实施例3中的步骤(1)；
[0068] (2)取1g16-18醇、12g液状石蜡、25g二甲基硅油、6g硬脂酸、4g维生素E、2g乳化剂OP、0.5g平平加，加热至75℃使之熔化，加入步骤(1)中的关黄柏乙醇提取物，搅拌均匀；另取0.3g羟苯乙酯加入纯净水中，加热至85℃使之溶解，再加入甘油和步骤(1)中的黄芩乙醇提取物搅匀，待两者温度降至76℃，将水相缓缓加入油相中，按同一方向边加边搅拌至冷凝，即得到该乳膏剂。
[0069] 实验例1凝胶外用治疗血热证银屑病临床疗效观察
[0070] 采用平行对照研究的方法，将已经确诊并符合纳入标准的寻常性银屑病患者60例分为凝胶组(治疗组)和传统软膏组(对照组)，每组30例；统计结果表明，两组患者在性别、年龄、病程以及银屑病皮损面积和严重程度指数(PASI)评分上的差异无统计学意义，具有可比性。治疗时，治疗组采用实施例1所提供的凝胶剂外涂患处，对照组采用传统软膏外涂患处，两组均口服同一
处方的中药汤剂，治疗8周，记录PASI评分的改善情况，并观察药物的安全性。结果显示，治疗组治疗后的总有效率为83.3％，对照组的总有效率为83.3％，两组临床疗效差异无统计学意义，表明凝胶在临床疗效上与传统软膏相似；治疗组无明显的不良反应，对照组有5例出现红斑、瘙痒较前加重等情况，停药后症状可缓解，所有患者血、尿常规及肝肾功能检查未发现异常改变。表明凝胶治疗血热证银屑病疗效好，安全性高，使用方便，患者依从性好。
[0071] 实验例2经皮渗透实验
[0072] 实验装置采用改良的Franz扩散池。小鼠过量麻醉后脱颈处死，剥离背部皮肤，去除皮下脂肪组织和结缔组织，生理盐水冲洗，
脱脂棉擦拭干净，固定于供应室和接收室之间，
角质层面向供应室，真皮层面向接收室。分别精密称取软膏、实施例1中的凝胶和实施例4中的乳膏各0.5g，每种剂型3份，涂于角质层；在接收室中注入生理盐水作为接收液，使之充满接收室并无气泡，保持恒速(150r·min-1)和恒温(37℃)。在设定的时间点1，2，4，6，8，
10，12小时吸取接收液3mL，同时补加同体积的生理盐水。
[0073] 实验结束后，剪下有效渗透面积的皮肤，将皮肤表面用浸有生理盐水的棉花擦净残留药物，剪碎，置于匀浆管中，加甲醇分次
研磨，超声提取，离心，吸取上清液浓缩至干，残渣加甲醇2mL超声使溶解，滤过，滤液作为含药皮肤的供试品溶液。
[0074] 采用HPLC法测定接收液和含药皮肤中黄芩苷和盐酸小檗碱的含量，计算累积渗透量(Q)，将Q对渗透时间t拟合渗透动
力学方程，所得斜率即为渗透速率常数。结果见表1、表2、图1、图2。可见，黄芩苷和盐酸小檗碱的累积渗透量和渗透速率由大到小依次为凝胶剂、乳膏剂、软膏剂，表明凝胶剂、乳膏剂中有效成分经皮渗透的速度和程度均大于传统软膏剂；凝胶剂、乳膏剂的皮肤储药量也大于传统软膏剂。
[0075] 表1经皮渗透动力学方程
[0076]
[0077] 表2皮肤储药量测定结果(n＝3)
[0078]
[0079] 实验例3对咪喹莫特致小鼠银屑病样皮损的干预作用
[0080] 采用背部每日涂抹5％咪喹莫特乳膏制作银屑病样小鼠模型。6～8周龄雄性BALB/c小鼠随机分为空白组、模型组、凝胶组、乳膏组、软膏组和阳性药组(尤卓尔，丁酸氢化可的松乳膏)，每组7只。实验前小鼠戊巴比妥钠(80mg/kg)经
腹腔注射麻醉，背部去毛。各组小鼠(除空白组)背部每日16:00涂抹5％咪喹莫特乳膏50mg，连续6天。造模后单笼饲养。除空白组、模型组以外的其它各
给药组，于造模次日9:00给予相应药物背部涂抹，每日50mg，连续给药6天。第六日上午给药后下午过量麻醉后脱颈处死，取材，剪取背部裸露皮肤，固定于10％福尔
马林溶液中，经脱水、石蜡包埋、切片、HE染色，镜下观察皮损组织形态学变化，测量表皮层厚度。
[0081] 结果显示，与空白组相比，模型组小鼠皮肤出现鳞屑、红斑，皮损增厚；皮损组织表现为表皮棘细胞层增厚，角化不全；与模型组相比，各给药组小鼠银屑病样皮损症状减轻，表皮厚度明显降低(P<0.01)。实验结果见表3、图3-图4。
[0082] 表3小鼠银屑病样皮损表皮厚度测定结果(n＝7)
[0083]
[0084] **：与模型组比较，P<0.01。
[0085] 尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；本领域的普通技术人员应当理解：在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以对前述各实施例所记载的技术方案进行
修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围；因此，这意味着在所附
权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些替换和修改。
