基于脂质的铂化合物和纳米粒子
阅读：1018发布：2021-01-16
专利汇可以提供基于脂质的铂化合物和纳米粒子专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本公开涉及 纳米技术 和 癌症 治疗 领域。特别是，本公开涉及基于铂的化合物及其相应的 纳米粒子 ，该基于铂的化合物包含铂部分、接头部分和脂质部分。本公开进一步涉及所述基于铂的化合物、纳米粒子以及包含所述基于铂的化合物/纳米粒子的组合物的合成。本公开还涉及通过使用前述的基于铂的化合物、卡宾化合物、纳米粒子以及它们的组合物对癌症进行管控的方法。，下面是基于脂质的铂化合物和纳米粒子专利的具体信息内容。
1.一种化合物，所述化合物包含：
(a)铂部分；以及
(b)连接至所述铂部分的脂质。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物包含羰基部分。
3.如权利要求2所述的化合物，其中，所述羰基部分为羧酸，所述羧酸选自于由琥珀酸、丙二酸、草酸、酮酸以及它们的任意组合所组成的组。
4.如权利要求1所述的化合物，其中，所述铂原子通过共价键、配位键或它们的组合缀合至所述脂质。
5.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物在所述铂部分与所述脂质之间包含至少一个接头。
6.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有式(VIII)：
Q-接头-脂质 (VIII)，
其中，
Q为
(i) 其中，X为NH或N(CH2COO-)；并且Z为含铂化合物，其中，所述铂形成
所述环的一部分；
(ii) 其中，X3选自包含(CH2)n、CH2-NH和C4H8的组；X4为CO或-CH-CH3；Z
为含铂化合物，其中，所述铂形成所述环的一部分；并且n为0、1或2；
(iii) 其中，X选自包含S+、C、S+＝O、N+H和P＝O的组；X1选自包含-CH、-
CH2和-CH2O的组；X2为C＝O；并且Z为含铂化合物，其中，所述铂形成所述环的一部分；
(iv) 其中，X1为(CH2)n；X2为C＝O；Z为含铂化合物，其中，所述铂形成
所述环的一部分；并且n为0、1或2；
(v) 其中，R1、R2和R3独立地为卤素、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基、硫醇基、硫代烷基、O-酰基、-接头-脂质或它们的任意组合，或者R1和R2与所述Pt原子一起形成任选取代的环基或杂环基、或R2和R3与所述Pt原子一起形成任选取代的环基或杂环基，或者R1和R2与所述Pt原子一起形成任选取代的环基或杂环基、并且R2和R3与所述Pt原子一起形成任选取代的环基或杂环基；或者
(vi) 其中，R1、R2、R3、R4和R5独立地为卤素、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基、硫醇基、硫代烷基、O-酰基、-接头-脂质或它们的任意组合，R1和R2与所述Pt原子一起形成任选取代的环基或杂环基，或者R3和R4与所述Pt原子一起形成任选取代的环基或杂环基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中，Z为 其中，R1和R2独立地为卤素、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基、硫醇基、硫代烷基、O-酰基或它们的任意组合，或者R1和R2与所述Pt原子一起形成任选取代的环基或杂环基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中，Z为 其中，p为0、1、2或3。
9.如权利要求8所述的化合物，其中，p为2。
10.如权利要求1所述的化合物，其中，所述接头选自于由如下所组成的组：
(i)-X-CH2-X2-X1-，其中，X为NH；X1为C(O)O、C(O)NH、O(CH2)-O、NH或O；X2为(CH2)n或C(O)；并且n为0、1、2、3、4或5；
(ii)-(CH2)nO-、-(CH2)nNHC(O)O-、-(CH2)nOC(O)NH-、-(CH2)nC(O)NH(CH2)mO-、-(CH2)nO(CH2)mO-、-(CH2)nO(O)-、-(CH2)nNHC(O)(CH2)mO-或-(CH2)nC(O)O-；其中，n和m独立地为0、1、
2、3、4或5；
(iii)-X3-X4-X5-X6-，其中，X3为CH、CH2或O；并且X4、X5和X6相同或不同，独立地为-CH2O-或O；以及
(iv)(i)-(iii)的任意组合。
11.如权利要求1所述的化合物，其中，所述接头选自于由如下所组成的组：键、乙二胺、乙二醇、二乙二醇、1,3-丙二醇、甘氨酸、β-丙氨酸、-O-、-CH2O-NHCH2CH2NHC(O)-、-NHCH2CH2NHC(O)O-、-NHCH2CH2-、-NHCH2CH2O-、-NHCH2C(O)-、-NHCH2C(O)O-、-NHCH2C(O)OCH2CH2CH2-、-NHCH2C(O)OCH2CH2CH2O-、-NHCH2C(O)NH-、-CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2CH2NHC(O)-、-CH2CH2NHC(O)O-、-CH2CH2O-、-CH2C(O)NHCH2CH2-、-CH2C(O)NHCH2CH2O-、-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2OCH2CH2O-、-CH2C(O)-、-CH2C(O)O-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2O-、＝CH-CH＝CH2-、＝CH-CH＝CHCH2O-、-CH＝CHCH2-、-CH＝CHCH2O-、-OCH2CH2O-、-CH2-、-CH2O-、-NHC(O)CH2-、-NHC(O)CH2O-、-C(O)CH2-、-C(O)CH2O-、-OC(O)CH2-、-OC(O)CH2O-、-C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2-、-OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2-、-C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2O-、-OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2O-、-C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)-、-OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)-、-C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)O-、-OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)O-、以及它们的任意组合。
12.如权利要求1所述的化合物，其中，所述脂质选自脂肪、蜡、固醇、类固醇、胆汁酸、脂溶性维生素、甘油单酯、甘油二酯、磷脂、糖脂、硫酯、氨基酯、色脂、甘油磷脂、鞘脂、异戊烯醇脂、多糖脂、聚酮、脂肪酸或它们的任意组合，优选选自胆固醇、胆固醇氯甲酸酯或其衍生物、以及它们的任意组合中的固醇。
13.如权利要求12所述的化合物，其中，所述脂质为胆固醇或α-生育酚。
14.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物通过下式表示：
(i)式I
其中，
X为NH；
X1选自包含COOH、CONH2、O-(CH2)n-OH、NH2和OH的组；
X2为(CH2)n或CO；
X3选自包含(CH2)n、CH2-NH和C4H8的组；
X4为CO或-CH-CH3；
Z为含铂化合物，其中，所述铂形成式I的环的一部分；并且
n为0、1或2；
(ii)式II
其中，
X为NH或N-CH2COO-；
X1选自包含-(CH2)nOH、-(CH2)nNHCOOH、-(CH2)nCONH(CH2)nOH、(CH2)nO(CH2)nOH、(CH2)nC＝O、-(CH2)nNHCO(CH2)nOH和(CH2)n-COOH的组；
Z为含铂化合物，其中，所述铂形成式II的环的一部分；并且
n为0、1或2；
(iii)式III
其中，
X选自包含S+、C、S+＝O、N+H和P＝O的组；
X1选自包含-CH、-CH2和-CH2O的组；
X2为C＝O；
X3选自CH、CH2或O；
X4、X5、X6选自-CH2O或O；并且
Z为含铂化合物，其中，所述铂形成式III的环的一部分；
(iv)式IV
其中，
X为CH2OH；
X1为(CH2)n；
X2为C＝O；
Z为含铂化合物，其中，所述铂形成式IV的环的一部分；并且n为0、1或2；
(v)式VI
(vi)式VII
15.具有式(V)的化合物：
其中，X1、X2、X3和X4独立地选自于由O、P、S、Se、Cl、N、C、O-A、O-B、DACH、卤化物以及螯合或非螯合的二羧基连接键基团、以及它们的任意组合所组成的组；
其中，A和B独立地选自于由C、P、S、N和它们的任意组合所组成的组；并且
其中，X4为可选的。
16.一种制备化合物的方法，所述化合物包含：
铂部分；以及
连接至所述铂的脂质，
所述方法包括将所述脂质与所述铂部分缀合，以得到所述化合物。
17.如权利要求16所述的方法，其中，所述方法进一步包括：
(a)使所述脂质与接头反应，以获得第一化合物；
(b)任选使步骤(a)的所述第一化合物与羰基部分反应，以获得第二化合物；以及(c)使步骤(a)的所述第一化合物或步骤(b)的所述第二化合物与所述铂部分缀合，以获得所述化合物。
18.如权利要求16所述的方法，其中，所述化合物为权利要求1-15中任一项所述的化合物。
19.一种含有化合物的纳米粒子，所述化合物包含：
(a)铂部分；以及
(b)连接至所述铂部分的脂质。
20.如权利要求19所述的纳米粒子，其中，所述化合物为权利要求1-15中任一项所述的化合物。
21.如权利要求19所述的纳米粒子，其中，所述纳米粒子进一步包含共脂质和/或稳定剂。
22.如权利要求21所述的纳米粒子，其中，所述化合物与共脂质和/或稳定剂之比为99:
1至1:99(w/w)、(mol/mol)或(体积/体积)。
23.如权利要求21所述的纳米粒子，其中，所述纳米粒子包含大豆-磷脂酰胆碱和1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]作为共脂质，并且其中所述化合物与所述共脂质之比为约1:1:0.01至约1:4:3。
24.一种包含权利要求19-23中任一项所述的纳米粒子的药物组合物。
25.一种包含权利要求1-15中任一项所述的化合物的药物组合物。
26.如权利要求24或25所述的药物组合物，其中，所述赋形剂选自包含如下的组：成粒剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、甜味剂、助流剂、抗粘剂、抗静电剂、表面活性剂、抗氧化剂、树胶、包衣剂、着色剂、矫味剂、包衣剂、增塑剂、防腐剂、悬浮剂、乳化剂、植物纤维素材料、滚圆剂以及它们的任意组合。
27.如权利要求24或25所述的药物组合物，其中，将所述组合物配制为如下剂型，所述剂型选自于由可注射剂、片剂、冻干粉末、脂质体混悬剂以及它们的任意组合所组成的组。
28.一种对受试者中的癌症进行治疗或管控的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的权利要求1-15中任一项所述的化合物或权利要求19-23中任一项所述的纳米粒子。
29.如权利要求28所述的方法，其中，所述癌症选自于由如下所组成的组：乳腺癌、头颈癌、卵巢癌、睾丸癌、胰腺癌、口腔食道癌、胃肠道癌、肝癌、胆囊癌、肺癌、黑色素瘤、皮肤癌、肉瘤、血癌、脑癌、胶质母细胞瘤、神经外胚层来源的肿瘤以及它们的任意组合。
30.如权利要求28所述的方法，其中，通过静脉内给予、关节内给予、胰十二指肠动脉给予、腹膜内给予、肝门静脉给予、肌肉内给予、或它们的任意组合进行所述给予。
31.如权利要求19-23中任一项所述的纳米粒子，其中，相比于顺铂或奥沙利铂，所述纳米粒子在癌细胞中具有增高的铂的细胞摄取。
32.如权利要求19-23中任一项所述的纳米粒子，其中，在等效剂量的顺铂或奥沙利铂的量时，相比于顺铂或奥沙利铂，所述纳米粒子在肿瘤中具有更高的铂积累。
33.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中，相比于顺铂或奥沙利铂，所述纳米粒子在癌细胞中具有增高的铂的细胞摄取。
34.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中，在等效剂量的顺铂或奥沙利铂的量时，相比于顺铂或奥沙利铂，所述纳米粒子在肿瘤中具有更高的铂积累。
35.一种用于制备纳米粒子的方法：
a.提供铂化合物，其中，所述铂化合物包含铂部分和连接至所述铂部分的脂质；以及b.在溶剂的存在下使所述化合物与共脂质反应，以获得所述纳米粒子。
36.如权利要求34所述的方法，其中，所述铂化合物根据权利要求16-18中任一项所述的方法制备。
37.如权利要求34或36所述的方法，其中，所述溶剂选自包含氯仿、甲醇、二氯甲烷、乙醇以及它们的任意组合的组。
38.如权利要求34或36所述的方法，其中，所述共脂质选自于由如下所组成的组：大豆-磷脂酰胆碱(完全氢化)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-
2000]、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、DSPE-PEG-OMe、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)以及它们的任意组合。
39.如权利要求34-38所述的方法，其中，步骤(b)进一步包括以下步骤：干燥、孵育以及任选加入稳定剂。
40.如权利要求39所述的方法，其中，所述稳定剂选自于由DSPE-PEG-OMe、DSPE-PEG-NH2、PEG、无机盐、碳水化合物以及它们的任意组合所组成的组。
41.如权利要求40所述的方法，其中，所述无机盐选自于由氯化铵、氯化钾、氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠以及它们的任意组合所组成的组。
42.如权利要求40所述的方法，其中，所述碳水化合物选自于由葡萄糖、右旋糖以及它们的任意组合所组成的组。
43.如权利要求35-42中任一项所述的方法，其中，所述共脂质为大豆-磷脂酰胆碱和1,
2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]。
44.如权利要求35-43中任一项所述的方法，其中，所述铂化合物与所述共脂质之比为约1:1:0.01至约1:4:3。
基于脂质的铂化合物和纳米粒子
[0001] 相关申请
[0002] 根据35 U.S.C.§119(a)-119(d)中的一款或多款，本申请要求2013年6月14日提交的印度专利申请No.1781/DEL/2013的权益，以引用的方式将其内容整体并入本文。
技术领域
[0003] 本公开涉及纳米技术和癌症治疗领域。特别是，本公开涉及基于铂的化合物及其相应的纳米粒子，该基于铂的化合物包含铂部分、接头部分和脂质部分。本公开进一步涉及所述基于铂的化合物、纳米粒子以及包含所述基于铂的化合物/纳米粒子的组合物的合成。本公开还涉及通过使用前述的基于铂的化合物、纳米粒子和组合物对癌症进行管控的方法。
背景技术
[0005] 脂质纳米粒子(例如Doxil，盐酸阿霉素的聚乙二醇化脂质体制剂)和白蛋白络合物(例如Abraxane，紫杉醇-白蛋白络合物)纳米粒子被用于人类，并且已被证实具有改善的全身毒性性质并帮助解决了配方方面的一些挑战(Ferrari M，Nature Rev.Cancer，2005，5：161)。在所有癌症中的超过70％中，使用基于铂的化疗剂作为一线治疗药物。顺铂经历cis-[Pt(NH3)2Cl(OH2)]+和cis-[Pt(NH3)2(OH2)]2+的快速形成而导致的肾毒性。此外，卡铂和奥沙利铂的水合作用均显著更慢，产生降低的效力。最近一段时间以来，已经取得了相当大的进展，其中，Dhar等(PNAS，2008，105，17356)制成铂(IV)络合物(c,t,c-[Pt(NH3)2(O2CCH2CH2CH2CH2CH3)2Cl2])，该络合物具有足以封装为PLGA-b-PEG纳米粒子的疏水性。然而，在这种情况下，前体药物必须在细胞内加工成顺铂。此外，基于将铂缀合于聚合物的替代策略(例如聚酰胺-胺树状聚合物-铂络合物)使得细胞毒性比起游离顺铂降低200倍-550倍。这是聚合物与铂之间形成强键的结果(J Pharm Sci，2009，98，2299)。另一实例是AP5280，N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺共聚物-键合铂，比起卡铂而言效力更低。此处，铂通过偶联至四肽间隔物的COOH端甘氨酸的氨基丙二酸螯合剂握持(Clin Can Res，2004，10，
3386；Eur J Can，2004，40，291)。
3386；Eur J Can，2004，40，291)。
[0006] 此外，WO 2010/091192 A2(Sengupta等)公开了生物相容性缀合聚合物纳米粒子，该纳米粒子包含共聚物骨架、共价地连接至所述骨架的多个侧链、以及可分离地连接至所述骨架的多个铂化合物。本公开进一步针对二羰基-脂质化合物，其中，将铂化合物可分离地连接至二羰基化合物。
[0008] 在一个方面，本公开提供了一种化合物，该化合物包含：(a)铂部分；以及(b)连接至所述铂部分的脂质。在一些实施方式中，该化合物具有下式(VIII)：
[0009] Q-接头-脂质 (VIII)，
[0010] 其中，
[0011] Q是含铂部分，并且该接头具有对铂原子而言的至少一个连接键(linkage)。
[0012] 本公开还提供了获得本文中公开的Pt-脂质分子的方法。因此，在一个方面，本公开提供了获得包含(a)铂部分以及(b)连接至所述铂部分的脂质的化合物的方法，所述方法包括将脂质与铂部分缀合以获得所述化合物。
[0013] 本公开还提供了包含本文中公开的一种或多种铂-脂质分子的粒子、例如纳米粒子。因此，在一个方面，本公开提供了包含基于铂的化合物的粒子，例如但不限于纳米粒子，其中，基于铂的化合物包含：(a)铂部分；以及(b)连接至所述铂部分的脂质。
[0014] 本公开还提供了药物组合物，该药物组合物包含上文公开的化合物、或上文公开的纳米粒子、或它们的组合，以及药学上可接受的赋形剂；并且提供了管控或治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予上文公开的化合物或上文公开的纳米粒子或上文公开的组合物的步骤。附图说明
[0015] 为了使本发明可被容易地理解并付诸实际效果，现将参照附图对示例性的实施方式进行参考。将附图与下文的详细描述并入本申请文件中并形成申请文件的部分，并根据本公开，进一步用于对实施方式进行说明，并对多种原理和优点进行解释。
[0016] 图1A-图1C描述了具有氨基甲酸酯连接键的胆固醇-奥沙利铂化合物(式I)(化合物1、化合物2和化合物3)的合成程序。试剂和条件：a)乙二胺(20eq)，干燥的DCM，0℃-室温(RT)，24小时；b)琥珀酸酐，DCM，吡啶，RT，24小时；c)丙二酸单乙酯，DCM，EDCl，HOBt，RT，24小时；d、d')LiOH，THF，H2O，3小时，RT；e)草酸单乙酯，DCM，EDCl，HOBt，RT，24小时；f)AgNO3，H2O，RT，24小时；g、g'、g”)DMF，H2O，RT，24小时。
[0017] 图2A-图2C描述了具有醚连接键的胆固醇-奥沙利铂化合物(式I)(化合物6、化合物4和化合物5)的合成程序。试剂和条件：a)TsCl，干燥的DCM，吡啶，RT，6小时；b)乙二醇，二噁烷，回流，4小时；c)TsCl，DCM，吡啶，RT，6小时；d)NaN3，DMF，3小时，RT；e)PPh3，THF，H2O，RT，4小时；f)琥珀酸酐，DCM，吡啶，RT，24小时；g)丙二酸单乙酯，DCM，EDCl，HOBt，RT，24小时；h、h')LiOH，THF，H2O，3小时，RT；i)草酸单乙酯，DCM，EDCl，HOBt，RT，24小时；j)AgNO3，H2O，RT，24小时；k、k'、k”)DMF，H2O，RT，24小时。
[0018] 图3A-图3E描述了式III化合物的合成程序。图3A表示化合物32的合成(其中，R＝胆固醇或其它脂质)。图3B表示化合物33的合成(其中，R＝胆固醇或其它脂质)。图3C表示化合物34的合成(其中，R＝胆固醇或其它脂质)。图3D表示化合物35的合成(其中，R＝胆固醇或其它脂质)。图3E表示化合物36的合成(其中，R＝胆固醇或其它脂质)。
[0019] 图4A-图4E描述了式II化合物的合成程序。图4A表示化合物38的合成。图4B表示化合物39的合成。图4C表示化合物40的合成。图4D表示化合物41的合成。图4E表示化合物42的合成。
[0020] 图5描述了纳米粒子的物理化学表征。对示出粒度分布的DLS图进行了表示。
[0021] 图6A-图6C描述了合成的胆固醇-奥沙利铂纳米粒子组合物的体外表征。这些图示出了使用MTT试验测得的不同的胆固醇-奥沙利铂纳米粒子组合物和奥沙利铂(对照)对4T1(乳腺癌细胞系)(图6A)、HeLa(子宫颈癌细胞系)(图6B)和LLC(肺癌细胞系)(图6C)癌细胞的细胞活力的浓度-效应。x轴描述了铂的当量浓度。
[0022] 图7A-图7F示出了本文中公开的一些示例性化合物的MTT试验结果。针对多种人类癌细胞系进行检测的示例性化合物的活性的MTT试验的图示。MTT试验示出了所测试的多种示例性化合物的细胞活力降低。在侧面提及了细胞系中测试的化合物/奥沙利铂的IC50值，以相应的颜色作为细胞活力曲线示出。
[0023] 图8示出了铂化合物的细胞摄取。将细胞用50μM浓度的铂化合物孵育5小时。通过5
AAS对细胞中积累的铂的量进行测量，并表示为每10个细胞积累的铂(ng)。
AAS对细胞中积累的铂的量进行测量，并表示为每10个细胞积累的铂(ng)。
[0024] 图9示出了肿瘤中的铂分布。通过AAS对肿瘤中的总的铂含量进行测量，并表示为每mg肿瘤积累的铂(ng)。
具体实施方式
[0025] 在一些实施方式中，公开了基于铂的化合物，该基于铂的化合物包含：(a)铂部分；(b)连接至所述铂部分的至少一个接头；以及(c)连接至所述接头的脂质。
[0026] 在本文所公开的化合物中，铂部分直接连接至脂质分子、或者通过接头分子连接至脂质分子。在一些实施方式中，铂部分通过接头分子连接至脂质分子。例如，接头的存在可提供连接二羰基分子(用于与铂部分连接)与脂质分子的氨基甲酸酯连接键和/或醚连接键。在本公开的一些其它实施方式中，铂部分直接连接至脂质分子。提供氨基甲酸酯连接键和/或醚连接键的所有可能的接头分子形成了本公开的部分。
[0027] 在一些实施方式中，本文中公开的基于铂的化合物为式(VIII)的化合物：
[0028] Q-接头-脂质 (VII)，
[0029] 其中，
[0030] Q是含铂部分，并且接头具有对铂原子而言的至少一个连接键。
[0031] 在本文所述的多个方面的一些实施方式中，Q为 其中，X3选自包含(CH2)n、CH2-NH和C4H8的组；X4为CO或-CH-CH3；Z为含铂化合物，其中，铂形成环的部分；并且n为0、1或2。
[0032] 在本文所述的多个方面的一些实施方式中，Q为 其中，X为NH或N(CH2COO-)；并且Z为含铂化合物，其中，铂形成环的部分。
[0033] 在本文所述的多个方面的一些实施方式中，Q为 其中，X选自包含S+、C、S+＝O、N+H和P＝O的组；X1选自包含-CH、-CH2和-CH2O的组；X2为C＝O；并且Z为含铂化合物，其中，铂形成环的部分。
[0034] 在本文所述的多个方面的一些实施方式中，Q为 其中，X1为(CH2)n；X2为C＝O；Z为含铂化合物，其中，铂形成环的部分；并且n为0、1或2。
[0035] 在本文所公开的多个方面的一些实施方式中，通过特别的O-Pt单羧基共价键和＝O→Pt配位键，将铂配位至离去基团。此外，本公开还公开了基于铂的化合物，其中，铂通过O-Pt单羧基共价键或二羧基共价键配位至离去基团。
[0036] 在本文所公开的多个方面的一些实施方式中，铂部分为铂(II)化合物或铂(IV)化合物。在一些实施方式中，铂(II)化合物选自包含DACH-铂、顺铂、奥沙利铂、卡铂、铂尔定、沙铂(sartraplatin)以及它们的各种组合的组。在一些实施方式中，含铂化合物为Pt(II)化合物、铂Pt(IV)化合物或含有卤化物的铂化合物。在优选的实施方式中，铂化合物为奥沙利铂。
[0037] 在一些实施方式中，Z为 其中，R1和R2独立地为卤素、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基、硫醇基、硫代烷基、O-酰基或它们的任意组合。在一些实施方式中，R1和R2与Pt原子一起形成任选取代的环基或杂环基。在一些实施方式中，Z为其中，p为0、1、2或3。在一个实施方式中，p为2。
[0038] 在一些实施方式中，Z为 其中，R1、R2和R3独立地为卤素、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基、硫醇基、硫代烷基、O-酰基、-接头-脂质或它们的任意组合。在一些实施方式中，R1和R2与Pt原子一起形成任选取代的环基或杂环基，或者R2和R3与Pt原子一起形成任选取代的环基或杂环基。在一个实施方式中，R1和R2与Pt原子一起形成任选取代的环基或杂环基，并且R2和R3与Pt原子一起形成任选取代的环基或杂环基。
[0039] 在一些实施方式中，Z为 R1为卤素、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基、硫醇基、硫代烷基、O-酰基或它们的任意组合；并且p为0、1、2或3。在其进一步的一些实施方式中，R1为卤素-Cl、-NCS、-O＝S(CH3)2、-SCH3或-接头-脂质。在一个实施方式中，p为2。
[0040] 在一些实施方式中，Z为
[0041] 在一些实施方式中，Z为 其中，R1、R2、R3、R4和R5独立地为卤素、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基、硫醇基、硫代烷基、O-酰基、-接头-脂质或它们的任意组合。在一些实施方式中，R1和R2与Pt原子一起形成任选取代的环基或杂环基。在一些实施方式中，R3和R4与Pt原子一起形成任选取代的环基或杂环基。在一个实施方式中，R1和R2与Pt原子一起形成任选取代的环基或杂环基，并且R3和R4与Pt原子一起形成任选取代的环基或杂环基。在一些实施方式中，R5为OH、OC(O)CH3或OC(O)-苯基。
[0042] 在一些实施方式中，Z为 其中，p和q独立地为0、1、2或3。在一些实施方式中，p为2。在一些实施方式中，q为2。在一个实施方式中，p和q均为2。
[0043] 在一个实施方式中，Z为 其中，p和q均为2；并且R5为OH、OC(O)CH3或OC(O)-苯基。
[0044] 在一些实施方式中，铂(II)化合物包含至少两个氮原子，其中，所述氮原子直接连接至铂。在进一步的实施方式中，两个氮原子通过任选取代的接头(例如非环状接头或环状接头)彼此相连。环状接头是指包含至少一个环结构的连接部分。环状接头可为芳基、杂芳基、环基或杂环基。
[0045] 在一些实施方式中，Q为 其中，R1和R2独立地为卤素、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基、硫醇基、硫代烷基、O-酰基或它们的任意组合。在一些实施方式中，R1和R2与Pt原子一起形成任选取代的环基或杂环基。在一些实施方式中，Q为其中，p为0、1、2或3。在一个实施方式中，p为2。
[0046] 在一些实施方式中，Q为 其中，R1、R2和R3独立地为卤素、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基、硫醇基、硫代烷基、O-酰基或它们的任意组合。在一些实施方式中，R1和R2与Pt原子一起形成任选取代的环基或杂环基，或者R2和R3与Pt原子一起形成任选取代的环基或杂环基。在一个实施方式中，R1和R2与Pt原子一起形成任选取代的环基或杂环基，并且R2和R3与Pt原子一起形成任选取代的环基或杂环基。
[0047] 在一些实施方式中，Q为 R1为卤素、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基、硫醇基、硫代烷基、O-酰基或它们的任意组合；并且p为0、1、2或3。在其进一步的一些实施方式中，R1为卤素-Cl、-NCS、-O＝S(CH3)2、-SCH3或-接头-脂质。在一个实施方式中，p为2。
[0048] 在一些实施方式中，Q为
[0049] 在一些实施方式中，Q为 其中，R1、R2、R3、R4和R5独立地为卤素、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基、硫醇基、硫代烷基、O-酰基或它们的任意组合。在一些实施方式中，R1和R2与Pt原子一起形成任选取代的环基或杂环基。在一些实施方式中，R3和R4与Pt原子一起形成任选取代的环基或杂环基。在一个实施方式中，R1和R2与Pt原子一起形成任选取代的环基或杂环基，并且R3和R4与Pt原子一起形成任选取代的环基或杂环基。在一些实施方式中，R5为OH、OC(O)CH3或OC(O)-苯基。
[0050] 在一些实施方式中，Q为 其中，p和q独立地为0、1、2或3。在一些实施方式中，p为2。在一些实施方式中，q为2。在一个实施方式中，p和q均为2。
[0051] 在一个实施方式中，Q为 其中，p和q均为2；并且R5为OH、OC(O)CH3或OC(O)-苯基。
[0052] 术语“脂质”以其常规含义使用，并且包括具有从短至约2个碳原子至长达约28个碳原子的变化的链长的化合物。此外，该化合物可为饱和或不饱和的，且处于直链或支链的形式，或处于非稠环或稠环结构的形式。示例性的脂质包括但不限于脂肪、蜡、固醇、类固醇、胆汁酸、脂溶性维生素(如维生素A、维生素D、维生素E和维生素K)、甘油单酯、甘油二酯、磷脂、糖脂(glycolipids)、磺脂、氨基脂、色脂(脂色素)、甘油磷脂、鞘脂、异戊烯醇脂、多糖脂(saccharolipids)、聚酮(polyketide)和脂肪酸。
[0053] 不受限制地，脂质可选自于由以下脂质所组成的组：固醇脂质、脂肪酸、脂肪醇、甘油脂(如甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯)、磷脂、甘油磷脂、鞘脂、异戊烯醇脂、糖脂(saccharolipids)、聚酮、以及它们的任意组合。脂质可以是多不饱和脂肪酸或多不饱和脂肪醇。本文中使用的术语“多不饱和脂肪酸”或“多不饱和脂肪醇”指的是在其烃链中具有两个以上碳-碳双键的脂肪酸或脂肪醇。脂质还可以是高度不饱和脂肪酸或高度不饱和脂肪醇。本文中使用的术语“高度多不饱和脂肪酸”或“高度多不饱和脂肪醇”是指具有至少18个碳原子和至少3个双键的脂肪酸或脂肪醇。脂质可以是ω-3脂肪酸。本文中使用的术语“ω-3脂肪酸”是指其第一个双键出现在由酸基团相对的末端起的第三个碳-碳键处的多不饱和脂肪酸。
[0054] 在一些实施方式中，脂质可选自于由如下所组成的组：1,3-丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯；10-十一碳烯酸；1-三十二烷醇；1-二十七烷醇；1-二十九烷醇；2-乙基己醇；雄烷；花生酸；花生四烯酸；花生醇；山嵛酸；山嵛醇；Capmul MCM C10；癸酸；癸醇；辛醇；辛酸；饱和脂肪醇C12-C18的辛酸酯/癸酸酯；辛酸/癸酸甘油三酯；辛酸/癸酸甘油三酯；神经酰胺磷酰胆碱(鞘磷脂、SPH)；神经酰胺磷酰乙醇胺(鞘磷脂，Cer PE)；神经酰胺磷酰甘油；三十六烷酸(Ceroplastic acid)；蜡酸(Cerotic acid)；蜡酸；蜡醇；鲸蜡硬脂醇；鲸蜡醇聚醚-10；鲸蜡醇；胆烷；胆甾烷；胆固醇；顺式-11-二十碳烯酸；顺式-11-十八碳烯酸；顺式-13-二十二碳烯酸；二十八烷醇；辅酶Q10(CoQ10)；双高-γ-亚麻酸；二十二碳六烯酸；蛋黄卵磷脂；二十碳五烯酸；二十碳烯酸；反油酸；反式亚麻醇(elaidolinolenyl alcohol)；反式亚麻醇(elaidolinoleyl alcohol)；反式十八碳烯醇；芥酸；瓢儿菜醇；雌烷；乙二醇二硬脂酸酯(EGDS)；Geddic酸；geddyl醇；甘油二硬脂酸酯(I型)EP(Precirol ATO 5)；甘油三辛酸/癸酸酯；甘油三辛酸/癸酸酯( 355 EP/NF)；单辛酸甘油酯(Capmul MCM C8 EP)；三乙酸甘油酯；三辛酸甘油酯；三辛酸/癸酸/月桂酸甘油酯；三辛酸/三癸酸甘油酯；三棕榈酸甘油酯(三棕榈精)；三十一烷(Henatriacontylic)酸；二十一烷醇；二十一烷酸；二十七烷酸；十七烷酸；十七烷醇；三十六烷(Hexatriacontylic)酸；异硬脂酸；异硬脂醇；虫漆蜡酸；月桂酸；月桂醇；二十四烷酸；二十四烷醇；反式亚麻酸(Linoelaidic acid)；亚油酸；亚麻醇；亚麻醇；十七烷酸；Mead；蜂花酸；蜂花醇(melissyl alcohol)；褐煤酸；褐煤醇；三十烷醇(myricyl alcohol)；肉豆蔻酸；肉豆蔻脑酸；肉豆蔻醇；新癸酸；新庚酸；新壬酸；神经酸(Nervonic acid)；二十九烷(Nonacosylic)酸；十九烷醇；十九烷酸；十九烷酸；油酸；油醇；
棕榈酸；棕榈油酸；棕榈油醇；壬酸；壬醇；二十五烷酸；十五烷醇；十五烷酸；磷脂酸(磷脂酸盐/酯，PA)；磷脂酰胆碱(卵磷脂，PC)；磷脂酰乙醇胺(脑磷脂，PE)；磷脂酰肌醇(PI)；磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)；磷脂酰肌醇磷酸(PIP)；磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)；磷脂酰丝氨酸(PS)；
聚甘油基-6-二硬脂酸酯；孕烷(Pregnanes)；丙二醇二癸酸酯；丙二醇二辛基癸酸酯；丙二醇二辛基癸酸酯；三十三烷酸；蓖麻油酸(recinoleaic acid)；蓖麻油醇(recinoleyl alcohol)；十六碳烯酸(Sapienic acid)；大豆卵磷脂；硬脂酸；十八碳四烯酸
(stearidonic)；硬脂醇；二十三烷酸；十三烷醇；十三烷酸；三油精；十一烷醇；十一碳烯酸；
十一烷酸；异油酸；α-亚麻酸；γ-亚麻酸；阿达帕林、花生酸、花生四烯酸、山嵛酸、丁酸、癸酸、辛酸、蜡酸、顺式-11-二十碳烯酸、顺式-11-十八碳烯酸、顺式-13-二十二碳烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、反油酸、芥酸、二十一烷(heneicosylic)酸、二十七烷(heptacosylic)酸、十七烷酸、异硬脂酸、月桂酸、二十四烷酸、反式亚麻酸、亚油酸、褐煤酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻脑酸、新癸酸、新庚酸、新壬酸、十九烷酸、油酸、棕榈酸、棕榈油酸、壬酸、二十五烷(pentacosylic)酸、十五烷酸、蓖麻油酸(recinoleaic acid，如蓖麻油酸锌(zinc recinoleate))、十六碳烯酸(sapienic acid)、硬脂酸、二十三烷酸(tricosylic acid)、十三烷酸、十一碳烯酸、十一烷酸、异油酸、戊酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、10-十一碳烯酸的脂肪酸盐；以及它们的任意组合。
棕榈酸；棕榈油酸；棕榈油醇；壬酸；壬醇；二十五烷酸；十五烷醇；十五烷酸；磷脂酸(磷脂酸盐/酯，PA)；磷脂酰胆碱(卵磷脂，PC)；磷脂酰乙醇胺(脑磷脂，PE)；磷脂酰肌醇(PI)；磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)；磷脂酰肌醇磷酸(PIP)；磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)；磷脂酰丝氨酸(PS)；
聚甘油基-6-二硬脂酸酯；孕烷(Pregnanes)；丙二醇二癸酸酯；丙二醇二辛基癸酸酯；丙二醇二辛基癸酸酯；三十三烷酸；蓖麻油酸(recinoleaic acid)；蓖麻油醇(recinoleyl alcohol)；十六碳烯酸(Sapienic acid)；大豆卵磷脂；硬脂酸；十八碳四烯酸
(stearidonic)；硬脂醇；二十三烷酸；十三烷醇；十三烷酸；三油精；十一烷醇；十一碳烯酸；
十一烷酸；异油酸；α-亚麻酸；γ-亚麻酸；阿达帕林、花生酸、花生四烯酸、山嵛酸、丁酸、癸酸、辛酸、蜡酸、顺式-11-二十碳烯酸、顺式-11-十八碳烯酸、顺式-13-二十二碳烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、反油酸、芥酸、二十一烷(heneicosylic)酸、二十七烷(heptacosylic)酸、十七烷酸、异硬脂酸、月桂酸、二十四烷酸、反式亚麻酸、亚油酸、褐煤酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻脑酸、新癸酸、新庚酸、新壬酸、十九烷酸、油酸、棕榈酸、棕榈油酸、壬酸、二十五烷(pentacosylic)酸、十五烷酸、蓖麻油酸(recinoleaic acid，如蓖麻油酸锌(zinc recinoleate))、十六碳烯酸(sapienic acid)、硬脂酸、二十三烷酸(tricosylic acid)、十三烷酸、十一碳烯酸、十一烷酸、异油酸、戊酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、10-十一碳烯酸的脂肪酸盐；以及它们的任意组合。
[0055] 在一些实施方式中，脂质为胆固醇或α-生育酚。
[0056] 本文中使用的术语“接头”是指连接化合物两个部分的有机部分。接头通常包括直接键；或原子，如氧或硫；单元，如NR1、C(O)、C(O)NH、C(O)O、NHC(O)O、OC(O)O、SO、SO2、SO2NH；或原子链，例如取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂环基炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基杂芳基烷基、烷基杂芳基烯基、烷基杂芳基炔基、烯基杂芳基烷基、烯基杂芳基烯基、烯基杂芳基炔基、炔基杂芳基烷基、炔基杂芳基烯基、炔基杂芳基炔基、烷基杂环基烷基、烷基杂环基烯基、烷基杂环基炔基、烯基杂环基烷基、烯基杂环基烯基、烯基杂环基炔基、炔基杂环基烷基、炔基杂环基烯基、炔基杂环基炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基杂芳基、烯基杂芳基、炔基杂芳基，其中，一个或多个亚甲基可被O、S、S(O)、SO2、NR1、C(O)、C(O)NH、C(O)O、NHC(O)O、OC(O)O、SO2NH、可裂解连接基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环中断或终止；其中，R1是氢、酰基、脂肪族基团或取代的脂肪族基团。
[0057] 在一些实施方式中，接头为支链接头。支链接头的分支点可为至少三价的原子，但可为四价、五价或六价原子，或呈现此类多化合价的基团。在一些实施方式中，分支点为-N、-N(Q)-C、-O-C、-S-C、-SS-C、-C(O)N(Q)-C、-OC(O)N(Q)-C、-N(Q)C(O)-C或-N(Q)C(O)O-C；其中，Q在各次出现时独立地为H或任选取代的烷基。在一些实施方式中，分支点为甘油或其衍生物。
[0058] 可裂解连接基团是在细胞外足够稳定、但进入靶细胞时被裂解以释放由接头保持在一起的两部分的基团。在优选的实施方式中，相比在受试者血液或血清中、或在第二参比条件下(例如可将其选择为模拟或代表在血液或血清中发现的条件)的情况，可裂解连接基团在靶细胞中、或在第一参比条件下(例如可将其选择为模拟或代表细胞内条件)以更快至少10倍以上、优选至少100倍的速度裂解。
[0059] 可裂解连接基团容易受裂解剂(例如pH、氧化还原电位或降解分子的存在)影响。一般来说，发现裂解剂在细胞内比在血清或血液中更普遍、或水平或活性更高。此类降解剂的实例包括：选择用于特定底物或没有底物特异性的氧化还原剂，包括例如存在于细胞中的氧化酶或还原酶或还原剂(如硫醇)，其可通过还原作用降解可由氧化还原裂解的连接基团；酯酶；酰胺酶；可创建酸性环境的核内体(endosomes)或试剂，例如使pH为5以下的核内体或试剂；可作为广义酸水解或者降解可由酸裂解的连接基团的酶，肽酶(其可以是底物特异性的)和蛋白酶，以及磷酸酶。
[0060] 接头可包括可由特定酶裂解的可裂解连接基团。引入接头中的可裂解连接基团的类型可取决于待靶向的细胞。例如，肝脏靶向配体可通过包含酯基团的接头连接至阳离子脂质。肝细胞富含酯酶，并因此比起在不富含酯酶的细胞类型中，接头在肝细胞中将被更有效地裂解。富含酯酶的其它细胞类型包括肾皮质、睾丸和肺的细胞。当靶细胞类型(如肝细胞和滑膜细胞)富含肽酶时，可使用包含肽键的接头。
[0061] 在一些实施方式中，相比血液或血清(或在选定的模拟细胞外条件的体外条件下)，可裂解连接基团在细胞中(或在选定的模拟细胞内条件的体外条件下)以更快至少1.25倍、1.5倍、1.75倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍的速度裂解。在一些实施方式中，相比在细胞中(或在选定的模拟细胞内条件的体外条件下)，可裂解连接基团在血液中(或在选定的模拟细胞外条件的体外条件下)以小于90％、80％、70％、60％、50％、
40％、30％、20％、10％、5％或1％的比例裂解。
40％、30％、20％、10％、5％或1％的比例裂解。
[0062] 示例性的可裂解连接基团包括但不限于：可由氧化还原裂解的连接基团(例如-S-S-和-C(R)2-S-S-，其中R是H或C1-C6烷基，且至少一个R是C1-C6烷基，如CH3或CH2CH3)；基于磷酸根的可裂解连接基团(例如-O-P(O)(OR)-O-、-O-P(S)(OR)-O-、-O-P(S)(SR)-O-、-S-P(O)(OR)-O-、-O-P(O)(OR)-S-、-S-P(O)(OR)-S-、-O-P(S)(ORk)-S-、-S-P(S)(OR)-O-、-O-P(O)(R)-O-、-O-P(S)(R)-O-、-S-P(O)(R)-O-、-S-P(S)(R)-O-、-S-P(O)(R)-S-、-O-P(S)(R)-S-、-O-P(O)(OH)-O-、-O-P(S)(OH)-O-、-O-P(S)(SH)-O-、-S-P(O)(OH)-O-、-O-P(O)(OH)-S-、-S-P(O)(OH)-S-、-O-P(S)(OH)-S-、-S-P(S)(OH)-O-、-O-P(O)(H)-O-、-O-P(S)(H)-O-、-S-P(O)(H)-O-、-S-P(S)(H)-O-、-S-P(O)(H)-S-和-O-P(S)(H)-S-，其中R是任选取代的直链或支链的C1-C10烷基)；可由酸裂解的连接基团(例如腙、酯和氨基酸的酯、-C＝NN-以及-OC(O)-)；基于酯的可裂解连接基团(例如-C(O)O-)；基于肽的可裂解连接基团(例如由酶(如细胞中的肽酶和细胞蛋白酶)裂解的连接基团，例如-NHCHRAC(O)NHCHRBC(O)-，其中RA和RB是两个相邻氨基酸的R基团)。基于肽的可裂解连接基团包含两个以上的氨基酸。在一些实施方式中，基于肽的裂解连接键包含作为细胞中发现的肽酶或蛋白酶的底物的氨基酸序列。
[0063] 在一些实施方式中，可由酸裂解的连接基团在pH为约6.5以下(例如，约6.5、6.0、5.5、5.0以下)的酸性环境中是可裂解的，或由可作为广义酸的试剂(如酶)裂解。
[0064] 本发明所述的接头包含含有两个以上的碳分子的部分，诸如例如乙二胺、乙二醇、甘氨酸、β-丙氨酸以及分子量为约44kD至约200kD的聚乙二醇(PEG)。另外，从本公开可理解的是，可对铂部分和/或脂质进行修饰以包含用于连接至接头分子的官能团。
[0065] 在本文所公开的多个方面的一些实施方式中，接头为-X-CH2-X2-X1-，其中，X为NH；X1为C(O)O、C(O)NH、O(CH2)-O、NH或O；X2为(CH2)n或C(O)；并且n为0、1、2、3、4或5。
[0066] 在一些其它实施方式中，接头为-(CH2)nO-、-(CH2)nNHC(O)O-、-(CH2)nOC(O)NH-、-(CH2)nC(O)NH(CH2)mO-、-(CH2)nO(CH2)mO-、-(CH2)nO(O)-、-(CH2)nNHC(O)(CH2)mO-或-(CH2)nC(O)O-；并且n和m独立地为0、1、2、3、4或5。
[0067] 在又一些其它实施方式中，接头为-X3-X4X5-X6-，其中，X3为CH、CH2或O；并且X4、X5和X6相同或不同，且独立地为-CH2O-或O。
[0068] 在又一些其它实施方式中，接头为-CH2O-。
[0069] 在一些实施方式中，接头选自于由如下所组成的组：键、-O-、NHCH2CH2NHC(O)-、-NHCH2CH2NHC(O)O-、-NHCH2CH2-、-NHCH2CH2O-、-NHCH2C(O)-、-NHCH2C(O)O-、-NHCH2C(O)OCH2CH2CH2-、-NHCH2C(O)OCH2CH2CH2O-、-NHCH2C(O)NH-、-CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2CH2NHC(O)-、-CH2CH2NHC(O)O-、-CH2CH2O-、-CH2C(O)NHCH2CH2-、-CH2C(O)NHCH2CH2O-、-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2OCH2CH2O-、-CH2C(O)-、-CH2C(O)O-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2O-、＝CH-CH＝CH2-、＝CH-CH＝CHCH2O-、-CH＝CHCH2-、-CH＝CHCH2O-、-OCH2CH2O-、-CH2-、-CH2O-、-NHC(O)CH2-、-NHC(O)CH2O-、-C(O)CH2-、-C(O)CH2O-、-OC(O)CH2-、-OC(O)CH2O-、-C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2-、-OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2-、-C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2O-、-OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2O-、-C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)-、-OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)-、-C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)O-、-OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)O-、以及它们的任意组合。
[0070] 在一些实施方式中，本文所公开的基于铂的化合物由式(I)表示：
[0071]
[0072] 其中，
[0073] X为NH；
[0074] X1选自包含COOH、CONH2、O-(CH2)n-OH、NH2和OH的组；
[0075] X2为(CH2)n或CO；
[0076] X3选自包含(CH2)n、CH2-NH和C4H8的组；
[0077] X4为CO或-CH-CH3；
[0078] Z为含铂化合物，其中，铂形成式I的环的一部分；并且
[0079] n为0、1或2。
[0080] 在一些其它实施方式中，本文所公开的基于铂的化合物由式(II)表示：
[0081]
[0082] 其中，
[0083] X为NH或N-CH2COO-；
[0084] X1选自包含-(CH2)nOH、-(CH2)nNHCOOH、-(CH2)nCONH(CH2)nOH、(CH2)nO(CH2)nOH、(CH2)nC＝O、-(CH2)nNHCO(CH2)nOH和(CH2)n-COOH的组；
[0085] Z为含铂化合物，其中，铂形成式II的环的一部分；并且
[0086] n为0、1或2。
[0087] 在一些实施方式中，本文所公开的基于铂的化合物由式(III)表示：
[0088]
[0089] 其中，
[0090] X选自包含S+、C、S+＝O、N+H和P＝O的组；
[0091] X1选自包含-CH、-CH2和-CH2O的组；
[0092] X2为C＝O；
[0093] X3选自CH、CH2或O；
[0094] X4、X5、X6选自-CH2O或O；
[0095] Z为含铂化合物，其中，铂形成式III的环的一部分。
[0096] 在一些实施方式中，本文所公开的基于铂的化合物由式(IV)表示：
[0097]
[0098] 其中，
[0099] X为CH2OH；
[0100] X1为(CH2)n；
[0101] X2为C＝O；
[0102] Z为含铂化合物，其中，铂形成式IV的环的一部分；并且
[0103] n为0、1或2。
[0104] 式(I)的示例性化合物包括但不限于以下的化合物：
[0105]
[0106]
[0107]
[0108]
[0109]
[0110]
[0111]
[0112]
[0113] 式(II)的示例性化合物包括但不限于以下的化合物：
[0114]
[0115]
[0116]
[0117]
[0118] 式(III)的示例性化合物包括但不限于以下的化合物：
[0119]
[0120]
[0121] 式(IV)的示例性化合物包括但不限于以下的化合物：
[0122]
[0123] 本公开还提供了以下的化合物：
[0124]
[0125] 在一些实施方式中，本公开的基于铂的络合物的铂部分为铂(IV)化合物。所述具有铂(IV)化合物的络合物表示如下：
[0126]
[0127]
[0128]
[0129] 在本文所公开的多个方面的一些实施方式中，本公开提供了式(V)的铂(II)化合物：
[0130]
[0131] 其中，
[0132] X1、X2、X3和X4独立地选自于由O、P、S、Se、Cl、N、C、O-A、O-B、DACH、卤化物以及螯合或非螯合的二羧基连接键基团、以及它们的任意组合所组成的组；
[0133] 其中，A和B独立地选自于由C、P、S、N以及它们的任意组合所组成的组；并且[0134] 其中，X4为可选的。
[0135] 在本文所公开的多个方面的一些实施方式中，式(V)的铂(II)化合物选自包含化合物43-化合物65和化合物73-化合物85以及化合物95的组。在优选的实施方式中，铂(II)化合物为DACH-Pt。
[0136]
[0137]
[0138]
[0139]
[0140] 在上述化合物中，除非另有定义，R1为-接头-脂质，并且n为1。
[0141] 在又一实施方式中，本公开还提供了铂(II)化合物[化合物95]。
[0142]
[0143] 式(V)的一些示例性化合物的合成在实施例部分进行描述。
[0144] 不希望受理论的束缚，相比于顺铂和奥沙利铂，本文所公开的化合物在癌细胞中具有更高的铂摄取。如图8中所示，顺铂和奥沙利铂在MDA-MB-231细胞中的摄取相似。然而，测试的所有的示例性化合物均表现出更高的摄取(约7-20倍)。这些结果表明，当以铂当量浓度给予时，比起顺铂或奥沙利铂，示例性化合物在癌细胞中的摄取显著更高。在一些实施方式中，相比于等效剂量的顺铂或奥沙利铂，本文所公开的化合物在癌细胞中的铂摄取高约25％、约50％、约75％、约1倍、约5倍、约10倍、约15倍、约20倍、约25倍或更高。
[0145] 此外，当以等效量给药时，相比于顺铂和奥沙利铂，本文所公开的化合物在组织(例如但不限于肿瘤)中还具有更高的铂积累。例如，当以等效量给药时，相比于顺铂和奥沙利铂，本文所公开的化合物在组织中的具有高约25％、约50％、约75％、约1倍、约5倍、约10倍、约15倍、约20倍、约25倍或更高的铂积累。
[0146] 本公开涉及一系列基于铂的纳米粒子的合成，其中，二氨络环己基-Pt(DACH-Pt)具有凭借羧酸的单羧基(monocarboxylated)共价键以及与酰胺氧的配位键。使用二羰基分子(二羧酸)例如琥珀酸、丙二酸和草酸，该二羰基分子最终分别与铂(II)形成七元环、六元环和五元环。铂环与胆固醇之间的接头有助于形成如下连接键，该连接键选自包含如下的组：氨基甲酸酯连接键(化合物1、化合物2、化合物3)、醚连接键(化合物6、化合物4、化合物5)或类似物、或它们的任意组合。因此，本公开的一些实施方式涉及由如下通式骨架表示的化合物：脂质-接头-二羰基。通过共价键和/或配位键，将这些分子用于络合铂化合物，例如DACH-Pt、奥沙利铂、顺铂、含铂卡宾或者其它的铂酸盐/酯和铂化合物。
[0147] 在本公开的实施方式中，还提供了基于铂的化合物的多种变型，例如外消旋物、非对映体等(例如化合物1-化合物6)。
[0148] 在本公开的实施方式中，可使用具有两个羰基基团的任何分子。在一个实施方式中，二羰基分子为二羧酸，诸如例如琥珀酸、丙二酸或草酸。
[0149] 本公开还提供了包含本文所述的一种或多种基于铂的化合物的粒子。通常，本文所公开的粒子可具有任何形状或形式，例如球形、棒状、椭圆形、圆柱形、胶囊形或盘状；并且这些粒子可为网状物或聚集体的一部分。
[0150] 在一些实施方式中，粒子为微粒或纳米粒子。本文中使用的术语“微粒”是指粒径为约1μm至约1000μm的粒子。本文中使用的术语“纳米粒子”是指粒径为约0.1nm至约1000nm的粒子。通常，粒子具有从nm至mm的任何粒径。在一些实施方式中，粒子的粒径范围可为约5nm至约5000nm。在一些实施方式中，粒子的平均粒径为约50nm至约2500nm。在一些实施方式中，粒子的平均粒径为约100nm至约2000nm。在一些实施方式中，粒子的平均粒径为约
150nm至约1700nm。在一些实施方式中，粒子的平均粒径为约200nm至约1500nm。在一些实施方式中，粒子的平均粒径为约260nm。在一些实施方式中，粒子的平均粒径为约30nm至约
150nm。在一些实施方式中，粒子的平均粒径为约100nm至约1000nm、约200nm至约800nm、约
200nm至约700nm、或约300nm至约700nm。
150nm至约1700nm。在一些实施方式中，粒子的平均粒径为约200nm至约1500nm。在一些实施方式中，粒子的平均粒径为约260nm。在一些实施方式中，粒子的平均粒径为约30nm至约
150nm。在一些实施方式中，粒子的平均粒径为约100nm至约1000nm、约200nm至约800nm、约
200nm至约700nm、或约300nm至约700nm。
[0151] 在一些实施方式中，粒子的平均粒径为约50nm至约1000nm。在进一步的实施方式中，本发明的纳米粒子处于约50nm至约500nm的范围内。在另一实施方式中，本发明的纳米粒子处于约50nm至约500nm的范围内(图5)。在一个实施方式中，粒子的粒径为约500nm。
[0152] 本领域普通技术人员将理解的是，粒子通常显示出在所指定“尺寸”周围的粒径分布。除非另有说明，本文中使用的术语“粒径(particle size)”是指粒子的尺寸分布模式，即尺寸分布中最常出现的值。测量粒径的方法是本领域技术人员已知的，例如，通过动态光散射(如光子相关光谱、激光衍射、小角激光光散射(LALLS)以及中等角激光光散射(MALLS))、光遮蔽法(light obscuration methods)(如Coulter分析法)或其它技术(如流变学(rheology)、以及光学显微镜或电子显微镜)来进行。
[0153] 在一些实施方式中，粒子可以是大体上球形的(substantially spherical)。“大体上球形的”的含义是粒子横截面的最长垂直轴与最短垂直轴的长度比小于或等于约1.5。大体上为球形不需要对称线。此外，粒子可具有表面纹理(texturing)，如线条(lines)或凹陷(indentations)或突起(protuberances)，与粒子的总体尺寸相比，这些表面纹理是小规模的，粒子仍然是大体上球形的。在一些实施方式中，粒子的最长轴和最短轴之间的长度比小于或等于约1.5、小于或等于约1.45、小于或等于约1.4、小于或等于约1.35、小于或等于约1.30、小于或等于约1.25、小于或等于约1.20、小于或等于约1.15、或小于或等于约1.1。
不希望受理论的束缚，大体上球形的粒子中的表面接触被最小化，从而最小化贮存时的不期望的粒子团聚(agglomeration)。许多晶体或薄片(flakes)具有平坦的表面，该表面可允许大的表面接触面积，在该处可通过离子或非离子相互作用发生团聚。球体允许以小得多的面积接触。
不希望受理论的束缚，大体上球形的粒子中的表面接触被最小化，从而最小化贮存时的不期望的粒子团聚(agglomeration)。许多晶体或薄片(flakes)具有平坦的表面，该表面可允许大的表面接触面积，在该处可通过离子或非离子相互作用发生团聚。球体允许以小得多的面积接触。
[0154] 在一些实施方式中，粒子具有大体上相同的粒径。具有宽尺寸分布的粒子(其中既有相对大的粒子、也有相对小的粒子)允许较小的粒子填充在较大粒子之间的间隙中，从而产生新的接触表面。宽尺寸分布可通过创造多个用于结合团聚的接触机会而产生较大球体。本文所述的粒子处于窄的尺寸分布内，从而使接触团聚的机会最小化。“窄尺寸分布”指如下的粒径分布：第90百分位(percentile)的小的球形粒子的体积直径(volume diameter)与第10百分位的小的球形粒子的体积直径之比小于或等于5。在一些实施方式中，第90百分位的小的球形粒子的体积直径与第10百分位的小的球形粒子的体积直径之比小于或等于4.5、小于或等于4、小于或等于3.5、小于或等于3、小于或等于2.5、小于或等于
2、小于或等于1.5、小于或等于1.45、小于或等于1.40、小于或等于1.35、小于或等于1.3、小于或等于1.25、小于或等于1.20、小于或等于1.15、或者小于或等于1.1。
2、小于或等于1.5、小于或等于1.45、小于或等于1.40、小于或等于1.35、小于或等于1.3、小于或等于1.25、小于或等于1.20、小于或等于1.15、或者小于或等于1.1。
[0155] 几何标准差(Geometric Standard Deviation，GSD)还可用来表示窄的尺寸分布。GSD计算涉及在累积小于15.9％和84.1％的百分比下确定有效截止直径(ECD)。GSD等于小于84.17％的ECD与小于15.9％的ECD之比的平方根。GSD<2.5时，GSD具有窄的尺寸分布。在一些实施方式中，GSD小于2、小于1.75、或小于1.5。在一个实施方式中，GSD小于1.8。
[0156] 除了本文所公开的铂化合物，粒子可包含共脂质和/或稳定剂。另外的脂质可出于各种目的而被包含在粒子中，例如防止脂质氧化、稳定双层、在形成期间减少聚集、或将配体附着至粒子表面上。可存在任何数量的另外的脂质和/或其它组分，包括两亲性脂质、中性脂质、阳离子脂质、阴离子脂质和可编程融合脂质。此类脂质和/或组分可单独使用或组合使用。粒子的一个或多个组分可包括配体，例如靶向配体。
[0157] 在一些实施方式中，粒子进一步包含磷脂。不受限制地，磷脂可以是天然来源的(如蛋黄磷脂或大豆磷脂)、或者合成或半合成来源的。磷脂可经部分纯化或分级分离(fractionated)，以包含如下物质的纯的级分(fractions)或混合物：磷脂酰胆碱、具有含6至22个碳原子的确定的酰基基团的磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂或磷脂酰甘油。合适的磷脂包括但不限于：磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、卵磷脂、β,γ-二棕榈酰-α-卵磷脂、鞘磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、N-(2,3-二(9-(Z)-十八碳烯基氧基))-丙-1-基-N,N,N-三甲基氯化铵、磷脂酰乙醇胺、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、脑磷脂、心磷脂、脑苷脂、双十六烷基磷酸盐/酯、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、硬脂酰棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸、二油烯基磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱(POPC)、卵磷脂酰胆碱(EPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、棕榈酰油酰磷脂酰乙醇胺(POPE)、二油酰磷脂酰乙醇胺4-(N-马来酰亚胺甲基)-环己烷-1-羧酸酯(DOPE-mal)、1-硬脂酰-2-油酰磷脂酰胆碱(SOPC)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE)以及它们的任意组合。还可使用不含磷的脂质。这些脂质包括例如硬脂酰胺、十二烷胺、乙酰棕榈酸酯和脂肪酸酰胺等。还可使用其它的缺磷化合物，例如鞘脂、鞘糖脂家族、二酰基甘油和β-酰氧基酸。
[0158] 在一些实施方式中，粒子中的磷脂选自于由如下所组成的组：1,2-二癸酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1,2-二芥酰-sn-甘油-3-磷酸盐(钠盐)；1,2-二芥酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1,2-二芥酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺；1,2-二芥酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](钠盐)；1,2-二亚油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸盐(钠盐)；1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺；1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](钠盐)；1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](铵盐)；1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸(钠盐)；1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸盐(钠盐)；1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺；1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](钠盐)；1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](铵盐)；1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](钠盐/铵盐)；1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸(钠盐)；1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸盐(钠盐)；1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺；1,2-二油酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](钠盐)；1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸(钠盐)；1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸盐(钠盐)；1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺；1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](钠盐)；1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](铵盐)；1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸(钠盐)；1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸盐(钠盐)；1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺；1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](钠盐)；1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](铵盐)；1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸(钠盐)；卵-PC；氢化卵PC；氢化大豆PC；1-肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1-棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1-硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1-肉豆蔻酰-
2-棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1-肉豆蔻酰-2-硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1-棕榈酰-
2-肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺；1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](钠盐)；1-棕榈酰-2-硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1-硬脂酰-2-肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1-硬脂酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱和1-硬脂酰-2-棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱。
在一些实施方式中，磷脂为SPOC、卵PC或氢化大豆PC(HSPC)。在一个实施方式中，组合物中的磷脂为HSPC。
2-棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1-肉豆蔻酰-2-硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1-棕榈酰-
2-肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺；1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](钠盐)；1-棕榈酰-2-硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1-硬脂酰-2-肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1-硬脂酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱和1-硬脂酰-2-棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱。
在一些实施方式中，磷脂为SPOC、卵PC或氢化大豆PC(HSPC)。在一个实施方式中，组合物中的磷脂为HSPC。
[0159] 在一些实施方式中，粒子进一步包含聚乙二醇(PEG)。PEG可通过其本身而被包含在粒子中、或与存在于粒子中的组分缀合。例如，PEG可与基于铂的化合物缀合或与粒子的共脂质/稳定剂组分缀合。在一些实施方式中，PEG与粒子的共脂质组分缀合。不受限制地，PEG可与任意的共脂质缀合。例如，PEG缀合的共脂质可选自于由如下所组成的组：PEG缀合的二酰基甘油和PEG缀合的二烷基甘油、PEG缀合的磷脂酰乙醇胺、PEG缀合的磷脂酸、PEG缀合的神经酰胺(参见美国专利号5,885,613)、PEG缀合的二烷基胺、PEG缀合的1,2-二酰基氧基丙烷-3-胺和PEG缀合的1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE)、以及它们的任意组合。在一些实施方式中，PEG缀合的脂质为1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[氨基(聚乙二醇)-2000](DSPE-PEG2000)。
[0160] 在一些实施方式中，粒子进一步包含表面活性剂。发现了表面活性剂在制剂、例如乳剂(包括微乳剂)和脂质体中的广泛应用。使用亲水/亲脂平衡(HLB)是对多种不同类型的天然表面活性剂和合成表面活性剂进行性质归类和分类的最常见的方式。亲水性基团(也称为“头部”)的性质提供了对用于制剂中的不同的表面活性剂进行分类的最有效手段(Rieger，in Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Dekker,Inc.，New York，N.Y.，1988，p.285)。
[0161] 如果表面活性剂分子不是离子化的，则将其归类为非离子表面活性剂。发现了非离子表面活性剂在药物和化妆品产品中的广泛应用，并且可在宽的pH值范围内使用。根据非离子表面活性剂的结构，通常它们的HLB值的范围为2至约18。非离子表面活性剂包括非离子酯，例如乙二醇酯、丙二醇酯、甘油酯、聚甘油酯、脱水山梨醇酯、蔗糖酯和乙氧基化酯。非离子链烷醇酰胺和醚(例如脂肪醇乙氧基化物、丙氧基化醇以及乙氧基化/丙氧基化嵌段聚合物)也包括在该类别中。聚氧乙烯表面活性剂为非离子表面活性类别中最流行的成员。
[0162] 如果当将表面活性剂分子溶解或分散在水中时，该表面活性剂分子带有负电荷，则将该表面活性剂被归类为阴离子表面活性剂。阴离子表面活性剂包括羧酸盐/酯(如肥皂、酰基乳酸盐/酯、氨基酸的酰基酰胺)、硫酸酯(如烷基硫酸酯和乙氧基化烷基硫酸酯)、磺酸盐/酯(如烷基苯磺酸盐/酯、酰基羟乙基磺酸盐/酯、酰基牛磺酸盐/酯以及磺基琥珀酸盐/酯)以及磷酸盐/酯。阴离子表面活性剂类别中最重要的成员为烷基硫酸盐/酯和肥皂。
[0163] 如果当将表面活性剂分子溶解或分散在水中时，该表面活性剂分子带有正电荷，则将该表面活性剂归类为阳离子表面活性剂。阳离子表面活性剂包括季铵盐和乙氧基化胺。季铵盐为该类别中最常用的成员。
[0164] 如果表面活性剂分子具有携带正电荷或负电荷的能力，则将该表面活性剂归类为两性表面活性剂。两性表面活性剂包括丙烯酸衍生物、取代的烷基酰胺、N-烷基甜菜碱和磷脂。
[0165] 已对表面活性剂在药物产品、制剂和乳剂中的用途进行了综述(Rieger，in Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Dekker,Inc.，New York，N.Y.，1988，p.285)。
[0166] 在一些实施方式中，粒子可进一步包含阳离子脂质。示例性的阳离子脂质包括但不限于：N,N-二油烯基-N,N-二甲基氯化铵(DODAC)、N,N-二硬脂酰-N,N-二甲基溴化铵(DDAB)、N-(1-(2,3-二油酰氧基)丙基)-N,N,N-三甲基氯化铵(DOTAP)、N-(1-(2,3-二油烯基氧基)丙基)-N,N,N-三甲基氯化铵(DOTMA)、N,N-二甲基-(2,3-二油烯基氧基)丙胺(DODMA)、1,2-二亚油烯基氧基-N,N-二甲基氨基丙烷(DLinDMA)、1,2-二亚麻酰基氧基-N,N-二甲基氨基丙烷(DLenDMA)、1,2-二亚油烯基氨甲酰基氧基-3-二甲基氨基丙烷(DLin-C-DAP)、1,2-二亚油烯基氧基-3-(二甲基氨基)乙酰氧基丙烷(DLin-DAC)、1,2-二亚油烯基氧基-3-吗啉代丙烷(DLin-MA)、1,2-二亚油酰基-3-二甲基氨基丙烷(DLinDAP)、1,2-二亚油烯基硫代-3-二甲基氨基丙烷(DLin-S-DMA)、1-亚油酰基-2-亚油烯基氧基-3-二甲基氨基丙烷(DLin-2-DMAP)、1,2-二亚油烯基氧基-3-三甲基氨基丙烷盐酸盐(DLin-TMA.C1)、1,2-二亚油酰基-3-三甲基氨基丙烷盐酸盐(DLin-TAP.C1)、1,2-二亚油烯基氧基-3-(N-甲基哌嗪并)丙烷(DLin-MPZ)或3-(N,N-二亚油烯基氨基)-1,2-丙二醇(DLinAP)、3-(N,N-二油烯基氨基)-1,2-丙二醇(DOAP)、1,2-二亚油烯基氧代-3-(2-N,N-二甲基氨基)乙氧基丙烷(DLin-EG-DMA)、1,2-二亚麻酰基氧基-N,N-二甲基氨基丙烷(DLinDMA)、2,2-亚油烯基-4-二甲基氨基甲基-[1,3]-二噁茂烷(DLin-K-DMA)或其类似物、(3aR,5s,6aS)-N,N-二甲基-2,2-二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯基)四氢化-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂-5-胺(ALN100)、(6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31四烯-19-基4-(二甲基氨基)丁酯(MC3)、
1,1’-(2-(4-(2-((2-(双(2-羟基十二烷基)胺)乙基)(2-羟基十二烷基)胺)乙基)哌嗪-1-基)乙基氮烷二基)二月桂-2-醇(Tech Gi)、或它们的混合物。
1,1’-(2-(4-(2-((2-(双(2-羟基十二烷基)胺)乙基)(2-羟基十二烷基)胺)乙基)哌嗪-1-基)乙基氮烷二基)二月桂-2-醇(Tech Gi)、或它们的混合物。
[0167] 在一些实施方式中，粒子进一步包含非阳离子脂质。非阳离子脂质可为阴离子脂质或中性脂质，包括但不限于二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱(POPC)、棕榈酰油酰磷脂酰乙醇胺(POPE)、二油酰基-磷脂酰4-(N-马来酰亚胺甲基)-环己烷-1-羧酸酯(DOPE-mal)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二肉豆蔻酰磷酸乙醇胺(DMPE)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、16-O-单甲基PE、16-O-二甲基PE、18-1-反式PE、1-硬脂酰-2-油酰-磷脂酰乙醇胺(SOPE)、胆固醇或它们的混合物。
[0168] 抑制粒子团聚的缀合脂质也可包含在本文所公开的粒子中。此类脂质包括但不限于聚乙二醇(PEG)-脂质，包括但不限于PEG-二酰基甘油(DAG)、PEG-二烷基氧基丙基(DAA)、PEG-二磷脂、PEG-神经酰胺(Cer)、或它们的混合物。PEG-DAA缀合物可为例如PEG-二月桂基氧基丙基(C12)、PEG-二肉豆蔻基氧基丙基(C14)、PEG-二棕榈基氧基丙基(C16)或者PEG-二硬脂酰氧基丙基(C18)。抑制粒子团聚的缀合脂质可为存在于粒子中的总脂质的0.01mol％至约20mol％、或约2mol％。
[0169] 在一些实施方式中，粒子处于脂质体、囊泡或乳剂的形式。本文中使用的术语“脂质体”包括由脂质层包围的任何区室。脂质体可具有一个或多个脂质膜。脂质体可由膜类型和尺寸表征。小单层囊泡(SUV)具有单一膜，通常直径为0.02μm至0.05μm之间；大单层囊泡(LUV)通常大于0.05μm。寡层(Oligolamellar)大囊泡和多层囊泡有多个通常为同心的膜层，并且通常大于0.1μm。将具有多个非同心的膜(即，包含在较大囊泡中的多个较小囊泡)的脂质体称为多泡(multivesicular)囊泡。
[0170] 为了形成脂质体，脂质分子包含细长的非极性(疏水性)部分和极性(亲水性)部分。该分子的疏水部分和亲水部分优选位于细长分子结构的两端。当此类脂质分散在水中时，它们自发地形成称为片层(lamellae)的双层膜。该片层由脂质分子的两个单层片组成，它们的非极性(疏水性)表面彼此面对，并且它们的极性(亲水性)表面则面向水性介质。由脂质所形成的膜以类似于细胞膜包围细胞内容物的方式包围水相的一部分。因此，脂质体的双层与细胞膜中不存在蛋白组分的细胞膜具有相似之处。
[0171] 脂质体组合物可通过本领域已知的多种方法来制备。参见例如美国专利号4,235,871、4,897,355和5,171,678；已公开的PCT申请WO 96/14057和WO 96/37194；Felgner,P.L.等，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA(1987)8:7413-7417；Bangham等，M.Mol.Biol.(1965)23:
238；Olson等，Biochim.Biophys.Acta(1979)557:9；Szoka等，Proc.Natl.Acad.Sci.(1978)
75:4194；Mayhew等，Biochim.Biophys.Acta(1984)775:169；Kim等，Biochim.Biophys.Acta(1983)728:339；以及Fukunaga等，Endocrinol.(1984)115:757，以引用的方式将全部的上述内容整体并入本文。
238；Olson等，Biochim.Biophys.Acta(1979)557:9；Szoka等，Proc.Natl.Acad.Sci.(1978)
75:4194；Mayhew等，Biochim.Biophys.Acta(1984)775:169；Kim等，Biochim.Biophys.Acta(1983)728:339；以及Fukunaga等，Endocrinol.(1984)115:757，以引用的方式将全部的上述内容整体并入本文。
[0172] 可将脂质体制备成在选定的尺寸范围内具有大体上均匀的尺寸。一种有效的筛分(sizing)方法涉及通过一系列具有选定的均一孔径的聚碳酸酯膜将脂质体的水性悬浮液挤出(extruding)；膜的孔径将大致对应于通过经由该膜的挤出而产生的脂质体的最大尺寸。参见例如美国专利号4,737,323，以引用的方式将其内容整体并入本文。
[0173] 粒子还可处于乳剂的形式。乳剂通常是一种液体以液滴形式分散在另一种液体中的异质体系(Idson，in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman，Rieger和Banker(编)，1988，Marcel Dekker,Inc.，New York，NY，第1卷，199页；Rosoff，in Pharmaceutical Dosage Forms，Lieberman，Rieger和Banker(编)，1988，Marcel Dekker，Inc.，New York，N.Y.，第1卷，245页；Block in Pharmaceutical Dosage Forms，Lieberman，Rieger和Banker(编)，1988，Marcel Dekker，Inc.，New York，N.Y.，第2卷，335页；Higuchi等，in Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1985，301页)。乳剂通常为包含两种不混溶的液相的双相体系，该液相充分混合并彼此分散。一般，乳剂可以是油包水(w/o)或水包油(o/w)类型。当将水相细分为细小液滴并分散于大量的油相中时，将得到的组合物称为油包水(w/o)乳剂。或者，当将油相细分为细小液滴并分散于大量的水相中时，将得到的组合物称为水包油(o/w)乳剂。除分散相之外，乳剂可包含另外的组分，并且本文所公开的缀合物可作为水相或油相中的溶液存在，或其本身作为单独的相。
药物辅料(例如乳化剂、稳定剂、染料和抗氧化剂)也可根据需要存在于乳剂中。药物乳剂也可为由多于两个的相构成的多重乳剂，诸如例如在油包水包油(o/w/o)和水包油包水(w/o/w)乳剂的情况中。此类复杂制剂通常提供简单的二元乳剂所没有的一些优势。其中的o/w乳剂的单个油滴包围小水滴的多重乳剂构成w/o/w乳剂。同样地，油滴包裹在稳定于油连续相中的水珠中的体系提供o/w/o乳剂。
药物辅料(例如乳化剂、稳定剂、染料和抗氧化剂)也可根据需要存在于乳剂中。药物乳剂也可为由多于两个的相构成的多重乳剂，诸如例如在油包水包油(o/w/o)和水包油包水(w/o/w)乳剂的情况中。此类复杂制剂通常提供简单的二元乳剂所没有的一些优势。其中的o/w乳剂的单个油滴包围小水滴的多重乳剂构成w/o/w乳剂。同样地，油滴包裹在稳定于油连续相中的水珠中的体系提供o/w/o乳剂。
[0174] 乳剂的特征在于几乎没有或没有热力学稳定性。通常，乳剂的分散相或不连续相充分分散在外相或连续相中，并通过乳化剂或制剂的粘度保持为这一形式。如同乳剂式软膏基质(ointment bases)和霜剂的情况，乳剂的任一相可以是半固体或固体的。稳定乳剂的其它手段需要使用可掺入乳剂任一相中的乳化剂。乳化剂大致可分为四类：合成表面活性剂、天然存在的乳化剂、吸收基质(absorption bases)和精细分散的固体(Idson，in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman，Rieger和Banker(编)，1988，Marcel Dekker,Inc.，New York，N.Y.，第1卷，199页)。
[0175] 合成表面活性剂又称为表面活化剂，已广泛应用在乳剂制剂中并已在文献中进行综述(Rieger，in Pharmaceutical Dosage Forms，Lieberman，Rieger和Banker(编)，1988，Marcel Dekker，Inc.，New York，N.Y.，第1卷，285页；Idson，in Pharmaceutical Dosage Forms，Lieberman，Rieger和Banker(编)，Marcel Dekker，Inc.，New York，N.Y.，1988，第1卷，199页)。表面活性剂通常是两亲性的，并包含亲水性部分和疏水性部分。表面活性剂的亲水性与疏水性之比被称为亲水/亲脂平衡(HLB)，它是在制剂制备中对表面活性剂进行分类和选择的重要工具。表面活性剂可基于亲水基团的性质分为不同的类别：非离子、阴离子、阳离子和两性(Rieger，in Pharmaceutical Dosage Forms，Lieberman,Rieger和Banker(编)，1988，Marcel Dekker,Inc.，New York，N.Y.，第1卷，285页)。
[0176] 乳剂制剂中使用的天然存在的乳化剂包括羊毛脂、蜂蜡、磷脂、卵磷脂和阿拉伯树胶(acacia)。吸收基质具有亲水性，使得它们可吸收水以形成w/o乳剂，同时保持其半固体稠度(consistencies)，如无水羊毛脂和亲水矿脂(petrolatum)。精细分散的固体也被用作良好的乳化剂，尤其是与表面活性剂组合使用和在粘性制品中的情况下。这些精细分散的固体包括极性无机固体(例如重金属氢氧化物)、不溶胀粘土如膨润土(bentonite)、绿坡缕石(attapulgite)、锂蒙脱石(hectorite)、高岭土(kaolin)、蒙脱石(montmorillonite)、胶体硅酸铝和胶体硅酸镁铝、颜料(pigments)和非极性固体(如碳或甘油三硬脂酸酯)。
[0177] 多种非乳化材料也可包含于乳剂制剂中并有助于乳剂的性质。这些材料包括但不限于：脂肪、油、蜡、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酯、湿润剂、亲水性胶体、防腐剂和抗氧化剂(Block，in Pharmaceutical Dosage Forms，Lieberman,Rieger和Banker(编)，1988，Marcel Dekker,Inc.，New York，N.Y.，第1卷，335页；Idson，in Pharmaceutical Dosage Forms，Lieberman,Rieger和Banker(编)，1988，Marcel Dekker,Inc.，New York，N.Y.，第1卷，199页)。
[0178] 亲水性胶体或水胶体(hydrocolloid)包括天然存在的树胶和合成聚合物，例如多糖(例如阿拉伯树胶、琼脂、海藻酸、角叉菜胶、瓜尔胶、刺梧桐树胶(karaya gum)和黄蓍胶)、纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素和羧丙基纤维素)和合成聚合物(例如卡波姆、纤维素醚和聚羧乙烯)。这些胶体分散或溶胀在水中以形成胶体溶液，其通过在分散相液滴周围形成强界面膜、并通过增加外部相的粘度来稳定乳剂。
[0179] 由于乳剂通常包含多种成分(例如可容易地支持微生物生长的碳水化合物、蛋白质、固醇和磷脂)，这些制剂通常并入有防腐剂。乳剂制剂中包含的常用防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、季铵盐、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸的酯和硼酸。通常还将抗氧化剂加入到乳剂制剂中以防止制剂劣化。所用的抗氧化剂可为自由基清除剂，如生育酚、烷基没食子酸酯、丁基化羟基茴香醚、丁基羟基甲苯；或还原剂，如抗坏血酸和焦亚硫酸钠；以及抗氧化剂增效剂，如柠檬酸、酒石酸和卵磷脂。
[0180] 乳剂制剂通过皮肤、口服及胃肠外途径的应用及其制造方法已经在文献中进行综述(Idson，in Pharmaceutical Dosage Forms，Lieberman,Rieger和Banker(编)，1988，Marcel Dekker,Inc.，New York，N.Y.，第1卷，199页)。用于口服递送的乳剂制剂已得到非常广泛的使用，这是因为其配制容易并且从吸收效率和生物利用度的观点来看是有利的(Rosoff，in Pharmaceutical Dosage Forms，Lieberman,Rieger和Banker(编)，1988，Marcel Dekker,Inc.，New York，N.Y.，第1卷，245页；Idson，in Pharmaceutical Dosage Forms，Lieberman,Rieger和Banker(编)，1988，Marcel Dekker,Inc.，New York，N.Y.，第1卷，199页)。
[0181] 包含在本文所公开的粒子中的示例性表面活性剂包括但不限于如下的单独使用或与助表面活性剂组合的表面活性剂：离子表面活性剂、非离子表面活性剂、Brij 96、聚氧乙烯油烯基醚、聚甘油脂肪酸酯、四甘油单月桂酸酯(ML310)、四甘油单油酸酯(MO310)、六甘油单油酸酯(PO310)、六甘油五油酸酯(PO500)、十甘油单癸酸酯(MCA750)、十甘油单油酸酯(MO750)、十甘油倍半油酸酯(SO750)、十甘油十油酸酯(DAO750)。助表面活性剂(通常为诸如乙醇、1-丙醇和1-丁醇的短链醇)用于通过渗透入表面活性剂膜中并由于表面活性剂分子间生成的空隙空间而产生无序膜，从而提高界面流动性。然而，可不使用助表面活性剂而制备微乳剂，并且本领域已知不含醇的自乳化微乳剂体系。水相通常可为但不限于水、药物的水溶液、甘油、PEG300、PEG400、聚甘油、丙二醇、以及乙二醇衍生物。油相可包括但不限于以下材料：诸如Captex 300、Captex 355、Capmul MCM、脂肪酸酯、中链(C8-C12)甘油单酯、中链(C8-C12)甘油二酯和中链(C8-C12)甘油三酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、脂肪醇、聚乙二醇化甘油酯、饱和聚乙二醇化C8-C10甘油酯、植物油和硅油。
[0182] 从药物溶解和增强的药物吸收的角度来看，微乳剂特别感兴趣。已经提出基于脂质的微乳剂(o/w型和w/o型)以增高药物(包括肽)的口服生物利用度(参见例如，美国专利号6,191,105；7,063,860；7,070,802；7,157,099；Constantinides等，Pharmaceutical Research，1994年，11，1385-1390；Ritschel，Meth.Find.Exp.Clin.Pharmacol.，1993年，13，205)。微乳剂提供了以下优点：改善的药物溶解性，保护药物防止被酶解，归因于表面活性剂诱发的膜的流动性和通透性的变化的药物吸收的可能增强，易于制备，易于以固体剂型而口服给予，改善的临床效力以及降低的毒性(参见例如，美国专利号6,191,105；7,063,
860；7,070,802；7,157,099；Constantinides等，Pharmaceutical Research，1994年，11，
1385；Ho等，J.Pharm.Sci.，1996年，85，138-143)。当它们的组分在环境温度下汇集时，通常微乳剂可自发形成。当配制不耐热的药物时，这可能是特别有利的。在化妆品和药物应用中，微乳剂还有效地用于将活性成分经皮递送。预期本发明的微乳剂组合物和制剂将促进对基于铂的化合物的来自胃肠道的增高的全身性吸收，并改善本文所公开的基于铂的化合物的局部细胞摄取。
860；7,070,802；7,157,099；Constantinides等，Pharmaceutical Research，1994年，11，
1385；Ho等，J.Pharm.Sci.，1996年，85，138-143)。当它们的组分在环境温度下汇集时，通常微乳剂可自发形成。当配制不耐热的药物时，这可能是特别有利的。在化妆品和药物应用中，微乳剂还有效地用于将活性成分经皮递送。预期本发明的微乳剂组合物和制剂将促进对基于铂的化合物的来自胃肠道的增高的全身性吸收，并改善本文所公开的基于铂的化合物的局部细胞摄取。
[0183] 不希望受理论的束缚，相比于顺铂和奥沙利铂，本文所公开的纳米粒子在癌细胞中具有更高的铂摄取。在一些实施方式中，相比于等效剂量的顺铂或奥沙利铂，本文公开的纳米粒子在癌细胞中的铂摄取高约25％、约50％、约75％、约1倍、约5倍、约10倍、约15倍、约20倍、约25倍或更高。
[0184] 此外，相比于以等效量给予的顺铂和奥沙利铂，本文所公开的纳米粒子在组织(例如但不限于肿瘤)中也具有更高的铂积累。例如，相比于以等效量给予的顺铂或奥沙利铂，本文所公开的纳米粒子在组织中的铂积累高约25％、约50％、约75％、约1倍、约5倍、约10倍、约15倍、约20倍、约25倍或更高。
[0185] 基于奥沙利铂纳米粒子的构-效关系对其进行设计与合成。本公开对通过官能团交换化学反应进行的多种基于铂的两亲物的合成进行了描述。在具体的实施方式中，为了获得氨基甲酸酯连接键，使用胆固醇氯甲酸酯作为起始原料，向其中加入乙二胺(a)(接头)以获得乙二胺缀合的胆固醇，其中，乙二胺的一个胺基基团形成具有胆固醇的氨基甲酸酯键，并且另外的胺为游离的(图1A)。在下一步骤中，游离胺与琥珀酸酐(b)(能够形成七元环分子的二羰基衍生物)的一个羰基基团反应，从而形成酰胺键，并保留另一游离的羧酸基团用于铂的配合(图1A)。将二氯二氨络-铂(II)[RR异构体]用硝酸银水合过夜，从而得到水合的奥沙利铂(图1B)，通过形成共价的单羧基键和酰胺氧的另一配合键而与中间体II/III/IV(如图1A所示)形成加合物(图1C)。
[0186] 类似地，在又一实施方式中，已将醚连接的铂两亲物的合成概括在图2中，其中，首先通过官能团交换将胆固醇分子转化为中间体I(图2A)。将这一中间体I转化为中间体II，其通过如上所述的用于氨基甲酸酯连接键的合成的类似反应步骤，而产生最终的加合物。类似地，为合成如上所述的六元环分子和五元环分子，分别将草酸和丙二酸的单乙基酯用于氨基甲酸酯连接的铂两亲物和醚连接的铂两亲物的合成(图1A和图2A)，随后进行乙酯脱保护。
[0187] 合成之后，将最终的铂加合物与不同的共脂质(选自大豆-PC、DOPE、DOPC等)以及稳定剂(选自DSPE-PEG-OMe等)配制成纳米粒子。另外，通过1HNMR对所有的中间体进行表征，并且分别使用1HNMR和MALDI-TOF对最终的奥沙利铂两亲物分子进行表征。
[0188] 表1基于配位环境的铂(II)化合物(包括式III化合物)的分类：
[0189]
[0190]
[0191] 不希望受理论的束缚，本公开的纳米粒子组合物显示出显著的癌细胞杀伤效力。在不同的癌细胞系中对示例性的纳米粒子进行测试，并且观察到比起对照化合物(例如常规已知的铂类药物奥沙利铂、顺铂、奥沙利铂、卡铂、铂尔定和沙铂(sartraplatin)，该化合物显示出显著更好的细胞杀伤效力。
[0192] 因此，在另一方面，本文描述了治疗癌症的方法，一般来说，该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的本文所公开的基于铂的化合物。
[0193] 本文中使用的短语“治疗有效量”是指在可适用于任何医学治疗的、对以合理的受益/风险比在动物中的至少细胞亚群中产生一些期望治疗效果而言有效的本发明的化合物、材料或包含本发明化合物的组合物的量。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。通常，治疗有效量可根据受试者的病史、年龄、身体状况、性别以及受试者中的医学病症的严重程度和类型而变化，并且其它试剂的给予减轻了待治疗的疾病或紊乱。
[0194] 一般来说，活性化合物的量为制剂的0.1wt％-95wt％、优选为用于胃肠外使用的制剂的0.2wt％-20wt％、并且优选为用于口服给予的制剂的1wt％-50wt％。
[0195] 毒性和治疗效力可通过细胞培养物或实验动物中的标准药学程序(例如用于确定LD50(使50％群体致死的剂量)和ED50(在50％群体中治疗有效的剂量))来确定。毒性效果和治疗效果之间的剂量比为治疗指数，并可表示为LD50/ED50之比。表现出高治疗指数的组合物是优选的。本文中使用的术语ED表示有效剂量，并与动物模型结合使用。术语EC表示有效浓度，并与体外模型结合使用。
[0196] 从细胞培养试验和动物研究获得的数据可用于配制用于人类的一系列剂量。此类化合物的剂量优选处于循环浓度(circulating concentrations)内，该循环浓度包括具有很少毒性或无毒性的ED50。根据所使用的剂型和所利用的给予途径，该剂量可在这一范围内变化。
[0197] 起始可由细胞培养试验来估计治疗有效剂量。可在动物模型中配制剂量，以达到包括如细胞培养物中所确定的IC50(即，达到症状的半数最大抑制的治疗浓度)的循环血浆浓度范围。例如，通过高效液相色谱法，可对血浆中的水平进行测定。可通过合适的生物测定法来对任何特定剂量的效果进行监测
[0198] 剂量可通过医师确定，并且有必要的话进行调整，以与所观察到的治疗效果相称。通常，给予组合物，使药剂的给予剂量为1μg/kg至150mg/kg、1μg/kg至100mg/kg、1μg/kg至
50mg/kg、1μg/kg至20mg/kg、1μg/kg至10mg/kg、1μg/kg至1mg/kg、100μg/kg至100mg/kg、100μg/kg至50mg/kg、100μg/kg至20mg/kg、100μg/kg至10mg/kg、100μg/kg至1mg/kg、1mg/kg至
100mg/kg、1mg/kg至50mg/kg、1mg/kg至20mg/kg、1mg/kg至10mg/kg、10mg/kg至100mg/kg、
10mg/kg至50mg/kg或10mg/kg至20mg/kg。应当理解的是，本文所给出的范围包括所有的中间范围，例如1mg/kg至10mg/kg的范围包括1mg/kg至2mg/kg、1mg/kg至3mg/kg、1mg/kg至
4mg/kg、1mg/kg至5mg/kg、1mg/kg至6mg/kg、1mg/kg至7mg/kg、1mg/kg至8mg/kg、1mg/kg至
9mg/kg、2mg/kg至10mg/kg、3mg/kg至10mg/kg、4mg/kg至10mg/kg、5mg/kg至10mg/kg、6mg/kg至10mg/kg、7mg/kg至10mg/kg、8mg/kg至10mg/kg、9mg/kg至10mg/kg等。应进一步理解的是，介于上述给定范围的范围也在本发明的范围之内，例如，在1mg/kg至10mg/kg的范围内，剂量的范围为例如2mg/kg至8mg/kg、3mg/kg至7mg/kg、4mg/kg至6mg/kg等。
50mg/kg、1μg/kg至20mg/kg、1μg/kg至10mg/kg、1μg/kg至1mg/kg、100μg/kg至100mg/kg、100μg/kg至50mg/kg、100μg/kg至20mg/kg、100μg/kg至10mg/kg、100μg/kg至1mg/kg、1mg/kg至
100mg/kg、1mg/kg至50mg/kg、1mg/kg至20mg/kg、1mg/kg至10mg/kg、10mg/kg至100mg/kg、
10mg/kg至50mg/kg或10mg/kg至20mg/kg。应当理解的是，本文所给出的范围包括所有的中间范围，例如1mg/kg至10mg/kg的范围包括1mg/kg至2mg/kg、1mg/kg至3mg/kg、1mg/kg至
4mg/kg、1mg/kg至5mg/kg、1mg/kg至6mg/kg、1mg/kg至7mg/kg、1mg/kg至8mg/kg、1mg/kg至
9mg/kg、2mg/kg至10mg/kg、3mg/kg至10mg/kg、4mg/kg至10mg/kg、5mg/kg至10mg/kg、6mg/kg至10mg/kg、7mg/kg至10mg/kg、8mg/kg至10mg/kg、9mg/kg至10mg/kg等。应进一步理解的是，介于上述给定范围的范围也在本发明的范围之内，例如，在1mg/kg至10mg/kg的范围内，剂量的范围为例如2mg/kg至8mg/kg、3mg/kg至7mg/kg、4mg/kg至6mg/kg等。
[0199] 在一些实施方式中，以一定的剂量给予组合物，从而使在给予15分钟、30分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时或更长时间后，药物的体内浓度为小于500nM、小于400nM、小于300nM、小于250nM、小于200nM、小于150nM、小于100nM、小于50nM、小于25nM、小于20nM、小于10nM、小于
5nM、小于1nM、小于0.5nM、小于0.1nM、小于0.05nM、小于0.01nM、小于0.005nM、小于
0.001nM。
5nM、小于1nM、小于0.5nM、小于0.1nM、小于0.05nM、小于0.01nM、小于0.005nM、小于
0.001nM。
[0200] 关于治疗的持续时间和频率，通常由熟练的临床医生对受试者进行监测，以确定该治疗何时提供治疗益处，并确定是否增加或减少剂量、增加或减少给予频率、中止治疗、恢复治疗、或对治疗方案进行其它改动。给药时间安排可由每周一次至每天一次变化，这取决于大量的临床因素，例如受试者对多肽的敏感性。可每天、每三天、每四天、每五天或每六天给予期望剂量。期望剂量可一次给予或分为亚剂量(例如2-4个亚剂量)并在一段时间内给予(例如以适当间隔在一天内给予或依照其它适当的时间安排)。此类亚剂量可作为单位剂型给予。在本文所述的多个方面的一些实施方式中，给予可以是长期的(chronic)，例如在数周或数月的时间段内，每日一次或多次给药。给药时间安排的实例是在1周、2周、3周、4周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、或6个月、或更长时间的时间段内，每日一次、每日两次、每日三次、或每日四次或更多次给予。
[0201] 在一些实施方式中，基于铂的化合物可与药学活性剂(例如第二治疗剂)组合给予受试者。示例性的药学活性化合物包括但不限于在以下文献中发现的化合物：Harrison’s Principles of Internal Medicine，第13版，T.R.Harrison等编著，McGraw-Hill N.Y.，NY；Physicians Desk Reference，第50版，1997，Oradell New Jersey，Medical Economics Co.；Pharmacological Basis of Therapeutics，第8版，Goodman和Gilman，1990；以及United States Pharmacopeia，The National Formulary，USP XII NF XVII，1990，将所有这些文献的全部内容引入本文作为参考。可将基于铂的化合物和第二治疗剂以同一药物组合物或以不同的药物组合物(在相同的时间或在不同的时间)给予受试者。
[0202] 本文中使用的术语“给予”是指通过使组合物的至少部分定位于产生期望效果的期望部位的方法或途径将组合物置于受试者中。本文所述的化合物或组合物可通过本领域已知的任何合适途径给予，该途径包括但不限于口服或胃肠外途径，包括静脉内、肌内、皮下、经皮、气道(气溶胶)、肺、鼻部、直肠和局部(包括口腔和舌下)给予。
[0203] 示例性的给予方式包括但不限于：注射、输注、滴注、吸入或摄取。“注射”包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、心室内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、脑脊髓内和胸骨内注射和输注。在一些实施方式中，通过静脉内输注或注射给予组合物。
[0204] 本文中使用的术语“癌症”是指细胞的不受控生长，其可能干扰机体器官和系统的正常功能。从它们的起始位置迁移并接种生命器官的癌症可通过受影响的器官的功能恶化而最终导致受试者死亡。转移是癌细胞或成组癌细胞由于癌细胞从原发肿瘤传播至机体其它部位而处于不同于原发肿瘤位置的位置。在诊断原发肿瘤肿块时，可对受试者处于运输转移过程的存在物(例如，处于传播过程中的癌细胞)进行监测。本文中使用的术语癌症包括但不限于以下类型的癌症：乳腺癌；胆道癌；膀胱癌；脑癌，包括胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤；宫颈癌；绒毛膜癌；结肠癌；子宫内膜癌；食道癌；胃癌；血液肿瘤，包括急性淋巴细胞性白血病和粒细胞性白血病；T细胞急性成淋巴细胞性白血病/淋巴瘤；毛细胞性白血病；慢性粒细胞性白血病；多发性骨髓瘤；AIDS相关的白血病和成人T细胞白血病淋巴瘤；上皮内肿瘤，包括Bowen病和佩吉特氏病；肝癌；肺癌；淋巴瘤，包括霍奇金氏病和淋巴细胞性淋巴瘤；神经母细胞瘤；口腔癌，包括鳞状细胞癌；卵巢癌，包括来自上皮细胞、基质细胞、生殖细胞和间充质细胞的卵巢癌；胰腺癌；前列腺癌；直肠癌；肉瘤，包括平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤；皮肤癌，包括黑素瘤、Merkel细胞癌、Kaposi肉瘤、基底细胞癌和鳞状细胞癌；睾丸癌，包括生殖细胞瘤，例如精原细胞瘤、非精原细胞瘤(畸胎瘤、绒毛膜癌)、间质瘤和生殖细胞瘤；甲状腺癌，包括甲状腺腺癌和髓样癌；以及肾癌，包括腺癌、Wilms肿瘤。癌症的实例包括但不限于恶性肿瘤，包括腺癌、淋巴瘤、母细胞瘤、黑素瘤、肉瘤和白血病。此类癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃肠癌、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌如肝恶性瘤(hepatic carcinoma)和肝细胞瘤(hepatoma)、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、肾癌(例如肾细胞癌和Wilms肿瘤)、基底细胞癌、黑色素瘤、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、睾丸癌、食道癌和多种类型的头颈癌。其它癌症为本领域技术人员所已知的。
[0205] 本文中使用的术语“癌症”包括但不限于实体瘤和血源性肿瘤。术语癌症是指皮肤、组织、器官、骨、软骨、血液和血管的疾病。术语“癌症”进一步涵盖原发性癌症和转移性癌症。可用本发明的化合物进行治疗的癌症的实例包括但不限于恶性肿瘤，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌以及皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴系造血肿瘤，包括但不限于白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤以及Burketts淋巴瘤；髓系造血肿瘤，包括但不限于急性和慢性髓细胞性白血病以及早幼粒细胞白血病；间充质来源的肿瘤，包括但不限于纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤；其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤；中枢和周围神经系统的肿瘤，包括但不限于星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤以及神经鞘瘤；以及其它肿瘤，包括但不限于着色性干皮病、keratoactanthoma、甲状腺滤泡癌和畸胎癌。对于先前已接受癌症治疗的患者，以及先前未接受癌症治疗的患者，本文所公开的方法对治疗是有效的。事实上，本发明的方法和组合物可用于一线和二线癌症治疗中。
[0206] 本文中使用的术语“癌前病症”具有其一般含义，即，无转移的不受控生长，并包括各种形式的增生和良性过度生长。因此，“癌前病症”是如果不进行治疗可导致癌症的疾病、综合征或临床表现(finding)。它是与癌症的显著增加的风险相关的广义状态。癌前病变是形态学改变的组织，比起其明显正常的对应物，在癌前病变中更有可能出现癌症。癌前病症的实例包括但不限于口腔白斑、光化性角化病(日光性角化病)、巴雷特(Barrett)食管、萎缩性胃炎、前列腺良性增生、结肠或直肠的癌前息肉、胃上皮异常增生、腺瘤样异常增生、遗传性非息肉性结肠癌综合征(HNPCC)、巴雷特(Barrett)食管、膀胱异常增生、宫颈癌前病症和宫颈异常增生。
[0207] 在一些实施方式中，癌症选自于由如下所组成的组：乳腺癌；卵巢癌；神经胶质瘤；胃肠道癌；前列腺癌；恶性肿瘤、肺癌、肝细胞癌、睾丸癌；宫颈癌；子宫内膜癌；膀胱癌；头颈癌；肺癌；胃-食道癌和妇科癌症。
[0208] 在一些实施方式中，本文所述的方法涉及对患有或诊断患有癌症的受试者进行治疗。患有癌症的受试者可通过使用诊断癌症的现有方法由医师来确认。表征这些病症并有助于诊断的癌症的症状和/或并发症在本领域中是公知的，该症状和/或并发症包括但不限于肿瘤生长、包藏癌细胞的器官或组织的功能受损等。可有助于诊断例如癌症的试验包括但不限于组织活检和组织学检查。癌症的家族史或曝露于癌症危险因素(如烟草制品、辐射等)也可有助于确定受试者是否可能具有癌症或有助于进行癌症诊断。
[0209] 在一些实施方式中，该方法进一步包括对患者共同给予一种或多种另外的抗癌疗法。在一些实施方式中，另外的疗法选自于由如下所组成的组：手术、化学疗法、放射疗法、温热疗法、免疫疗法、激素疗法、激光疗法、抗血管生成疗法和它们的任意组合。在一些实施方式中，另外的疗法包括向患者给予抗癌剂。在一些实施方式中，该方法包括向受试者共同给予缀合物和抗癌剂或化学治疗剂。本文中使用的术语“抗癌剂”是指可用于治疗癌症的任何化合物(包括其类似物、衍生物、前药和药学上的盐)或组合物。用于本发明中的抗癌化合物包括但不限于拓扑异构酶抑制剂I和II、烷化剂、微管抑制剂(例如紫杉醇)和血管生成抑制剂。示例性的抗癌化合物包括但不限于：紫杉醇(紫杉醇taxol)、多西紫杉醇、吉西他滨(germicitibine)、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、别嘌呤醇、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、BCG Live、贝沙罗汀胶囊、贝沙罗汀凝胶、博来霉素、白消安静脉剂、白消安口服剂(busulfanoral)、卡普睾酮、卡培他滨、铂酸盐/酯、卡莫司汀、具有聚苯丙生的卡莫司汀植入剂(carmustine with Polifeprosan Implant)、塞来昔布、苯丁酸氮芥、克拉屈滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂质体、达卡巴嗪、更生霉素、放线菌素D、阿法达贝泊汀、柔红霉素脂质体、柔红霉素、道诺霉素、地尼白介素、右雷佐生、多西紫杉醇、多柔比星、多柔比星脂质体、屈他雄酮丙酸酯/盐、Elliott’s B溶液、表柔比星、阿法依伯汀雌莫司汀、磷酸依托泊苷、依托泊苷(VP-16)、依西美坦、非格司亭、氟尿苷(动脉内)、氟达拉滨、氟尿嘧啶(5-FU)、氟维司群、吉妥珠单抗奥唑米星、醋酸戈舍瑞林、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α-2a、干扰素α-2b、伊立替康、来曲唑、甲酰四氢叶酸、左旋咪唑、洛莫司汀(CCNU)、二氯甲基二乙胺(氮芥)、醋酸甲地孕酮、美法仑(L-PAM)、巯基嘌呤(6-MP)、美司钠、氨甲蝶呤、甲氧沙林、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、苯丙酸诺龙、若莫单抗、LOddC、奥普瑞白介素、帕米膦酸盐(pamidronate)、培加酶、培门冬酶、聚乙二醇非格司亭(Pegfilgrastim)、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、光辉霉素、卟吩姆钠、丙卡巴肼、阿的平、拉布立酶、利妥昔单抗、沙格司亭、链脲菌素、talbuvidine(LDT)、滑石、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷(VM-26)、睾内酯、硫鸟嘌呤(6-TG)、噻替哌、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维甲酸(ATRA)、乌拉莫司汀、戊柔比星、伐托他滨(monoval LDC)、长春花碱、长春瑞滨、唑来膦酸、以及它们的任何混合物。在一些实施方式中，抗癌剂是紫杉醇-碳水化合物(carbohydrate)缀合物，例如紫杉醇-葡萄糖缀合物，如在美国专利号6,218,367中所述，以引用的方式将其内容整体并入本文。
[0210] 本发明的方法特别用于与抗癌治疗结合，该抗癌治疗涉及给予在细胞周期的不同阶段中起作用的第二药物。
[0211] 为了给予受试者，以药学上可接受的组合物的形式提供基于铂的化合物和/或包含所述基于铂的化合物的粒子。因此，本公开还提供了包含本文所公开的基于铂的化合物或粒子的药物组合物。这些药学上可接受的组合物包含治疗有效量的、与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制的一种或多种本文所述的基于铂的化合物或粒子。本发明所述的药物组合物被专门配制用于以固态或液态形式给予，包括适合于如下的形式：(1)口服给予，例如顿服剂(水性或非水性溶液或悬浮液)、锭剂、糖衣丸、胶囊、丸剂、片剂(例如靶向用于经颊、舌下和全身吸收的片剂)、大丸剂、粉末剂、颗粒剂、施用于舌的糊剂；(2)胃肠外给予，例如通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射，例如无菌溶液或悬浮液，或持续释放的制剂；(3)局部应用，例如作为施用至皮肤的控释贴剂或喷雾剂、霜剂或膏剂；(4)阴道内或直肠内给予，例如作为阴道栓剂、霜剂或泡沫剂；(5)舌下给予；(6)眼部给予；(7)经皮给予；(8)经粘膜给予；(9)鼻部给予。另外，本公开的化合物可植入患者中或使用药物递送系统注射。
[0212] 本文中使用的术语“药学上可接受的”是指如下化合物、材料、组合物和/或剂型：在合理的医学判断范围内，适合用于接触人类和动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应、或其它问题或并发症，具有相称的合理的利益/风险比。
[0213] 本文中使用的术语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的、参与将目标化合物从一个器官或生物体的一个部分搬运或转运到另一器官或生物体的另一部分的材料、组合物或辅料(vehicle)，例如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、制造辅佐剂(如润滑剂、滑石镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌、或硬脂酸)、或溶剂包封材料。从与制剂中的其它成分相容且对患者无害的意义上来说，各载体必须是“可接受的”。可作为药学上可接受载体的材料的一些实例包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和土豆淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素和乙酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶(powdered tragacanth)；(5)麦芽；(6)明胶；(7)润滑剂，如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡(suppository waxes)；(9)油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇(PEG)；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水(pyrogen-free water)；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐；(22)填充剂(bulking agent)，如多肽和氨基酸；(23)血清组分，如血清白蛋白、HDL和LDL；(24)C2-C12醇，如乙醇；以及(25)其它用于药物制剂中的无毒相容性物质。湿润剂、着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于制剂中。例如“赋形剂”、“载体”或“药学上可接受的载体”等术语在本文中可相互替换使用。
[0214] 在一些实施方式中，包含基于铂的化合物的药物组合物可为胃肠外剂型。由于胃肠外剂型的给予通常绕开患者对污染物的天然防御，胃肠外剂型优选是无菌的或能够在给予患者之前灭菌。胃肠外剂型的实例包括但不限于：准备用于注射的溶液、准备用于溶解或悬浮在用于注射的药学上可接受的辅料中的干燥产品、准备用于注射的混悬剂、以及乳剂。此外，可制备受控释放的胃肠外剂型，以用于对患者进行给予，该剂型包括但不限于型剂型和药物倾卸(dose-dumping)剂型。
[0215] 本领域技术人员公知可用于提供本文所述组合物的胃肠外剂型的合适辅料(vehicle)。实例包括但不限于：无菌水；USP注射用水；盐水溶液；葡萄糖溶液；水性辅料，例如但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖和氯化钠注射液、以及乳酸盐林格氏注射液；与水混溶的辅料，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和丙二醇；以及非水性辅料，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。还可将改变或修饰药学上可接受的盐的溶解度的化合物并入本公开的胃肠外剂型中，包括常规的胃肠外剂型和受控释放的胃肠外剂型。
[0216] 还可将药物组合物配制成适合于口服给予，例如作为离散剂型(discrete dosage forms)，例如但不限于片剂(包括但不限于刻痕(scored)片剂或包衣片剂)、丸剂、囊片剂(caplets)、胶囊剂、咀嚼片剂、粉状产品袋剂(powder packets)、扁囊剂(cachets)、糖锭剂(troches)、糯米纸囊剂(wafers)、气溶胶喷雾剂；或液体剂，例如但不限于糖浆剂、酏剂、处于水性液体、非水性液体、水包油乳剂或油包水乳剂中的混悬剂或溶液剂。此类组合物含有预定量的所公开化合物的药学上可接受的盐，并可通过本领域技术人员公知的药学方法制备。总体上参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott，Williams和Wilkins，Philadelphia PA.(2005)。
[0217] 传统剂型一般提供从该制剂快速或立即释放药物。根据药物的药理学和药物动力学，使用常规剂型可导致该药物在患者血液和其它组织中的浓度大范围波动。这些波动可影响许多参数，如给药频率、起效、药效持续时间、治疗剂血液水平的保持、毒性、副作用等。有利的是，受控释放制剂可用于控制药物的起效、作用持续时间、治疗窗内的血浆水平、以及峰值血液水平。特别是，受控释放或延长释放(extended-release)的剂型或制剂可用于确保实现药物的最大效果，同时使潜在的副作用和安全隐患最小化，其可能在药物给药不足(即，低于最低治疗水平)以及超过药物的毒性水平时发生。在一些实施方式中，本文所述的组合物能够以持续释放(sustained release)的制剂给予。
[0218] 受控释放的药物产品的普遍目标在于改善药物治疗，高于由它们的非受控释放对应物所能够达到的治疗。理想的是，在医学治疗中使用优化设计的受控释放制剂的特征在于使用最少的药物物质以在最短的时间内治愈或控制病症。受控释放制剂的优点包括：1)延长药物活性；2)降低剂量频率；3)提高患者依从性(compliance)；4)使用较少的总的药物；5)减少局部或全身性副作用；6)使药物积累最小化；7)减少血液水平波动；8)改善治疗功效；9)减少增毒作用(potentiation)或药物活性损失；以及10)改善疾病或病症的控制速度。Kim，Cherng-ju，Controlled Release Dosage Form Design，2(Technomic Publishing，Lancaster，Pa：2000)。
[0219] 大多数受控释放制剂被设计为初始即释放迅速产生所需治疗效果的量的药物(活性成分)，并逐渐且连续地释放其它量的药物，以在延长的时间段内保持这一水平的治疗或预防效果。为了保持药物在体内的这一恒定水平，药物必须以取代被代谢和从体内排出的药物的量的速率从剂型中释放。可通过多种条件对活性成分的受控释放进行刺激，包括但不限于：pH、离子强度、渗透压、温度、酶、水、以及其它生理条件或化合物。
[0220] 多种已知的受控释放或延长释放剂型、制剂和装置可适于用于本公开的盐和组合物。实例包括但不限于在以下中描述的：美国专利号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,
476、5,354,556、5,733,566、以及6,365,185B1；以引用的方式将其各自并入本文。这些剂型使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可透膜、渗透系统(如 Alza Corporation，Mountain View，Calif，USA)、或它们的组合，可用于提供一种或多种活性成分的缓慢释放(slow release)或受控释放，从而提供所需的不同比率的释放曲线。
476、5,354,556、5,733,566、以及6,365,185B1；以引用的方式将其各自并入本文。这些剂型使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可透膜、渗透系统(如 Alza Corporation，Mountain View，Calif，USA)、或它们的组合，可用于提供一种或多种活性成分的缓慢释放(slow release)或受控释放，从而提供所需的不同比率的释放曲线。
[0221] 本文所述的多个方面的实施方式可通过以下编号段落中的任一段来限定：
[0222] 1.一种化合物，所述化合物包含：
[0223] (a)铂部分；以及
[0224] (b)连接至所述铂部分的脂质。
[0225] 2.如段落1所述的化合物，其中，所述化合物包含羰基部分。
[0226] 3.如段落2所述的化合物，其中，所述羰基部分为羧酸，所述羧酸选自于由琥珀酸、丙二酸、草酸、酮酸以及它们的任意组合所组成的组。
[0227] 4.如段落1-3中任一段所述的化合物，其中，所述铂原子或铂部分通过共价键、配位键或它们的组合缀合至所述脂质。
[0228] 5.如段落1-4中任一段所述的化合物，其中，所述化合物在所述铂部分与所述脂质之间包含至少一个接头。
[0229] 6.如段落1-5中任一段所述的化合物，其中，所述化合物具有式(VIII)：
[0230] Q-接头-脂质 (VIII)，
[0231] 其中，
[0232] Q为
[0233] (i) 其中，X为NH或N(CH2COO-)；并且Z为含铂化合物，其中，所述铂形成所述环的一部分；
[0234] (ii) 其中，X3选自包含(CH2)n、CH2-NH和C4H8的组；X4为CO或-CH-CH3；Z为含铂化合物，其中，所述铂形成所述环的一部分；并且n为0、1或2；
[0235] (iii) 其中，X选自包含S+、C、S+＝O、N+H和P＝O的组；X1选自包含-CH、-CH2和-CH2O的组；X2为C＝O；并且Z为含铂化合物，其中，所述铂形成所述环的一部分；
[0236] (iv) 其中，X1为(CH2)n；X2为C＝O；Z为含铂化合物，其中，所述铂形成所述环的一部分；并且n为0、1或2；
[0237] (v) 其中，R1、R2和R3独立地为卤素、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基、硫醇基、硫代烷基、O-酰基、-接头-脂质或它们的任意组合，或者R1和R2与所述Pt原子一起形成任选取代的环基或杂环基、或R2和R3与所述Pt原子一起形成任选取代的环基或杂环基，或者R1和R2与所述Pt原子一起形成任选取代的环基或杂环基、并且R2和R3与所述Pt原子一起形成任选取代的环基或杂环基；或者
[0238] (vi) 其中，R1、R2、R3、R4和R5独立地为卤素、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基、硫醇基、硫代烷基、O-酰基、-接头-脂质或它们的任意组合，R1和R2与所述Pt原子一起形成任选取代的环基或杂环基，或者R3和R4与所述Pt原子一起形成任选取代的环基或杂环基。
[0239] 7.如段落6所述的化合物，其中，Z为 其中，R1和R2独立地为卤素、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基、硫醇基、硫代烷基、O-酰基或它们的任意组合，或者R1和R2与所述Pt原子一起形成任选取代的环基或杂环基。
[0240] 8.如段落7所述的化合物，其中，Z为 其中，p为0、1、2或3。
[0241] 9.如段落8所述的化合物，其中，p为2。
[0242] 10.如段落1-9中任一段所述的化合物，其中，所述接头选自于由如下所组成的组：
[0243] (i)-X-CH2-X2-X1-，其中，X为NH；X1为C(O)O、C(O)NH、O(CH2)-O、NH或O；X2为(CH2)n或C(O)；并且n为0、1、2、3、4或5；
[0244] (ii)-(CH2)nO-、-(CH2)nNHC(O)O-、-(CH2)nOC(O)NH-、-(CH2)nC(O)NH(CH2)mO-、-(CH2)nO(CH2)mO-、-(CH2)nO(O)-、-(CH2)nNHC(O)(CH2)mO-或-(CH2)nC(O)O-；其中，n和m独立地为0、1、2、3、4或5；
[0245] (iii)-X3-X4-X5-X6-，其中，X3为CH、CH2或O；并且X4、X5和X6相同或不同，独立地为-CH2O-或O；以及
[0246] (iv)(i)-(iii)的任意组合。
[0247] 11.如段落1-10中任一段所述的化合物，其中，所述接头选自于由如下所组成的组：键、乙二胺、乙二醇、二乙二醇、1,3-丙二醇、甘氨酸、β-丙氨酸、-O-、-CH2O-NHCH2CH2NHC(O)-、-NHCH2CH2NHC(O)O-、-NHCH2CH2-、-NHCH2CH2O-、-NHCH2C(O)-、-NHCH2C(O)O-、-NHCH2C(O)OCH2CH2CH2-、-NHCH2C(O)OCH2CH2CH2O-、-NHCH2C(O)NH-、-CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2CH2NHC(O)-、-CH2CH2NHC(O)O-、-CH2CH2O-、-CH2C(O)NHCH2CH2-、-CH2C(O)NHCH2CH2O-、-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2OCH2CH2O-、-CH2C(O)-、-CH2C(O)O-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2O-、＝CH-CH＝CH2-、＝CH-CH＝CHCH2O-、-CH＝CHCH2-、-CH＝CHCH2O-、-OCH2CH2O-、-CH2-、-CH2O-、-NHC(O)CH2-、-NHC(O)CH2O-、-C(O)CH2-、-C(O)CH2O-、-OC(O)CH2-、-OC(O)CH2O-、-C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2-、-OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2-、-C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2O-、-OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2O-、-C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)-、-OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)-、-C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)O-、-OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)O-、以及它们的任意组合。
[0248] 12.如段落1-11中任一段所述的化合物，其中，所述脂质选自脂肪、蜡、固醇、类固醇、胆汁酸、脂溶性维生素、甘油单酯、甘油二酯、磷脂、糖脂(glycolipids)、硫酯、氨基酯、色脂、甘油磷脂、鞘脂、异戊烯醇脂、多糖脂(saccharolipids)、聚酮、脂肪酸或它们的任意组合，优选选自胆固醇、胆固醇氯甲酸酯或其衍生物、以及它们的任意组合的固醇。
[0249] 13.如段落12所述的化合物，其中，所述脂质为胆固醇或α-生育酚。
[0250] 14.如段落1-13中任一段所述的化合物，其中，所述化合物由下式表示：
[0251] (i)式I
[0252]
[0253] 其中，
[0254] X为NH；
[0255] X1选自包含COOH、CONH2、O-(CH2)n-OH、NH2和OH的组；
[0256] X2为(CH2)n或CO；
[0257] X3选自包含(CH2)n、CH2-NH和C4H8的组；
[0258] X4为CO或-CH-CH3；
[0259] Z为含铂化合物，其中，所述铂形成式I的环的一部分；并且
[0260] n为0、1或2；
[0261] (ii)式II
[0262]
[0263] 其中，
[0264] X为NH或N-CH2COO-；
[0265] X1选自包含-(CH2)nOH、-(CH2)nNHCOOH、-(CH2)nCONH(CH2)nOH、(CH2)nO(CH2)nOH、(CH2)nC＝O、-(CH2)nNHCO(CH2)nOH和(CH2)n-COOH的组；
[0266] Z为含铂化合物，其中，所述铂形成式II的环的一部分；并且
[0267] n为0、1或2；
[0268] (iii)式III
[0269]
[0270] 其中，
[0271] X选自包含S+、C、S+＝O、N+H和P＝O的组；
[0272] X1选自包含以下-CH、-CH2和-CH2O的组；
[0273] X2为C＝O；
[0274] X3选自CH、CH2或O；
[0275] X4、X5、X6选自-CH2O或O；并且
[0276] Z为含铂化合物，其中，所述铂形成式III的环的一部分；
[0277] (iv)式IV
[0278]
[0279] 其中，
[0280] X为CH2OH；
[0281] X1为(CH2)n；
[0282] X2为C＝O；
[0283] Z为含铂化合物，其中，所述铂形成式IV的环的一部分；并且
[0284] n为0、1或2；
[0285] (v)式VI
[0286]
[0287] (vi)式VII
[0288]
[0289] 15.具有式(V)的化合物：
[0290]
[0291] 其中，X1、X2、X3和X4独立地选自于由O、P、S、Se、Cl、N、C、O-A、O-B、DACH、卤化物以及螯合或非螯合的二羧基连接键基团、以及它们的任意组合所组成的组；
[0292] 其中，A和B独立地选自于由C、P、S、N和它们的任意组合所组成的组；并且[0293] 其中，X4为可选的。
[0294] 16.一种制备化合物的方法，所述化合物包含：
[0295] 铂部分；以及
[0296] 连接至所述铂的脂质，
[0297] 所述方法包括将所述脂质与所述铂部分缀合，以得到所述化合物。
[0298] 17.如段落16所述的方法，其中，所述方法进一步包括：
[0299] (a)使所述脂质与接头反应，以获得第一化合物；
[0300] (b)任选使步骤(a)的所述第一化合物与羰基部分反应，以获得第二化合物；以及[0301] (c)使步骤(a)的所述第一化合物或步骤(b)的所述第二化合物与所述铂部分缀合，以获得所述化合物。
[0302] 18.如段落16或17所述的方法，其中，所述化合物为段落1-15中任一段所述的化合物。
[0303] 19.一种含有化合物的纳米粒子，所述化合物包含：
[0304] (a)铂部分；以及
[0305] (b)连接至所述铂部分的脂质。
[0306] 20.如段落19所述的纳米粒子，其中，所述化合物为段落1-15中任一段所述的化合物。
[0307] 21.如段落19或20所述的纳米粒子，其中，所述纳米粒子进一步包含共脂质和/或稳定剂。
[0308] 22.如段落21所述的纳米粒子，其中，所述化合物与共脂质和/或稳定剂之比为99:1至1:99(w/w)、(mol/mol)或(体积/体积)。
[0309] 23.如段落21所述的纳米粒子，其中，所述纳米粒子包含大豆-磷脂酰胆碱和1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]作为共脂质，并且其中所述化合物与所述共脂质之比为约1:1:0.01至约1:4:3。
[0310] 24.一种包含段落19-23中任一段所述的纳米粒子的药物组合物。
[0311] 25.一种包含段落1-15中任一段所述的化合物的药物组合物。
[0312] 26.如段落24或25所述的药物组合物，其中，所述赋形剂选自包含如下的组：成粒剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、甜味剂、助流剂、抗粘剂、抗静电剂、表面活性剂、抗氧化剂、树胶、包衣剂、着色剂、矫味剂、包衣剂、增塑剂、防腐剂、悬浮剂、乳化剂、植物纤维素材料、滚圆剂以及它们的任意组合。
[0313] 27.如段落24-26中任一段所述的药物组合物，其中，将所述组合物配制为如下剂型，所述剂型选自于由可注射剂、片剂、冻干粉末、脂质体混悬剂以及它们的任意组合所组成的组。
[0314] 28.一种对受试者中的癌症进行治疗或管控的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的段落1-15中任一段所述的化合物或段落19-23中任一段所述的纳米粒子。
[0315] 29.如段落28所述的方法，其中，所述癌症选自于由如下所组成的组：乳腺癌、头颈癌、卵巢癌、睾丸癌、胰腺癌、口腔食道癌、胃肠道癌、肝癌、胆囊癌、肺癌、黑色素瘤、皮肤癌、肉瘤、血癌、脑癌、胶质母细胞瘤、神经外胚层来源的肿瘤以及它们的任意组合。
[0316] 30.如段落28或29所述的方法，其中，通过静脉内给予、关节内给予、胰十二指肠动脉给予、腹膜内给予、肝门静脉给予、肌肉内给予、或它们的任意组合进行所述给予。
[0317] 31.如段落19-23中任一段所述的纳米粒子，其中，相比于顺铂或奥沙利铂，所述纳米粒子在癌细胞中具有增高的铂的细胞摄取。
[0318] 32.如段落19-23和31中任一段所述的纳米粒子，其中，在等效剂量的顺铂或奥沙利铂的量时，相比于顺铂或奥沙利铂，所述纳米粒子在肿瘤中具有更高的铂积累。
[0319] 33.如段落1-15中任一段所述的化合物，其中，相比于顺铂或奥沙利铂，所述纳米粒子在癌细胞中具有增高的铂的细胞摄取。
[0320] 34.如段落1-15和33中任一段所述的化合物，其中，在等效剂量的顺铂或奥沙利铂的量时，相比于顺铂或奥沙利铂，所述纳米粒子在肿瘤中具有更高的铂积累。
[0321] 35.一种用于制备纳米粒子的方法：
[0322] a.提供铂化合物，其中，所述铂化合物包含铂部分和连接至所述铂部分的脂质；以及
[0323] b.在溶剂的存在下使所述化合物与共脂质反应，以获得所述纳米粒子。
[0324] 36.如段落35所述的方法，其中，所述铂化合物根据段落16-18中任一段所述的方法制备。
[0325] 37.如段落35或36所述的方法，其中，所述溶剂选自包含氯仿、甲醇、二氯甲烷、乙醇以及它们的任意组合的组。
[0326] 38.如段落35-37中任一段所述的方法，其中，所述共脂质选自于由如下所组成的组：大豆-磷脂酰胆碱(完全氢化)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、DSPE-PEG-OMe、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)以及它们的任意组合。
[0327] 39.如段落35-38中任一段所述的方法，其中，步骤(b)进一步包括以下步骤：干燥、孵育以及任选加入稳定剂。
[0328] 40.如段落39所述的方法，其中，所述稳定剂选自于由DSPE-PEG-OMe、DSPE-PEG-NH2、PEG、无机盐、碳水化合物以及它们的任意组合所组成的组。
[0329] 41.如段落40所述的方法，其中，所述无机盐选自于由氯化铵、氯化钾、氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠以及它们的任意组合所组成的组。
[0330] 42.如段落40或41所述的方法，其中，所述碳水化合物选自于由葡萄糖、右旋糖以及它们的任意组合所组成的组。
[0331] 43.如段落35-42中任一段所述的方法，其中，所述共脂质为大豆-磷脂酰胆碱和1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]。
[0332] 44.如段落35-43中任一段所述的方法，其中，所述铂化合物与所述共脂质之比为约1:1:0.01至约1:4:3。
[0333] 一些选定的定义
[0334] 为了方便起见，将本文在说明书、实施例和所附的权利要求书中使用的一些术语收集于此。除非另有说明、或上下文中有所暗示，以下术语和短语包括下文提供的含义。除非另有说明、或由上下文显而易见，以下术语和短语并不排除该术语或短语在所属领域中获取的含义。提供定义来帮助对具体实施方式进行描述，而并非旨在限制要求保护的发明，这是因为本发明的范围仅由权利要求书限定。此外，除非上下文另有要求，否则单数术语应当包括复数并且复数术语应当包括单数。
[0335] 除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域中的普通技术人员通常理解的术语相同的含义。虽然可使用任何已知的方法、装置和材料来实践或试验本发明，但本文中对这方面的方法、装置和材料进行了描述。
[0336] 本文中使用的术语“包含/包括/含有(comprising或comprises)”表示对发明而言必要的组合物、方法及其各自的组成部分，并且无论是否必要都仍然对包含未指定的要素而言开放。
[0337] 除非上下文明确地另有说明，单数术语“一(a/an)”和“所述/该(the)”包括复数的所指物。类似地，除非上下文明确地另有说明，单词“或”旨在包括“和”。
[0338] 除非在操作实施例中，或另有说明，表示本文中使用的成分的量或反应条件的所有数字在所有情况下均应被理解为由术语“约”修饰。当与百分比相连使用时，术语“约”可指所提到的值的±5％。例如，约100表示从95到105。
[0339] 尽管类似或等同于本文所述方法和材料的方法和材料可用于本公开的实施或测试中，下文对合适的方法和材料进行了描述。术语“包含(comprises)”意味着“包括(includes)”。缩写“e.g.”源自于拉丁语exempli gratia，并在本文中用于指代非限制性实例。因此，缩写“e.g.”与术语“例如”同义。
[0340] 术语“降低/下降(decrease)”、“减少(reduced/reduction)”或“抑制(inhibit)”在本文中都用于表示降低了统计学显著的量。然而，为了免生疑问，“减少”或“降低/下降”或“抑制”是指与参比水平相比降低至少10％，例如降低至少约20％、或至少约30％、或至少约40％、或至少约50％、或至少约60％、或至少约70％、或至少约80％、或至少约90％、或上至并包括降低100％(例如与对照样品相比而缺乏的水平)，或者与参比水平相比的10％-100％之间的任意降低。
[0341] 术语“增加/提高(increased/increase)”、“增强(enhance)”或“活化(activate)”通常在本文中都用于表示增加了统计学显著的量；为了免生疑问，术语“增加/提高”、“增强”或“活化”可指与参比水平相比增加至少10％，例如与参比水平相比增加至少约20％、或至少约30％、或至少约40％、或至少约50％、或至少约60％、或至少约70％、或至少约80％、或至少约90％、或上至并包括增加100％、或10％-100％之间的任何增加，或与参比水平相比至少约2倍、或至少约3倍、或至少约4倍、或至少约5倍、或至少约10倍的增加、或2倍至10倍之间的任何增加或更高的增加。
[0342] 术语“统计学上显著”或“显著地”是指统计显著性，并且一般是指与参比水平相差至少两个标准差(2SD)。该术语指代存在区别的统计证据。将它定义为当零假设实际上为真时，做出决定以拒绝该零假设的概率。
[0343] 本文中使用的术语“治疗(treat/treatment/treating)”或“改善(amelioration)”是指治疗性处理，其中目标为逆转、缓解、改善、抑制、减缓或停止与疾病或紊乱(例如癌症)有关的病症的进展或严重程度。术语“治疗”包括减少或减轻与癌症有关的病症、疾病或紊乱的至少一种副作用或症状。若一种或多种症状或临床标记物减少，则治疗通常是“有效的”。或者，若疾病的进展减轻或停顿，则治疗是“有效的”。也就是说，与未进行治疗所预期的相比，“治疗”不仅包括症状或标记物的改善，而且还包括症状进展或恶化停滞或至少减慢。有益或期望的临床结果包括但不限于(无论是否可检测)：减轻一种或多种症状、减轻疾病程度、稳定(即不恶化)疾病状态、延迟或减慢疾病进展、改善或缓和疾病状态、缓解(无论是部分还是全部)、和/或降低死亡率。术语“治疗”疾病还包括舒减疾病的症状或副作用(包括姑息治疗)。
[0344] 本文中使用的“管控(management或managing)”是指预防疾病或紊乱在受试者中发生、降低归因于疾病或紊乱的死亡风险、延迟疾病或紊乱的发作、抑制疾病或紊乱的进展、部分或完全治愈疾病或紊乱和/或可归因于所述疾病或紊乱的副作用、获得期望的药理学和/或生理学效果(在完全或部分预防紊乱或疾病或病症或者其症状方面，该效果可以是预防性的；和/或在部分或完全治愈疾病或紊乱和/或可归因于疾病或紊乱的副作用方面，该效果可以是治疗性的)、减轻疾病或紊乱(即，引起疾病或紊乱的消退)。此外，本公开还预期通过给予本公开的治疗组合物对所述疾病进行治疗。
[0345] 术语“受试者”和“个体”在本文中可互换使用，是指人或动物。通常，动物为脊椎动物，如灵长类动物、啮齿动物、家养动物或狩猎动物(game animal)。灵长类动物包括黑猩猩、食蟹猴、蜘蛛猴和猕猴(如恒河猴)。啮齿动物包括小鼠、大鼠、旱獭、雪貂、兔和仓鼠。家养动物和狩猎动物包括牛、马、猪、鹿、野牛、水牛、猫科物种(如家猫)、犬科物种(如狗、狐狸、狼)、鸟类物种(如鸡、鸸鹋(emu)、鸵鸟)和鱼(如鳟鱼(trout)、鲶鱼和鲑鱼)。患者或受试者包括前述的任意子集，例如，包括上述所有但排除一个或多个组或物种，例如人、灵长类动物或啮齿动物。在一些实施方式中，受试者是哺乳动物，例如灵长类动物，如人类。术语“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。术语“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
[0346] 优选受试者是哺乳动物。哺乳动物可为人、非人灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、马或牛，但不仅限于这些实例。除人以外的哺乳动物可有利地用作代表癌症动物模型的受试者。此外，本文中所述的方法可用于治疗家畜和/或宠物。受试者可为雄性或雌性。受试者可为先前诊断患有或鉴定为患有癌症，但不一定已经接受治疗的受试者。
[0347] 对本公开的实施方式的描述并不打算穷举或将本公开限制至所公开的确切形式。尽管出于说明目的在本文中对本公开的具体实施方式和实施例进行了描述，本领域技术人员将会认识到，各种等同修改均有可能落入本公开的范围内。例如，虽然方法的步骤或功能以给定顺序示出，但是其它实施方式能够以不同的顺序来实施功能、或可大体上同时实施功能。本文中提供的本公开的教导能够以适当的方式应用至其它程序或方法。可将本文所述的各种实施方式组合以提供进一步的实施方式。如有需要，可对本公开的方面进行修改，从而利用上述参考和应用的组合、功能和概念，以提供本公开的更进一步的实施方式。可根据详细描述对本公开内容进行上述改变和其它改变。所有此类修改旨在被包含于所附权利要求书的范围之内。
[0348] 任何前述实施方式中的具体要素均可进行组合或替代其它实施方式中的要素。此外，尽管与本公开的一些实施方式相关的优点已在这些实施方式的上下文中描述，其它实施方式也可表现出此类优点，但不是所有实施方式都必须展现出此类优点才能落入本公开的范围内。
[0349] 实施例
[0350] 下述实施例对本发明的一些实施方式和方面进行了说明。对相关领域的技术人员将显而易见的是，可不改变本发明的精神或范围而进行各种修改、增加和替换等，并且此类修改和变化均涵盖在随后的权利要求书所限定的本发明的范围内。以下实施例不以任何方式限制本发明。
[0351] 实施例1：具有氨基甲酸酯连接键的胆固醇-奥沙利铂化合物[式I]的合成
[0352] 按如下合成包含氨基甲酸酯连接键的胆固醇-奥沙利铂络合物(图1)：
[0353] A部分(图1A)，(步骤a)：在250mL的圆底烧瓶中，将乙二胺(约22.2mL，30eq)加入至约50mL的干燥DCM(二氯甲烷)中。将反应烧瓶在冰浴下冷却至约0℃。将溶解在另一50mL的干燥DCM中的固态氯甲酸胆固醇酯(约5.0g，11.14mmol)用滴液漏斗滴加至反应烧瓶，滴加约30分钟至约45分钟，同时剧烈搅拌。将所得到的溶液在室温(25℃)下搅拌过夜(约8小时至12小时)。然后，将溶液置于氯仿(约100mL)中，并随后用水(3×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤约1次至3次。将得到的有机层经无水硫酸钠进行干燥、过滤，并通过旋转蒸发将溶剂从滤液中除去。将残留物用60目-120目硅胶的柱层析纯化，使用1％甲醇-氯仿(v/v)作为洗脱剂，得到0.4.12g(78％)的纯的中间体I[图1，A部分]。(使用10％甲醇-氯仿v/v作为TLC展开剂，Rf＝0.2)。
[0354] 通过质子NMR对中间体(I)进行表征，其结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.30(s,1H,-C＝CH),5.05(s,1H,-O-CO-NH),4.42(s,1H,-CH-O-),3.18(s,2H,-HN-CH2-CH2-),2.79(s,2H,-O-CO-NH-CH2),2.35-0.60(m,45H,胆固醇骨架)。
[0355] (步骤b)：将在步骤(a)中得到的中间体I(约1.0g，2.12mmol)和琥珀酸酐(约104g，10.57eq)一起溶于干燥的DCM(约20mL)中，并在室温(25℃)下搅拌约15分钟至约30分钟。滴加吡啶(约3.41mL，20eq)，将反应混合物搅拌过夜(约8小时至12小时)。然后，用约50mL氯仿稀释反应混合物，并用0.1N HCl(3×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤约3次。将得到的有机层经无水硫酸钠进行干燥、过滤，并通过旋转蒸发将溶剂从滤液中移除，然后通过硅胶色谱进行纯化，得到约1.06g(87％)的中间体II。(使用20％甲醇-氯仿v/v作为TLC展开剂，Rf＝
0.2)。
0.2)。
[0356] 通过质子NMR对中间体II进行表征，其结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.72(s,1H,NH),5.32(s,1H,-C＝CH),5.09(s,1H,NH),4.42(s,1H,CH-O-),3.35-3.18(m,4H,-CO-NH-CH2,CO2H-CH2-),2.65(s,2H,-O-CO-NH-CH2-),2.48(s,2H,-NH-CO-CH2-),2.25-0.62(m,
43H,胆固醇骨架)。ESIMS m/z＝572[M+1]+C34H56N2O5。
43H,胆固醇骨架)。ESIMS m/z＝572[M+1]+C34H56N2O5。
[0357] (步骤c)：在50mL单颈圆底烧瓶中加入约0.15mL(1.27mmol)的丙二酸单乙酯以及约185mg(1.37mmol)HOBt和约263mg(1.37mmol)EDCl。在N2气氛下，加入约7mL干燥的DCM，将反应混合物继续搅拌约20分钟至30分钟的时间段。在0℃下，将溶解在约5mL干燥的DCM(20mL)中的在步骤(a)[实施例1]中得到的约500mg(1.06mmol)的中间体I加入至反应混合物中。滴加DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)，直至反应混合物的pH达到碱性。将反应在室温(约20℃至25℃)下继续搅拌过夜(约8小时至12小时)。然后用0.1N HCl(1×30mL)、饱和NaHCO3(1×50mL)和盐水(1×30mL)洗涤该反应混合物约三次。将得到的有机层经无水Na2SO4干燥，并在旋转蒸发仪中蒸发。进行柱色谱纯化(1.5％氯仿-甲醇)，产生产量为约530mg(85％)的中间体IIIi产物。(使用10％甲醇-氯仿v/v作为TLC展开剂，Rf＝0.6)。
[0358] 通过质子NMR对中间体产物IIIi进行表征，其结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34(s,1H,-CH2-NH-CO-),5.30(s,1H,-CH2-CH＝C-),4.90(s,1H,-OCO-NH-CH2-),4.42(s,
1H,-CH-OCO-),4.14(m,2H,-OCH2-CH3),3.48-3.27(m,6H),2.37-0.61(m,46H,胆固醇骨架)。
1H,-CH-OCO-),4.14(m,2H,-OCH2-CH3),3.48-3.27(m,6H),2.37-0.61(m,46H,胆固醇骨架)。
[0359] (步骤d)：在50mL单颈圆底烧瓶中，将约1.03g(1.75mmol)在步骤(c)[实施例1]中获得的中间体置于THF:H2O(15mL：5mL)中，将混合物在室温(约20℃至25℃)下搅拌约5分钟。向该反应混合物中加入约146mg(3.50mmol)的LiOH(氢氧化锂)，并将混合物在室温(约25℃)下另外搅拌约2小时-3小时的时间段。反应完成后，用氯仿(约100mL)将混合物稀释，并用约50mL稀HCl(0.1N)酸化。用NaHCO3溶液(约50mL)洗涤所得到的有机层并用无水Na2SO4干燥。进行柱色谱纯化(4％甲醇-氯仿)，提供约631mg(64％)的中间体III。(使用20％甲醇-氯仿v/v作为TLC展开剂，Rf＝0.4，)。
[0360] (步骤e)：在50mL单颈圆底烧瓶中加入约0.12mL(1.27mmol)的草酸单乙酯以及约185mg(1.37mmol)的HOBt和约263mg(1.37mmol)的EDCl。在N2气氛下，加入约7mL的干燥DCM，将反应混合物继续搅拌约20分钟至约30分钟的时间段。在0℃下，将溶于约5mL干燥的DCM中的在步骤(a)[实施例1]中得到的约500mg(1.06mmol)的中间体I(约20mL)加入至反应混合物。滴加DIPEA，直至反应混合物的pH达到碱性。将反应混合物在室温下继续搅拌过夜。用
0.1N HCl(1×30mL)、饱和NaHCO3(1×50mL)和盐水(1×30mL)洗涤反应混合物。将得到的有机层用无水Na2SO4干燥并在旋转蒸发仪中蒸发。进行柱色谱纯化(1.5％甲醇-氯仿)，产生约
570mg(94％)的中间体产物IVi。(使用10％甲醇-氯仿v/v作为TLC展开剂，Rf＝0.6)。
0.1N HCl(1×30mL)、饱和NaHCO3(1×50mL)和盐水(1×30mL)洗涤反应混合物。将得到的有机层用无水Na2SO4干燥并在旋转蒸发仪中蒸发。进行柱色谱纯化(1.5％甲醇-氯仿)，产生约
570mg(94％)的中间体产物IVi。(使用10％甲醇-氯仿v/v作为TLC展开剂，Rf＝0.6)。
[0361] 通过质子NMR对以上获得的中间体产物IVi进行表征，其结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40(s,1H,-CO-NH-CH2-),5.28(s,1H,-CH＝C-),4.30(q,J＝7.1Hz,2H,-O-CH2-CH3),3.52(d,J＝3.7Hz,2H,-O-CH2-CH2-),3.46(d,J＝4.2Hz,2H,-NH-CH2-CH2-),3.11(t,J＝11.0Hz,1H,-O-CH-CH2-),2.33-0.55(m,47H,胆固醇骨架)。
[0362] (步骤d')：在50mL单颈圆底烧瓶中，将在步骤(e)[实施例1]中获得的约500mg(.87mmol)中间体置于THF:H2O(15mL:5mL)中，并在室温下搅拌约5分钟。向该反应混合物中加入约75mg(1.75mmol)的LiOH，并将该混合物在室温下另外搅拌约2小时的时间段。反应完成后，将混合物用氯仿(约50mL)进行稀释，并用约50mL的稀HCl(0.1N)进行酸化。将有机层用NaHCO3溶液(50mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。进行柱色谱纯化(4％甲醇-氯仿)，提供约180mg(38％)的中间体IV。(使用10％甲醇-氯仿v/v作为TLC展开剂，Rf＝0.2)。
[0363] B部分(图1B)，(步骤f)：将二氯(1,2-二氨络-环己烷)铂(II)(约300mg，0.79mmol)部分溶于约40.0mL的H2O中。向该溶液中加入硝酸银(约340mg，1.58mmol)，并将所得到的反应混合物在室温下搅拌约24小时的时间段。当混合物出现乳白色时，通过在约12000rpm下离心约30分钟移除氯化银。最后，经0.2μm滤器过滤得到水合奥沙利铂V。
[0364] C部分(图1C)，(步骤g)：化合物1的合成：将在步骤b(实施例1，A部分)中获得的中间体II(约407mg，0.71mmol)溶于约1.5mL的DMF中。向该溶液中加入在步骤f(实施例1，B部分)中获得的约40.0mL的水合奥沙利铂V(0.09mmol)，并将该反应混合物搅拌约24小时。将反应混合物冷冻干燥，产生胆固醇-奥沙利铂化合物(化合物1)。
[0365] 化合物1的表征结果(质子NMR和MALDI-TOF MS)如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.65(s,1H,NH),5.30(s,1H,-C＝CH),5.01(s,1H,NH),4.42(s,1H,CH-O-),3.42(s,2H,Pt-NH2-CH-),3.38-3.18(m,4H,-CO-NH-CH2,CO2H-CH2-),2.65(s,2H,-O-CO-NH-CH2-),2.48(s,2H,-NH-CO-CH2-),2.30-0.58(m,55H，胆固醇骨架和氨基环己烷)。MALDI-TOF MS＝880.4784[M]+C40H69N4O5Pt。
[0366] (步骤g')，化合物2的合成：将在步骤d(实施例1，A部分)中获得的中间体III(约58mg，0.11mmol)溶于约1.5mL的DMF中。向该溶液中加入在步骤f(实施例1，B部分)中获得的约8.0mL的水合奥沙利铂V(0.11mmol)，将反应混合物搅拌约24小时。将反应混合物冷冻干燥，提供胆固醇-奥沙利铂化合物(化合物2)。
[0367] 化合物2的表征结果(质子NMR和MALDI-TOF MS)如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41(s,H,-CO-NH-CH2-),5.40(s,1H,-CH2-CH＝C-),5.07(s,1H,-OCO-NH-CH2-),-),4.49(m,1H,-CH-OCO-),3.48-3.27(m,6H),2.88(s,1H,-CH-NH2),2.81(s,1H,-CH-NH2),2.30-0.51(m,46H,胆固醇骨架和氨基环己烷)。MALDI-TOF MS＝886.5048[M]+C39H67N4O5Pt。
[0368] (步骤g”)，化合物3的合成：将在步骤d’(实施例1，A部分)中获得的中间体IV(约57mg，0.11mmol)溶于约1.5mL的DMF中。向该溶液中加入在步骤f(实施例1，B部分)中获得的约8.0mL的水合奥沙利铂V(0.11mmol)，将反应混合物搅拌约24小时。将反应混合物冷冻干燥，提供胆固醇-奥沙利铂化合物(化合物3)。
[0369] 化合物3的表征结果(质子NMR和MALDI-TOF MS)如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H,-O-CO-NH-CH2-),5.31(s,1H,-CH＝C-),4.89(s,1H,-CO-NH-CH2-),4.44(s,1H,-O-CH-CH2-),3.48-3.40(m,2H,-CO-NH-CH2-),3.37-3.28(m,2H,-O-CO-NH-CH2-),2.91(s,1H,NH2-CH-CH2-),2.83(s,1H,NH2-CH-CH2-),2.33-0.56(m,55H,胆固醇骨架和环己烷环质子)。MALDI-TOF MS＝853.4823[M]+C38H65N4O5Pt。
[0370] 实施例2：具有醚连接键的胆固醇-奥沙利铂化合物[式I]的合成
[0371] 按如下合成包含醚连接键的胆固醇-奥沙利铂络合物(图2)：
[0372] A部分(图2A)，(步骤a-步骤e)，胺中间体(II)的合成：如实施例3(步骤1至步骤5，化合物25的合成)中所述进行步骤a至步骤e。
[0373] (步骤f)：在100mL单颈圆底烧瓶中，在N2气氛下，将步骤(a-e)[实施例2，A部分]之后得到的中间体II(胺500mg，1.164mmol)置于DCM(约10mL)中，并在室温下搅拌约五分钟至约十分钟。将反应混合物冷却至约0℃，加入琥珀酸酐(约570mg，5.82mmol)，然后加入吡啶(约1.88mL，23.3mmol)，并将反应混合物再在室温下搅拌约24小时。
[0374] 在搅拌过程完成(通过TLC核验)后，用CH2Cl2(约20mL)稀释反应混合物，并用0.1N HCl(约500mL，以完全移除吡啶)洗涤，随后经无水Na2SO4干燥。将有机层在真空下浓缩，并通过硅胶色谱进行纯化，以95％的产率(约585mg)提供所需的中间体III。
[0375] 通过质子NMR对中间体III进行表征，其结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.18(s,1H,-CO-NH-CH2-),5.28(s,1H,-CH＝C-),3.49(d,J＝4.4Hz,2H,-O-CH2-CH2-),3.38(d,J＝
4.4Hz,2H,-NH-CH2-CH2-),3.11(t,J＝11.1Hz,1H,-O-CH-CH1-),2.63(t,J＝6.4Hz,2H,-NH-CO-CH2-),2.47(t,J＝6.4Hz,2H,HOOC-CH2-),2.31-0.55(m,43H,胆固醇骨架)。
4.4Hz,2H,-NH-CH2-CH2-),3.11(t,J＝11.1Hz,1H,-O-CH-CH1-),2.63(t,J＝6.4Hz,2H,-NH-CO-CH2-),2.47(t,J＝6.4Hz,2H,HOOC-CH2-),2.31-0.55(m,43H,胆固醇骨架)。
[0376] (步骤g)：在50mL单颈圆底烧瓶中，加入约0.07mL(0.64mmol)的丙二酸单乙酯以及约74mg(0.64mmol)的HOBt和约134mg(0.69mmol)的EDCl中。在N2气氛下，加入约7mL的干燥DCM，并将反应混合物继续搅拌约20分钟至30分钟的时间段。在约0℃下，将溶于约5mL干燥的DCM(20mL)中的在步骤(a-e)[实施例2，A部分]后得到的约250mg(0.58mmol)的中间体II加入至反应混合物中。滴加DIPEA，直至反应混合物的pH变成碱性。反应混合物在大约室温下继续搅拌过夜，并依次用0.1N HCl(1×30mL)、饱和NaHCO3(1×50mL)和盐水(1×30mL)洗涤3次至4次。将有机层经无水Na2SO4干燥并在旋转蒸发仪中进行蒸发。进行柱色谱纯化(1.5％甲醇-氯仿)，产生约290mg(92％纯)的中间体IVi化合物(使用5％甲醇-氯仿v/v作为TLC展开剂，Rf＝0.5)。
[0377] 通过质子NMR对上述得到的中间体产物IVi进行表征，其结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.27(s,1H,-CO-NH-CH2-),5.28(s,1H,-CH＝C-),4.13(q,J＝7.1Hz,2H,-O-CH2-CH3),3.49(d,J＝4.0Hz,2H,-O-CH2-CH2-),3.40(d,J＝4.8Hz,2H,-NH-CH2-CH2-),3.25(s,2H,-CO-CH2-CO-),3.10(t,J＝10.9Hz,1H,-O-CH-CH2-),2.34-0.55(m,46H,胆固醇骨架)。
[0378] (步骤h)：在25mL单颈圆底烧瓶中，将在步骤(g)[实施例2]中获得的约250mg(0.46mmol)的中间体IVi置于THF:H2O(9mL:3mL)中，并将混合物在室温下搅拌约5分钟。向该反应混合物中加入约58mg(1.38mmol)LiOH，并将混合物在室温(约20℃至25℃)下另外搅拌约3小时的时间段。反应完成后，将混合物用氯仿(约50mL)稀释，并用约10mL稀HCl(0.1N)酸化。将有机层用NaHCO3溶液(约20mL)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。进行柱色谱纯化(4％甲醇-氯仿)，提供约228mg(96％)的中间体IV。(使用20％甲醇-氯仿v/v作为TLC展开剂，Rf＝0.4)。
[0379] (步骤i)：在50mL单颈圆底烧瓶中，加入约0.06mL(10.64mmol)的草酸单乙酯以及约74mg(0.64mmol)的HOBt和约145mg(0.76mmol)的EDCl。在N2气氛下，加入约7mL干燥的DCM，并将反应混合物继续搅拌约20分钟至约30分钟的时间段。在0℃下，将溶于约5mL干燥的DCM(20mL)中的在步骤(a-e)之后获得的约250mg(0.58mmol)的中间体II加入至反应混合物中。滴加DIPEA，直至反应混合物的pH变成碱性。将反应混合物在室温下继续搅拌过夜，然后依次用0.1N HCl(1×30mL)、饱和NaHCO3(1×50mL)和盐水(1×30mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在旋转蒸发仪中蒸发。进行柱色谱纯化(1.5％甲醇-氯仿)，产生约128mg(41％)的中间体VIi化合物。(使用10％甲醇-氯仿v/v作为TLC展开剂，Rf＝0.5)。
[0380] 通过质子NMR对上述得到的中间产物VIi进行表征，其结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40(s,1H,-CO-NH-CH2-),5.28(s,1H,-CH＝C-),4.30(q,J＝7.1Hz,2H,-O-CH2-CH3),3.52(d,J＝3.7Hz,2H,-O-CH2-CH2-),3.46(d,J＝4.2Hz,2H,-NH-CH2-CH2-),3.11(t,J＝11.0Hz,1H,-O-CH-CH2-),2.33-0.55(m,47H,胆固醇骨架)。
[0381] 步骤(h')：在25mL单颈圆底烧瓶中，将在上述步骤(i)[实施例2]中获得的约128mg(0.22mmol)的中间体置于THF:H2O(3mL:1mL)中，并在室温下搅拌约5分钟。向该反应混合物中加入约18mg(0.45mmol)LiOH，并将反应混合物在室温下另外搅拌约2小时的时间段。反应完成后，将反应混合物用氯仿(约15mL)稀释，然后用约10mL稀HCl(0.1N)酸化。将有机层用NaHCO3溶液(约20mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。进行柱色谱纯化(4％甲醇-氯仿)，提供约79mg(66％纯)的中间体V(使用10％甲醇-氯仿v/v作为TLC展开剂，Rf＝0.2)。
[0382] B部分(图2B)，步骤(j)：将二氯(1,2-二氨络-环己烷)铂(II)(约300mg，0.79mmol)部分溶于约40.0mL的H2O中。向其中加入硝酸银(约340mg，1.58mmol)，并将所得到的反应混合物在室温下搅拌约24小时。在出现乳白色之后，通过在约12000rpm下离心约30分钟移除氯化银。最后，通过0.2μm滤器过滤获得水合奥沙利铂VI。
[0383] C部分(图2C)，步骤(k)，化合物4的合成：将在步骤(f)(实施例2，A部分)中获得的中间体III(约69mg，0.13mmol)溶于约1.5mL DMF中。此后，加入在步骤(j)(实施例2，B部分)中得到的约10mL的水合奥沙利铂VI(0.13mmol)，将反应混合物搅拌约24小时。将反应混合物冷冻干燥，提供胆固醇-奥沙利铂化合物(化合物4)。
[0384] 化合物4的表征结果(质子NMR和MALDI-TOF MS)如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.12(s,1H,-CO-NH-CH2-),5.30(d,J＝4.9Hz,1H,-CH＝C-),3.50(t,J＝4.8Hz,2H,-O-CH2-CH2-),3.43-3.35(m,2H,-NH-CH2-CH2-),3.17-3.05(m,1H,-O-CH-CH2-),2.91(s,1H,NH2-CH-),2.84(s,1H,NH2-CH-),2.65(dd,J＝7.6,5.1Hz,2H,-O-CO-CH2-CH2),2.56-2.46(m,
2H,-NH-CO-CH2-),2.30-0.56(m,55H,胆固醇骨架和环己烷环质子)。MALDI-TOF MS＝
837.5227[M]+C39H68N3O4Pt。
2H,-NH-CO-CH2-),2.30-0.56(m,55H,胆固醇骨架和环己烷环质子)。MALDI-TOF MS＝
837.5227[M]+C39H68N3O4Pt。
[0385] 步骤(k')，化合物5的合成：将在步骤h(实施例2，A部分)获得的中间体IV(27mg，0.05mmol)溶于约1.5mL DMF中。此后，加入在步骤j(实施例2，B部分)获得的约10mL的水合奥沙利铂VI(0.05mmol)，并将该反应混合物搅拌约24小时。将反应混合物冷冻干燥，提供胆固醇-奥沙利铂化合物(化合物5)。
[0386] 化合物5的表征结果(质子NMR和MALDI-TOF MS)如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.52(s,1H,-CO-NH-CH2-),5.28(d,J＝5.0Hz,1H,-CH＝C-),3.51(t,J＝4.5Hz,2H,-O-CH2-CH2-),3.41(m,2H,-NH-CH2-CH2-),3.27(s,2H,-CO-CH2-CO-),3.17-3.02(m,1H,-O-CH-CH2-),2.89(s,1H,NH2-CH-),2.82(S,1H,NH2-CH-),2.30-0.56(m,55H,胆固醇骨架和环己烷环质子)。MALDI-TOF MS＝823.5242[M]+C38H66N3O4Pt。
[0387] 步骤(k”)，化合物6的合成：将在步骤h'(实施例2，A部分)获得的中间体V(26mg，0.05mmol)溶于约1.5mL DMF中。此后，加入在步骤e(实施例2，B部分)获得的约5mL的水合奥沙利铂VI(0.05mmol)，并将该反应混合物搅拌约24小时。将反应混合物冷冻干燥，提供胆固醇-奥沙利铂化合物(化合物6)。
[0388] 化合物6的表征结果(质子NMR和MALDI-TOF MS)如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H,-CO-NH-CH2-),5.28(s,1H,-CH＝C-),3.61-3.42(m,4H,-OCH2-CH2-,-NH-CH2-CH2),3.18-3.02(m,1H,-OCH-CH2-),2.90(s,1H,NH2-CH-),2.82(s,1H,NH2-CH-),2.31-0.56(m,+
55H,胆固醇骨架和环己烷环质子)。MALDI-TOF MS＝809.5258[M]C37H64N3O4Pt。
55H,胆固醇骨架和环己烷环质子)。MALDI-TOF MS＝809.5258[M]C37H64N3O4Pt。
[0389] 以类似于上述的合成程序，通过使用必要的羧酸、接头分子、脂质和铂部分来制备化合物7-21。
[0390] 实施例3：式II的化合物的合成
[0391] 化合物25的合成
[0392] 步骤1：向处于CH2Cl2(约45mL)中的胆固醇1.01(约10g，0.026mol)的冰冷溶液中加入吡啶(约15mL)，并搅拌约15分钟。向该溶液中加入对甲苯磺酰氯(约9.8g，0.052mol)，并在约0℃下搅拌约6小时，此后用TLC进行核验。完成后，将反应混合物用CHCl3(约20mL)稀释，并依次用约1N HCl(3×50mL)和盐水(约20mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩，提供中间体1.02，并且所述中间体无需进一步纯化而直接用于下一反应。
[0393]
[0394] 步骤2：向处于二氧六环(约45mL)中的甲苯磺酰化胆固醇1.02(约10g，0.018mol)溶液中加入乙二醇(约15mL)，并回流约4小时。用TLC进行核验。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取并依次用水(约3×50mL)和盐水(约20mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩并进行柱纯化，以提供中间体1.03。
[0395]
[0396] 步骤3：在氮气气氛下，向处于二氯甲烷(约15mL)中的胆固醇乙二醇1.03(约6.95g，16.13mmol)的冰冷溶液中加入吡啶(约13mL)，并搅拌约15分钟。向该溶液中加入对甲苯磺酰氯(约3.7g，19.35mmol)，并在约0℃下搅拌约5小时，用TLC进行核验。完成后，将反应混合物用CHCl3(约20mL)稀释，并依次用约1N HCl(3×50mL)和盐水(约20mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩，通过硅胶色谱进行纯化，以获得中间体1.04。
[0397]
[0398] 步骤4：在50mL圆底烧瓶中，在氮气气氛下，将化合物1.04(约6g，10.26mmol)置于DMF(约20mL)中，并搅拌约30分钟，以得到澄清溶液(如果需要的话进行加温)。向该溶液中加入叠氮化钠(约3.4g，51.33mmol)，并在室温下搅拌约18小时，用TLC进行核验。完成后，将反应混合物在真空下浓缩以移除THF，并通过快速色谱进行纯化，以获得中间体1.05。
[0399]
[0400] 步骤5：在氮气气氛下，向处于干燥的DMF(约15mL)中的叠氮化物1.05(约3g，7.6mmol)溶液中加入TPP(约1.5g，15.2mmol)。反应在室温下搅拌约6小时，向反应混合物中加入约2mL水。将反应混合物另外搅拌约6小时的时间段，并用TLC进行核验。完成后，将反应混合物在减压下浓缩，并利用甲醇/氯仿作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化以获得中间体1.06。
[0401]
[0402] 步骤6：在约10分钟的时间段内，向处于THF(约5mL)中的胺1.06(约300mg，0.698mmol)的冰冷溶液中分批加入NaH(约120mg，2.094mmol)。将所得到的溶液搅拌约20分钟，加入溴乙酸乙酯并在室温下搅拌约6小时的时间段。完成后，将反应混合物冷却至约0℃，用水淬灭，用乙酸乙酯(约2×20mL)萃取化合物。将有机层经无水Na2SO4干燥、浓缩，并通过硅胶色谱纯化，以约52％的产率得到二酯中间体1.07。
[0403]
[0404] 步骤7：在50mL单颈圆底烧瓶中，将二酯化合物1.07(约218mg，0.363mmol)置于THF/水(约4mL，以约3:1的比例)中，并冷却至约0℃。向该经冷却的溶液中加入LiOH(约34mg，1.45mmol)，并在室温下另外搅拌6小时的时间段。完成后，将反应混合物在减压下浓缩以移除THF，并将水层用乙酸乙酯洗涤。将水层冷冻干燥，从而以定量产率得到固态二锂盐1.08。
[0405]
[0406] 步骤8，DACH-Pt(H2O)2的合成：在50mL单颈圆底烧瓶中，将二氯(1,2-二氨络-环己烷)铂1.09(约200mg，0.526mmol)置于约20.0mL H2O中。向悬浮液中加入硝酸银(约178.7mg，1.052mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌约24小时。将乳白色溶液离心，将溶液通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，从而以定量产率得到水合DACH-Pt 1.10(约10mg/mL)。
[0407]
[0408] 步骤9：在100mL单颈圆底烧瓶中，将中间体1.08(约202mg，0.363mmol)置于约1.0mL水中。向该溶液中加入在先前步骤中获得的DACHPt(H2O)2(约13.8mL)，并另外搅拌12小时。将固体残留物过滤，并用水(约20mL)洗涤。将白色固体残留物冷冻干燥并溶于过量的甲醇中，过滤并在减压下浓缩，从而以约85％的产率提供胆固醇-奥沙利铂两亲物(化合物
25)。
25)。
[0409]
[0410] 化合物26的合成
[0411] 步骤1：在约45分钟的时间段内，向处于CH2Cl2(约40mL)中的乙二胺(约22.2mL)的冰冷溶液中滴加处于CH2Cl2(约50mL)中的化合物1.11(约5g)的溶液，将反应混合物在相同的温度下搅拌约1小时，并进一步使得能够在室温下另外搅拌约20小时的时间段。完成后(通过TLC核验)，将反应混合物用水淬灭，用二氯甲烷(约4×50mL)萃取，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。利用甲醇-氯仿作为洗脱剂，将残留物通过柱色谱纯化，以得到中间体1.12。
[0412]
[0413] 步骤2：在50mL单颈圆底烧瓶中，在氮气气氛下，将胺1.12(约300mg，0.634mmol)置于THF(约5mL)中。将反应混合物在冰浴中冷却至约0℃，在约10分钟的时间段内分批加入NaH(约130mg，3.17mmol)。将所得到的溶液搅拌约20分钟，加入溴乙酸乙酯溶液。将反应混合物在室温下搅拌约2小时，并用TLC进行核验。完成后，将反应混合物冷却至约0℃并用冷水(约5mL)淬灭，用乙酸乙酯(约2×20mL)萃取，经无水Na2SO4干燥，然后浓缩。利用甲醇-氯仿作为洗脱剂，将残留物通过柱色谱纯化，以得到中间体1.13。
[0414]
[0415] 步骤3：在50mL单颈圆底烧瓶中，将二酯1.13(约1.7g，2.63mmol)置于THF/水(约3:1)(约16mL)中。将反应混合物在冰浴中冷却至约0℃并将LiOH(约130mg，5.27mmol)加入至反应混合物中。将所得到的溶液在室温下搅拌约6小时，并用TLC进行核验。完成后，将反应混合物在减压下浓缩以移除THF，并用水(约5mL)稀释。将水层依次用乙酸乙酯和CH2Cl2洗涤并冷冻干燥，从而以定量的产率得到中间体1.14。
[0416]
[0417] 步骤4：在100mL单颈圆底烧瓶中，将中间体1.14置于约1.0mL的水中。向该溶液中加入DACHPt(H2O)2并另外搅拌12小时的时间段。将得到的固体残留物过滤，用水洗涤并冷冻干燥。将残留物溶于过量的甲醇中，过滤并在减压下浓缩，以提供胆固醇-奥沙利铂两亲物(化合物26)。
[0418]
[0419] 化合物27的合成
[0420] 步骤1：在50mL单颈圆底烧瓶中，在氮气气氛下，将BocHNCH2COOH(约370mg，2.08mmol)置于CH2Cl2(约10mL)中。依次将固体EDCl(约400mg，2.08mmol)和HOBT(约285mg，
2.08mmol)加入至反应混合物中。加入DIPEA以使溶液呈碱性，并将反应混合物另外搅拌20分钟。向该活化的酸溶液中加入胺1.06(约450mg，1.04mmol)，并将混合物在室温下搅拌约
12小时，用TLC进行核验。完成后，将反应混合物用水淬灭，用氯仿萃取，经无水Na2SO4干燥，然后浓缩。利用甲醇-氯仿作为洗脱剂，将残留物通过硅胶色谱纯化，以得到中间体1.15。
2.08mmol)加入至反应混合物中。加入DIPEA以使溶液呈碱性，并将反应混合物另外搅拌20分钟。向该活化的酸溶液中加入胺1.06(约450mg，1.04mmol)，并将混合物在室温下搅拌约
12小时，用TLC进行核验。完成后，将反应混合物用水淬灭，用氯仿萃取，经无水Na2SO4干燥，然后浓缩。利用甲醇-氯仿作为洗脱剂，将残留物通过硅胶色谱纯化，以得到中间体1.15。
[0421]
[0422] 步骤2：在50mL单颈圆底烧瓶中，将Boc保护的胺1.15(约600mg，0.99mmol)置于CH2Cl2中，并将烧瓶冷却至约0℃。向该溶液中加入TFA，并将混合物在相同温度下搅拌约3小时。完成后，将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩，粗产物1.16无需进一步纯化而用于下一反应。
[0423]
[0424] 步骤3：在50mL单颈圆底烧瓶中，在氮气气氛下，将粗胺1.16(约400mg，0.821mmol)置于THF(约10mL)中。将溶液在冰浴中冷却至约0℃，在约10分钟的时间段内，以分批的方式加入固体NaH(约160mg，4.10mmol)。将所得到的溶液另外搅拌20分钟并加入溴乙酸乙酯。完成后，将反应混合物冷却至约0℃并用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，经无水Na2SO4干燥，然后在真空下浓缩。利用甲醇-氯仿作为洗脱剂，将残留物通过硅胶色谱纯化，以得到中间体1.17。
[0425]
[0426] 步骤4：在50mL单颈圆底烧瓶中，在约0℃下将二酯1.17(约200mg，0.303mmol)置于THF/水(约3:1)(约4mL)中。将固体LiOH(约15mg，0.606mmol)加入至反应混合物中并在室温下搅拌约6小时。完成后，将反应混合物浓缩，并用水(约4mL)稀释。将水层依次用乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤，并冷冻干燥，从而以定量产率得到酸盐1.18的固体粉末。
[0427]
[0428] 步骤5：在100mL单颈圆底烧瓶中，将中间体1.18置于约1.0mL水中。向该溶液中加入DACHPt(H2O)2，并另外搅拌12小时。将固体残留物过滤，用水洗涤，然后冷冻干燥。将残留物溶于过量的甲醇中，过滤并在减压下浓缩，以提供胆固醇-奥沙利铂两亲物(化合物27)。
[0429]
[0430] 化合物28的合成
[0431] 步骤1：向处于二氧六环(约30mL)中的中间体1.02(约6g，0.011mol)的溶液中加入二乙二醇(约20mL)，并使其回流约4小时。完成后，将反应混合物用水(约20mL)淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水(约3×50mL)和盐水(约20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。将合并的有机层在减压下浓缩，利用甲醇-氯仿作为洗脱剂，将残留物通过硅胶色谱纯化，以得到中间体1.19。
[0432]
[0433] 步骤2：在氮气气氛下，向处于DCM(约25mL)中的胆固醇1.19(约5g，10.54mmol)和对甲苯磺酰氯(约4g，21.09mmol)的冰冷溶液中加入吡啶(约13mL)。在约0℃下，将溶液搅拌约5小时，并用TLC进行核验。完成后，将溶液用CHCl3(约20mL)稀释，并依次用约10％的硫酸铜(II)溶液(约3×50mL)和盐水(约20mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。利用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，将残留物通过硅胶色谱纯化，以得到中间体1.20。
[0434]
[0435] 步骤3：在50mL圆底烧瓶中，在氮气气氛下，将甲苯磺酰化合物1.20(约3g，4.76mmol)置于DMF(约15mL)中并搅拌约30分钟，以得到澄清溶液(如果有必要的话进行加温)。向该溶液中加入固体叠氮化钠(约1.55g，23.84mmol)，并在室温下搅拌约18小时，用TLC进行核验。完成后，将反应混合物用水(约50mL)稀释，用乙酸乙酯(约3×20mL)萃取。将有机层依次用水(约2×20mL)和盐水(约20mL)洗涤。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，减压浓缩并通过快速色谱纯化，以获得中间体1.21。
[0436]
[0437] 步骤4：在氮气气氛下，向处于干燥的DMF(约10mL)中的叠氮化物1.21(约1g，2.01mmol)溶液中加入三苯基磷杂环戊二烯(TPP)(约1.04g，4.02mmol)。将反应混合物在室温下搅拌约6小时，向其中加入水(约1mL)。将所得到的溶液在相同的温度下另外搅拌6小时，并用TLC进行核验。完成后，在真空下移除有机溶剂，利用甲醇/氯仿作为洗脱剂，将残留物通过硅胶色谱纯化，以得到胺中间体1.22。
[0438]
[0439] 步骤5：在氮气气氛下，在约10分钟的时间段内向处于THF(约10mL)中的胺1.22(约800mg，1.68mmol)的冰冷溶液中加入NaH(约200mg，5.02mmol)。在室温下，将所得到的溶液搅拌约20分钟，加入溴乙酸乙酯(约0.78mL，6.72mmol)，并另外搅拌6小时。完成后，将反应混合物冷却至约0℃并用水淬灭，用乙酸乙酯(约2×20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥、浓缩，并通过硅胶色谱纯化，以得到二酯中间体1.23。
[0440]
[0441] 步骤6：在50mL单颈圆底烧瓶中，在约0℃下将二酯1.23(约220mg，0.340mmol)置于THF/水(约3:1)(约4mL)中。将固体LiOH(约20mg，0.640mmol)加入至反应混合物中并在室温下搅拌约6小时。完成后，将反应混合物浓缩，并用水(约4mL)稀释。将水层依次用乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤，并冷冻干燥，从而以定量的产率获得酸盐1.24的固体粉末。
[0442]
[0443] 步骤7：在50mL单颈圆底烧瓶中，将二锂盐1.24置于水(约1.0mL)中。向该溶液中加入DACHPt(H2O)2并另外搅拌12小时的时间段，然后过滤。将溶液冷冻干燥，以提供胆固醇-奥沙利铂两亲物(化合物28)。
[0444]
[0445] 化合物29的合成
[0446] 步骤1：在氮气气氛下，在约10分钟的时间段内向处于THF(约10mL)中的胺1.06(约300mg，0.673mmol)的冰冷溶液中加入NaH(约108mg，2.692mmol)。将所得到的溶液搅拌约20分钟，并加入溴乙酸乙酯(约0.1mL，0.874mmol)。将所得到的溶液在室温下另外搅拌6小时，并用TLC进行核验。完成后，将反应混合物冷却至约0℃并用水淬灭，用乙酸乙酯(约2×
15mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥、浓缩，并通过硅胶色谱纯化，以得到二酯中间体1.25。
15mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥、浓缩，并通过硅胶色谱纯化，以得到二酯中间体1.25。
[0447]
[0448] 步骤2：在50mL单颈圆底烧瓶中，在约0℃下将二酯1.25(约200mg，0.388mmol)置于THF/水(约3:1)(约4mL)中。将固体LiOH(约38mg，1.55mmol)加入至反应混合物中，并在室温下搅拌约6小时。完成后，将反应混合物浓缩，并用水(约4mL)稀释。用NaHSO4溶液对水层进行酸化，用二氯甲烷(约3×10mL)萃取并进一步浓缩，从而以高产率得到酸1.26的固体粉末。
[0449]
[0450] 步骤3：在50mL单颈圆底烧瓶中，将酸1.26(约70mg，0.143mmol)置于约1.0mL DMF中。向该溶液中加入DACH-Pt(H2O)2并另外搅拌12小时。将反应混合物冷冻干燥，以提供胆固醇-奥沙利铂两亲物(化合物29)。
[0451]
[0452] 化合物38、化合物39、化合物40、化合物41和化合物42的合成
[0453] 化合物38、化合物39、化合物40、化合物41和化合物42的合成方法类似于化合物25的合成方法。在所述化合物中脂质部分发生变化。在化合物38-化合物42中存在的不同的脂质部分(R)如下：
[0454] 化合物38：
[0455] 化合物39：
[0456] 化合物40：
[0457] 化合物41： (脂质＝维生素A)
[0458] 化合物42：
[0459] 在图4中提供了所述化合物38-化合物42的合成路线。
[0460] 化合物25的改进合成
[0461]
[0462] 步骤1：向处于CH2Cl2(约45mL)中的胆固醇1.01(约10g，0.026mol)的冰冷溶液中加入吡啶(约15mL)，并搅拌约15分钟。向该溶液中加入对甲苯磺酰氯(约9.8g，0.052mol)，并在0℃下搅拌约6小时，此后用TLC进行核验。完成后，将反应混合物用CHCl3(约20mL)稀释，并依次用约1N HCl(3×50mL)和盐水(约20mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩，以提供中间体1.02，所述中间体无需进一步纯化而直接用于下一反应
[0463]
[0464] 步骤2：向处于二氧六环(约45mL)中的甲苯磺酰化胆固醇1.02(约10g，0.018mol)溶液中加入乙二醇(约15mL)，回流约4小时。用TLC进行核验。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并依次用水(约3×50mL)和盐水(约20mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩，经柱纯化以提供中间体1.03。
[0465]
[0466] 步骤3：在氮气气氛下，向处于二氯甲烷(约15mL)中的胆固醇乙二醇1.03(约6.95g，16.13mmol)的冰冷溶液中加入吡啶(约13mL)，并搅拌约15分钟。向该溶液中加入对甲苯磺酰氯(约3.7g，19.35mmol)，并在约0℃下搅拌约5小时，用TLC进行核验。完成后，将反应混合物用CHCl3(约20mL)稀释，并依次用约1N HCl(3×50mL)和盐水(约20mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩，通过硅胶色谱纯化，以得到中间体1.04。
[0467]
[0468] 步骤4：在50mL圆底烧瓶中，在氮气气氛下将化合物1.04(约6g，10.26mmol)置于DMF(约20mL)中并搅拌约30分钟，以得到澄清溶液(如果需要的话进行加温)。向该溶液中加入叠氮化钠(约3.4g，51.33mmol)，并在室温下搅拌约18小时，用TLC进行核验。完成后，将反应混合物在真空下浓缩以移除THF，用快速色谱纯化，以得到中间体1.05。
[0469]
[0470] 步骤5：在氮气气氛下，向处于干燥的DMF(约15mL)中的叠氮化物1.05(约3g，7.6mmol)溶液中加入TPP(约1.5g，15.2mmol)。反应在室温下搅拌约6小时，并将约2mL的水加入至反应混合物中。将反应混合物另外搅拌约6小时的时间段，用TLC进行核验。完成后，将反应混合物在减压下浓缩，并利用甲醇/氯仿作为流动相通过硅胶色谱纯化，以获得胺中间体1.06。
[0471]
[0472] 步骤6：在约10分钟的时间段内，向处于THF(约5mL)中的胺1.06(约300mg，0.698mmol)的冰冷溶液中分批加入NaH(约120mg，2.094mmol)。将所得到的溶液搅拌约20分钟，加入溴乙酸乙酯溶液并在室温下搅拌约6小时的时间段。完成后，将反应混合物冷却至约0℃并用水淬灭，将化合物用乙酸乙酯(约2×20mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥、浓缩，并通过硅胶色谱纯化，从而以约52％的产率得到二酯中间体1.07。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:5.34(dd,J＝8.1,5.5Hz,1H),4.19(q,J＝7.1Hz,4H),3.73-3.61(m,6H),3.14(dt,J＝15.5,5.5Hz,1H),3.02(t,J＝5.4Hz,2H),2.28-0.64(m,49H,胆固醇骨架)。
[0473]
[0474] 步骤7：在50mL单颈圆底烧瓶中，将二酯化合物1.07(约218mg，0.363mmol)置于THF/水(约4mL，以约3:1的比例)中，并冷却至约0℃。向该经冷却的溶液中加入LiOH(约34mg，1.45mmol)，并在室温下另外搅拌6小时的时间段。完成后，将反应混合物在减压下浓缩以移除THF，水层用乙酸乙酯洗涤。将水层冷冻干燥，从而以定量的产率得到固体二锂盐
1.08。
1.08。
[0475] 步骤8：DACH-Pt(H2O)2的合成
[0476]
[0477] 在50mL单颈圆底烧瓶中，将二氯(1,2-二氨络-环己烷)铂1.09(约200mg，0.526mmol)置于约20.0mL的H2O中。向悬浮液中加入硝酸银(约178.7mg，1.052mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌约24小时。将乳白色溶液离心，并将该溶液通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，从而以定量的产率得到水合DACH-Pt 1.10(约10mg/mL)。
[0478]
[0479] 步骤9：在100mL单颈圆底烧瓶中，将中间体1.08(约202mg，0.363mmol)置于约1.0mL的水中。向该溶液中加入在先前步骤中获得的DACHPt(H2O)2(约13.8mL)，另外搅拌12小时。将固体残留物过滤，并用水(约20mL)洗涤。将白色固体残留物冷冻干燥并溶解于过量的甲醇中，过滤并在减压下浓缩，从而以约85％的产率提供胆固醇-奥沙利铂两亲物(化合物25)。化合物25的1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:5.36(s,1H),3.71(s,4H),3.64(m,2H),3.16(m,
1H),2.86-2.78(m,2H),2.36-0.62(57H,胆固醇骨架)；化合物25的13C NMR(125MHz,CD2Cl2-CD3OD)δ:183.13,182.80,171.64,171.35,140.13,122.08,79.93,56.73,56.17,50.19,
42.22,39.75,39.41,38.87,38.66,,37.00,36.71,36.11,35.75,32.16,31.84,29.54,
28.24,28.13,28.08,27.90,24.34,24.19,24.13,23.72,22.31,22.06,20.97,18.97,
18.94,18.32,11.44；化合物25的IR(KBr):3416.28,3162.69,2933.20,1654.62,1599.66,
1455.99,1377.89,1317.14,1174.44,1091.51,1061.62；化合物25的MALDI-TOF MS C39H67N3O5Pt(m/z)＝853.644(M)+；化合物25的195Pt(108MHz,CD2Cl2-MeOD)-2316.5和-
2341.82；C39H67N3O5Pt的元素分析结果:C,52.63(54.91)，H,7.93(7.92)，N,4.21(4.93)。
1H),2.86-2.78(m,2H),2.36-0.62(57H,胆固醇骨架)；化合物25的13C NMR(125MHz,CD2Cl2-CD3OD)δ:183.13,182.80,171.64,171.35,140.13,122.08,79.93,56.73,56.17,50.19,
42.22,39.75,39.41,38.87,38.66,,37.00,36.71,36.11,35.75,32.16,31.84,29.54,
28.24,28.13,28.08,27.90,24.34,24.19,24.13,23.72,22.31,22.06,20.97,18.97,
18.94,18.32,11.44；化合物25的IR(KBr):3416.28,3162.69,2933.20,1654.62,1599.66,
1455.99,1377.89,1317.14,1174.44,1091.51,1061.62；化合物25的MALDI-TOF MS C39H67N3O5Pt(m/z)＝853.644(M)+；化合物25的195Pt(108MHz,CD2Cl2-MeOD)-2316.5和-
2341.82；C39H67N3O5Pt的元素分析结果:C,52.63(54.91)，H,7.93(7.92)，N,4.21(4.93)。
[0480] 化合物26的改进合成
[0481]
[0482] 步骤1：在约45分钟的时间段内，向处于CH2Cl2(约40mL)中的乙二胺(约22.2mL)的冰冷溶液中滴加处于CH2Cl2(约50mL)中的化合物1.11(约5g)的溶液，将反应混合物在相同的温度下搅拌约1小时，并进一步使得在室温下另外搅拌约20小时的时间段。完成后(通过TLC进行核验)，将反应混合物用水淬灭，并用二氯甲烷(约4×50mL)萃取，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。利用甲醇-氯仿作为流动相，将残留物通过柱色谱纯化，以得到中间体1.12。
[0483] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:5.30(s,1H),5.05(s,1H),4.42(s,1H),3.18(s,2H),2.79(s,2H),2.35-0.60(m,45H,胆固醇骨架)。
[0484]
[0485] 步骤2：在50mL单颈圆底烧瓶中，在氮气气氛下，将胺1.12(约300mg，0.634mmol)置于THF(约5mL)中。将反应混合物在冰浴中冷却至约0℃，并在约10分钟的时间段内分批加入NaH(约130mg，3.17mmol)。将所得到的溶液搅拌约20分钟，并加入溴乙酸乙酯溶液。将反应混合物在室温下搅拌约2小时，并用TLC进行核验。完成后，将反应混合物冷却至约0℃并用冷水(约5mL)淬灭，用乙酸乙酯(约2×20mL)萃取，经无水Na2SO4干燥，然后浓缩。利用甲醇-氯仿作为流动相，将残留物通过柱色谱纯化，得到中间体1.13。
[0486] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:5.85(s,1H),5.39(d,J＝4.9Hz,1H),4.50(m,1H),4.25-4.15(m,4H),3.63(m,4H),3.30(bs,2H),2.98(bs,2H),2.44-0.71(m,49H,胆固醇骨架)。
[0487] 13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:171.32,156.37,140.00,122.28,74.14,60.79,56.66,56.09,55.16,53.36,49.97,42.28,39.71,39.49,38.57,37.00,36.54,36.15,35.77,
31.88,31.85,28.21,28.14,27.99,24.26,23.79,22.80,22.55,21.01,19.32,18.68,
14.19,11.83。
31.88,31.85,28.21,28.14,27.99,24.26,23.79,22.80,22.55,21.01,19.32,18.68,
14.19,11.83。
[0488]
[0489] 步骤3：在50mL单颈圆底烧瓶中，将二酯1.13(约1.7g，2.63mmol)置于THF/水(约3:1)(约16mL)中。将反应混合物在冰浴中冷却至约0℃，并将LiOH(约130mg，5.27mmol)加入至反应混合物中。将所得到的溶液在室温下搅拌约6小时，并用TLC进行核验。完成后，将反应混合物在减压下浓缩以移除THF，并用水(约5mL)稀释。将水层依次用乙酸乙酯和CH2Cl2洗涤，并冷冻干燥，从而以定量的产率得到中间体1.14。
[0490]
[0491] 步骤4：在100mL单颈圆底烧瓶中，将中间体1.14置于约1.0mL水中。向该溶液中加入DACHPt(H2O)2并另外搅拌12小时的时间段。将得到的固体残留物过滤，用水洗涤并冷冻干燥。将残留物溶于过量的甲醇中，过滤并在减压下浓缩，以提供胆固醇-奥沙利铂两亲物(化合物26)。化合物26的1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:5.40(s,1H),4.89(bS,1H),4.52(m,1H),3.61(s,4H),3.40-3.28(m,2H),2.73-2.66(m,2H),2.44-0.60(57H,胆固醇骨架)；化合物26的13C NMR(125MHz,CD2Cl2-CD3OD)δ:186.87,186.49,175.25,174.91,161.48,161.24,143.69,126.49,79.20,60.62,60.04,53.92,46.19,43.62,43.38,42.4,42.32,40.86,40.46,
40.05,39.68,36.13,35.80,35.73,33.97,32.10,31.96,31.87,28.21,28.14,27.70,
26.58,26.32,23.09,22.51,15.66；化合物26的IR(KBr):3403.74,2931.27,1665.23,
1632.45,1444.42,1382.71,1131.05；化合物26的MALDI-TOF MS C40H68N4O6Pt(m/z)＝+
896.5292(M)；化合物26的195Pt(108MHz,MeOD)-2280.34和-2305.06；C40H68N4O6Pt的分析计算结果：C,51.96(53.62)，H,7.82(7.65)，N,5.39(6.25)。
40.05,39.68,36.13,35.80,35.73,33.97,32.10,31.96,31.87,28.21,28.14,27.70,
26.58,26.32,23.09,22.51,15.66；化合物26的IR(KBr):3403.74,2931.27,1665.23,
1632.45,1444.42,1382.71,1131.05；化合物26的MALDI-TOF MS C40H68N4O6Pt(m/z)＝+
896.5292(M)；化合物26的195Pt(108MHz,MeOD)-2280.34和-2305.06；C40H68N4O6Pt的分析计算结果：C,51.96(53.62)，H,7.82(7.65)，N,5.39(6.25)。
[0492] 化合物27的改进合成
[0493]
[0494] 步骤1：在50mL单颈圆底烧瓶中，在氮气气氛下，将BocHNCH2COOH(约370mg，2.08mmol)置于CH2Cl2(约10mL)中。依次将固体EDCl(约400mg，2.08mmol)和HOBT(约285mg，
2.08mmol)加入至反应混合物中。加入DIPEA以使溶液呈碱性，并将反应混合物另外搅拌20分钟。向该活化的酸溶液中加入胺1.06(约450mg，1.04mmol)，并将该混合物在室温下搅拌约12小时，用TLC进行核验。完成后，将反应混合物用水淬灭，用氯仿萃取，经无水Na2SO4干燥，然后浓缩。利用甲醇-氯仿作为流动相，将残留物通过硅胶色谱纯化，以得到中间体
1.15。
2.08mmol)加入至反应混合物中。加入DIPEA以使溶液呈碱性，并将反应混合物另外搅拌20分钟。向该活化的酸溶液中加入胺1.06(约450mg，1.04mmol)，并将该混合物在室温下搅拌约12小时，用TLC进行核验。完成后，将反应混合物用水淬灭，用氯仿萃取，经无水Na2SO4干燥，然后浓缩。利用甲醇-氯仿作为流动相，将残留物通过硅胶色谱纯化，以得到中间体
1.15。
[0495]
[0496] 步骤2：在50mL单颈圆底烧瓶中，将Boc保护的胺1.15(约600mg，0.99mmol)置于CH2Cl2中，并将烧瓶冷却至约0℃。向该溶液中加入TFA，并将混合物在相同温度下搅拌约3小时。完成后，将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩，粗产物1.16无需进一步纯化而用于下一反应。
[0497]
[0498] 步骤3：在50mL单颈圆底烧瓶中，在氮气气氛下，将粗胺1.16(约400mg，0.821mmol)置于THF(约10mL)中。将溶液在冰浴中冷却至约0℃，在约10分钟的时间段内以分批的方式加入固体NaH(约160mg，4.10mmol)。将所得到的溶液另外搅拌20分钟，加入溴乙酸乙酯溶液。完成后，将反应混合物冷却至约0℃，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，经无水Na2SO4干燥，然后在真空下浓缩。利用甲醇-氯仿作为流动相，将残留物通过硅胶色谱纯化，以得到中间体1.17。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:5.33-5.29(m,1H),4.19-4.12(q,J＝7.25Hz,4H),3.56-3.49(m,6H),3.43(dd,J＝11.6,5.9Hz,2H),3.39(s,2H),3.14(m,1H),2.44-0.71(m,50H,胆固醇骨架)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:170.90,170.66,140.77,121.54,79.15,66.33,60.85,
58.82,56.70,56.09,55.57,50.12,42.25,39.71,39.45,39.35,38.95,37.14,36.79,
36.12,35.71,31.87,31.83,28.26,28.16,27.93,24.22,23.75,22.74,22.49,21.00,
19.29,18.65,14.15,11.79。
58.82,56.70,56.09,55.57,50.12,42.25,39.71,39.45,39.35,38.95,37.14,36.79,
36.12,35.71,31.87,31.83,28.26,28.16,27.93,24.22,23.75,22.74,22.49,21.00,
19.29,18.65,14.15,11.79。
[0499]
[0500] 步骤4：在50mL单颈圆底烧瓶中，在约0℃下，将二酯1.17(约200mg，0.303mmol)置于THF/水(约3:1)(约4mL)中。将固体LiOH(约15mg，0.606mmol)加入至反应混合物中并在室温下搅拌约6小时。完成后，将反应混合物浓缩，并用水(约4mL)稀释。将水层依次用乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤、冷冻干燥，从而以定量的产率得到酸盐1.18的固体粉末。
[0501]
[0502] 步骤5：在100mL单颈圆底烧瓶中，将中间体1.18置于1mL水中。向该溶液中加入DACHPt(H2O)2并另外搅拌12小时。将固体残留物过滤，用水洗涤，然后冷冻干燥。将残留物溶于过量的甲醇中，过滤并在减压下浓缩，以提供胆固醇-奥沙利铂两亲物(化合物27)。化合物27的1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD)δ:5.28(s,1H),4.11(d,J＝14.1Hz,1H),3.65-3.25(m,8H),3.17-3.05(m,1H),2.44-0.60(57H,胆固醇骨架)；化合物27的13C NMR(125MHz,DMSOd6)δ:180.1,168.19,166.47,140.36,121.06,78.25,65.47,63.65,61.23,61.14,60.31,
56.09,55.48,49.50,41.76,38.54,36.57,36.19,35.56,35.09,31.32,31.27,28.88,
27.94,27.68,27.30,23.77,23.08,22.58,22.31,20.51,18.98,18.46,11.59；化合物27的IR(KBr):3447.72,3245.64,2935.69,1617.40,1392.53,1096.25；化合物27的MALDI-TOF MS C41H70N4O6Pt(m/z)＝910.6240(M)+；化合物27的195Pt(108MHz,MeOD)-2260.12和-
2271.67；C41H70N4O6Pt的分析计算结果：C,52.85(54.11)，H,7.77(7.75)，N,5.26(6.16)。
56.09,55.48,49.50,41.76,38.54,36.57,36.19,35.56,35.09,31.32,31.27,28.88,
27.94,27.68,27.30,23.77,23.08,22.58,22.31,20.51,18.98,18.46,11.59；化合物27的IR(KBr):3447.72,3245.64,2935.69,1617.40,1392.53,1096.25；化合物27的MALDI-TOF MS C41H70N4O6Pt(m/z)＝910.6240(M)+；化合物27的195Pt(108MHz,MeOD)-2260.12和-
2271.67；C41H70N4O6Pt的分析计算结果：C,52.85(54.11)，H,7.77(7.75)，N,5.26(6.16)。
[0503] 实施例4：式III化合物的合成
[0504] 化合物31的合成
[0505] 步骤1：在50mL单颈圆底烧瓶中，将缩丙酮保护的酮酸(约121.5mg，0.854mmol)置于约2mL无水THF中，将混合物冷却至约-78℃。向该溶液中加入LiHMDS(约0.85mL，5当量，1mmol甲苯溶液)，并将该混合物在相同温度下搅拌约15分钟。向该溶液中加入处于THF(约
2mL)中的甲苯磺酰化合物1.04(约100mg，0.171mmol)溶液，并再次使混合物在约-78℃下搅拌约2小时。完成后，将反应混合物冷却至约0℃并用水淬灭，用乙酸乙酯(约2×15mL)萃取。
将有机层经无水Na2SO4干燥、浓缩，并通过硅胶色谱纯化，得到二酯中间体1.27。
2mL)中的甲苯磺酰化合物1.04(约100mg，0.171mmol)溶液，并再次使混合物在约-78℃下搅拌约2小时。完成后，将反应混合物冷却至约0℃并用水淬灭，用乙酸乙酯(约2×15mL)萃取。
将有机层经无水Na2SO4干燥、浓缩，并通过硅胶色谱纯化，得到二酯中间体1.27。
[0506]
[0507] 步骤2：将处于约1mL的THF中的缩丙酮保护的化合物1.27置于50mL圆底烧瓶中，并在约0℃下加入HCl(约1M)。将反应混合物在室温下搅拌约3小时，并进行TLC。完成后，将反应混合物用水(约5mL)稀释，并用乙酸乙酯(约20mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥、浓缩，并通过硅胶色谱纯化，以得到中间体1.28。
[0508]
[0509] 步骤3：将处于DMF(约1mL)中的羟基酸A加入到50mL单颈圆底烧瓶中，将混合物在室温下搅拌约30分钟。在室温下将水合DACH加入至反应混合物中，该混合物搅拌约24小时，然后进行冷冻干燥。将固体残留物用水(约5mL)洗涤并冷冻干燥，以获得最终的铂加合产物(化合物31)。
[0510]
[0511] 化合物32的合成
[0512] 步骤1：在50mL单颈圆底烧瓶中，将醇中间体1.03置于约5mL无水CH2Cl2中并冷却至约0℃。向该溶液中加入PCC(氯铬酸吡啶鎓盐)，并将反应混合物在室温下搅拌约3小时，然后，用TCL对反应进行核验。完成后，将反应混合物浓缩，并通过硅胶色谱纯化，以得到醛中间体。
[0513]
[0514] 步骤2：将处于THF中的TPP盐(三磷酸钠)加入到50mL单颈圆底烧瓶中，并将混合物冷却至约0℃。向该溶液中加入nBuLi，并将该反应混合物搅拌约1小时。向获得的溶液中缓慢加入处于THF中的在先前步骤中制备的醛(约5mL)。将所得到的溶液在约0℃下另外搅拌3小时，并用TLC对反应进程进行核验。反应完成后，将反应混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将所得到的合并的有机层浓缩，并通过硅胶色谱纯化。
[0515]
[0516] 步骤3：在约-78℃下，将处于THF中的液态氨加入到50mL单颈圆底烧瓶中。在约20分钟的时间段内，向该溶液中缓慢加入金属钠。在约10分钟的时间段内，向所得到的蓝色溶液中加入处于THF中的苄基保护的化合物。将所得到的溶液在相同温度下搅拌约3小时，通过TLC对反应进程进行核验。反应完成后，将反应混合物置于室温下约12小时，然后用氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，并最后在减压下浓缩。将残留物通过硅胶色谱纯化。
[0517]
[0518] 步骤4：在约0℃下，将处于CH2Cl2中的羟基化合物加入至50mL单颈圆底烧瓶中中。向该溶液中加入固体戴斯-马丁高碘烷(DMP)，将混合物搅拌约3小时，并通过TLC监测反应。
反应完成后，将反应混合物用水淬灭，并用CH2Cl2萃取。然后将有机层浓缩，并通过硅胶色谱纯化。
反应完成后，将反应混合物用水淬灭，并用CH2Cl2萃取。然后将有机层浓缩，并通过硅胶色谱纯化。
[0519]
[0520] 步骤5：在约-78℃下，向50mL单颈圆底烧瓶中加入二异丙基酰胺锂(LDA)。向其中加入处于THF中的乙酸叔丁酯，并将混合物搅拌约0.5小时。向该溶液中缓慢加入处于THF(约5mL)中的在先前步骤中制备的醛。将所得到的溶液在约-78℃下另外搅拌2小时，并通过TLC监测反应。完成后，将反应混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层浓缩，并通过硅胶色谱纯化。
[0521]
[0522] 步骤6：在约0℃下，将处于CH2Cl2中的羟基化合物加入到50mL单颈圆底烧瓶中。向该溶液中加入固体戴斯-马丁高碘烷(DMP)，并将混合物搅拌约3小时，通过TLC核验反应进程。完成后，将反应混合物用水淬灭，并用CH2Cl2萃取。将所得到的有机层浓缩，并通过硅胶色谱纯化。
[0523]
[0524] 步骤7：将处于THF中的叔丁基酯加入到50mL单颈圆底烧瓶中，并将溶液冷却至约0℃。向经冷却的溶液中加入约1(M)HCl，并将反应混合物在相同的温度下搅拌约2小时。反应完成后，将化合物用乙酸乙酯萃取，并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶色谱纯化。
[0525]
[0526] 步骤8：将处于DMF(约1mL)中的羟基酸加入到50mL单颈圆底烧瓶中，并将混合物在室温下搅拌约30分钟。在室温下将水合DACH加入至反应混合物中并搅拌约24小时，然后进行冷冻干燥。固体残留物用水(约5mL)洗涤，并进行冷冻干燥，以得到最终的铂加合产物(化合物32)。
[0527] 化合物33的合成
[0528] 步骤1：将处于约5mL无水CH2Cl2中的醇中间体1.03加入到50mL单颈圆底烧瓶中，并冷却至约0℃。向该溶液中加入PCC，并将反应混合物在室温下搅拌约3小时，通过TLC核验反应进程。完成后，将反应混合物浓缩，然后通过硅胶色谱进行纯化，以得到醛中间体。
[0529]
[0530] 步骤2：在50mL单颈圆底烧瓶中，在约-78℃下于THF中生成LDA。向该溶液中加入处于THF中的1,3-dioxinones，并将反应混合物搅拌约0.5小时。向该溶液中缓慢加入处于THF(约5mL)中的先前制备的醛，将所得到的溶液在约-78℃下另外搅拌2小时，并通过TLC核验反应。完成后，将反应混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层浓缩，并随后通过硅胶色谱进行纯化。
[0531]
[0532] 步骤3：在约0℃下，将处于THF中的缩丙酮保护的化合物加入到50mL单颈圆底烧瓶中。向该溶液中加入1(M)HCl，并将反应混合物在相同的温度下搅拌约2小时。反应完成后，用乙酸乙酯萃取化合物，并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶色谱纯化。
[0533]
[0534] 步骤4：将处于DMF(约1mL)中的羟基酸加入到50mL单颈圆底烧瓶中，并将溶液在室温下搅拌约30分钟。在室温下，将水合DACH-Pt(H2O)2加入至反应混合物中，并将反应混合物另外搅拌24小时，然后进行冷冻干燥。将固体残留物用水(约5mL)洗涤，然后进行冷冻干燥，以得到最终的铂加合产物(化合物33)。
[0535]
[0536] 化合物34的合成[其中，R＝胆固醇或其它脂质]
[0537] 步骤1：向处于CH2Cl2中的胆固醇1.01的冰冷溶液中加入吡啶并搅拌约15分钟。向该溶液中加入对甲苯磺酰氯，并在约0℃下另外搅拌6小时。完成后，将反应混合物用CHCl3稀释，并依次用约1N HCl和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩，以提供中间体1.02，该中间体无需进一步纯化而用于下一反应。
[0538]
[0539] 步骤2：向处于二氧六环中的粗的甲苯磺酰胆固醇1.02的溶液中加入1,3-丙二醇，并将反应混合物回流约4小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并依次用水和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩，并最终将残留物在硅胶柱上纯化，以提供醇中间体。
[0540]
[0541] 步骤3：向处于CH2Cl2中的醇的冰冷溶液中加入吡啶，并搅拌约15分钟。向该溶液中加入对甲苯磺酰氯，并将反应混合物在约0℃下另外搅拌6小时。完成后，将反应混合物用CHCl3稀释，并依次用约1N HCl和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，然后在真空下浓缩。将残留物在硅胶柱上纯化，以提供甲苯磺酰中间体。
[0542]
[0543] 步骤4：在约0℃下，于氮气气氛下，将处于DMF(约10mL)中的甲基-3-巯基丙酸酯加入到50mL单颈圆底烧瓶中。将碳酸钾加入至反应混合物，然后加入甲苯磺酰化合物。将混合物在室温下另外搅拌24小时。完成后，将反应混合物用水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。最终，将残留物通过硅胶色谱纯化，以产生硫化物中间体。
[0544]
[0545] 步骤5：将处于THF/水中的酯化合物加入到50mL单颈圆底烧瓶中，将混合物冷却至约0℃。向该溶液中加入LiOH并在室温下另外搅拌3小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩以移除THF，并用乙酸乙酯进一步萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥、浓缩，最终通过硅胶色谱纯化，以得到酸中间体。
[0546]
[0547] 步骤6：将处于CH2Cl2中的在先前步骤中获得的酸中间体加入到50mL单颈圆底烧瓶中，并将混合物冷却至约0℃。向该溶液中加入间氯过氧苯甲酸(mCPBA)(约0.9当量)，并将反应混合物在相同的温度(即，0℃)下搅拌约1小时，通过TLC核验反应进程。反应完成后，将反应混合物用水淬灭，并进一步用CH2Cl2萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥、浓缩，并通过硅胶色谱纯化，以得到部分氧化的中间体。
[0548]
[0549] 步骤7：将处于DMF中的酸中间体加入到50mL单颈圆底烧瓶中，并将混合物在室温下搅拌约15分钟。向该溶液中加入DACHPt(H2O)2，并将反应混合物另外搅拌24小时。将溶液冷冻干燥，从而以高产率提供两亲物(化合物34)。
[0550]
[0551] 化合物35的合成[其中，R＝胆固醇或其它脂质]
[0552] 步骤1-步骤5：将化合物34合成过程(步骤4和步骤5)中得到的硫化物中间体作为起始反应物。
[0553] 步骤6：将处于CH2Cl2中的上述硫化物中间体加入到50mL单颈圆底烧瓶中，并将混合物冷却至约0℃。向该溶液中加入mCPBA(约1.8当量)并将反应混合物在相同的温度下搅拌约1小时，通过TLC核验反应进程。完成后，将反应混合物用水淬灭，然后用CH2Cl2萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥、浓缩，并通过硅胶色谱纯化，以得到完全氧化的中间体。
[0554]
[0555] 步骤7：将处于DMF中的酸中间体加入到50mL单颈圆底烧瓶中，并在室温下搅拌约15分钟。向该溶液中加入DACHPt(H2O)2，并将反应混合物另外搅拌24小时。将溶液冷冻干燥，从而以高产率提供两亲物(化合物35)。
[0556]
[0557] 化合物36的合成[其中，R＝胆固醇或其它脂质]
[0558] 步骤1-步骤3：将化合物34合成过程(步骤3)中得到的甲苯磺酰中间体作为起始反应物。
[0559] 步骤4：在50mL圆底烧瓶中，在氮气气氛下，加入处于DMF(约20mL)中的甲苯磺酰中间体并搅拌约30分钟，以得到澄清溶液(如果必要的话进行加温)。向该溶液中加入叠氮化钠，并将混合物在室温下搅拌约18小时，用TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水稀释，化合物用乙酸乙酯萃取，在真空下浓缩并通过快速色谱纯化，以得到叠氮化物中间体。
[0560]
[0561] 步骤5：在氮气气氛下，向处于干燥的DMF中的叠氮化物溶液中加入三苯基磷杂环戊二烯(TPP)。将反应混合物在室温下搅拌约6小时，并向其中加入水。将反应混合物再在相同的温度下另外搅拌6小时，使用TLC监测反应进程。反应完成后，在真空下移除有机溶剂，使用甲醇/氯仿作为洗脱剂，将残留物通过硅胶色谱纯化，以得到胺中间体。
[0562]
[0563] 步骤6：在氮气气氛下，在约10分钟的时间段内向处于THF中的胺的冰冷溶液中加入NaH。将所得到的溶液搅拌约20分钟，然后加入溴乙酸乙酯溶液。将反应混合物在室温下另外搅拌6小时，并使用TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物冷却至约0℃并用水淬灭，接着用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥、浓缩，并通过硅胶色谱纯化，以得到酯中间体。
[0564]
[0565] 步骤7：将处于THF/水中的酯化合物加入到50mL单颈圆底烧瓶中，并冷却至约0℃。向该溶液中加入LiOH，并将反应混合物在室温下搅拌约3小时的时间段。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以移除THF，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥、浓缩，最终用硅胶色谱纯化，以得到酸中间体。
[0566]
[0567] 步骤8：将处于CH2Cl2中的酸加入到50mL单颈圆底烧瓶中，并冷却至约0℃。向该溶液中加入mCPBA(约0.8当量)，并将该混合物在相同的温度下搅拌约1小时，并通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水淬灭，并用CH2Cl2萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥、浓缩，并通过硅胶色谱纯化，以得到N-氧化物中间体。
[0568]
[0569] 步骤9：将处于DMF中的N-氧化物中间体加入到50mL单颈圆底烧瓶中，并将混合物在室温下搅拌约15分钟。向该溶液中加入DACHPt(H2O)2，并将反应混合物搅拌约24小时的时间段。将溶液冷冻干燥，从而以高产率提供化合物36。
[0570]
[0571] 实施例5：化合物30的合成
[0572] 步骤1：在氮气气氛下，将处于5mL无水THF中的胆固醇1.01(约1.0g，2.59mmol)加入到50mL单颈圆底烧瓶中，并冷却至约0℃。向该溶液中加入NaH(约414mg，10.344mmol)，并将混合物在相同的温度(即，0℃)下搅拌约30分钟。向该溶液中加入处于THF(约2mL)中的溴乙酸乙酯(约0.45mL，3.885mmol)，并再次将反应混合物在室温下搅拌约2小时。完成后，将反应混合物冷却至约0℃，用水淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(约2×15mL)。将所得到的有机层经无水Na2SO4干燥、浓缩，并通过硅胶色谱纯化，以得到酯中间体1.29。
[0573]
[0574] 步骤2：在约0℃下，将处于THF/水(约3:1)(约4mL)中的酯1.29(约220mg，0.465mmol)加入到50mL单颈圆底烧瓶中。将固体LiOH(约33mg，1.39mmol)加入至反应混合物中，并在室温下搅拌约6小时。反应完成后，用饱和NaHSO4将反应混合物酸化直至pH 3，随后用CHCl3(约3×10mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上浓缩，并通过硅胶色谱纯化，以得到纯的酸中间体1.30。
[0575]
[0576] 步骤3：将处于DMF(约5mL)中的DACH(Cl)2Pt(约50mg，0.131mmol)加入到50mL单颈圆底烧瓶中，并搅拌约10分钟。在室温下将AgNO3(约22mg，0.131mmol)加入至反应混合物中，并搅拌约24小时。完成后，通过离心移除固体AgCl沉淀物，然后通过0.2μm注射器式滤器过滤，以得到单氯化合物1.31。
[0577]
[0578] 步骤4：将处于DMF(约1mL)中的酸1.30加入到50mL单颈圆底烧瓶，并在室温下搅拌约30分钟。在室温下将单氯DACH铂1.31加入至反应混合物中，并搅拌约24小时。将固体残留物用水(约5mL)洗涤并冷冻干燥，以得到最终的铂加合产物(化合物30)。
[0579]
[0580] 实施例6：示例性化合物的合成
[0581] 化合物63的合成
[0582]
[0583] 实验程序：将化合物A(1.0mmol)置于10mL THF中。向其中加入磺基乙酸(3.0mmol)，并将所得到的溶液在室温(RT)下搅拌24小时。用TLC进行核验，完成后将水加入至反应混合物中，并使用乙酸乙酯萃取未反应的A。将水层用于下一步骤。
[0584]
[0585] 实验程序：将水合DACH铂(0.1mmol，3mL，10mg/mL溶液)加入到50mL单颈RBF中。滴加置于10mL水中的化合物B(0.09mmol)，并将所得到的溶液在室温下搅拌24小时。出现白色沉淀。将沉淀用水洗涤并在真空下干燥，以得到化合物C。
[0586] 化合物64的合成
[0587]
[0588] 实验程序：将处于10mL THF中的化合物B(1.0mmol)(根据化合物64a中提到的程序进行合成)加入到25mL单颈RBF中。向其中加入硒(1.0mmol)，并将所得到的溶液在室温下搅拌24小时。用TLC进行核验，完成后，将水加入至反应混合物中，并使用乙酸乙酯萃取未反应的A。将水层用于下一步骤。
[0589]
[0590] 实验程序：将水合DACH铂(0.1mmol，3mL，10mg/mL溶液)加入到50mL单颈RBF中。滴加置于10mL THF中的化合物B(0.09mmol)，并将所得到的溶液在室温下搅拌24小时。用TLC进行核验。蒸发THF以获得浅黄色沉淀。将沉淀用水洗涤并在真空下干燥，以得到化合物C。
[0591] 化合物65的合成
[0592]
[0593] 实验程序：将处于10mL CCl4中的化合物B(1.0mmol)(根据化合物64a中提到的程序进行合成)加入到25mL单颈RBF中。在0℃下向其中滴加氯磺酸(1.0mmol)，并将所得到的溶液在室温下搅拌24小时。用TLC进行核验，完成后，在真空(vac.)下蒸发CCl4。加入50mL水，并将该粗产物在氯仿中萃取，得到作为白色粉末的B。
[0594]
[0595] 实验程序：在RBF中，在0℃下用0.13mmol的氢氧化钠处理处于5mL(1:3水:THF)中的B(0.13mmol)，并将所得到的溶液搅拌15分钟。蒸发THF，并将水层滴加至水合铂二氨基环己烷溶液(0.13mmol，处于15mL水中)中。在反应过程中形成白色沉淀。将反应混合物离心，并将沉淀物用水洗涤，以得到作为白色粉末的C。
[0596] 化合物37的合成
[0597]
[0598]
[0599] 实验程序：在25mL单颈RBF中，将化合物B(1.0mmol)(根据化合物69中提到的程序进行合成)与磷酸(H3PO3)(1.0mmol)、吡啶(5mmol)和三乙胺(Et3N)(2mmol)一起搅拌直至获得澄清溶液。加入乙酸酐(2mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌4小时。在B全部消耗掉(如同TLC所示)之后，将5mL水加入至反应混合物中。将化合物C通过氯仿洗液(chloroform wash)(25mL×3)萃取。在真空下将溶剂浓缩，以得到C。
[0600] 根据用于制备IO-180_01所描述的方法进行所有连续步骤，以获得F。
[0601] 化合物55的合成
[0602]
[0603] 实验程序：A(根据化合物69的合成中所述的程序合成化合物A)。将处于30mL THF中的二苯基膦甲烷(DPPM)(5.0mmol)加入到25mL单颈RBF中。向其中加入正丁基锂(5.2mmol)，并将所得到的溶液在0℃下搅拌15分钟。向上述溶液中加入溴化胆固醇(A)(4.0mmol)，并将反应物搅拌16小时。用TLC进行核验，完成后，将水加入至反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取化合物。将合并的有机层在真空下浓缩。通过柱色谱纯化。
[0604]
[0605] 实验程序：将处于30mL THF中的化合物B(1.0mmol)加入到25mL单颈RBF中。向其中加入过氧化氢(2.2mmol，35％溶液)，并将所得到的溶液在室温下搅拌24小时。用TLC进行核验，完成后，将水加入至反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取化合物。将合并的有机层在真空下浓缩。通过柱色谱纯化。
[0606]
[0607] 实验程序：将水合DACH铂(0.1mmol，3mL，10mg/mL溶液)加入到50mL单颈RBF中。滴加置于10mL THF中的化合物C(0.09mmol)，并将所得到的溶液在室温下搅拌24小时。用TLC进行核验。蒸发THF，以得到淡黄色沉淀。将沉淀物用水洗涤并经真空干燥，以得到化合物E。
[0608] 化合物52的合成
[0609]
[0610] 实验程序：将处于10mL干燥的THF中的A(在化合物25的配体制备中描述了A的合成)(1mmol)加入到50mL单颈RBF中。加入Ph2PCl(2mmol)和三乙胺(2mmol)。在氮气下，将反应混合物在室温下搅拌12小时。蒸发溶剂，进行柱色谱，以得到F。
[0611] F-H的合成与化合物55的合成中的描述类似。
[0612]
[0613] 实验程序：将处于10mL干燥的THF中的A(在化合物25的配体制备中描述了A的合成)(1mmol)加入到50mL单颈RBF中。加入Ph2PCl(2mmol)和三乙胺(2mmol)。在氮气下，将反应混合物在室温下搅拌12小时。蒸发溶剂，并进行柱色谱，以得到F。
[0614] 化合物(G，43)的合成与化合物44的合成中的描述类似。
[0615] 化合物46、化合物47和化合物48的合成
[0616]
[0617] 实验程序：化合物(C，46)的合成与化合物49的合成类似。
[0618]
[0619] 实验程序：化合物(C，47)的合成与化合物50的合成类似。
[0620]
[0621] 实验程序：化合物(C，48)的合成与化合物50的合成类似。
[0622] 化合物44和化合物49的合成
[0623]
[0624] 实验程序：A(根据化合物69的合成中所述的程序合成化合物A)。将处于30mL THF中的二苯基膦甲烷(DPPM)(5.0mmol)加入到25mL单颈RBF中。向其中加入正丁基锂(5.2mmol)，并将所得到的溶液在0℃下搅拌15分钟。向上述溶液中加入溴化胆固醇(A)(4.0mmol)，并使反应搅拌16小时。用TLC进行核验，完成后，将水加入至反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取化合物。将合并的有机层在真空下浓缩。通过柱色谱纯化。
[0625]
[0626] 化合物44的合成：将处于30mL THF中的化合物B(1.0mmol)加入到25mL单颈RBF中。向其中加入水合Pt(DACH)(1mmol，处于10ml水中)，并将所得到的溶液在室温下搅拌24小时。对THF进行浓缩，以获得作为沉淀的化合物44。
[0627]
[0628] 实验程序：将处于30mL THF中的化合物B(1.0mmol)加入到25mL单颈RBF中。向其中加入过氧化氢(1.2mmol，35％溶液)，并将所得到的溶液在室温下搅拌24小时。用TLC进行核验，完成后，将水加入至反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取化合物。将合并的有机层在真空下浓缩。通过柱色谱纯化。
[0629]
[0630] 实验程序：将水合DACH铂(0.1mmol，3mL，10mg/mL溶液)加入到50mL单颈RBF中。滴加置于10mL THF中的化合物C(0.09mmol)，并将所得到的溶液在室温下搅拌24小时。用TLC进行核验。蒸发THF，以得到淡黄色沉淀。将沉淀用水洗涤并经真空干燥，以得到化合物E。
[0631] 化合物50的合成
[0632]
[0633] 实验程序：将处于30mL THF中的化合物B(1.0mmol)加入到25mL单颈RBF中。向其中加入硫(1.0mmol)，并将所得到的溶液在室温下搅拌24小时。用TLC进行核验，完成后，将水加入至反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取化合物。将合并的有机层在真空下浓缩。通过柱色谱纯化化合物D。
[0634]
[0635] 实验程序：将水合DACH铂(0.1mmol，3mL，10mg/mL溶液)加入到50mL单颈RBF中。滴加置于10mL THF中的化合物C(0.09mmol)，并将所得到的溶液在室温下搅拌24小时。用TLC进行核验。蒸发THF，以得到淡黄色沉淀。将沉淀用水洗涤并经真空干燥，以得到化合物D。
[0636] 化合物51的合成
[0637]
[0638] 实验程序：将处于30mL THF中的化合物B(1.0mmol)加入到25mL单颈RBF中。向其中加入硒(1.0mmol)，并将所得到的溶液在室温下搅拌24小时。用TLC进行核验，完成后，将水加入至反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取化合物。将合并的有机层在真空下浓缩。通过柱色谱纯化化合物D。
[0639]
[0640] 实验程序：将水合DACH铂(0.1mmol，3mL，10mg/mL溶液)加入到50mL单颈RBF中。滴加处于10mL THF中的化合物C(0.09mmol)，并将所得到的溶液在室温下搅拌24小时。用TLC进行核验。蒸发THF，以得到淡黄色沉淀。将沉淀用水洗涤并经真空干燥，以得到化合物D。
[0641] 化合物54的合成
[0642]
[0643] 实验程序：与化合物50相同，使用2当量的硫。
[0644]
[0645] 实验程序：与化合物51相同，使用2当量的硒。
[0646] 化合物57的合成
[0647]
[0648] 实验程序：与化合物50相同，使用2当量的硫。
[0649]
[0650] 实验程序：与化合物51相同，使用2当量的硒。
[0651] 化合物58、化合物59和化合物60的合成
[0652]
[0653] 实验程序：将K2PtCl4(0.1mmol，3mL，10mg/mL溶液)加入到50mL单颈RBF中。滴加处于10mL THF中的化合物A(0.1mmol)，并将所得到的溶液在室温下搅拌24小时。用TLC进行核验。蒸发THF，以得到淡黄色沉淀。将沉淀用水洗涤并经真空干燥，以得到化合物D。
[0654] 化合物61和化合物62的合成
[0655]
[0656] 实验程序：将化合物B(1mmol，处于10mL DMF中)加入到50mL单颈RBF中。加入硝酸银(2mmol)并搅拌24小时。通过过滤分离白色沉淀。将置于10mL水中的化合物C(1mmol)滴加至滤液，并将所得到的溶液在室温下搅拌24小时。用TLC进行核验。蒸发DMF，以得到淡黄色沉淀。将沉淀用水洗涤并经真空干燥，以得到化合物61/化合物62。
[0657] 化合物78的合成
[0658]
[0659] 将化合物A(0.5mmol)置于20mL水中，并加入硝酸银(1mmol)。将反应混合物搅拌24小时、过滤，并加入DMSO(0.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，以得到黄色沉淀作为化合物78。
[0660] 获得化合物79的合成路线
[0661]
[0662] 获得化合物80的合成路线
[0663]
[0664] 化合物81的合成路线
[0665]
[0666] 化合物82的合成路线
[0667]
[0668] 化合物83的合成路线
[0669]
[0670] 化合物84的合成路线
[0671]
[0672] 化合物85的合成路线
[0673]
[0674] 化合物95的合成
[0675]
[0676] 将化合物A(1mmol)置于具有10mL THF的50mL rb中。加入AgBF4(1mmol)并在室温下搅拌24小时。过滤沉淀，并将化合物B(1mmol，处于10mL水中)滴加至滤液。在室温下搅拌24小时后，蒸发THF，将得到的沉淀过滤并用水洗涤，以得到化合物95。
[0677] 实施例7：另外的示例性化合物的合成
[0678] IO-131的合成
[0679]
[0680]
[0681] 实验程序：将乙二醇(35mL)加入至处于二氧六环(50mL)中的甲苯磺酰化胆固醇A(7.4mmol)的溶液中，并回流4小时。用TLC进行核验。完成后，将反应混合物在真空下浓缩以移除二氧六环，然后用乙酸乙酯萃取，并依次用水(3×50mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩，进行柱色谱。
[0682]
[0683] 实验程序：向处于DCM(5mL)中的胆固醇乙二醇B(4.5mmol)的溶液中加入三苯基膦(TPP)(9mmol)和四溴化碳(9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6小时并使用TLC进行核验。完成后，将反应混合物用CHCl3(20mL)稀释，并依次用水(3×50mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩，并进行快速色谱，以得到纯的化合物(C)。
[0684]
[0685] 实验程序：将处于30mL DMF中的甲基-3-巯基丙酸酯C(5.0mmol)加入到25mL单颈RBF中。向其中加入碳酸钾(20.0mmol)，并将所得到的溶液在室温下搅拌15分钟。向上述溶液中加入溴化胆固醇(B)(4.0mmol)，并使反应搅拌16小时。用TLC进行核验，完成后，将水加入至反应混合物中，并用乙酸乙酯对化合物进行萃取。将合并的有机层在真空下浓缩。通过柱色谱纯化。
[0686]
[0687] 实验程序：将处于60mL DCM中的化合物D(1.87mmol)加入到50mL单颈RBF中。向其中加入mCPBA(1.31mmol)，并将所得到的溶液在0℃下搅拌3小时。用TLC进行核验，完成后，将水加入至反应混合物中，使用氯仿对化合物进行萃取。将合并的有机层在真空下浓缩，进行柱色谱。1H NMR(CDCl3):0.66(s),0.84-0.47(m),1.82-1.97(m),2.21(m),2.35(m),2.84(m),2.98(m),3.16(t),3.21(m),3.89(br,s),5.33(br,s)；13C NMR(CDCl3):11.81,18.68,19.32,21.03,22.52,22.78,23.78,24.25,26.96,27.97,28.18,31.84,35.74,36.15,
36.79,37.05,38.78,38.91,39.47,39.72,42.27,47.18,50.10,52.14,53.25,53.29,
56.11,56.71,79.71,121.90,140.40,171.74；Mass-ESI:571.4(M+Na)IR(KBr)(ν,cm-1):418(w),668(m),750(m),1020(m),1104(w),1134(w),1178(w),1259(m),1275(m),1455(m),
1732(m),2933(s),3612(m),3723(m),3852(m)。
36.79,37.05,38.78,38.91,39.47,39.72,42.27,47.18,50.10,52.14,53.25,53.29,
56.11,56.71,79.71,121.90,140.40,171.74；Mass-ESI:571.4(M+Na)IR(KBr)(ν,cm-1):418(w),668(m),750(m),1020(m),1104(w),1134(w),1178(w),1259(m),1275(m),1455(m),
1732(m),2933(s),3612(m),3723(m),3852(m)。
[0688]
[0689] 实验程序：将处于3mL THF/H2O(3:1)中的酯E(0.17mmol)加入到50mL单颈RBF中，并在冰浴中冷却至0℃。向该冰冷溶液中加入KOH(0.19mmol，2mL)，并在室温下搅拌12小时，使用TLC进行核验。完成后，蒸发THF，用氯仿萃取剩余物。水层用于下一步骤。
[0690]
[0691] 实验程序：将水合DACH铂(3mL，10mg/mL溶液)加入到50mL单颈RBF中。滴加置于10mL水中的盐A(0.09mmol)，并将所得到的溶液在室温下搅拌24小时。分离白色沉淀，并用
30mL水洗涤，以获得纯的化合物(G)。IR(KBr)(ν,cm-1):415(w,br),797(w),1024(m),1107(m),1259(w),1377(m),1466(w,br),1588(m,br),2933(s),3176(w,br),3440(w,br)；195Pt NMR(CDCl3):-2893。
30mL水洗涤，以获得纯的化合物(G)。IR(KBr)(ν,cm-1):415(w,br),797(w),1024(m),1107(m),1259(w),1377(m),1466(w,br),1588(m,br),2933(s),3176(w,br),3440(w,br)；195Pt NMR(CDCl3):-2893。
[0692] IO-148_01的合成
[0693]
[0694] IO-148_01的甲苯磺酰中间体的合成
[0695]
[0696] 实验程序：向处于CH2Cl2(150mL)中的胆固醇A(10g，25.883mmol)的冰冷溶液中滴加吡啶(10.5mL，129.415mmol)，并搅拌15min。向上述溶液中加入对甲苯磺酰氯B(14.75g，77.649mmol)，并在黑暗条件下搅拌2小时。用TLC进行核验，反应完成后，将有机相用0.1N HCl溶液(5×50mL)和水(2×50mL)洗涤；将有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。
[0697] IO-148_01的二醇中间体的合成
[0698]
[0699] 实验程序：向处于二氧六环(50mL)中的甲苯磺酰化胆固醇A(10g，18.48mmol)的溶液中加入乙二醇(35mL)并回流4小时。用TLC进行核验。完成后，将反应混合物在真空下浓缩以移除二氧六环，然后用乙酸乙酯萃取，并依次用水(3×50mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩，进行柱色谱。
[0700] IO-148_01的二醇甲苯磺酰中间体的合成
[0701]
[0702] 实验程序：在氮气气氛下，向处于DCM(30mL)中的胆固醇乙二醇A(6g，13.93mmol)的冰冷溶液中加入对甲苯磺酰氯B(3.25g，16.71mmol)，并搅拌15分钟。向该溶液中加入吡啶(12mL)，在0℃下搅拌6小时，并用TLC进行核验。完成后，将反应混合物用CHCl3(20mL)稀释，并依次用饱和CuSO4(3×50mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。
[0703] IO-148_01的叠氮化物中间体的合成
[0704]
[0705] 实验程序：在氮气气氛下，向化合物A(7g，11.97mmol)中加入20mL DMF，并搅拌30分钟，以得到澄清溶液(如果必要的话进行加温)。立即向该溶液中加入叠氮化钠B(1.5g，23.95mmol)，并在室温下搅拌18小时，用TLC进行核验。完成后，将反应混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，将合并的有机层在真空下浓缩。
[0706] IO-148_01的胺中间体的合成
[0707]
[0708] 实验程序：在氮气气氛下，向叠氮A(5g，10.97mmol)中加入干燥THF(20mL)，并加入TPP(5.74g，21.94mmol)。使反应搅拌6小时。此后，将2mL水加入至反应混合物中，并将反应保持在相同的温度下过夜。用TLC进行核验，反应完成后，将反应混合物在真空下浓缩，并直接加样至柱。
[0709] IO-148_01的N-单烷基中间体的合成
[0710]
[0711] 实验程序：在氮气气氛下，于0℃下，将处无水DCM(40mL)中的胺A(200mg，0.465mmol)加入到50mL单颈RB烧瓶中。向该经冷却的溶液中滴加DIEPA(0.06mL，
0.372mmol)，并在相同温度下搅拌20分钟。在1小时的时间段内向上述混合物中滴加溴乙酸乙酯(0.03mL，0.279mmol，处于10mL DCM中)。使用TLC监测反应。完成后，将反应混合物直接在真空下浓缩并进行柱色谱。
0.372mmol)，并在相同温度下搅拌20分钟。在1小时的时间段内向上述混合物中滴加溴乙酸乙酯(0.03mL，0.279mmol，处于10mL DCM中)。使用TLC监测反应。完成后，将反应混合物直接在真空下浓缩并进行柱色谱。
[0712] IO-148_01的N-氧化物中间体的合成
[0713]
[0714] 实验：在氮气气氛下，于0℃下，将处于无水CH2Cl2(10mL)中的酯A(100mg，0.193mmol)加入到50mL单颈RB烧瓶中。向该经冷却的溶液中滴加处于DCM(2mL)中的mCPBA(16.72mg，0.135mmol)的溶液，并在相同温度下搅拌2小时。使用TLC监测反应。完成后，将反应混合物用NaHCO3淬灭，用CHCl3萃取，经无水硫酸钠干燥、浓缩，并直接进行柱色谱。
[0715] IO-148_01的最终配体的合成
[0716]
[0717] 实验程序：在0℃下，将处于无水THF/H2O(4mL)中的N-氧化物中间体A(100mg，0.188mmol)加入到50mL单颈RB烧瓶中。向该经冷却的溶液中加入LiOH·H2O(8mg，
0.188mmol)，并在相同的温度下搅拌1小时。使用TLC监测反应。完成后，将反应混合物在真空下浓缩以移除THF。将残留物用10mL水稀释，并用DCM和乙酸乙酯洗涤。
0.188mmol)，并在相同的温度下搅拌1小时。使用TLC监测反应。完成后，将反应混合物在真空下浓缩以移除THF。将残留物用10mL水稀释，并用DCM和乙酸乙酯洗涤。
[0718] IO-148_01的合成
[0719]
[0720] 实验程序：将水合DACH铂(70mg，0.188mmol，10mg/mL溶液)加入到50mL单颈RBF中。向上述溶液中滴加处于10mL水中的配体A(100mg，0.188mmol)。将所得到的溶液在室温下搅拌3小时。完成后，将反应混合物离心以分离沉淀。将沉淀用水(10mL)洗涤两次并冷冻干燥，以得到IO-148_01。ESIMS m/z＝827.4。
[0721] IO-148_02的合成
[0722]
[0723] 步骤1-步骤5类似于IO-148_01。
[0724] 步骤6：IO-148_02的N-甲基中间体的合成
[0725]
[0726] 实验程序：在氮气气氛下，于0℃下，将处于乙腈中的酯A(1g，1.93mmol)加入到50mL单颈RB烧瓶中。向上述混合物中加入甲基碘(273mg，1.93mmol)。使用TLC监测反应。完成后，将反应混合物直接在真空下浓缩并进行柱色谱。
[0727] 步骤7：IO-148_02的N-氧化物中间体的合成
[0728]
[0729] 实验程序：在氮气气氛下，于0℃下，将处于无水CH2Cl2(10mL)中的酯A(100mg，0.193mmol)加入到50mL单颈RB烧瓶中。向该经冷却的溶液中滴加处于DCM(2mL)中的mCPBA(16.72mg，0.135mmol)的溶液，并在相同的温度下搅拌2小时。使用TLC监测反应。完成后，将反应混合物用NaHCO3淬灭，用CHCl3萃取，经无水硫酸钠干燥、浓缩，并直接进行柱色谱。
[0730] 步骤8：IO-148_02的最终配体的合成
[0731]
[0732] 实验程序：在0℃下，将处于无水THF/H2O(4mL)中的N-氧化物中间体A(100mg，0.188mmol)加入到50mL单颈RB烧瓶中。向该经冷却的溶液中加入LiOH·H2O(8mg，
0.188mmol)，并在相同的温度下搅拌1小时。使用TLC监测反应。完成后，将反应混合物在真空下浓缩以移除THF。将残留物用10mL水稀释，并用DCM和乙酸乙酯洗涤。
0.188mmol)，并在相同的温度下搅拌1小时。使用TLC监测反应。完成后，将反应混合物在真空下浓缩以移除THF。将残留物用10mL水稀释，并用DCM和乙酸乙酯洗涤。
[0733] 步骤9：IO-148_02的合成
[0734]
[0735] 实验程序：向50mL单颈RBF中加入水合DACH铂(70mg，0.188mmol，10mg/mL溶液)。向上述溶液中滴加处于10mL水中的配体A(100mg，0.188mmol)。将所得到的溶液在室温下搅拌3小时。完成后，将反应混合物离心以分离沉淀物。将沉淀物用水(10mL)洗涤两次并冷冻干燥，以得到IO-148_01。
[0736] IO-183_01的合成
[0737]
[0738] 实验程序：向处于CH2Cl2(35mL)中的胆固醇A(5g，12.93mmol)的冰冷溶液中加入吡啶(5.22mL)并搅拌15分钟。向该溶液中加入对甲苯磺酰氯B(6.15g，32.31mmol)，并在0℃下搅拌6小时，用TLC进行核验。完成后，将反应混合物用CHCl3(20mL)稀释，并依次用1N HCl(3×50mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。无需纯化而将全部化合物用于下一反应。
[0739]
[0740] 实验程序：向处于二氧六环(30mL)中的甲苯磺酰化胆固醇A(10g，18.49mmol)的溶液中加入二乙二醇(10mL)并回流4小时。用TLC进行核验。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并依次用水(3×50mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩，进行柱色谱。(产率38％)
[0741]
[0742] 实验程序：在氮气气氛下，将处于THF(10mL)中的NaH(594mg)加入到100mL单颈RBF中。使反应在冰浴中冷却至0℃，并向其中缓慢加入处于THF(15mL)中的C(2.35g，4.95mmol)的溶液。将所得到的溶液搅拌1小时，缓慢加入溴乙酸乙酯并在室温下搅拌6小时，并用TLC进行核验。完成后，将反应混合物冷却至0℃并用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤、经Na2SO4干燥并浓缩，将化合物用柱色谱纯化。(产率46％)1H NMR(CDCl3):0.66(s),13
0.81-2.41(m),3.2(br,s),3.6-3.8(m),4.36(s),5.33(s)；C NMR(CDCl3):11.83,18.68,
19.34,21.03,22.53,22.39,23.79,24.26,27.58,28.21,29.67,31.84,31.91,35.35,
36.15,36.82,37.15,38.89,39.68,39.75,42.28,50.12,56.11,56.73,67.01,68.76,
70.11,70.95,71.41,79.64,121.67,140.74,172.69。
0.81-2.41(m),3.2(br,s),3.6-3.8(m),4.36(s),5.33(s)；C NMR(CDCl3):11.83,18.68,
19.34,21.03,22.53,22.39,23.79,24.26,27.58,28.21,29.67,31.84,31.91,35.35,
36.15,36.82,37.15,38.89,39.68,39.75,42.28,50.12,56.11,56.73,67.01,68.76,
70.11,70.95,71.41,79.64,121.67,140.74,172.69。
[0743]
[0744] 实验程序：将处于2mL THF/H2O(3:1)中的酯D(0.15g，0.28mmol)加入到100mL单颈RBF中，并在冰浴中冷却至0℃。向该冰冷溶液加入LiOH(12mg，0.28mmol)，并在室温下搅拌2小时，用TLC进行核验。反应完成后，通过旋转蒸发仪移除THF。将氯仿加入至反应混合物中。用水对化合物进行萃取。然后，在旋转蒸发处理后，将全部反应混合物用于下一反应。
[0745]
[0746] 实验程序：将处于5mL的HPLC水中的DACH铂(78mg，0.139mmol)加入到50mL单颈RBF中。向上述溶液中加入硝酸银(47mg，0.278mmol)。将所得到的溶液在室温下避光搅拌。24小时后，过滤碘化银沉淀。将滤液用于下一步骤。
[0747]
[0748] 实验程序：将处于40mL的HPLC水中的盐E(150mg，0.263mmol)加入到100mL单颈RBF中，并将所得到的溶液在室温下搅拌5分钟，向该溶液中加入DACH(OH2)2铂B，将其在室温下避光搅拌24小时。通过滤纸过滤沉淀，并同时用HPLC水、HPLC甲醇和HPLC丙酮洗涤并干燥(产率45％)。ESIMS m/z＝1395.7[M+Na]+C72H124N2O10P；1H NMR:(500MHz,CDCl3):5.96(bs),5.32(s),4.96(bs),3.92(q),3.61(s),3.15(m),2.57(m),2.37(m),2.21(t),1.91(m),1.48(m),1.32(m),1.24(m),1.11(m),0.98(s),0.90(d),0.85(dd),0.66(s)ppm；13C NMR(500MHz,CDCl3):177.22,140.86,121.56,79.58,70.70,70.37,70.31,70.07,67.26,
62.24,56.75,56.17,50.15,42.30,39.77,39.50,39.08,37.23,36.85,36.18,35.79,
32.04,31.94,31.88,28.36,28.22,27.98,24.62,24.28,23.85,22.79,22.54,21.06,
19.38,18.71,11.85ppm；IR:418(w),668(br,s),749(m),1110(s),1260(s),1640(s),2064(w),2933(m),3446(br,s)。
62.24,56.75,56.17,50.15,42.30,39.77,39.50,39.08,37.23,36.85,36.18,35.79,
32.04,31.94,31.88,28.36,28.22,27.98,24.62,24.28,23.85,22.79,22.54,21.06,
19.38,18.71,11.85ppm；IR:418(w),668(br,s),749(m),1110(s),1260(s),1640(s),2064(w),2933(m),3446(br,s)。
[0749] IO-183_02的合成
[0750]
[0751] 步骤1：
[0752]
[0753] 实验程序：将A(遵循ref.PNAS，109，2012，11294中相同的方法)(200mg，0.349mmol)溶于2.5mL THF和0.8mL水中。向其中加入16mgLiOH并在室温下搅拌24小时。出现白色悬浮物。在真空下蒸发THF，加入40mL水以溶解白色残留物。将水溶液用氯仿洗涤。将水层用于下一步骤。
[0754] 步骤2
[0755]
[0756] 实验程序：将0.17mmol环己基二氨络铂-二氯化物、0.34硝酸银和7mL水加入25mL RB中，并在室温下搅拌48小时。将溶液离心(4000转，10分钟)，通过注射器式滤器(25mm/0.20μm)过滤白色沉淀。用2mL水洗涤。将滤液用于下一反应。
[0757] 步骤3
[0758]
[0759] 实验程序：将处于20mL水中的化合物B(0.26mmol)滴加至处于水(10mL)中的C(0.13mmol)中。反应在室温下继续进行20小时。通过过滤分离白色沉淀。将残留物用水1
(10mL)洗涤中以获得作为白色粉末的D。H NMR(CDCl3+CD3OD):0.66(s),0.84-2.5(br,m),
3.32(br,d),4.45(br,s),5.34(br,s)；13C(CDCl3+CD3OD)NMR:11.68,18.53,19.15,20.89,
22.36,22.62,23.7,24.12,24.32,27.84,28.02,29.53,35.65,36.03,36.41,38.36,38.42,
39.27,39.36,39.58,40.27,42.16,49.56,49.88,56.02,56.55,62.44,74.46,122.42,
139.63,156.91,174.20,180.89；ESIMS:1475.4(M+Na)；IR:418(m),584(m),799(s),1027(m),1260(s),1454(m),1535(s),1643(s),1700(br,s),2928(s),3418(br,s)。
(10mL)洗涤中以获得作为白色粉末的D。H NMR(CDCl3+CD3OD):0.66(s),0.84-2.5(br,m),
3.32(br,d),4.45(br,s),5.34(br,s)；13C(CDCl3+CD3OD)NMR:11.68,18.53,19.15,20.89,
22.36,22.62,23.7,24.12,24.32,27.84,28.02,29.53,35.65,36.03,36.41,38.36,38.42,
39.27,39.36,39.58,40.27,42.16,49.56,49.88,56.02,56.55,62.44,74.46,122.42,
139.63,156.91,174.20,180.89；ESIMS:1475.4(M+Na)；IR:418(m),584(m),799(s),1027(m),1260(s),1454(m),1535(s),1643(s),1700(br,s),2928(s),3418(br,s)。
[0760] IO-147_02的合成
[0761]
[0762] IO-147_02的合成：
[0763]
[0764] 实验程序：将化合物B(如化合物IO-183_01的制备中的描述进行合成)(1mmol)、磷酸(1mmol)、吡啶(5mmol)和三乙胺(2mmol)加入至圆底烧瓶中(RBF)，并搅拌直至出现澄清溶液。滴加乙酸酐(2mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌3小时，冷却至室温并加入水。将化合物通过乙醚萃取并在真空下浓缩，以得到化合物C。获得F的剩余反应类似于IO-180_01的合成中所述。
[0765] IO-173_01的合成
[0766]
[0767] 实验程序：向处于CH2Cl2(35mL)中的胆固醇A(5g，12.93mmol)的冰冷溶液中加入吡啶(5.22mL)，并搅拌15分钟。向该溶液中加入对甲苯磺酰氯B(6.15g，32.31mmol)并在0℃下搅拌6小时，用TLC进行核验。完成后，将反应混合物用CHCl3(20mL)稀释，并依次用1N HCl(3×50mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。不经纯化而将全部化合物用于下一反应。
[0768]
[0769] 实验程序：向处于二氧六环(25mL)中的甲苯磺酰化胆固醇A(10g，0.018mol)的溶液中加入乙二醇(15mL)，并回流4小时。用TLC进行核验。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并依次用水(3×50mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩，用硅胶色谱纯化(产率＝37％)。
[0770]
[0771] 实验程序：将处于无水1,4-二氧六环(40mL)中的化合物B(1829mg，4.25mmol)和Meldrum酸A(612mg，4.25mmol)的混合物在110℃下加热4小时。在冷却至室温后，用乙酸乙酯和水对反应混合物进行分段。将有机萃取物经Na2SO4干燥并用旋转蒸发仪浓缩，通过硅胶1
色谱进行纯化(产率＝26％)。H NMR(500MHz,CDCl3):5.33(s),4.26(s),3.68(s),3.42(s),3.17(s),2.32(d),2.17(s),1.99(m),1.86(m),1.48(m),1.33(m),1.24(m),1.11(m),
0.98(m),0.90(m),0.85(m),0.66(s)ppm；13C NMR(500MHz,CDCl3):169.85,167.25,140.57,
121.84,79.70,65.43,65.27,56.73,56.13,50.13,42.29,40.48,39.74,39.49,38.86,
37.13,36.80,36.16,35.76,31.91,31.85,29.67,28.21,27.98,24.26,23.80,22.79,
22.54,21.04,19.33,18.89,11.84ppm。
色谱进行纯化(产率＝26％)。H NMR(500MHz,CDCl3):5.33(s),4.26(s),3.68(s),3.42(s),3.17(s),2.32(d),2.17(s),1.99(m),1.86(m),1.48(m),1.33(m),1.24(m),1.11(m),
0.98(m),0.90(m),0.85(m),0.66(s)ppm；13C NMR(500MHz,CDCl3):169.85,167.25,140.57,
121.84,79.70,65.43,65.27,56.73,56.13,50.13,42.29,40.48,39.74,39.49,38.86,
37.13,36.80,36.16,35.76,31.91,31.85,29.67,28.21,27.98,24.26,23.80,22.79,
22.54,21.04,19.33,18.89,11.84ppm。
[0772]
[0773] 实验程序：将处于10mL的HPLC水中的DACH铂A(100mg，0.263mmol)加入到50mL单颈RBF中。向上述溶液中加入硝酸银(89mg，0.526mmol)。将所得到的溶液在室温下避光搅拌。24小时后，过滤AgCl沉淀。将滤液用于下一步骤。
[0774]
[0775] 实验程序：将处于15mL干燥的THF中的酸B(136mg，0.263mmol)加入到50mL单颈RBF中。在避光条件下，向上述溶液中滴加DACH(OH2)2铂A(95mg，0.263mmol)并搅拌24小时。然后蒸发THF。过滤沉淀并将水部分进行冷冻干燥。ESIMS(M 824)
[0776] IO-173_03的合成
[0777]
[0778] 实验程序：在45分钟的时间段内，向处于40mL DCM中的乙二胺B(22.2mL)的冰冷溶液中滴加处于DCM(50mL)中的化合物A(5g)的溶液，并在相同的温度下搅拌1小时，另外在室温下搅拌20小时。用TLC进行核验，反应完成后用水(4×100mL)淬灭，并将有机层用DCM(2×50mL)萃取，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩，通过硅胶柱色谱纯化。产率为90％。
[0779]
[0780] 实验程序：将处于无水1,4-二氧六环(20mL)中的化合物A(2.74g，5.8mmol)和Meldrum酸A(661mg，5.8mmol)的混合物在110℃下加热4小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯和水对反应混合物进行分离。将有机萃取物经Na2SO4干燥并用旋转蒸发仪浓缩，通过硅胶色谱纯化。产率为50％。
[0781]
[0782] 实验程度：在氮气气氛下，将处于THF(5mL)中的氢化钠(620mg，15.516mmol)加入到50mL单颈RB中。将反应混合物在冰浴中冷却至0℃，并在10分钟的时间段内将处于THF(10mL)中的胆固醇A(2.82g，5.172mmol)滴加至反应混合物，搅拌30分钟。向该溶液中缓慢加入甲基碘(2.42g，15.516mmol)，并在室温下搅拌6小时，用TLC进行核验。完成后，将反应混合物冷却至0℃并用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，经无水Na2SO4干燥、浓缩，并通过硅胶色谱纯化，从而以40％的产率得到酯E。
[0783]
[0784] 实验程序：将处于2mL THF/H2O(3:1)中的酯A(0.154g，0.263mmol)加入到50mL单颈RBF中，并在冰浴中冷却至0℃。向该冰冷溶液中加入LiOH B(11mg，0.263mmol)，并在室温下搅拌3小时，用TLC进行核验。在反应完成后，通过旋转蒸发仪移除THF。将氯仿加入至反应混合物。用水萃取化合物。然后，在旋转蒸发仪处理之后，将全部反应混合物用于下一反应。
[0785]
[0786] 实验程序：将处于10mL的HPLC水中的DACH铂A(100mg，0.263mmol)加入至50mL单颈RBF中。向上述溶液中加入硝酸银(88mg，0.526mmol)。将所得到的溶液在室温下避光搅拌。24小时后，过滤AgCl沉淀。将滤液用于下一步骤。
[0787]
[0788] 实验程序：将处于20mL的HPLC水中的酸A(154mg，0.263mmol)加入到100mL单颈RBF中，将所得到的溶液在室温下搅拌5分钟，向该溶液中加入DACH(OH2)2铂B，并将其在室温下避光搅拌24小时。将沉淀通过滤纸过滤，同时用HPLC水、HPLC甲醇和HPLC丙酮洗涤并干燥(产率47％)。
[0789] IO-176_01的合成
[0790]
[0791] 实验程序：将处于20mL的HPLC水中的DACH铂A(100mg，0.263mmol)加入到50mL单颈RBF中。向上述溶液中加入硝酸银(44mg，0.263mmol)。将所得到的溶液在室温下避光搅拌。24小时后，过滤AgCl沉淀。将滤液用于下一步骤。
[0792]
[0793] 实验程序：将处于20mL的HPLC水中的酸A(与LB 55c相同的配体)(154mg，0.263mmol)加入到100mL单颈RBF中，并将所得到的溶液在室温下搅拌5分钟，向该溶液中加入DACH(OH2)2铂B(0.263mmol)，并将其在室温下避光搅拌24小时。将沉淀通过滤纸过滤，同时用HPLC水、HPLC甲醇和HPLC丙酮洗涤并干燥(产率40％)。
[0794] IO-179_01的合成
[0795]
[0796] 步骤1
[0797]
[0798] 实验程序：在50mL单颈RBF中，将氨甲基膦酸A(0.77mmol)与2mL干燥的吡啶混合。将胆固醇(0.77mmol)和DMAP(0.77mmol)加入至混合物，并将所得到的溶液在室温下搅拌16小时。将所得到的溶液通过稀硫酸酸化，通过氯仿洗液萃取化合物C。
[0799] 步骤2
[0800]
[0801] 实验程序：将处于1mL THF中的C(0.13mmol)加入到25mL单颈RBF中。在0℃下，向该溶液中加入处于1mL水中的KOH(0.26mmol)。立即出现ppt。加入2mL水以溶解ppt，并将所得到的溶液在室温下搅拌2小时。用氯仿洗涤反应混合物，并将水层用于下一步骤。
[0802] 步骤3
[0803]
[0804] 实验程序：将处于5mL水中的E(0.13mmol)加入到50mL单颈RBF中。在室温下加入处于15mL水中的D(0.13mmol)，并将所得到的溶液在室温下搅拌24小时。在反应过程中形成白色沉淀。将反应混合物离心，并将沉淀用水洗涤，然后进行冷冻干燥，以得到作为白色粉末的F。
[0805] IO-179_02的合成
[0806] 步骤1
[0807]
[0808] 实验程序：将处于5mL干燥的THF中的磷酸化丙酸A(0.77mmol，119mg)加入到50mL单颈RBF中。在0℃下加入胆固醇(200mg，0.52mmol)和DCC(160mg，0.77mmol)，并将所得到的溶液在室温下搅拌16小时。在反应过程中形成白色沉淀。将白色ppt通过过滤分离，用5mL THF洗涤。蒸发溶剂并用己烷洗涤，以得到产物(150mg的白色粉末)。1H NMR(CDCl3):0.67-2.66(m),4.22(s),5.36(s),8.18(br,s)；13C NMR(CDCl3):11.83,18.74,19.23,21.04,
22.55,22.81,23.97,24.28,24.71,27.43,28.00,28.24,29.84,31.82,31.94,33.32,
35.85,36.21,36.39,36.96,39.49,39.73,40.13,42.31,49.96,56.23,56.67,122.88,
139.48,176.78(d)ESIMS(-ve模式):521.3(M-H)
22.55,22.81,23.97,24.28,24.71,27.43,28.00,28.24,29.84,31.82,31.94,33.32,
35.85,36.21,36.39,36.96,39.49,39.73,40.13,42.31,49.96,56.23,56.67,122.88,
139.48,176.78(d)ESIMS(-ve模式):521.3(M-H)
[0809] 步骤2
[0810]
[0811] 实验程序：将处于1mL THF中的A(69mg，0.13mmol)加入到25mL单颈RBF中。在0℃下，加入处于1mL水中的B(15mg，0.26mmol)。立即出现ppt。加入2mL水以溶解ppt，将所得到的溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用氯仿洗涤，并将水层用于下一步骤。
[0812] 步骤3
[0813]
[0814] 实验程序：将处于5mL水中的B(0.13mmol)加入到100mL单颈RBF中。在室温下加入处于15mL水中的A(0.13mmol)，将所得到的溶液在室温下搅拌2小时。在反应过程中形成白色沉淀。将反应混合物离心，并将沉淀用水洗涤，然后冷冻干燥，以得到50mg白色粉末。
[0815] IO-179_03的合成
[0816]
[0817] 实验程序：根据IO-183_01的制备中描述的程序制备化合物A。根据IO-179_02的制备进行所有的连续步骤。
[0818] IO-180_01的合成
[0819]
[0820] 实验程序：将处于25mL干燥的THF中的A(与60b步骤1的产品相同的化合物)(1mmol)加入到50mL单颈RBF。在0℃下加入乙醇酸乙酯(1mmol)、DCC(1mmol)和DMAP(0.1mmol)，并将所得到的溶液在室温下搅拌16小时。通过硅胶柱色谱分离的化合物为糊状固体。
[0821]
[0822] 实验程序：将处于3mL THF中的B(0.13mmol)加入到25mL单颈RBF中。在0℃下，加入处于1mL水中的LiOH(0.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用氯仿洗涤，并将水层用于下一步骤。
[0823]
[0824] 实验程序：将处于5mL水中的D(0.13mmol)加入到100mL单颈RBF中。在室温下滴加处于15mL水中的C(0.13mmol)，并将所得到的溶液在室温下搅拌20小时。在反应过程中形成白色沉淀。将反应混合物离心，并将沉淀用水洗涤，然后进行冷冻干燥，以得到作为白色粉末的E。
[0825] IO-180_02的合成
[0826]
[0827] 实验程序：将处于25mL干燥的THF中的A(与60a步骤1的产品相同的化合物)(1mmol)加入到50mL单颈RBF中。在0℃下加入乙醇酸乙酯(1mmol)、DCC(1mmol)和DMAP(0.1mmol)，并将所得到的溶液在室温下搅拌16小时。通过硅胶柱色谱分离的化合物为糊状固体。
[0828]
[0829] 实验程序：将处于3mL THF中的B(0.13mmol)加入到25mL单颈RBF中。在0℃下加入处于1mL水中的LiOH(0.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用氯仿洗涤，并将水层用于下一步骤。
[0830]
[0831] 实验程序：将处于5mL水中的D(0.13mmol)加入到100mL单颈RBF中。在室温下加入处于15mL水中的C(0.13mmol)，并将所得到的溶液在室温下搅拌20小时。在反应过程中形成白色沉淀。将反应混合物离心，并将沉淀用水洗涤，然后进行冷冻干燥，以得到作为白色粉末的E。
[0832] IO-180_03的合成
[0833]
[0834] 实验程序：遵循与IO-180_01的制备中描述的程序类似的程序制备化合物E。
[0835] IO-184_01的合成
[0836]
[0837] 步骤1：
[0838]
[0839] 实验程序：将处于20mL THF/H2O(3:1)中的酯A(1.272g，2.27mmol)加入到100mL单颈RBF中，并在冰浴中冷却至0℃。向该冰冷溶液中加入LiOH(136mg，5.67mmol)，并在室温下搅拌过夜，用TLC进行核验。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并依次用硫酸二氢钠溶液(40mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩，进行柱色谱，以得到1g作为白色粉末的纯的B。
[0840] 步骤2：
[0841]
[0842] 实验程序：在N2下，将B(532mg，1mmol)和H3PO3(2mmol)的混合物加热至60℃，直至形成均匀的混合物。滴加PCl3(1mmol)并在60℃下搅拌2小时。将所得到的混合物冷却至室温，并用水萃取。将水溶液冷冻干燥，以得到化合物C。
[0843]
[0844] 实验程序：将处于1mL THF中的C(0.13mmol)加入到25mL单颈RBF中。在0℃下加入处于2mL水中的氢氧化钠(0.54mmol)。将所得到的溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用氯仿洗涤，并将水层用于下一步骤。
[0845]
[0846] 实验程序：将处于15mL水中的水合铂二氨基环己烷(0.13mmol)加入到100mL单颈RBF中。在室温下加入处于5mL水中的D(0.13mmol)，并将所得到的溶液在室温下搅拌2小时。在反应过程中形成白色沉淀。将反应混合物离心，并将沉淀用水洗涤，以获得作为白色粉末的E。
[0847] IO-190_01的合成
[0848]
[0849] 在15℃-18℃下，将8-羟基喹啉(7.34g，0.05mol)溶于66.7mL蒸馏水和3mL浓硫酸的连续搅拌的溶液中。在15℃-18℃下，在30-40分钟的时间段内，将处于蒸馏水(6.78mL)中的亚硝酸钠(3.67g)滴加至反应混合物中，将混合物在该温度下维持3小时。用40％氢氧化钠溶液中和反应混合物。然后，用冰醋酸酸化至pH 3.0-4.0。将所得到的黄色沉淀物过滤，用蒸馏水洗涤并干燥。产率：6.7g(89.5％)。
[0850]
[0851] 将处于25mL浓盐酸中的0.174g(0.01mol)5-亚硝基-8-羟基喹啉进行加温。向其中缓慢加入小部分的锡(Sn)金属(0.236g，0.02mol)。将反应混合物在沸水浴中加热回流6小时。将反应混合物冷却至室温。向反应混合物中缓慢加入20％氢氧化钠溶液，以获得沉淀物。用乙醚萃取5-氨基-8-羟基喹啉。产率：0.154g(79.87％)。
[0852]
[0853] 将胆固醇(1g，2.6mmol)溶于40mL THF/DMF(1:1)中，并加入处于矿物油中的60％氢化钠(w/w)(0.6g，15.5mmol)，随后搅拌10分钟。滴加2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(1.21mL，7.8mmol)，并在90℃下将混合物于回流下搅拌18小时。将混合物冷却，并加入CH2Cl2/MeOH(1:1)以消除过量的NaH。在真空中移除溶剂后，将残留物置于EtOAc中，用水洗涤数次，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用处于EtOAc中的2％-10％PE，将粗产物通过快速柱色谱在硅胶上纯化，以得到白色固体产物，产率为1.23g，94％。
[0854]
[0855] 将三氟乙酸/水(1:1)(2.5mL，16.2mmol)加入至处于10mL CH2Cl2中的胆固醇缩醛(0.5g，1mmol)溶液中，并将混合物在室温下搅拌6小时。将混合物用1N NaOH中和，用CH2Cl2萃取两次，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，以得到白色固体产物。
[0856]
[0857] 在催化量的三氟乙酸存在的情况下，通过将化学计算量的处于无水乙醇(15mL)中的胺(0.160g，1mmol)和醛(0.429g，1mmol)回流过夜得到产物。在冷却反应混合物时沉淀期望产物，随后通过过滤和用冷的乙醇洗涤对其进行纯化。产率：0.4g，70％。
[0858]
[0859] 在非活性气氛下，于室温条件下，将硼氢化钠(0.875g，23.12mmol)分份加入至处于C2H5OH:THF混合物(1:1)中的胆固醇喹啉(0.617g，1.08mmol)中。在室温下搅拌6小时后，蒸发溶剂，将残留物用饱和盐水溶液洗涤，并用DCM萃取，以得到淡黄色结晶固体。产率：384mg(62％)。
[0860]
[0861] 将处于3mL THF中的胆固醇喹啉(0.151g，0.263mmol)加入到100mL单颈RBF中，并在冰浴中冷却至0℃。向该冰冷溶液中加入处于1mL H2O中的LiOH(11mg，0.263mmol)，并在室温下搅拌2小时，用TLC进行核验。在反应完成后，通过旋转蒸发仪移除THF。将氯仿加入至反应混合物中。将化合物用水萃取。然后，在旋转蒸发仪处理之后，将全部反应混合物用于下一反应。
[0862]
[0863] 将处于10mL的HPLC水中的DACH铂(100mg，0.263mmol)加入到50mL单颈RBF中。向上述溶液中加入硝酸银(89mg，0.526mmol)。将所得到的溶液在室温下避光搅拌。24小时之后，过滤AgCl沉淀。将滤液用于下一步骤。
[0864]
[0865] 将处于20mL的HPLC水中的胆固醇喹啉的锂盐(161mg，0.263mmol)加入到100mL单颈RBF中，将所得到的溶液在室温下搅拌5分钟，向该溶液中加入DACH(OH2)2铂，并在室温下避光搅拌24小时。将沉淀通过滤纸过滤，同时用HPLC水、HPLC甲醇和HPLC丙酮洗涤并干燥(产率60％)。
[0866] 化合物IO-185_01、化合物IO-186_01、化合物IO-187_01、化合物IO-188_01、化合物IO-189_01、化合物IO-183_03、化合物IO-183_04、化合物IO-180_04的合成
[0867]
[0868] 水合顺铂(B)的合成：将0.17mmol二氨络铂-二氯化物(A)、0.34mmol硝酸银和7mL水加入至25mL RB中，并在室温下搅拌48小时。将溶液离心(4000rpm，10分钟)，并将白色沉淀通过注射器式滤器(25mm/0.20μm)过滤。用2mL水洗涤。将滤液用于下一反应。
[0869]
[0870] IO-185的合成：程序类似于制备化合物25所述的程序。
[0871]
[0872] IO-186的合成：程序类似于制备化合物26所述的程序。
[0873]
[0874] IO-187的合成：程序类似于制备化合物27所述的程序。
[0875]
[0876] IO-188的合成：程序类似于制备化合物28所述的程序。
[0877]
[0878] IO-189的合成：程序类似于制备化合物IO-131所述的程序。
[0879]
[0880] IO-183_03的合成：程序类似于制备化合物IO-183_01所述的程序。
[0881]
[0882] IO-183_04的合成：程序类似于制备化合物IO-183_02所述的程序。
[0883]
[0884] IO-180_04的合成：程序类似于制备化合物IO-180_01所述的程序。实施例8：基于脂质的纳米粒子的制备
[0885] 选择大豆-磷脂酰胆碱(完全氢化，HSPC)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](铵盐)(DSPE-PEG-OMe)和胆固醇作为共脂质。在玻璃小瓶中，通过将本公开的基于胆固醇-奥沙利铂脂质的铂化合物(如在实施例1和实施例2中获得的)和共脂质(HSPC、DSPE-PEG-OMe和胆固醇)分别以1:2:0.05:0.5的mol比溶于二氯甲烷和甲醇的混合物中，制备脂质体纳米粒子。以温和的不含水的氮气流移除有机溶剂，然后将脂质的剩余的干燥膜在高真空下保持约8小时。将300mOsm缓冲液(蔗糖和磷酸氢二钠)加入至真空干燥的脂质膜中，并将混合物在60℃下水合1小时。将小瓶在室温下涡动约2-3分钟，并在45℃水浴中偶尔振摇，以产生多层囊泡(MLV)。通过使MLV依次通过挤出机的400μm、200μm和
100μm膜制备小的单层囊泡(SUV)。通过DLS仪器(Malvern)对所得到的纳米粒子的粒径进行测定。
100μm膜制备小的单层囊泡(SUV)。通过DLS仪器(Malvern)对所得到的纳米粒子的粒径进行测定。
[0886] 实施例9：体外细胞培养和细胞活力试验
[0887] 使用乳腺癌细胞系(4T1)、宫颈癌细胞系(HeLa)和Lewis肺癌细胞系(LLC)以研究细胞活力试验。在补充有10％FBS、50单位mL-1青霉素和50单位mL-1链霉素-青霉素的RPMI 1640培养基中培养4T1细胞。在补充有10％FBS、50单位mL-1青霉素和50单位mL-1链霉素-青霉素的DMEM培养基中培养HeLa细胞和LLC细胞。在药物处理的前一天，将经胰蛋白酶处理的经培养的癌细胞以每孔3000个细胞的密度接种于96孔平底培养板中。第二天，用不同浓度的纳米粒子制剂(通过实施例3制备)对培养的细胞进行处理，以奥沙利铂作为对照。然后，在约37℃和5％CO2气氛下，将培养板孵育约48小时。加入约10μl的MTT试剂(10mg/mL)并孵育2小时。移除培养基，将沉淀溶解于约100μl的1:1DMSO-甲醇中。在BioRad Elisa reader中对溶解的沉淀样品的在550nm处的吸光度进行测定。此后，由所记录的吸收数据计算相对细胞活力。
[0888] 本公开的纳米粒子组合物显示出显著的癌细胞杀伤效力(图6)。在上述的不同癌细胞系中对所述纳米粒子进行测试，并观察到与奥沙利铂(对照)相比，具有与铂配位的六元物的化合物(化合物2、化合物5)具有类似的细胞杀伤效力。比起奥沙利铂，具有与铂配位的五元或七元物的其它化合物(化合物1、化合物6、化合物3和化合物4)具有更好的细胞杀伤效力。最重要的是，比起奥沙利铂(对照)，在这四种化合物中，化合物4显示出显著更好的癌细胞杀伤活性。
[0889] 总之，本公开旨在得到如上所公开的各种基于铂的两亲物。所述化合物具有铂-接头-脂质的通用骨架。此外，本公开还涉及卡宾，更具体而言涉及含铂卡宾，其中，还将所述基于铂的卡宾用作基于铂的两亲物中的铂部分。本公开的各种基于铂的两亲物在癌症治疗中显示出显著改善的效力，并因此，可将它们用作癌症治疗中的成功的替代物。
[0890] 实施例10：生物试验
[0891] 细胞培养：在37℃下于含有5％CO2的潮湿环境中，使哺乳动物细胞在补充有10％胎牛血清(FBS)和抗生素的特定培养基中生长。
[0892] 细胞活力试验：使用MTT试验测定超分子铂缀合物对癌细胞活力的影响。将处于100μl培养基中的细胞接种于96孔板(3000-5000个细胞/孔)中，并使其在37℃下于含5％CO2的潮湿环境中附着过夜。将含有不同浓度的化合物的新鲜培养基(100μL)加入至细胞中，并孵育72小时。孵育后，使用MTT试验确定细胞活力。MTT试验通过对活化的线粒体脱氢酶的评估来测定细胞活力，该酶将MTT转化为水不溶性紫色甲瓒结晶。使用曲线拟合绘制作为剂量-响应的细胞活力曲线。
[0893] 相比于奥沙利铂，将示例性化合物(化合物25、化合物26、化合物27、化合物28、化合物31和化合物48)在乳腺癌(MDA-MB-231)、卵巢癌(SKOV-3)、宫颈癌(HeLa)和结肠直肠癌(SW-620和HCT-116)细胞系中进行了体外评价。结果表明在0-25μM的浓度范围内，测试的所有示例性化合物均显著抑制细胞活力，显示出剂量-响应关系(图7A-图7F)。各示例性化合物的IC50值均低于奥沙利铂，揭示了这些化合物对人的癌细胞具有更好的效力。
[0894] 铂化合物的细胞摄取：将MDA-MB-231细胞(1×106个)接种在6孔板的各孔的2mL培养基中，并生长24小时。加入所需体积的化合物，以达到每孔50μM铂当量的终浓度。在加入化合物后，将细胞孵育5小时，然后用PBS洗涤两次，通过胰蛋白酶消化进行收集，重悬于PBS中并计数。将细胞离心并将团状物储存于-80℃下直至进一步处理。将细胞团在70℃下用100μL的硝酸消化4小时。消化后，将样品稀释于2％HCl中，并使用原子吸收光谱(AAS)来确定积累的铂的量。使用线性标准曲线对试验进行验证，该曲线产生自已证实的储存铂标准品的一系列稀释，并将铂的细胞摄取表示为每1×105个细胞中的ng铂。
[0895] 结果表明，顺铂和奥沙利铂在MDA-MB-231细胞中的摄取类似，而测试的所有示例性化合物表现出更高的摄取(约7倍-20倍)(图8)。这些结果表明，当以铂当量浓度给予时，比起顺铂或奥沙利铂，示例性化合物在癌细胞中的摄取显著更高。
[0896] 小鼠肿瘤中的铂的测定：在第0天，将4T1乳腺癌细胞经皮下植入Balb/c小鼠中。在肿瘤植入后第9天，用奥沙利铂和化合物27以等效于8mg/kg铂的剂量对荷瘤小鼠进行治疗(n＝3)。称量约40mg肿瘤，以研钵和杵用液氮将其研磨成细粉末，在110℃下于好的(ace)高压管中将其在硝酸中消化过夜以达到均匀。酸化后，将各样品用2％HCl稀释，并通过原子吸收光谱(AAS)进行分析，以测定与铂容量相关的吸光度。使用线性标准曲线对试验进行验证，该曲线产生自已证实的储存铂标准品的一系列稀释。将平均铂浓度报告为每毫克组织中的ng铂。
[0897] 如图9中所示，与从给予等效量的奥沙利铂的小鼠中收集的肿瘤相比，对于化合物27治疗的小鼠而言，肿瘤中具有显著更高的铂积累(使用原子吸收光谱对每克组织进行定量)。我们的发现表明，示例性化合物相关的增高的铂摄取可解释肿瘤中的增高的细胞杀伤。
[0898] 出于所有目的，以引用的方式将在说明书和实施例中表明的所有专利和其它出版物明确并入本文中。这些出版物仅由于它们的公开早于本申请的申请日而提供。在这一方面，不应当视作承认本发明人没有权利借助先前的发明或因为任何其它原因而将此公开提前。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述基于申请人可得到的信息，并不构成关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的任何承认。
[0899] 尽管优选的实施方式已经在本文中示出并进行详细地描述，但对于相关领域技术人员显而易见的是，在不脱离本发明精神的情况下可进行各种修改、增加和替换等，并由此认为它们处于在随后的权利要求所定义的本发明的范围内。此外，对于未指出的范围，本领域普通技术人员将理解的是，本文所述和示出的各种实施方式中的任何一个可被进一步修改，以并入本文所公开的任何其它实施方式中示出的技术特征。
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