一种中药粉体及其制备方法
阅读：1030发布：2021-06-03
专利汇可以提供一种中药粉体及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种中药粉体及其制备方法。本 发明 涉及一种中药粉体，它包括下述重量配比的中药材： 框架 药材0.5～1份、核心药材为框架药材的1-5倍量、复合药材0-30份，其中，框架药材、复合药材为组方原料中含有 纤维 或理化性质稳定、吸湿性低、刺激性小的药材；核心药材为含有易挥发、易 氧 化、不稳定的中药有效成分或易吸潮、对 口腔 或胃肠粘膜刺激性或口感、 颜色 不佳的药材。本发明粉体能改变药物颗粒的物理性质，可降低易氧 化成 分的损失、降低易挥发成分的散失、改善药物粉末的吸潮性、增加药物粉末的亲 水 性( 润湿性 )、改善多种物料混合的均匀性、降低药物对口腔或胃肠粘膜的刺激性、降低药物的腥臭气、改善药物的口感、颜色。，下面是一种中药粉体及其制备方法专利的具体信息内容。
1.一种中药粉体，其特征在于：它包括下述重量配比的中药材：
框架药材0.5～1份、核心药材为框架药材的1-5倍量、复合药材0-30份，其中，框架药材、复合药材为组方原料中含有纤维或理化性质稳定、吸湿性低、刺激性小的药材；核心药材为含有易挥发、易氧化、不稳定的中药有效成分或易吸潮、对口腔或胃肠粘膜刺激性或口感、颜色不佳的药材。
2.根据权利要求1所述的中药粉体，其特征在于：它是由核心药材与至少50％重量的框架药材混合振磨，制备成核壳，再加入剩余框架药材及复合药材制备而成的中药粉体。
3.根据权利要求1或2所述的中药粉体，其特征在于：它是由下述重量配比的中药材制备而成：
框架药材0.5～1份、核心药材为框架药材的1-5倍量；
它是采用振动磨分别将框架药材制备成壳粒子，核心药材制备成核粒子，混合，振动研磨，制备具有特定理化性质的核壳结构的中药粉体；其中，壳粒子的粒径为2-12μm，核粒子的粒径为50-800μm；且核粒子粒径与壳粒子粒径的比例大于或等于10∶1。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的中药粉体，其特征在于：所述的振动磨为超微振动磨，具体参数为：振幅2-6mm，温度-160-100℃，介质的材质为不锈钢、特种不锈钢、氧化锆陶瓷，介质直径为5cm-30cm，介质形状为圆柱形。
5.一种制备权利要求1或2所述的中药粉体的方法，包括如下步骤：
a、分别称取复方中药材；
b、预处理：复方中各中药材干燥至含水量3-5％；单独粉碎成粗粉80-100目备用；
c、分别取框架药材和核心药材粗粉进行搅拌、混合、干燥、粉碎成微粉20-50μm备用；
d、核壳制备：取框架药材微粉与核心药材微粉混合，振磨，得核壳；
e、将复合药材制备成小于10μm的复合粒子；
f、复合：将d步骤的核壳与c步骤剩余的框架药材微粉混合，制备成核壳-框架粒子，加入e步骤所述的复合粒子，包覆在最外层，即得中药粉体。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：c步骤所述的框架药材处理的振幅为
5-6mm；d步骤所述的核壳制备的频率为1200-1400次/min，时间为2.5-4min；e步骤所述的混合振幅为3-5mm，步骤为1000-1200次/min，时间为5-6分钟。
7.一种制备权利要求3所述的中药粉体的方法，包括如下步骤：
a、分别称取复方中药材；
b、预处理：复方中各中药材干燥至含水量3-5％；单独粉碎成粗粉80-100目备用；
c、核粒子的制备：取核心药材微粉，粉碎或不粉碎，取出，制备成核粒子，粒径为
50-800μm备用；
d、壳粒子的制备：取框架药材粗粉，混合、粉碎成2-12μm微粉，制备成壳粒子，备用；
e、核壳粒子的成型：将核粒子加入已制备的壳粒子微粉中，振动研磨，得核壳结构模型，制备具有特定理化性质的中药粉体。
8.根据权利要求7所述的中药粉体的制备方法，其特征在于：c-e步骤中所述的粉碎设备为超微振动磨。
9.根据权利要求7所述的中药粉体的制备方法，其特征在于：c步骤制备的核粒子粒径与d步骤制备的壳粒子粒径的比例大于或等于10∶1。
10.一种药物组合物，它是由权利要求1-4任意一项所述的中药粉体为活性成分或中间体，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于：所述的药剂是散剂、丸剂、片剂、硬胶囊剂、含粉末栓剂、含粉末贴剂、含粉末滴丸剂。
一种中药粉体及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种中药粉体及其制备方法。属药物领域。
背景技术
[0002] 在传统中药应用中，一部分单方或复方药物，因药物本身的特性和所治疗疾病的特点，需要打粉入药，这种药物微粉因其粒子细小，单位容积(或重量)物质表面积急剧增加，可使其理化性质发生变化，从而影响生产中药物的粉碎、过筛、混合、沉降、滤过、干燥等工艺过程及各种剂型的成型与生产。另外，微粉的基本特征(如粒子大小、表面积)亦直接影响到药物的释放与疗效。
[0003] 微粉也称为粉体，粉体是由大小不同的颗粒构成。由同一尺寸的颗粒组成的粉体叫单分散系统，由不同尺寸的颗粒组成的粉体叫多分散系统。
[0004] 粉体在药物制剂中具有重要作用，因此对粉体的研究是现代药剂学的一个重要部分。
[0005] 粉体在中医药中的应用具有悠久的历史与广泛的用途，如散剂、丸剂以及现代中药制剂中的片剂、胶囊剂、微粉栓剂、微粉滴丸等。散剂的特点古代早有论述：“散者散也，去急病用之”。因散剂比表面积较大，因而具有易分散、奏效快的特点；散剂能产生一定的机械性保护作用；此外，制法简便，剂量可随症增减，当不便服用丸、片、胶囊等剂型时，均可改用散剂。但由于药物粉碎后比表面较大，故其嗅味、刺激性、吸湿性及化学活动性等也相应地增加，部分药物还易起变化；挥发性成分易散失。故一些腐蚀性强及吸潮变质的药物，不宜配成散剂。
[0006] 粉碎、混合是与中药粉体加工相关的单元操作，成型是与中药粉体加工应用相关的环节。
[0007] 中药最原始的粉体加工设备是冲钵、研钵、铁研船等，均依手工加工而成，制成的粉体粒径普遍较大(水飞等特殊方式除外)，且加工效率低，产品性状差。《名医别录》总结了粉碎的通则：“先切细曝燥乃捣，有各捣者，有合捣者……”。合捣与各捣是传统粉体制备的主流方法。但由于传统方法的局限性，很难实现许多药物的细化，通过炮制使得药物便于粉碎，成为了不得已的选择，如烧灰(炒炭)、火炒、火煨、火烤、火煅、火焙、烧烟、制霜、水飞、煎膏、发芽等。
[0008] 目前药材的粉体形式有两种，一种是普通粉体，另一种是超微粉体。
[0009] 以锤击式粉碎机、柴田式粉碎机、万能粉碎机等为代表的机械化粉碎设备，一般能将药物粉碎成几百微米，在目前的国民生产体系中应用最为广泛，其产品药剂上称“普通粉体”。但这类设备生产的粉体生产过程存在诸多问题。粉碎是机械能转变为药物粉末表面自由能与热能的过程。对于纤维类药材、多糖类或树脂类药材，以柴田式粉碎机为代表的现行主流设备，存在很大困难。对于纤维性较强的根及根茎类药材，表皮层木质化程度低、容易粉碎，而髓部木质化程度高、不易粉碎，为了达到完全过筛的要求，不得不长时间粉碎；由于没有及时分离出细粉，导致机械能绝大部分(约99％)转变为粉末的热能，进而引起粉末温度升高、自燃，这又继发性引起药物中热敏性成分的散失，如麻黄碱、厚朴酚等成分；同时，细粉过度细化又会引起部分细胞破壁，释放溶酶体，对于含有苷类成分的药物，又会激发酶的活性，造成苷类成分的大量损失，如黄芩苷等成分。
[0010] 以气流粉碎机、胶体磨、流能磨、振动磨为代表的超细粉碎设备，是新一代的粉体加工设备，展现出良好的粉碎性能，可以将药物粉碎到微米级、纳米级，可实现细胞级粉碎，其产品药剂上称“超微粉体”，超微粉体的优势表现在：药效成分不用跨膜转运就能快速溶出；对于难溶性药物成分，制备成超微粉后将大大提高溶出度。但由于超微粉碎后，粉体的比表面积巨大，粉体表面自由能很高，极易自动聚集，形成许多自由组合的粉团；挥发性成分由于失去相关组织结构的保护极容易散失；富含多糖或皂苷类成分的粒子由于CRH值较小，容易吸潮，降低粉体的流动性；部分超微粉体在水中不容易浸润；部分药物粉碎后表现出不愉快的气、味，甚至有刺激性，患者难以接受，基于上述原因，物料混合的超微化后给后续的成型操作带来巨大的困难。正是由于粒子自身的物理性质，使每一批都会因自身团聚的随机性，导致微观药物的不一致，由于超微粉碎伴随出现的上述一系列问题，限制了该技术在中药生产中的广泛应用。
[0011] 混合是影响固体制剂质量的关键因素之一，包括不同药物之间、药物与辅料之间、不同辅料之间的混合。目前，解决混合不均匀的问题多是通过混合设备来解决的，利用切变、对流、扩散等作用的综合作用，如槽形、V形、双圆锥形、摇滚式、三维摆动式混合机。混合均匀性是散剂乃至中成药忽略了的一个问题。陈嘉谟早在《本草蒙筌》中指出：“有各研磨者，虽已筛细，和诸药末，又必重复筛过，庶色理和同为佳”。目前的《中国药典(一部)》并没有对药物粉体的混合均匀度进行评价。从《中国药典(二部)》收载的片剂、硬胶囊剂含量变异系数不超过15％可以推测，无论是V型混合机还是三维混合机，混合的效能并不让人满意，中药散剂的混合均匀性可能问题更大。而散剂目前仅有外观均匀度检查，即肉眼观察有无花纹与色斑，检查标准太低，主观性太强。混合是一个极其复杂的动态过程，粉末的含水含油率、松密度、粒径以及设备的混合方式、混合时间、填充率等诸多因素对混合结果影响很大。对于活性或毒性较强的药物粉体，混合不均匀将带来严重的后果。
[0012] 如何在单味原料药或复方药物制备成粉体后，避免超微粉碎后因粉体自身的物理性质随机团聚而导致的药物成分不均匀以及一些特殊成分易散失等缺陷，使药物(或复方药物)经制备成粉体后，在微观上药物(粒子)的成分保持一致性，从而保证粉体质量稳定、可控，是现有的粉体加工技术很难解决的问题，发展一种新的中药粉体加工制备技术成为一个重要的命题。
发明内容
[0013] 本发明的技术方案是将粒子设计技术应用于中药领域，提供了一种中药粉体，本发明的另一技术方案是提供了该中药粉体的制备方法。
[0014] 本发明提供了一种中药粉体，它包括下述重量配比的中药材：
[0015] 框架药材0.5～1份、核心药材为框架药材的1-5倍量、复合药材0-30份，其中，框架药材、复合药材为组方原料中含有纤维或理化性质稳定、吸湿性低、刺激性小的药材；核心药材含有易挥发、易氧化、不稳定的中药有效成分或易吸潮、对口腔或胃肠粘膜刺激性或口感、颜色不佳的药材。
[0016] 它是由核心药材与至少50％重量的框架药材混合振磨，制备成核壳，再加入剩余框架药材及复合药材制备而成的中药粉体。
[0017] 具体地，它是由下述重量配比的中药材制备而成：
[0018] 框架药材0.5～1份、核心药材为框架药材的1-5倍量；它是采用振动磨分别将框架药材制备成壳粒子，核心药材制备成核粒子，混合，振动研磨，得核壳结构模型，制备具有特定理化性质的中药粉体；其中，壳粒子的粒径为2-12μm，核粒子的粒径为50-800μm；且核粒子粒径与壳粒子粒径的比例大于或等于10∶1。
[0020] 本发明还提供了一种制备所述中药粉体的方法，包括如下步骤：
[0021] a、分别称取复方中药材；
[0022] b、预处理：复方中各中药材干燥至含水量3-5％；单独粉碎成粗粉80-100目备用；
[0023] c、分别取框架药材和核心药材粗粉进行搅拌、混合、干燥、粉碎成微粉20-50μm备用；
[0024] d、核壳制备：取框架药材微粉与核心药材微粉混合，振磨，得核壳；
[0025] e、将复合药材制备成小于10μm的复合粒子；
[0026] f、复合：将d步骤的核壳与c步骤剩余的框架药材微粉混合，制备成核壳-框架粒子，加入e步骤所述的复合粒子，包覆在最外层，即得中药粉体。
[0027] 其中，c步骤所述的框架药材处理的振幅为5-6mm；d步骤所述的核壳制备的频率为1200-1400次/min，时间为2.5-4min；e步骤所述的混合振幅为3-5mm，步骤为1000-1200次/min，时间为5-6分钟。
[0028] 进一步地，它包括如下步骤：
[0029] a、分别称取复方中药材；
[0030] b、预处理：复方中各中药材干燥至含水量3-5％；单独粉碎成粗粉80-100目备用；
[0031] c、分别取框架药材和核心药材粗粉进行搅拌、混合、干燥、粉碎成微粉20-50μm备用；
[0032] d、核壳制备：将至少50％的框架药材制备成2-12μm的壳粒子，核心药材制备成50-800μm的核壳子，微粉混合，振磨，得核壳；
[0033] e、将复合药材制备成小于10μm的复合粒子；
[0034] f、复合：将d步骤的核壳与c步骤剩余的框架药材5-10μm的微粉混合，制备成核壳-框架粒子，加入e步骤所述的复合粒子，包覆在最外层，即得中药粉体。
[0035] 本发明还提供了一种制备所述的中药粉体的方法，包括如下步骤：
[0036] a、分别称取复方中药材；
[0037] b、预处理：复方中各中药材干燥至含水量3-5％；单独粉碎成粗粉80-100目备用；
[0038] c、核粒子的制备：取核心药材微粉，粉碎或不粉碎，取出，制备成核粒子，粒径为50-800μm备用；
[0039] d、壳粒子的制备：取框架药材粗粉，混合、粉碎成2-12μm微粉，制备成壳粒子，备用；
[0041] 其中，c-e步骤中所述的粉碎设备为振动磨。
[0042] c步骤制备的核粒子粒径与d步骤制备的壳粒子粒径的比例应在10∶1以上。
[0043] 本发明还提供了一种药物组合物，它是由所述的中药粉体为活性成分或中间体，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。
[0044] 其中，所述的药剂是散剂、丸剂、片剂、硬胶囊剂、含粉末栓剂、含粉末贴剂、含粉末滴丸剂。
[0045] 本发明通过高分子材料领域的粒子设计理念，引入粉体学的相关技术指标，结合中药制剂自身的特点，引入粉体学的相关技术，提出了中药粒子的概念和中药粒子设计理论。粒子设计技术概念出现于20世纪90年代，是根据粉体的理化性质，在微观层面对粉体进行结构设计和功能设计，提高粉体使用性能的一项技术，最早应用于材料科学领域。材料科学中粒子设计核心思想的“改性”，即通过外加物质，如表面活性剂、表面惰性剂、增塑剂等改变粒子的物理特性，达到理想的要求。如日本有人报道在Al-Li合金粉上固定一层SiC(2μm)超细粉，可制成一种极好特性的耐高温材料。于建等人利用包覆层的无机刚性粒子对高分子基体进行增韧改性，使其脆-韧转变。刘然等运用三种不同方法制备了生长有序的ZnO纳米棒。在药学领域，日本设立了粉体工会学/制剂与粒子设计部，主要从事颗粒剂(又称细粒剂)的性质研究，它是将中药进行提取分离后制备而成的制剂。
[0046] 本发明中药粉体与材料科学与化学药物中粒子设计思想不同，属于中药粒子设计技术，实质是继承中药制药的“药辅合一”的思想，在不外加物质、在不改变物质基础的条件下，在微米、纳米层级上对宏观条件下无法准确混合或不稳定、有刺激的各种原料进行精密的粒子分散与重组，构建新的组成均匀、结构稳定、功能明确的中药粒子，使得各种物理特性优势集成定向发挥，其核心思想是“重组”。中药粒子设计技术是在“药辅合一”思想的指导下，为达到设计粒子的特定结构和相关功能而采取的一系列工艺设计的相关技术的总称。结构设计包括粒子形状、组成、组成比例、粒径、粒径分布、表面特征、气、味等；功能设计包括分散均匀性、防潮性、崩解性、流动性、沉降性、挥发性成分的稳定化、难溶性成分的增溶性等。通过控制药物的粉碎顺序，利用不同药物粉体的互相分散、包裹而形成特定的结构与功能。
[0047] 本发明通过核壳设计将易氧化的中药有效成分包裹于内层，减小与空气的接触面积，降低氧化损失速率；易氧化成分主要有黄酮类、鞣质类、醌类、醛类、油脂类。通过核壳设计将易挥发的中药有效成分包裹于内层，降低挥发损失速率；易挥发成分主要有各类挥发油、有机胺类生物碱以及冰片、龙脑、樟脑、薄荷脑、麝香酮。将易吸潮的中药有效成分包裹于内层，减小与外界水分的接触面积；易吸潮成分主要有多糖类、皂苷类以及含多糖皂苷的浸膏粉。将亲水性药物粉末固定于亲水性较差的粉末表面，增强疏水性药物粉末的吸水速率及吸水程度；亲水性较差的粉末主要有树脂类粉末、难溶于水或难分散于水的矿物药。改善多种物料混合的均匀性。对于多种物料(粒径D95在-10nm-75μm范围内)的混合均匀性，以化学成分含量均匀度为评价指标，能降结果的变异系数(RSD％)控制在0.01％-5％范围内。将有刺激性药物包裹于粒子内层，降低药物对口腔或胃肠粘膜的刺激性。将有腥臭气的药物包裹于粒子内层，降低药物的不愉快之气。将有特殊味道的药物包裹于粒子内层，降低药物对味蕾或口腔的刺激，增加药物的适口感。通过粒子设计将不同颜色的药物包裹于粒子最外层，可以使粒子呈现出不同的颜色。
[0048] 综上所述，本发明粉体能改变药物颗粒的物理性质，降低易氧化成分的损失、降低易挥发成分的散失、改善药物粉末的吸潮性、增加药物粉末的亲水性(润湿性)、改善多种物料混合的均匀性、降低药物对口腔或胃肠粘膜的刺激性、降低药物的腥臭气、改善药物的口感、改善药物的颜色，效果显著优于普通散剂和超微散剂。附图说明
[0049] 图1 D10随粉碎时间变化规律
[0050] 图2 D50随粉碎时间的变化规律
[0051] 图3 D90随粉碎时间变化规律
[0052] 图4 D50随粉碎时间变化规律
[0053] 图5 D90随粉碎时间变化规律
[0054] 图6 青黛药材的红外光谱图
[0055] 图7 粒子设计散的红外光谱图
[0056] 图8 超微散的红外光谱图
[0057] 图9 口腔溃疡散粒子设计散粒径分布图
[0058] 图10 口腔溃疡散超微散粒径分布图
[0059] 图11 超微散的光学显微特征图
[0060] 图12 粒子设计散的光学显微特征图
[0061] 图13 超微散SEM图
[0062] 图14 粒子设计散SEM图
[0063] 图15 传统丸、散剂与导入粒子设计技术的丸、散剂工艺示意图(其中，A为传统丸、散剂制作示意图；B为导入粒子设计技术的丸、散剂制作示意图)
[0064] 图16中药粒子设计核壳结构模型示意图(1-核粒子(性质不稳定药物)；2-壳粒子(性质稳定药物)；3-相互作用混合物；4-核壳构造成型)
[0065] 图17中药粒子设计过程示意图(1-母粒子(不稳定药物)；2-包覆粒子(较稳定药物)；3-相互作用混合物；4-核壳构造成型；5-框架粒子(纤维类药材)；6-框架构造成型；7-填充裹面粒子(稳定药物)；8-复合构造成型。)
具体实施方式
[0066] 实施例1本发明中药粉体粒子设计的基本工序
[0067] 中药粒子设计的基本工序包括：(1)药材预处理；(2)粉体参数测定；(3)设计程序拟定与结构模型筛选；(4)工艺参数调控；(5)评价模式建立。
[0068] 药材的预处理：药物在粉碎前须充分干燥，一般情况下，含水量控制在3～5％的范围内最佳。处方药材单独粉碎成粗粉(80～100目)备用。
[0069] 粉体参数测定：测定各药物粉体不同粒径下的粒度分布、形态、比表面积、吸湿速率、临界相对湿度、润湿性、休止角、堆密度、空隙率、压缩度、溶出度、纤维药材的溶胀度及颜色、气、味。摸索振动磨参数与粉体主要理化性质的相关性。
[0070] 设计程序拟定与结构模型筛选：根据测定的粉体参数，确定采用模型的种类及处方中药物粉体充当的角色，确定若干种较为合理的设计程序。
[0071] 工艺参数调控：整个过程采用间歇式加工，分别制备核粒子、壳粒子以及核壳成型。
[0072] 评价模式建立：从品质、品相及制剂粉体学三方面进行评价，确定最佳工艺路线。品质评价包括君臣药主要化学成分的分散均匀性、挥发性成分的保留率、难溶性成分的增溶率等；品相评价包括颜色、气、味的分析评价；制剂粉体学评价包括流动性、吸潮性、润湿性及稳定性等。
[0073] 实施例2本发明中药粉体制备中药材前处理对粒子成型的影响研究
[0074] (1)青黛颗粒、青黛粗粉、青黛细粉投料不同的时间点粒径变化规律[0075] 分别取青黛颗粒(公司提供的原料)、青黛粗粉(1号筛与2号筛之间)、青黛细粉(7号筛与9号筛之间)，含水率控制均在3％左右，研究上述三个样品在相同投料量、相同粉碎条件下，不同的粉碎时间点物料细度的变化规律。初始投料为700g，分别在第3、6、9、12、15、17min取样，每次取样量约5g，运用马尔文激光粒度衍射仪湿法测定粒度分布的变化。
每个样品测三次，记录三次平均值，数据如下表。
每个样品测三次，记录三次平均值，数据如下表。
[0076] 表1：青黛颗粒、青黛粗粉、青黛细粉投料不同的时间点粒径变化规律(μm，n＝3)[0077]
[0078] 从表中数据及图1-3中粒径变化趋势可以看出，青黛粗粉、青黛细粉投料比青黛颗粒投料更容易研磨，粒度分布在D50与D90之间更集中，尤其是青黛细粉，这对于保证产品的均一性具有重要影响。从以上研究可以看出，当粉碎到17min时，青黛颗粒与青黛粗粉投料已开始聚集，而青黛细粉投料仍呈现粒径降低趋势。在多尺寸材料的研磨中，在有大颗粒的区域，大颗粒会首先被介质接触、进而研磨、挤压，而在小颗粒集中的区域，小颗粒则首先被研磨细化，当研磨进行到一定程度时，当大颗粒已完全细化时，小颗粒已表现出聚集倾向，表面出极为复杂的粒度谱变化。因青黛属于易粉碎物质，所以三者的差距仅体现出一定的趋势，对于难粉碎物料，投料因素的影响将甚为明显。因此，在粒子设计壳粒子制备过程中，物料尽量细化投料利于成型。
[0079] (2)不同干燥时间对不同时间点的粒径变化规律影响
[0080] 取青黛颗粒(公司提供的原料)两份，含水率分别控制均在3％、5％左右，研究在相同投料量、相同粉碎条件下，含水率不同的物料在不同的粉碎时间点物料细度的变化规律。初始投料为700g，分别在第3、6、9、12、15、17min取样，每次取样量约5g，运用马尔文激光粒度衍射仪湿法测定粒度分布的变化。每个样品测三次，记录三次平均值，数据如下表。
[0081] 表2：青黛颗粒不同含水率不同时间点的粒径变化规律(μm，n＝3)
[0082]
[0083] 从上表及图4-5可以看出，含水率对原料的细化影响明显，含水率3％的青黛比含水率5％的青黛细化效果好。在粒子设计过程中，当需要壳粒子达到一定程度时，对壳粒子的原料进行干燥处理就非常必要。
[0084] 从上述两组实验可以看出，投料规格与含水率是影响粉碎细化的关键因素。粒子设计过程中，为了提高产品的均一性，减小粒度差异，将投料规格定位粗粉投料(因细粉投料工业化生产成本太高，且部分物料单独粉碎很难细化)、含水率控制在3％以内为宜，这为粒子设计原料的前处理提供了支撑。
[0085] 5、粒子成型的作用力研究
[0086] 以烘干的光谱纯KBr为空白，制备红外测定的样品。每片中KBr含量为60mg，样品含量约为0.8mg，用FTIR-650傅里叶红外光谱测定仪，光谱图见图6、图7、图8如下：
[0087] 红外光谱的研究表明，粒子设计散与超微散的主要峰波数及强度一致，没有新的峰产生，说明粒子设计主要依靠的物理作用力，制剂的化学成分没有发生变化。分子间作用力是促进其成型的主要影响因素。
[0088] 实施例3解决辽源七厘散中大黄中蒽醌类成分在贮存过程中的氧化损失[0089] 辽源七厘散最早收载于1992年《卫生部药品标准中药成方制剂》第六册，是在经方七厘散的基础上加减化裁而来。本品即可内服，又可外用，可广泛用于跌打损伤，瘀血内停所致的红肿疼痛等症，具有较好的市场潜力。但由于超微粉碎后，大黄药材中的蒽醌类成分直接暴露在空气中，比表面积大，与氧气接触面积大，很容易氧化损失，导致药效降低。因此，采用中药粒子设计技术将含蒽醌类成分的大黄粉体包裹于内层，隔绝与空气的接触，降低损失。
[0090] (1)辽源七厘散处方
[0091] 血竭50g红花450g三七50g当归90g乳香(制)240g
[0092] 没药(制)200g土鳖虫80g方海240g大黄240g
[0093] 骨碎补(烫，去毛)240g儿茶160g 降香240g冰片16g
[0094] 选用市售的超微辽源七厘散(四川大千药业，生产编号：100203，气流超微粉碎)与粒子设计后的辽源七厘散(同批次药材)进行对比研究。
[0095] (2)辽源七厘散中大黄药材的含量测定
[0096] 药材来源：由四川大千药业有限公司提供，经鉴定为蓼科植物掌叶大黄Rheum palmatum L.的干燥根和根茎。
[0098] 对照品溶液的制备：精密称取大黄酸、大黄素、芦荟大黄素、大黄酚、大黄素甲醚适量，置10ml量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，制得含芦荟大黄素11.36μg/mL、大黄酸10.56μg/mL、大黄素14.32μg/mL、大黄酚16.08μg/mL、大黄素甲醚6.24μg/mL的对照品溶液。
[0099] 供试品溶液的制备：取本品粉末(过四号筛)约0.15g，精密称定，置50mL锥形瓶中，精密加甲醇25mL，称定重量，加热回流1小时，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过。精密量取续滤5ml，置50mL圆底烧瓶中，挥去甲醇，加8％盐酸溶液10mL，超声处理2分钟，再加三氯甲烷10mL，加热回流1小时，冷却，移置分液漏斗中，用少量三氯甲烷洗涤容器，并入分液漏斗中，分取三氯甲烷层，酸液再用三氯甲烷提取3次，每次约10mL，合并三氯甲烷液，减压回收溶剂至干，残渣加甲醇使溶解，转移至10mL两瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
[0100] 测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μL，注入液相色谱仪，测定，即得。
[0101] 本品按干燥品计算，含芦荟大黄素(C15H10O5)、大黄酸(C15H8O6)、大黄素(C15H10O5)和大黄酚(C15H10O4)和大黄素甲醚(C16H12O5)的总量不得少于1.5％。实验结果见表3。
[0102] 表3：大黄对照品与供试品峰面积表(n＝3)
[0103]
[0104] 计算可得，上述大黄药材中五种游离蒽醌的总含量达2.02％，达到药典规定的1.5％，药材合格。
[0105] (3)辽源七厘散中大黄蒽醌类成分测定的方法学研究
[0106] ①线性范围考察：
[0107] 1，8-二羟基蒽醌标准曲线：精密称取20mg左右的1，8一二羟基蒽醌，于100ml容量并中用乙醚溶解并稀释至刻度。精密量取上述标准液0.20、0.40、0.60、0.80、1.00、1.20mL，分别放人25mL容量瓶中，在水浴上蒸去乙醚，加5％氢氧化钠及2％氢氧化铵混合碱液至刻度，摇匀，30分钟后比色，以试剂为空白对照，绘出光密度-浓度的曲线。
[0108] 表4：1，8-二羟基蒽醌标准曲线测定结果
[0109]
[0110] 经拟和，1，8-二羟基蒽醌的标准曲线为Y＝0.0411x+0.0081(R＝0.9998)，在0.321～11.5548μg范围内线性关系良好。
[0111] ②专属性考察：
[0112] 大黄粉末样品的制备：称取大黄药材粉末(40目)约0.5g，加入2.5mol/L硫酸溶液30mL于圆底烧瓶中，回流水解2h，稍冷后加入三氯甲烷30mL继续回流1h，用吸管吸出三氯甲烷提取液，药渣内再加入三氯甲烷20ml，继续回流1h，吸出后再加入三氯甲烷10mL回流，如此重复回流提取，直至蒽醌提尽为止(至无色)。合并三氯甲烷液，用少量蒸馏水洗涤三氯甲烷，三氯甲烷液用5％NaOH-2％NH3·H2O混合碱液分次萃取至无色。合并碱液，用少量三氯甲烷洗涤，三氯甲烷弃去，碱液定容至100mL，沸水浴上加热4min，用冷水冷却至室温，30min后，在490nm处比色，比色法测定。
[0113] 辽源七厘散阴性(无大黄)样品的制备：称取辽源七厘散无大黄阴性样品约4.28g，照上法制备，测定。
[0114] 辽源七厘散样品的制备：称取辽源七厘散样品4.78g，照上法制备，测定。
[0115] 表5：专属性考察实验结果(n＝3)
[0116]
[0117] 上述结果表明，辽源七厘散中其他成分对大黄蒽醌类成分无干扰，该法测定大黄蒽醌类成分专属性良好。
[0118] (4)大黄药材中总蒽醌含量的测定
[0119] 称取药材粉末(40目)约0.5g，加入2.5mol/L硫酸溶液30mL于圆底烧瓶中，回流水解2h，稍冷后加入三氯甲烷30mL继续回流1h，用吸管吸出三氯甲烷提取液，药渣内再加入三氯甲烷20ml，继续回流1h，吸出后再加入三氯甲烷10mL回流，如此重复回流提取，直至蒽醌提尽为止(至无色)。合并三氯甲烷液，用少量蒸馏水洗涤三氯甲烷，三氯甲烷液用5％NaOH-2％NH3·H2O混合碱液分次萃取至无色。合并碱液，用少量三氯甲烷洗涤，三氯甲烷弃去，碱液定容至100mL，沸水浴上加热4min，用冷水冷却至室温，30min后，在490nm处比色，比色法测定。
[0120] 测定结果代入标准曲线，计算可得0.501g药材中总蒽醌总量为24.292mg，约占药材总量的4.85％。
[0121] (5)辽源七厘散粒子设计工艺研究
[0123] ①普通超微粉碎：按照标准制剂处方的1/10，每味药材细粉分别取样，一起投入振动磨中，混合超微粉碎9min。工艺参数：不锈钢棒状介质(10mm)，介质填充率65％，冷却介质为水，工作温度在10～15℃，振幅4mm。取出，样品为红棕色粉末。
[0124] ②粒子设计工艺一：按照标准制剂处方的1/10，每味药材细粉分别取样。处方中大黄中蒽醌类成分、儿茶中鞣质中成分容易氧化损失；乳香、没药、血竭、土鳖虫不易粉碎；当归、冰片容易挥发散失；降香药材纤维性强；骨碎补、方海药物粉体性质相对稳定。因此，稳定粉体骨碎补、方海设计为壳，不稳定粉体大黄、儿茶、乳香、没药、血竭、土鳖虫、冰片设计为核，稳定粉体包覆处理不稳定粉体，纤维性药材降香设计为框架，红花、三七设计为复合粒子。大黄、儿茶等6味药材混合，投入振动磨中，加工制备核粒子，共计4min，粒径范围约为50-60μm。工艺参数：不锈钢棒状介质(10mm)，介质填充率80％，冷却介质为水，工作温度在5～10℃，振幅4.5mm。取出，备用。骨碎补、方海两味药物粉体投入振动磨中，加工制备壳粒子，共计12min，粒径范围约为2-5μm。投入已加工的核粒子，振动研磨2min，制备核壳结构粒子。加入已细化的降香药物粉体(约5-10μm)，加工振动研磨1min，制备核壳-框架粒子。投入已细化的红花、三七药物粉体(约1-2μm)振动研磨1min，制备复合粒子。工艺参数：不锈钢棒状介质(10mm)，介质填充率70％，冷却介质为水，工作温度在10～
15℃，振幅5.5mm。取出，样品为红黄色粉末。
15℃，振幅5.5mm。取出，样品为红黄色粉末。
[0125] ③对照工艺二：按照标准制剂处方的1/10，每味药材细粉分别取样。利用不稳定药物包裹稳定药物，对比差异。骨碎补、红花、方海、三七四味药物粉体投入振动磨中，加工制备核粒子，共计3min，取出，备用。工艺参数：不锈钢棒状介质(10mm)，介质填充率80％，冷却介质为水，工作温度在10～15℃，振幅4.5mm。其余大黄等9味药物合，投入振动磨中，加工制备壳粒子，共计15min。工艺参数：不锈钢棒状介质(10mm)，介质填充率70％，冷却介质为水，工作温度在5～10℃，振幅5.5mm。加入开始加工的核粒子粉体，其余参数不变，加工制备3min，即得。取出，样品为棕褐色粉末。
[0126] (6)三种散剂稳定性考察
[0128] 表6：三种散剂中大黄蒽醌类成分的稳定性考察(％，n＝3)
[0129]
[0130] 与超微散比较，*P＜0.05
[0131] 对照工艺2是将处方中理化性质稳定的骨碎补、红花、方海、三七四味药材制备核粒子，其它9味药材，包括理化性质不稳定的药材大黄、儿茶、乳香、没药、血竭、土鳖虫、冰片制备成壳粒子，通过表6的稳定性考查结果表明，对照工艺2中大黄蒽醌类成分的损失与超微散相比，没有统计学差异，损失也较大，大黄类药材分布于粒子外部密切相关，证明药材的性质决定了核粒子和壳核子的选择。本发明中药粉体方法制备的粒子设计散1中大黄蒽醌类成分的损失最小，与超微散比，有显著的统计学差异。
[0132] (7)结论
[0133] 上述研究表明，通过粒子设计，能显著降低辽源七厘散中大黄蒽醌类成分的损失。
[0134] 实施例4改善加味守宫散的气味与呕吐反应
[0135] 加味守宫散(壁虎习称守宫)系成都第一骨科医院名医馆邹从全副主任医师治疗慢性胃炎，食欲不振、呕吐吞酸的临床经验方，全方超微粉碎服用，通过细胞破壁，增加生物利用度，每天3次，每次5g，处方组成如下：
[0136] 壁虎130g云木香25g川芎15g川贝母7g
[0137] 三七30g 南白药3瓶柴胡15g香附子15g
[0138] 厚朴10g白芍15g当归15g茯苓20g
[0139] 苍术10g炒白术20g薄荷8g石菖蒲20g
[0140] 远志5g合欢皮15g栀子6g隔山撬20g
[0141] 琥珀10g仙茅20g金毛狗脊15g淫羊藿15g
[0142] 由于壁虎用量很大，临床病人反映，该制剂壁虎的腥味太难闻，病人服用后有不同程度的呕吐反应，副作用明显。因此，通过中药粒子设计技术解决该问题，将壁虎包裹于内，降低其腥臭味。
[0143] 粒子设计工艺：壁虎设计为核粒子，柴胡、厚朴、云木香设计为框架粒子，白芍、茯苓、川贝设计为复合粒子，其余为壳粒子。将除壁虎、柴胡、厚朴、云木香、白芍、茯苓、川贝外的其余全部药材粉碎，制备壳粒子，加工制备10min。再加入壁虎粗粉150g，混合加工制备2min。工艺参数：介质填充率80％、柱状不锈钢介质；振幅5.5mm；工作温度-10℃；制备前，壳粒子的粒径在5-12μm、核粒子粒径约在500-800μm；加入柴胡、厚朴、云木香制备而成的框架粒子，振动研磨2min，再加入白芍、茯苓、川贝细化制备而成的复合粒子(粒径小于
10μm)，振动研磨1min，制备形成的加味守宫散粒子在30-50μm。
10μm)，振动研磨1min，制备形成的加味守宫散粒子在30-50μm。
[0144] 超微粉碎工艺：将处方全部药材投入振动磨中，混合粉碎10min，即得。工艺参数：介质填充率80％、柱状不锈钢介质；振幅5.5mm；工作温度-10℃。
[0145] 将两种工艺制备的加味守宫散用于临床观察，每组10粒病人，分别收集病人对该处方制剂的气味感觉与呕吐不良反应，情况如下表，运用等级资料的非参数检验的Ridit分析进行统计分析：
[0146] 表7：病人对加味守宫散气味反应的比较
[0147]
[0148] ①假设检验：
[0149] H0：两种工艺气味相同；H1：两种工艺气味不同。α＝0.05。
[0150] ②计算标准组各等级的R值，将等级转变为R值。
[0151] R无＝0.125，R轻度＝0.425，R中度＝0.7，R重度＝0.9
[0152] ③计算两对比组的R值。
[0153] R超微＝0.725，R粒子＝0.275
[0154] ④推断两R值差别有无统计学意义：
[0155] 采用z检验法。检验统计量为
[0156] P＜0.01，按α＝0.05水准拒绝H0，可以认为两种工艺有统计学差异。差别有统计学意义时，按等级从“无”到“重度”排序，则R小得那组效果较佳，由于R粒子＜R超微，故粒子设计工艺更佳。
[0157] 表8：病人对加味守宫散呕吐反应的比较
[0158]
[0159] ①假设检验：
[0160] H0：两种工艺呕吐反应相同；H1：两种工艺呕吐反应不同。α＝0.05。
[0161] ②计算标准组各等级的R值，将等级转变为R值。
[0162] R无＝0.275，R轻度＝0.725，R中度＝0.95，R重度＝0
[0163] ③计算两对比组的R值。
[0164] R超微＝0.68，R粒子＝0.32
[0165] ④推断两R值差别有无统计学意义：
[0166] 采用z检验法。检验统计量为
[0167] P＜0.01，按α＝0.05水准拒绝H0，可以认为两种工艺有统计学差异。差别有统计学意义时，按等级从“无”到“重度”排序，则R小得那组效果较佳，由于R粒子＜R超微，故粒子设计工艺更加。
[0168] 以上研究表明，通过粒子设计可以明显改善加味守宫散的气味与呕吐反应。
[0169] 实施例3和实施例4属于本发明中药粉体复合式模型，即“核壳-框架”复合式模型的简称。首先利用含纤维类的药材(如降香、柴胡、云木香)搭建框架，作为崩解剂；其次是将构建好的核壳式模型填充进去，作为壳粒子的药材均是质量不稳定或有刺激性等的药材，如大黄、儿茶、乳香、没药、血竭、土鳖虫、冰片、壁虎等；最后将难吸潮的粉体或颜色美观、气味愉悦的粉体填充剩余的空间及最外层的包裹(如红花、三七、白芍、茯苓、川贝等)，实现防潮及较优的颜色、气、味等目的，从而完成整个中药粉体的制备。
[0170] 实施例5解决口腔溃疡散中冰片在贮存过程中的挥发损失问题
[0171] 口腔溃疡散出自《经验方》，作为中成药最早收载于《卫生部药品标准中药成方制剂第一册》，由青黛、白矾、冰片三味药物组成，功能消溃止痛，用于复发性口腔溃疡，疱疹性口腔溃疡。该制剂组成精到，疗效显著，是五官科常用药。在经皮给药制剂中，冰片常作为透皮促进剂使用，其机理为提高细胞膜的流动性，影响细胞膜脂质，影响载体蛋白的表达。但由于该制剂中冰片在储存过程中容易挥发散失，会降低药效。因此，拟通过中药粒子设计技术改善该问题。
[0172] 青黛5kg(四川江油恒源药业集团提供)；白矾5kg(购于四川科伦天然药业有限公司，生产批号：110703)；冰片0.5kg(购于四川科伦天然药业有限公司)。经检验，药材质量合格。
[0173] (1)口腔溃疡散粒子设计工艺研究
[0174] 超微散样品的制备：将青黛、白矾、冰片一起投料，超微粉碎14min，即得。工艺参数：介质填充率80％、柱状不锈钢介质；振幅5.5mm；时间17min；工作温度-20℃。
[0175] 粒子设计散的制备：取青黛饮片，粉碎17min，加入细化后的白矾240g，加工制备5min，制备壳粒子，壳粒子粒径约在3-10μm。再加入为细化冰片24g，核粒子冰片粒径约在
100-150μm，混合3min。工艺参数：介质填充率80％、柱状不锈钢介质；振幅5.5mm；时间
17min；工作温度-20℃。本品颜色蓝且均匀，无异色存在，气不完全是冰片的芳香味，还有类似马蓝叶的香气，略有涩味。
100-150μm，混合3min。工艺参数：介质填充率80％、柱状不锈钢介质；振幅5.5mm；时间
17min；工作温度-20℃。本品颜色蓝且均匀，无异色存在，气不完全是冰片的芳香味，还有类似马蓝叶的香气，略有涩味。
[0176] 超微粉碎样品：将青黛、白矾、冰片一起投料，超微粉碎14min，即得。工艺参数：介质填充率80％、柱状不锈钢介质；振幅5.5mm；时间17min；工作温度-20℃。本品颜色蓝，有浓郁的冰片味，有一定涩味。
[0177] (2)两种散剂的粒径分布测定
[0178] 采用马尔文激光粒径分布仪测定两种散剂的粒度分布。采用湿法测定，以已脱气的双蒸水为分散介质，测定前用少量无水乙醇润湿。每次称量样品约0.2g，用胶头滴管加无水乙醇5滴，分散介质约500ml。每个样品取样三次，每次取样测定3次，取平均值，分别记录各次的粒径平均值。结果见表7。
[0179] 表9：两种口腔溃疡散样品的粒度分布值(单位：μm)
[0180]
[0181] 从上表及图9-10可以看出，粒子设计样品较超微粉碎样品的粒径要小，且分布更窄，相对均匀。
[0182] (3)两种散剂的比表面积及孔隙率测定
[0183] 运用TriStar 3000全自动比表面积及孔隙度测定仪(美国麦克公司)测定各组样品的比表面积与孔隙率。测定前，物料置于表面皿或称量瓶中，减压干燥除去大部分水分，再用普通氮气吹至样品恒重。
[0184] 表10：比表面积测定结果表
[0185]
[0186] 表11：空隙体积测定结果表
[0187]
[0188] 根据公知知识，不考虑粉体微观结构，粉体的粒径越小，比表面积越大。两者相比，粒子设计散的粒径更小，BET比表面积或Langmuir比表面积却更小，说明粒子设计散具有更加紧密排列的微观结构。
[0189] (4)两种散剂的光学显微特征与电子显微特征
[0191] 从光学显微镜图可以清晰看出，超微散分布杂乱，没有特定规律可言，而粒子设计散可以看到明显的核壳结构，中间的晶体为冰片。从电镜图看以看出，超微粉碎样品大小差异大，棱角分明，样品表面没有明显的包覆痕迹。而粒子设计散样品可以清晰的看到小粒子聚集在大粒子表面的现象。说明核壳结构成功。
[0192] (5)口腔溃疡散中冰片测定的方法学研究
[0193] 溶液配置：
[0194] a液(内标溶液)：精密称取十六烷17.1mg，乙酸乙酯定容到1000mL，配制成十六烷浓度为17.1μg/mL的溶液，备用。b液(龙脑对照品溶液)：精密称取0.1mg龙脑对照品，乙酸乙酯定容到100mL，配制成龙脑浓度为1μg/mL的溶液，备用(对照品龙脑含量98％)。
[0195] 采用十六烷内标加校正因子法测定。以聚乙二醇20000(PEG-20M)为固定相，涂布浓度为10％；柱温160℃；进样口温度220℃，检测器(FID)温度为220℃，载气为氮气，载气流速为15mL/min，进样量为1μL。
[0196] ①专属性考察：
[0197] 分别称取口腔溃疡散样品及无冰片阴性样品各约10mg，加入a液12.5mL，乙酸乙酯定容到25mL，0.22μm过滤，取1μL进样。
[0198] 从气相色谱图中可以看出，在龙脑及十六烷出峰时间出无其他成分干扰，该方法专属性良好。
[0199] ②线性范围考察
[0200] 分别取b液0.05、0.1、0.5、1.0、1.5mL，加a液2.5mL后，乙酸乙酯定容到5mL，过0.22μm微孔滤膜，分别取1μL进样。以龙脑进样浓度对峰面积比做标准曲线，可得Y＝
2
81.73x+0.238，R ＝0.999，龙脑在0.05-1.5μg范围内线性关系良好。
2
81.73x+0.238，R ＝0.999，龙脑在0.05-1.5μg范围内线性关系良好。
[0201] ③精密度考察：
[0202] 取b液1.5mL，加a液2.5mL后乙酸乙酯定容到5mL，0.22μm过滤，取1μL进样6针。
[0203] 表12：精密度考察结果
[0204]
[0205] 连续进6针，峰面积之比的变异系数小于2％，精密度良好。
[0206] ④重复性考察
[0207] 称取1号样品约15mg加入a液各12.5mL，乙酸乙酯定容到25mL，0.22μm过滤，取1μL，进样6针。
[0208] 表13：重复性考察结果
[0209]
[0210] 连续进6针，峰面积之比的变异系数小于2％，重复性良好。
[0211] ⑤加样回收考察
[0212] 称取普通口腔溃疡散样品约10mg共计6份，分别加入b液4mL、a液各25mL，乙酸乙酯定容到50mL，0.22μm过滤，取1μL进样。
[0213] 表14：加样回收率考察结果
[0214]
[0215] 以上研究表明，平均加样回收率为97.68％，介于95-105％之间，该方法准确性良好。
[0216] ⑥口腔溃疡散中龙脑的含量测定
[0217] 称取1号样品约10mg加入a液12.5mL，乙酸乙酯定容到25mL，0.22μm过滤，取1μL进样。
[0218] 表15：口腔溃疡散中龙脑的含量测定结果
[0219]
[0220] 口腔溃疡散冰片中龙脑的平均含量为41.46mg/g。
[0221] (6)三种散剂的稳定性考察
[0222] 分别称取口腔溃疡散普通散、口腔溃疡散粒子设计散、口腔溃疡散超微散于已恒重的称量瓶中，平行称5份。在37℃的环境下，敞开放置于稳定性试验仪中，每2天取一份样品测定其中龙脑的含量，称取约10mg，加入a液各12.5mL，乙酸乙酯定容到25mL，0.22μm微孔滤膜过滤，取1μL进样。共测定5次。分别记录3种样品在放置过程中龙脑含量的变化规律，以此反应样品中冰片的挥发情况。
[0223] 表16：三种口腔溃疡散的稳定性考察结果
[0224]
[0225] 上述研究表明，口腔溃疡散经过粒子设计后，冰片的损失情况大大降低。粒子设计技术能降低挥发性成分的散失。
[0226] 3、改善制剂的均匀性
[0227] 以口腔溃疡散中靛蓝与靛玉红的含量为评价指标，研究三种散剂(普通散剂、粒子设计散、超微散)的均匀度差异。
[0228] (1)口腔溃疡散中靛蓝、靛玉红含量测定的方法学研究
[0229] 色谱条件：C18硅胶键合为固定相(反相柱)，流动相为甲醇-水(70∶30)，检测通道打开两个(606nm检测靛蓝，292nm检测靛玉红)，柱温30℃，流速1.0mL/min。
[0230] ①线性范围考察
[0231] 称取靛玉红5.30mg，定容到100mL，再取靛蓝5.30mg，加入配制好的靛玉红溶液10mL，再定容到100mL，DMF做溶剂，配制成浓度分别为0.053μg/μL的靛蓝溶液，0.0053μg/μL的靛玉红溶液。
[0232] 表17：线性范围考察
[0233]
[0234] 上述研究表明，靛蓝在0.0530-1.0600μg范围内，线性关系良好，标准曲线为Y＝2440x-5.875，R2＝1；靛玉红在0.0053-0.1060μg范围内，线性关系良好，标准曲线为Y＝
2836x-1.677，R2＝0.999。
2836x-1.677，R2＝0.999。
[0235] ②精密度考察
[0236] 称取靛玉红对照品mg和靛蓝对照品mg，定容到100mL，DMF做溶剂，进样5μL，连续进6针，计算峰面积的变异系数。
[0237] 表18：精密度考察
[0238]
[0239] 靛蓝、靛玉红的精密度均小于2％，精密度良好。
[0240] ③重复性考察
[0241] 称取口腔溃疡散样品108mg，定容到25mL，DMF做溶剂，进样5μL，连续进6针，计算峰面积的变异系数。
[0242] 表19：重复性考察
[0243]
[0244] 靛蓝、靛玉红峰面积的变异系数均小于2％，该方法重复性良好。
[0245] ④样品含量测定
[0246] 称取口腔溃疡散样品约100mg，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)定容到25mL，过0.22μm微孔滤膜，10μL进样，注入高效液相色谱仪。平行做三份。测定结果如下表：
[0247] 表20：含量测定结果
[0248]
[0249] 口腔溃疡散中靛蓝的平均含量为1.01％，靛玉红的含量为0.069％。
[0250] (2)三种散剂的含量均匀度测定
[0251] 分别称取口腔溃疡散普通散、粒子设计散与超微散各100mg，每个样品称取10份，DMF定容到25ml，测定其中靛蓝、靛玉红含量的变异系数。取样方法，分别取口腔溃疡散普通散、粒子设计散与超微散，分别从上述三种粉末中各随机取样10份，总共30个样品，取样方法为：将散剂堆成圆锥状，分别从锥体顶端取一个点以及从锥体底端对称取四个点，回收粉体，混合，照上法再次取5个点。含量测定结果如下：
[0252] 表21：三种散剂靛蓝、靛玉红含量均匀性的测定结果
[0253]
[0254] 根据公知知识，RSD％越小，含量均匀性越好。上述研究表明，与传统散剂比较，通过超微与粒子设计后，样品含量的均匀性有所提升，尤其是粒子设计样品含量的均匀性优于传统散剂。
[0255] 4、降低粉体的吸潮性
[0256] 以口腔溃疡散的吸湿速率为评价指标，研究三种散剂(普通散剂、粒子设计散、超微散)的吸湿性差异。
[0257] 在恒温恒湿条件下测定7种粉末的吸湿率，恒温条件由空调控制在22℃，空调控制室温。实验前，在真空干燥箱中放置24h(关闭温度)，平衡初始水分。恒湿条件由饱和氯化钠控制在75％。定时(4h、8h、12h、24h、48h、72h、96h)取出称重，并按下式计算吸湿率。吸湿率＝(吸湿后样品重量-吸湿前样品重量)/吸湿前样品重×100％。建立吸湿率与时间的多项式函数，拟合吸湿方程，微分后求出吸湿的初速度与加速度，平行测定3份，测定结果如下表：
[0258] 表22：三种散剂的吸湿速率比较(％，n＝3)
[0259]
[0260] 表23：三种散剂的吸湿方程、吸湿速率方程、吸湿初速度与吸湿加速度(n＝3)[0261]
[0262] 上述研究表明，超微散由于比表面积最大，其吸湿性最强，与普通散比较，两者的吸湿加速度相同，但超微散的吸湿初速度较大，故吸湿性较强。粒子设计后，口腔溃疡散中易吸湿的白矾被包裹于内，与普通散与超微散比较，其吸湿初速度与吸湿加速度均有所降低，其吸湿性最低。
[0264] 综上所述，含有纤维量高或其它理化性质稳定、吸湿性低、刺激性小的药材作为框架药材或复合药材；含有易挥发、易氧化、不稳定的中药有效成分或易吸潮、对口腔或胃肠粘膜刺激性或口感、颜色不佳的药材作为核心药材，通过对框架药材和核心药材的粒径的特殊要求、混合振磨，制备得到的中药粉体改变了原粉体的物理性质，制剂的化学成分没有发生变化；通过粒子设计，能显著降低复方散剂中不稳定成分(易氧化成分、挥发性成分)的损失；改善制剂的均匀性，降低粉体的吸潮性，可改善制剂的口感，其效果是普通散剂和超微粉不能实现的。
[0265] 基于上述试验结果，以下对本发明中药粒子设计技术的内涵及特点作进一步说明：
[0266] 1.内涵
[0267] 中药粒子设计技术是在“药辅合一”思想的指导下，为达到设计粒子的特定结构和相关功能而采取的一系列工艺设计的相关技术的总称。
[0268] 结构设计包括粒子形状、组成、组成比例、粒径、粒径分布、表面特征、气、味等；功能设计包括分散均匀性、防潮性、崩解性、流动性、沉降性、挥发性成分的稳定化、难溶性成分的增溶性等。
[0269] 2 特点
[0270] 中药粒子设计技术是继承了中药制药“药辅合一”的思想与工艺精髓，在不外加物质、不改变物质基础的前提下，充分利用药物粉体的物理化学性质，按照一定的结构模型，在微观层面对组方粉体进行精密的分散与重组，构建分散均匀、质量稳定的重组粒子。该粒子均匀包含了处方药物的全部成分，实现了所有粉体的均匀分散、稳定可控，克服了粉体自动聚集、易吸潮、色泽不均、口感气味差、挥发性成分易散失等不足。
[0271] 传统丸、散剂与导入粒子设计技术的丸、散剂工艺示意图见图15：
[0272] 3 与粒子设计技术的异同
[0273] 中药粒子设计技术借鉴了材料科学领域粒子设计的术语，但两者又有显著的区别。中药粒子设计技术密切结合了中药的实际情况，在设计理念、设计模型及设计手段上均有较大创新，并非简单的技术迁移。
[0274] 4、中药粒子设计技术的基本原理
[0275] 4.1中药粒子设计的物料必须是超细粉
[0276] 所有质量力(宏观力)，如重力、惯性力、静电力、磁力等，与颗粒粒径的3次方成正比，随粒度的减小，衰减程度极快；而表面力(微观力)，如分子间作用力、双电层静电作用力等与粒径的1次方成正比，随粒度的减小，衰减较慢。对于几十微米以下的微细颗粒而言，质量力对于颗粒的行为及运动已不再起主要作用，取而代之的是各种表面力与表面有关的物理力。
[0277] 4.2吉布斯函数ΔG的自发减小，为中药粒子设计技术提供了热力学依据[0278] 从热力学角度讲，由于粉体分散态的总表面积A0总是大于设计后的总表面积Ac，即Ac＜A0。而由分散态变为聚集态后，吉布斯函数的变化ΔG＝ro(Ac-Ao)＜0。吉布斯函数的自发减小有利于稳定体系的形成，有利于不同物料的有序包裹成型。借鉴材料科学术语，将两种或多种的有序包裹称为“核壳设计”。在分散体系中，某些超过某一粒径的大粒子，会对小于某一粒径的细粉粒子有“净化作用”，使小粒子紧密结合在大粒子的表面，很难脱离。当两者粒径比大于10∶1时，核粒子会被壳粒子完全包覆。核壳设计时，依据该原理，先将壳粒子物料在振动磨内细磨成小粒子，再加入粒径较大核粒子，在满足一定的工艺条件下，核粒子迅速被壳粒子包裹，从而实现核壳成型。
[0279] 4.3振动磨产生同频振动，为中药粒子设计技术提供了动力学依据。
[0280] 振动磨工作时，轴承上偏心轮的激振力矩引起振动介质与多种物料粉体在筒内同频振动。同频振动使粉体的高速自转被激发，各种粉体运动速率趋于同步，为多种粉体的均匀复合提供了可能，为中药粒子设计技术提供了动力学依据。
[0281] 4.4分子间作用力是中药粒子设计最主要的作用力。
[0282] 中药粒子设计成型的作用力是复杂的，主要包含三类：分子间作用力(范德华力)、静电作用力及液桥黏结力。分子间作用力是表面原子受到邻近内部原子的非对称价键力和其他原子的远程范德华力而产生的与外界原子键和的倾向。粒子设计的实质就是颗粒间结合力的不断形成，体系总能量不断下降的过程。对于半径分别为R1与R2的两个球体，分子间作用力为 静电引力是由于物体表面电荷等电量地吸引对方异性电荷，使物体表面出现剩余电荷，而引起的接触电位差，可以表示为 液桥黏结力是由于饮片破壁过程中的均质化作用使得细胞内残余的少量液体包裹于粉体外，形成极薄的液膜，当两粉粒接近时，该液膜聚集其间，液体挥发后所形成的作用力，可以近似用以下公式表示Fk＝2πγcosθ。粒子设计过程中，由于要求控制物料水分在5％以内，且振动磨
2
内部工作环境含水量极低，其作用可以忽略。Fe反比于接触面积s，正比于R，而FM正比于R，随粒径的减小，Fe衰减速度更快。故分子间作用力是粒子设计成型中最主要的作用力。
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内部工作环境含水量极低，其作用可以忽略。Fe反比于接触面积s，正比于R，而FM正比于R，随粒径的减小，Fe衰减速度更快。故分子间作用力是粒子设计成型中最主要的作用力。
[0283] 5、中药粒子设计技术的实施方式、结构模型与基本工序
[0284] 5.1实施方式
[0285] 中药粒子设计技术选用的设备是振动磨。根据生产或实验的需要，可以选用不同型号的振动磨。整个过程的工艺参数很多，包括药物的加入顺序、冷却介质的种类、工作温度、分散介质的种类、介质填充比、振动磨的振动频率、振幅、粉碎时间及粉碎量等。通过前期研究发现，药物的加入顺序、振动磨振幅、振动时间及粉碎温度是影响较大的参数，其余参数在常规范围内即可。其中，加入顺序决定了粒子的结构顺序，粉碎时间决定了粒子的最终粒度分布。
[0286] 5.2结构模型
[0287] 本发明中药粒子设计技术主要采用核壳式结构模型和复合式模型。
[0288] 核壳式模型是利用大粒子对小粒子的净化作用实现，其作用力主要是分子间作用力，如图16所示。
[0289] 复合式模型是“核壳-框架”复合式模型的简称。首先利用纤维类药材搭建框架，作为崩解剂；其次是将构建好的核壳式模型填充进去；此时，粒子中会形成一些纳米级的腔道，具有很强的吸附效应，可以将挥发性成分，如冰片、麝香酮等成分吸附，防止挥发性成分的散失；最后将难吸潮的粉体或颜色美观、气味愉悦的粉体填充剩余的空间及最外层的包裹，实现防潮及较优的颜色、气、味等目的；从而完成整个模型的加工与设计(如图17所示)。
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