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苯达莫司汀药剂组合物及应用

阅读：710发布：2020-05-14

专利汇可以提供苯达莫司汀药剂组合物及应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明公开一种苯达莫司汀注射液处方及应用，处方包含：1.5％-5％苯达莫司汀或其可药用的盐或酯或溶剂化物、0.5％-1％抗氧化剂、余量稳定剂。临床使用时，可根据患者给药剂量，采用10-100mL注射液稀释成最终浓度为0.1mg/mL-10mg/mL的盐酸苯达莫司汀使用。该处方组成简单，生产成本较低，且初步稳定试验表明，本发明经过稀释后在25℃或40℃条件下，放置48小时是稳定的，与市售冻干制剂相比，所用稀释液体积减少(现有冻干制剂需要500mL注射液复溶)，稀释后药液稳定性提高，病人顺应性好，解决了现有临床问题。，下面是苯达莫司汀药剂组合物及应用专利的具体信息内容。

权利要求

1.苯达莫司汀药剂组合物包含以下浓度百分比的组分：1.5％-5％苯达莫司汀或其可药用的盐或酯或溶剂化物、0％-20％稳定剂、0.05％-2％抗氧剂、0％-0.008％pH调节剂、余量的专属溶剂；
所述稳定剂是：卵磷脂、胆固醇、PLGA(50:50)、PEG3000-5000-PLA2000-5000、泊洛沙姆188、PLGA(50:50)、PEG3000-5000-PLA2000-5000-PEG3000-5000中的至少一种与丙二醇、聚乙二醇400、甘油中至少一种的组合；
所述专属溶剂包含注射用水。
2.根据权利要求1所述苯达莫司汀药剂组合物，其特征在于：采用卵磷脂、胆固醇、PLGA(50:50)、PEG3000-5000-PLA2000-5000、泊洛沙姆188、PLGA(50:50)、PEG3000-5000-PLA2000-5000-PEG3000-5000中的至少一种作为成膜材料，以丙二醇，聚乙二醇400、甘油中的至少一种作为非连续内核相，与苯达莫司汀形成类似脂质体或胶束结构的包裹型药物。
3.根据权利要求1所述苯达莫司汀药剂组合物，其特征在于：所述抗氧剂包括焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代甘油、硫代硫酸钠、硫辛酸中的任意一种或两种。
4.根据权利要求1所述苯达莫司汀药剂组合物，其特征在于：临床使用时,采用10-
100mL注射液稀释成最终浓度为0.1mg/mL-10mg/mL的盐酸苯达莫司汀。
5.根据权利要求1所述苯达莫司汀药剂组合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤A，取1.5％-5％的盐酸苯达莫司汀，加入0％-20％的稳定剂，混合均匀或溶解后，再加入0.05％-2％的抗氧剂，搅拌溶解；
步骤B，取专属溶剂，将步骤1配制的溶液定容至所需体积，搅拌均匀，调节pH值至所需范围；
步骤C，加入所需体积0.05-1％的药用活性炭，搅拌30-60min，过0.45μm滤膜过滤除碳，滤液继续过0.22μm滤膜除菌，使盐酸苯达莫司汀浓度为1-50mg/mL，最后按每瓶1-10mL分装于安瓿瓶中。
6.根据权利要求5所述苯达莫司汀药剂组合物的制备方法，其特征在于：所述步骤A中加入稳定剂后混合均匀或溶解的方法包括直接搅拌溶解、将稳定剂和药物通过逆向蒸发法溶解中的任意一种。
7.根据权利要求5所述苯达莫司汀药剂组合物的制备方法，其特征在于：所述步骤B中pH值范围：2-3。
8.苯达莫司汀药剂组合物在治疗肿瘤性疾病和自身免疫性疾病的药物中的应用，其特征在于：所述疾病包括慢性淋巴细胞性白血病和惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤。

说明书全文

苯达莫司汀药剂组合物及应用

技术领域

[0001] 本发明涉及肿瘤性疾病和自身免疫性疾病的药物组合物的领域，特别是氮芥苯达莫司汀，例如盐酸苯达莫司汀或其可药用的酯、盐或溶剂化物的新型药剂组合物。

背景技术

[0002] 苯达莫司汀(Bendamustine)，化学名：4-{5-[二(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑基}丁酸，结构式为：

[0003]

[0004] 苯达莫司汀最初合成于1963年德意志民主共和国(GDR)，1971年到1992年以的商品名由耶拿制药公司生产，从1993年后，被ribosepharm GmbH公司以
的商品名上市销售。2008年，美国Cephalon公司生产的注射剂盐酸苯达莫司汀
(Bendamustine Hydrochloride)在美国上市，商品名为用于治疗使用利妥昔单抗
无效的复发难治性B细胞非何杰金氏淋巴瘤。同年3月，美国FDA首先批准盐酸苯达莫司汀用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。同年10月，FDA又批准了该药的第2个适应症，即在利妥昔单抗( 美罗华)或含利妥昔单抗方案治疗过程中，或者治疗6个月内，病情仍
然进展的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者。苯达莫司汀冻干粉针呈白色至灰白色，规格为100mg/支、20mg/支，其中含有盐酸苯达莫司汀和甘露醇，该药储存温度不应超过30℃，避光保存，使用前临时配制。

[0005] 由于苯达莫司汀在水溶液中降解(与其它氮芥类似，氮芥由于其在水溶液中的高度反应性，难以配制成药品，以冻干的形式供应给药)，冻干品需要在给药前由熟练的医院工作人员进行复溶。产品用20mL的无菌注射用水复溶，溶解时间一般不超过5分钟，在溶解后30分钟之内，根据需要抽取适量苯达莫司汀水溶液，转移至500mL 氯化钠注射液(0.9％)或葡萄糖氯化钠注射液(2.5％/0.45％)中，并确保苯达莫司汀在注射液中的最终浓度在0.2～0.6mg/ml之间，静脉输注，30-60分钟内使用完。临床使用中的问题是：现有苯达莫司汀冻干粉末复溶困难，临床报道显示，复溶需要至少15分钟，并可能需要长达30分钟。除了对于复溶该产品的健康护理专业人士来说麻烦和费时之外，由于水对该产品的水解作用，复溶过程中苯达莫司汀在水中过长时间的暴露增加了失效和杂质形成的可能性。其次，为避免水解，本品一旦配置完成，需要在30-60分钟内静脉注射完，造成患者适应性差。再者，高输液量和更长的输液时间与很多副作用相关联，例如：目前使用苯达莫司汀治疗时，需要输入大剂量的含钠注射液，对于心脏疾病(充血性心脏衰竭和/或肾功能衰竭)患者是禁忌，原本可以受益于苯达莫司汀治疗的患者不能服用此药，或者在没有替代疗法的条件下，患者被迫接受由于注射大量含钠注射液所导致的显著物理伤害。并且，高输液量对患者的患病器官包括心脏和肾脏造成不健康的压力。

[0006] 因此，临床上需要新的苯达莫司汀制剂，该制剂要便于配置，并且可经更少的输液体积、在较短时间给予患者，同时，这对于输液量和钠摄入限制患者也是最有利的。

发明内容

[0007] 本发明的目的在于针对苯达莫司汀临床治疗问题，尤其是对输液量和钠摄入限制患者，提供一种苯达莫司汀新型药物制剂组合物，通过提高产品稳定性、患者顺应性来满足治疗需求。

[0008] 本发明提供的苯达莫司汀药剂组合物包含：1.5％-5％苯达莫司汀或其可药用的盐或酯或溶剂化物、0％-20％稳定剂、0.05％-2％抗氧剂、0％-0.008％pH调节剂、余量的专属溶剂。临床使用时，可根据患者给药剂量，采用10-100mL注射液稀释成最终浓度为0.1mg/mL-10mg/mL的盐酸苯达莫司汀使用。

[0009] 本发明是通过以下技术方案实现的：

[0010] 盐酸苯达莫司汀作为主要活性物质，加入稳定剂、抗氧剂，混合均匀、溶解，再将其溶于专属溶剂，调节pH至所需范围，加入活性炭，搅拌，0.45μm滤膜过滤除碳，0.22μm滤膜过滤除菌，按每瓶1-5mL分装于安瓿瓶中，其浓度为1-50mg/mL，即得。临用前使用10-100mL注射液稀释成最终浓度为0.1mg/mL-10mg/mL的盐酸苯达莫司汀。

[0011] 上述方法的具体步骤如下：

[0012] 步骤A：取1.5％-5％的盐酸苯达莫司汀，加入0％-20％的稳定剂，混合均匀或溶解后，再加入0.05％-2％的抗氧剂，搅拌溶解；

[0013] 步骤B：取专属溶剂，将步骤1配制的溶液定容至所需体积，搅拌均匀，调节pH值至所需范围；

[0014] 步骤C：加入所需体积0.05-1％的药用活性炭，搅拌30-60min，过0.45μm滤膜过滤除碳，滤液继续过0.22μm滤膜除菌，使盐酸苯达莫司汀浓度为1-50mg/mL，最后按每瓶1-10mL分装于安瓿瓶中。

[0015] 步骤A中，所述的稳定剂包括：卵磷脂、胆固醇、丙二醇、甘油、PEG3000-5000-PLA2000-5000、PEG3000-5000-PLA2000-5000-PEG3000-5000、聚乙二醇400、泊洛沙姆188、PLGA(50:50)；

[0016] 步骤A中，所述的加入稳定剂后混合均匀或溶解的方法包括：直接搅拌溶解、将稳定剂和药物通过逆向蒸发法溶解中的任意一种；

[0017] 步骤A中，所述的抗氧剂包括：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代甘油、硫代硫酸钠、硫辛酸中的任意一种或两种；

[0018] 步骤B中，所述的pH值范围：2-3；

[0019] 步骤B中，所述的专属溶剂包含：注射用水、聚乙二醇400、丙二醇、甘油、二甲基乙酰胺。

[0020] 该新型苯达莫司汀制剂可减少临床配伍所需的注射液体积，缩短输液时间，大大提高盐酸苯达莫司汀的稳定性。而且，使其在制备、运输和贮存过程中具有更好的稳定性，避免了因药物降解带来的疗效降低和降解产生杂质给患者用药安全带来的隐患。

具体实施方式

[0021] 下面结合本发明的实施例对本发明的实施作详细说明，以下实施例是在以本发明方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

[0022] 实施例一：

[0023]

[0024]

[0025] 取6％-9％卵磷脂、4％-6％胆固醇于圆底烧瓶中，逆向蒸发，加入2％-3％的盐酸苯达莫司汀的10％-20％丙二醇溶液，混合均匀，加入0.5％焦亚硫酸钠，补加注射用水至足量，调pH至2-3，盐酸苯达莫司汀浓度为25mg/mL，加入活性炭，搅拌，0.45μm滤膜过滤除碳，0.22μm滤膜过滤除菌，分装即得。

[0026] 实施例二：

[0027]

[0028] 取6％-9％卵磷脂、4％-6％胆固醇于圆底烧瓶中，逆向蒸发，加入2％-3％的盐酸苯达莫司汀的5％-10％甘油溶液，混合均匀，加入0.5％焦亚硫酸钠，补加注射用水至足量，调节pH至2-3，盐酸苯达莫司汀浓度为25mg/mL，加入活性炭，搅拌，0.45μm滤膜过滤除碳，0.22μm滤膜过滤除菌，分装即得。

[0029] 实施例三：

[0030]

[0031]

[0032] 取6％-9％卵磷脂、4％-6％胆固醇于圆底烧瓶中，逆向蒸发，加入2％-3％的盐酸苯达莫司汀的10％-20％丙二醇溶液、0.1％-0.5％硫代甘油，混合均匀，加入表中不同的抗氧剂，补加注射用水至足量，调节pH至2-3，盐酸苯达莫司汀浓度为25mg/mL，加入活性炭，搅拌，0.45μm滤膜过滤除碳，0.22μm滤膜过滤除菌，分装即得。

[0033] 实施例四：

[0034]

[0035] 取2％-5％的盐酸苯达莫司汀、1％-10％表中的不同稳定剂，加入5％-15％丙二醇，直接搅拌混合均匀，加入0.5％硫代甘油，补加PEG400至足量，调节pH至2-3，盐酸苯达莫司汀浓度为25mg/mL，加入活性炭，搅拌，0.45μm滤膜过滤除碳，0.22μm滤膜过滤除菌，分装即得。

[0036] 实施例五：

[0037]

[0038]

[0039] 取2％-5％的盐酸苯达莫司汀、表中的不同稳定剂，直接搅拌混合均匀，加入0.5％硫代甘油，补加PEG400或二甲基乙酰胺至足量，使盐酸苯达莫司汀浓度为25mg/mL，加入活性炭，搅拌，0.45μm滤膜过滤除碳，0.22μm滤膜过滤除菌，分装即得。

[0040] 实施例六：

[0041]

[0042] 取2％-5％的盐酸苯达莫司汀、表中不同的稳定剂，直接搅拌混合均匀，加入0.5％硫代甘油，补加PEG400或二甲基乙酰胺或丙二醇至足量，使盐酸苯达莫司汀浓度为25mg/mL，加入活性炭，搅拌，0.45μm滤膜过滤除碳，0.22μm滤膜过滤除菌，分装即得。

[0043] 实施例七：

[0044] 取上述处方，分别于25℃和40℃考察10天加速稳定性，结果如下表所以：

[0045]

[0046]

[0047] 结果表明，本发明公开的苯达莫司汀药剂组合物，在25℃和40℃下放置10天，稳定性较好，总杂没有超出限度要求，通过加速稳定性试验表明新剂型在25℃和5℃下至少可以放置15个月。

[0048] 实施例八：

[0049] 取上述处方，分别用50mL、100mL0.9％氯化钠注射液稀释，于25℃和40℃考察12h、48h的稳定性，结果如下表所以：

[0050] 50mL0.9％氯化钠注射液稀释

[0051]

[0052]

[0053] 100mL0.9％氯化钠注射液稀释

[0054]

[0055]

[0056] 结果表明，本发明公开的苯达莫司汀药剂组合物，临用前使用10-100mL注射液稀释后，在25℃或5℃条件下，放置48小时是稳定的，符合临床治疗需求。与现有制剂相比，所用稀释液体积减少(现有冻干制剂需要500mL注射液复溶)，稀释后稳定性提高，因此，减少了输液量，同时降低输液时间，提高病人顺应性。

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