技术领域
[0001] 本
发明涉及医药中间体制备的技术领域，尤其涉及一种2-乙酰基-6-胺基
苯甲酸甲酯的合成方法。
背景技术
[0002] 2-乙酰基-6-胺基苯甲酸甲酯是较为重要的中间体，应用包括
农药、医药、材料等领域。由于2-乙酰基-6-胺基苯甲酸甲酯合成上存在一定的技术难度或成本较高，目前在市场上很少有报道，且价格颇高，不利于下游企业的成本控制。
[0003] 2-乙酰基-6-胺基苯甲酸甲酯的合成方法研究较少，其中Tamaru，Masatoshi (EP0435170)以3-硝基
邻苯二甲酸酐为原料，经5步反应制得目标产品2-乙酰基-6-胺基苯甲酸甲酯。此路线在制备中间体2时用到大量的氯化亚砜，污染严重；制备中间体3时需要用到大量的乙酸酐，不利于环保；制备目标产品2-乙酰基-6-胺基苯甲酸甲酯时需要使用昂贵的钯
碳催化剂和较高的氢气压
力，不利于安全生产。该合成路线过长，不易工业生产。总收率：16％，其合成路线如下式1所示：
[0004]
[0005] 式1Tamaru，Masatoshi合成路线
[0006] 而Teglrey，Christopher(WO2005021532)以3-硝基邻苯二甲酸酐为原料，经4步反应制得目标产品2-乙酰基-6-胺基苯甲酸甲酯。此路线在制备中间体3 时，需要无
水无
氧且-78℃的超低温操作，不适合工业生产。该合成步骤较 Tamaru，Masatoshi的合成路线有所减少，但是引入了无水无氧超低温操作，不易工业生产。总收率：28％，其合成路线如下式2所示：
[0007]
[0008] 式2Teglrey，Christopher合成路线
[0009] 目前工艺生产路线以邻苯二甲酸酐为原料，经过7步反应得到目标产品2- 乙酰基-6-胺基苯甲酸甲酯。此路线在制备中间体1时需要硝化反应，有一定的生产隐患；制备中间体3时需要大量的氯化亚砜，不利于环保要求，制备目标产品2-乙酰基-6-胺基苯甲酸甲酯时需要催化加氢，且压力要求较高，存在安全生产隐患。总收率：46％，其合成路线如下式3所示：
[0010]
[0011] 式3工业生产路线
[0012] 随着生产规模不断扩大，2-乙酰基-6-胺基苯甲酸甲酯生产收率偏低不仅造成大量原料和
能量浪费，而且增加了生产废液处理成本和环境污染压力，迫切需要改进制备工艺，寻求2-乙酰基-6-胺基苯甲酸甲酯高收率和易操作的有效途径。
发明内容
[0013] 针对
现有技术的不足，本发明提供一种2-乙酰基-6-胺基苯甲酸甲酯的合成方法。所述合成方法通过以便宜易得的3-硝基邻苯二甲酸为原料经六步反应制得目标产物2-乙酰基-6-胺基苯甲酸甲酯，具有原料易得，路线短，收率高，易操作，环境污染小等特点，适合大规模工业化生产。
[0014] 本发明是通过如下技术方案实现的：
[0015] 一种2-乙酰基-6-胺基苯甲酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：
[0016] (1)以3-硝基邻苯二甲酸为原料，经过硝基还原反应后得到中间体(Ⅰ)；
[0017] (2)以中间体(Ⅰ)为原料，经过
氨基保护和羧基脱水缩合反应后得到中间体(Ⅱ)；
[0018] (3)以中间体(Ⅱ)为原料，经过中间体(Ⅱ)上的羰基与
丙二酸酯缩合反应后得到不饱和化合物中间体(Ⅲ)；
[0019] (4)以中间体(Ⅲ)为原料，经过
水解脱羧反应后得到中间体(Ⅳ)；
[0020] (5)以中间体(Ⅳ)为原料，经过甲基酯化反应后得到中间体(Ⅴ)；
[0021] (6)以中间体(Ⅴ)为原料，经过氨基脱保护反应后得到2-乙酰基-6-胺基苯甲酸甲酯。
[0022] 优选地，中间体(Ⅰ)的结构式为：
[0023]
[0024] 优选地，步骤(1)中，采用
硼氢化钠作为还原剂对3-硝基邻苯二甲酸进行硝基还原反应，得到中间体(Ⅰ)，3-硝基邻苯二甲酸与硼氢化钠的摩尔比为 1:1.2-1.5；
[0025] 优选地，步骤(1)中，将3-硝基邻苯二甲酸溶于甲醇中，降温至-5-0℃后分批加入硼氢化钠，加完后在-5-0℃下搅拌反应0.3-1h，升至室温后继续搅拌反应4-6h，降温至-5-0℃后滴加稀
盐酸，浓缩后将浓缩物用乙酸乙酯溶解，再分别用水和饱和食盐水洗涤，干燥，抽滤，浓缩，得到中间体(Ⅰ)。
[0026] 优选地，中间体(Ⅱ)的结构式为：
[0027]
[0028] 优选地，步骤(2)中，采用乙酸酐对中间体(Ⅰ)上的氨基进行乙酰化反应实现对氨基保护，同时中间体(Ⅰ)上的两羧基进行脱水缩合反应，得到中间体(Ⅱ)；
[0029] 优选地，步骤(2)中，按照摩尔体积比为1mol:300-900ml将中间体(Ⅰ) 加入乙酸酐中，加热回流反应2-3h，降至室温后，浓缩，得到中间体(Ⅱ)。
[0030] 优选地，中间体(Ⅲ)的结构式为：
[0031]
[0032] 优选地，步骤(3)中，采用丙二酸二乙酯与中间体(Ⅱ)上的羰基在三乙胺的催化下进行缩合反应，得到中间体(Ⅲ)，中间体(Ⅱ)、丙二酸二乙酯和三乙胺的摩尔比为1:(1.1-1.3):(1.2-1.5)；
[0033] 优选地，步骤(3)中，将中间体(Ⅱ)溶于乙酸乙酯中，加入丙二酸二乙酯混匀，在室温下滴加三乙胺，滴加完毕后加热回流反应2-4h，冷却至室温后抽滤，得到中间体(Ⅲ)。
[0034] 优选地，中间体(Ⅳ)的结构式为：
[0035]
[0036] 优选地，步骤(4)中，采用浓盐酸控制的酸性条件，对中间体(Ⅲ)进行
酸化，水解，脱羧反应，得到中间体(Ⅳ)；
[0037] 优选地，步骤(4)中，按照摩尔体积比为1mol:1200-1700ml:20-90ml将中间体(Ⅳ)和浓度为36-38wt％的盐酸、
甲苯混匀后加热回流反应，分批补加盐酸和水，回流反应20-24h，冷却至室温，抽滤，干燥，得到中间体(Ⅳ)。
[0038] 优选地，中间体(Ⅴ)的结构式为：
[0039]
[0040] 优选地，步骤(5)中，采用甲醇对中间体(Ⅳ)进行甲酯化反应，得到中间体(Ⅴ)；
[0041] 优选地，步骤(5)中，将中间体(Ⅳ)加入到甲醇中，再加入4-甲基苯磺酸作为催化剂，中间体(Ⅳ)、甲醇、4-甲基苯磺酸的摩尔体积比为 1mol:800-1200ml:2-10g，加热回流反应6-10h，冷却至室温后浓缩，将浓缩物加入体积比为1:1的甲醇和水的混合
溶剂中在室温下搅拌0.5-1h，抽滤，水洗，干燥，得到中间体(Ⅴ)。
[0042] 优选地，步骤(6)中，采用氢氧化钠溶液控制的
碱性条件，在甲醇中对中间体(Ⅴ)进行氨基脱保护反应，得到2-乙酰基-6-胺基苯甲酸甲酯；
[0043] 优选地，步骤(6)中，将中间体(Ⅴ)加入到甲醇中，室温下滴加20-30wt％的氢氧化钠溶液，中间体(Ⅴ)、甲醇、氢氧化钠溶液的摩尔体积比为1mol: 600-1000ml:150-250ml，加热回流反应2-4h，冷却至室温后浓缩，将浓缩物加入水中在室温下搅拌0.5-1h，抽滤，水洗，干燥，得到2-乙酰基-6-胺基苯甲酸甲酯。
[0044] 优选地，所述合成方法的合成路线如下所示：
[0045]
[0046] 与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
[0047] (1)本发明以3-硝基邻苯二甲酸为原料经六步反应制得目标产物2-乙酰基 -6-胺基苯甲酸甲酯的总收率为70％以上，远远高于现有已报道的总收率。
[0048] (2)本发明以3-硝基邻苯二甲酸作为原料，非常易得。
[0049] (3)本发明合成方法中先将硝基还原提前进行，避免后期加氢还原。
[0050] (4)本发明合成方法和已报道的方法相比，反应容易操作、后处理简便，后处理操作都是抽滤、萃取和浓缩等常规手段。
[0051] (5)本发明合成方法和已报道的方法相比，避免了大量使用氯化亚砜等污染大的
试剂。
[0052] (6)本发明合成方法和已报道的方法相比，避免了无水无氧操作和超低温反应条件。
[0053] (7)本发明合成方法和已报道的方法相比，简化了操作流程、减少了污染，适合工业大批量生产。
具体实施方式
[0054] 为便于理解本发明，本发明列举
实施例如下。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
[0055] 实施例1
[0056] 一种2-乙酰基-6-胺基苯甲酸甲酯的合成方法，包括：
[0057] (1)中间体Ⅰ的合成
[0058] 将3-硝基邻苯二甲酸(211g，1mol)溶于甲醇中(1000mL)，降至0℃后分批加入硼氢化钠(75.6g，1.2mol)，加料过程中，保证
温度控制在0℃，加完后在0℃下继续搅拌反应30分钟，再升至室温搅拌反应4小时，反应完全；降至0℃滴加稀盐酸(100mL)除去过量硼氢化钠，浓缩后将浓缩物加入乙酸乙酯 (1L)中水解，用水(300mL)洗涤后，再用饱和食盐水(300mL)洗涤，无水
硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到161克中间体Ⅰ，计算收率为89％。1H NMR (DMSO,400MHz),δ:13.21(s,1H),12.58(s,1H),7.75-7.66(m,2H),7.10(d,1 H),6.27(s,2H)；ESI-MS:m/z＝225.04[M+2Na]-.
[0059] (2)中间体Ⅱ的合成
[0060] 将中间体Ⅰ(126.8g，0.7mol)溶于乙酸酐中(600mL)，加热回流反应2 小时至反应液变澄清，TLC检测显示反应完全，降温至室温，不处理直接进行下一步反应。
[0061] (3)中间体Ⅲ的合成
[0062] 将包含中间体Ⅱ的反应液(600mL，中间体Ⅱ为0.7mol)置于反应器中，加入丙二酸二乙酯(123.3g，0.77mol)混匀，室温下滴加三乙胺(84.8g，0.84 mol)，滴加完毕后，加热回流反应2小时，TLC检测显示反应完全，降至室温后抽滤得到类白色固体，水洗得到218.8克淡黄色固体，即中间体Ⅲ，收率90％(两步收率)。1H NMR(DMSO,400MHz),δ:10.01(s,1H),7.46-7.71(m,3H), 4.19(m,4H),2.15(s,3H),1.26(m,6H)；ESI-MS:m/z＝348.10[M+1]+.[0063] (4)中间体Ⅳ的合成
[0064] 将中间体Ⅲ(208.4g，0.6mol)、浓盐酸(1000ml)和甲苯(50ml)加至反应器中，加热回流反应，分批补加浓盐酸和水，回流反应20小时，TLC检测显示反应完全；冷却至室温，抽滤，
真空干燥，得到浅黄色固体126.1克，即中间体Ⅳ，收率95％。1H NMR(DMSO,400MHz),δ:12.75(s,1H),10.02(s,1H), 7.81-8.03(m,3H),2.51(s,3H),2.06(s,3H)；ESI-MS:m/z＝
243.07[M+Na]-.
[0065] (5)中间体Ⅴ的合成
[0066] 将中间体Ⅳ(110.6g，0.5mol)加入到甲醇(600ml)中，再加入4-甲基苯磺酸(5g)，加热回流反应6小时，TLC检测显示反应完全；冷却至室温后浓缩，浓缩物用混合溶剂(甲醇:水＝1:1)在室温下搅拌30分钟，抽滤，水洗，真空干燥，得到浅黄色固体115.3克，即中间体Ⅴ，收率98％。1H NMR(DMSO,400MHz), δ:10.02(s,1H),7.68-7.93(m,3H),3.91(s,3H),,
2.51(s,3H),2.06(s,3H)； ESI-MS:m/z＝236.08[M+1]+.
[0067] (6)2-乙酰基-6-胺基苯甲酸甲酯的合成
[0068] 将中间体Ⅴ(94.1g，0.4mol)加入到甲醇(400ml)中，室温滴加30％氢氧化钠溶液(100mL)，滴加完毕后加热至回流反应2小时，TLC检测显示反应完全，冷却至室温后浓缩，浓缩物用水在室温下搅拌30分钟，抽滤，水洗，真空干燥得到类白色73.4克，即2-乙酰基-6-胺基苯甲酸甲酯，收率95％。1H NMR (DMSO,400MHz),δ:7.55-7.43(m,2H),6.85(m,1H),6.27+(s,2H),,3.90(s,3H), 250(s,3H)；ESI-MS:m/z＝194.07[M+1] .
[0069] 实施例2
[0070] 一种2-乙酰基-6-胺基苯甲酸甲酯的合成方法，包括：
[0071] (1)中间体Ⅰ的合成
[0072] 将3-硝基邻苯二甲酸(2.11kg，10mol)溶于甲醇中(10000mL)，降至0℃后分批加入硼氢化钠(756g，12mol)，加料过程中，保证
温度控制在0℃，加完后在0℃下继续搅拌反应30分钟，再升至室温搅拌反应6小时，反应完全；降至0℃滴加稀盐酸(1000mL)，浓缩后将浓缩物加入乙酸乙酯(10L)中水解，用水(3000mL)洗涤后，再用饱和食盐水(3000mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到1.64千克中间体Ⅰ，计算收率为91％。
[0073] (2)中间体Ⅱ的合成
[0074] 将中间体Ⅰ(1.63kg，9mol)溶于乙酸酐中(5000mL)，加热回流反应3 小时至反应液变澄清，TLC检测显示反应完全，降温至室温，不处理直接进行下一步反应。
[0075] (3)中间体Ⅲ的合成
[0076] 将包含中间体Ⅱ的反应液(5000mL，中间体Ⅱ为9mol)置于反应器中，加入丙二酸二乙酯(1.58kg，9.9mol)混匀，室温下滴加三乙胺(1.09kg，10.8mol)，滴加完毕后，加热回流反应4小时，TLC检测显示反应完全，降至室温后抽滤得到类白色固体，水洗得到2.84千克淡黄色固体，即中间体Ⅲ，收率91％(两步收率)。
[0077] (4)中间体Ⅳ的合成
[0078] 将中间体Ⅲ(2.43kg，7mol mol)、浓盐酸(9000ml)和甲苯(200ml)加至反应器中，加热回流反应，分批补加浓盐酸和水，回流反应24小时，TLC检测显示反应完全；冷却至室温，抽滤，真空干燥，得到浅黄色固体1.47千克，即中间体Ⅳ，收率95％。
[0079] (5)中间体Ⅴ的合成
[0080] 将中间体Ⅳ(1.33kg，6mol)加入到甲醇(6000ml)中，再加入4-甲基苯磺酸(20g)，加热回流反应10小时，TLC检测显示反应完全；冷却至室温后浓缩，浓缩物用混合溶剂(甲醇:水＝1:1)在室温下搅拌30分钟，抽滤，水洗，真空干燥，得到浅黄色固体1.38千克，即中间体Ⅴ，收率98％。
[0081] (6)2-乙酰基-6-胺基苯甲酸甲酯的合成
[0082] 将中间体Ⅴ(1.18kg，5mol)加入到甲醇(3000ml)中，室温滴加30％氢氧化钠溶液(1000mL)，滴加完毕后加热至回流反应3小时，TLC检测显示反应完全，冷却至室温后浓缩，浓缩物用水在室温下搅拌30分钟，抽滤，水洗，真空干燥得到类白色927克，即2-乙酰基-6-胺基苯甲酸甲酯，收率96％。
[0083]
申请人
声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
