技术领域
[0001] 本
发明涉及有机合成和
原料药的制备技术领域，具体涉及一种制备AZD4547的方法、中间体及中间体的制备方法。
背景技术
[0002] AZD4547是由阿斯利康公司研发的选择性FGFR(fibroblast growth factor receptor，成
纤维生长因子受体)
抑制剂，用于
治疗FGFR高表达的胃癌、食管癌、
乳腺癌和非小细胞
肺癌，目前正处于Ⅲ期临床研究阶段。其化学结构如式I所示：
[0003]
[0004] 目前AZD4547的制备主要包括以下方法：(WO 2008075068,26June 2008)合成路线如式II所示。
[0005]
[0006] 该方法以3,5-二甲
氧基苯甲
醛(2)为起始原料，经羟醛缩合、氢化还原、酯化反应合成3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酸乙酯(5)，在氢化钠存在下，5与乙腈反应合成5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-羰基-戊腈(6)，6与
水合肼环合得到5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺(7)，(7)再与4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯
甲酸乙酯(9)反应生成酰胺，最终合成AZD4547，该方法的总收率为12.2％。
[0007] 该路线采用危险的
试剂，氢化钠以及三甲基
铝，而氢化钠与三甲基铝的引入导致了操作困难、工业生产中比较危险等缺点，一定程度上制约了AZD4547工业化生产。
[0008] 因此，需要针对
现有技术中所存在的
缺陷，对现有技术加以改进，提供一种原料易得、工艺简洁、操作方便、收率更高的制备方法，以降低成本。
发明内容
[0009] 针对现有技术的缺陷，本发明提供一种AZD-4547的制备方法，该方法原料易得，工艺简洁，操作方便，收率高，成本低，易于工业化生产。
[0010] 本发明还提供制备AZD-4547的中间体及中间体的制备方法。
[0011] 本发明是通过以下技术方案来实现的：
[0012] 本发明AZD-4547的制备方法的制备路线如式III所示：
[0013]
[0014] 一种AZD-4547的制备方法，包括如下步骤：
[0015] (1)制备第一中间体，即式6的化合物2-氰基-5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧代戊酸乙酯；
[0016] (2)以第一中间体为原料制备第二中间体，即式8的化合物5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺；
[0017] (3)含
碱的
有机溶剂中，第三中间体即式13的化合物4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酰氯与第二中间体反应制备得到式1的化合物N-(5-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-4-(3R，5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(AZD-4547)。
[0018] 步骤(1)所述第一中间体，即式6的化合物2-氰基-5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧代戊酸乙酯的制备方法，包括以下步骤：
[0019] a.在
有机溶剂中，式2的化合物3,5-二甲氧基
苯甲醛与
丙二酸或乙酸反应制备得到式3的化合物3-(3,5-二甲氧基苯基)
丙烯酸。
[0020] b.氢气氛围，催化剂作用下，式3的化合物3-(3,5-二甲氧基苯基)丙烯酸于有机溶剂中加氢还原得到式4的化合物3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酸；
[0021] c.
冰浴环境下，有机溶剂中，草酰氯或氯化亚砜作用下，式4的化合物3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酸氯代得到式5的化合物3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酰氯；
[0022] d.冰浴环境下，在含碱的条件下式5的化合物3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酰氯和氰乙酸乙酯取代得到式6的化合物2-氰基-5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧代戊酸乙酯。
[0023] 步骤a中，当与丙二酸反应时，有机溶剂中加碱，所述3,5-二甲氧基苯甲醛的浓度为1～2.5mol/L，优选为1～2mol/L；所述3,5-二甲氧基苯甲醛与丙二酸与碱的摩尔比1：1～1.5：0.1～0.5，优选为1：1～1.3：0.1～0.2，更优选为1：1.2：0.1，所述有机溶剂包括乙腈、吡啶或N，N-二甲基甲酰胺，优选为吡啶，所述碱包括
碳酸
钾、哌啶或者氢氧化钠，优选为哌啶。
[0024] 步骤a中，当与乙酸反应时，有机溶剂中不加碱，所述3,5-二甲氧基苯甲醛的浓度为1～2.5mol/L，优选为1～2mol/L；所述3,5-二甲氧基苯甲醛与乙酸的摩尔比1：0.5～2，优选为1：1～1.5，更优选为1：1.1，所述有机溶剂包括二氯甲烷、吡啶或N，N-二甲基甲酰胺，优选为二氯甲烷。
[0025] 步骤a中所述3,5-二甲氧基苯甲醛与丙二酸或乙酸的反应条件为于80℃～120℃反应1～6小时，
温度优选为80℃～100℃，时间优选为2～4小时。
[0026] 步骤a中3,5-二甲氧基苯甲醛与丙二酸反应结束后，置于冰水中，调节pH值1～6，pH值优选1～3，过滤，水洗，干燥。
[0027] 步骤a中所述3,5-二甲氧基苯甲醛与乙酸反应结束后，置于冰水中，过滤，干燥。
[0028] 步骤b，加氢还原的反应条件为于25℃～60℃催化还原13～20小时，温度优选为25℃～40℃，时间优选为13～15小时；3-(3,5-二甲氧基苯基)丙烯酸的浓度为1.0～3.0mol/L，优选为1.0～1.5mol/L；有机溶剂包括四氢呋喃、甲醇或
甲苯，优选为四氢呋喃，催化剂包括Pd-C、氯化亚
锡或雷尼镍，优选为Pd-C。
[0029] 步骤b，反应结束后，过滤，减压浓缩。
[0030] 步骤c，3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酸的浓度为0.5～1.5mol/L，优选为1～1.3mol/L；有机溶剂包括四氢呋喃或二氯甲烷，优选为二氯甲烷。
[0031] 步骤c，3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酸与草酰氯反应时，加入催化剂，所述催化剂优选为DMF，3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酸与草酰氯的摩尔比为1：1～2，优选为1：1～1:1.5，更优选为1：1.2；3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酸与氯化亚砜反应时，3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酸与氯化亚砜的摩尔比为1：1～4，优选为1：1～1:3.5，更优选为1：3；
[0032] 步骤c，冰浴环境下，3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酸与草酰氯于-10℃～40℃反应2～6小时，温度优选为0℃～5℃，时间优选为3～4小时。
[0033] 步骤c，3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酸与氯化亚砜于50℃～70℃反应2～6小时，温度优选为60℃～70℃，时间优选为3～4小时。
[0034] 步骤c，3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酸氯代结束后，旋蒸得到3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酰氯。
[0035] 步骤d，将3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酰氯的溶液与含有氰乙酸乙酯的碱性溶液混合，3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酰氯溶液浓度为0.5～1.5mol/L，优选为0.6～1mol/L；3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酰氯与氰乙酸乙酯与碱的摩尔比：1:0.5～4：1～3.5，优选为1：1～3：1～3.5，更优选为1：3：2.5，3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酰氯溶解于乙腈、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺，优选为四氢呋喃。氰乙酸乙酯溶解于含碱的醇，所述的醇包括甲醇或
乙醇。碱包括甲醇钠、乙醇钠或者氢氧化钠，优选为乙醇钠。
[0036] 步骤d，3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酰氯与氰乙酸乙酯于-30℃～10℃反应1～4小时，温度优选为-10℃～-5℃，时间优选为1～2小时。
[0037] 步骤d，3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酰氯与氰乙酸乙酯反应结束后，冷却至室温，调节pH值1～6，pH值优选1～3。与乙酸乙酯萃取分液，旋蒸，得到2-氰基-5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧代戊酸乙酯。
[0038] 步骤(2)所述第二中间体即式8的化合物5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺的制备方法，包括如下步骤：
[0039] S1.第一中间体即式6的化合物2-氰基-5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧代戊酸乙酯与二甲基亚砜或乙二醇二甲醚反应得到式7的化合物5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧杂-戊腈；
[0040] S2.有机溶剂中，式7的化合物5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧杂-戊腈和水合肼反应得到式8的化合物5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺。
[0041] 步骤S1，2-氰基-5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧代戊酸乙酯的浓度为4～8mol/L，优选为5～7mol/L；2-氰基-5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧代戊酸乙酯在二甲基亚砜中于80℃～120℃反应0.5～2小时，温度优选为100℃～110℃，时间优选为0.5～1h；或者2-氰基-5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧代戊酸乙酯在乙二醇二甲醚中于80℃～120℃反应0.5～4小时，温度优选为70℃～90℃，时间优选为1～3h；
[0042] 步骤S1，反应结束后，将反应液倒入冰水中，析出固体，滤过，得到5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧杂-戊腈，去除溶剂的方式为减压浓缩。
[0043] 步骤S2，有机溶剂中5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧杂-戊腈的浓度为0.1～0.5mol/L，优选为0.2～0.5mol/L；5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧杂-戊腈与水合肼的摩尔比：1:1～3，优选为1：1～2更优选为1：1.5，有机溶剂包括乙腈、甲醇或乙醇，优选为乙醇。
[0044] 步骤S2，5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧杂-戊腈与水合肼于60～100℃反应15～24小时，温度优选为80℃～90℃，时间优选为18～22小时；
[0045] 步骤S2，5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧杂-戊腈与水合肼反应结束后，将反应液倒入冰水中，析出固体，滤过，得到5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧杂-戊腈，去除溶剂的方式为减压浓缩。
[0046] 步骤(3)所述第三中间体即式13的化合物4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酰氯的制备方法，包括如下步骤：
[0047] Ⅰ.含碱或不含碱的有机溶剂中，式9的化合物对氟
苯甲酸乙酯与式10的化合物(2R，6S)-2,6-二甲基哌嗪反应制备得到式11的化合物4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酸乙酯；
[0048] Ⅱ.含碱的有机溶剂中，式11的化合物4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酸乙酯
水解得到式12的化合物4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酸；
[0049] Ⅲ.冰浴环境下，有机溶剂中，式12的化合物4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酸和草酰氯或氯化亚砜反应得到式13的化合物4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酰氯。
[0050] 步骤Ⅰ，含碱的有机溶剂中，对氟苯甲酸的浓度为0.5～2.0mol/L，优选为0.5～1.5mol/L，更优选为0.5～1.0mol/L；对氟苯甲酸、(2R，6S)-2,6-二甲基哌嗪与碱的摩尔比为1:1～2:1～2，优选为1:1～1.5:1～1.5，更优选为1:1.13:1。有机溶剂包括二甲基亚砜、甲苯或四氢呋喃，优选为二甲基亚砜，碱包括碳酸钾、氢氧化钠或碳酸铯，优选为碳酸钾。
[0051] 步骤Ⅰ，不含碱的有机溶剂中，对氟苯甲酸的浓度为0.5～2.0mol/L，优选为0.5～1.5mol/L，更优选为0.5～1.0mol/L；对氟苯甲酸、(2R，6S)-2,6-二甲基哌嗪的摩尔比为1:1～3，优选为1:1～2.5，更优选为1:1～2。有机试剂包括甲苯、二甲基亚砜、四氢呋喃，优选为二甲基亚砜。
[0052] 步骤Ⅰ，含碱的有机溶剂中，对氟苯甲酸乙酯与式10的化合物(2R，6S)-2,6-二甲基哌嗪于100℃～150℃反应6～12h，温度优选为100℃～110℃，时间优选为8～10h。
[0053] 步骤Ⅰ，不含碱的有机溶剂中，对氟苯甲酸乙酯与式10的化合物(2R，6S)-2,6-二甲基哌嗪于100℃～150℃反应10～20h，温度优选为100℃～110℃，时间优选为15～18h。
[0054] 步骤Ⅰ，对氟苯甲酸乙酯与式(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪反应结束后，反应液冷至却室温后倒入冰水中混匀，萃取，分液取有机相，干燥，滤过，去除溶剂，柱色谱分离，得到4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酸乙酯；去除溶剂的方式为减压浓缩。
[0055] 步骤Ⅱ，含碱的有机溶剂中，4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酸乙酯的浓度为1～3mol/L，优选为1～2mol/L，更优选为1～1.5mol/L；4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酸乙酯与碱的摩尔比为1:1～1.5，优选为1:1～1.3，更优选为1:1.1。有机溶剂包括乙醇、甲醇、甲苯或四氢呋喃，优选为乙醇；碱包括碳酸钾、氢氧化钠或碳酸铯。优选为氢氧化钠。
[0056] 步骤Ⅱ，含碱的有机溶剂中，4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酸乙酯与碱于50℃～100℃反应2～6h，温度优选为60℃～70℃，时间优选为2～4h。
[0057] 步骤Ⅱ，4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酸乙酯与碱水解反应结束后，反应液冷至室温后倒入冰水中混匀，调节pH值为5～7，优选6～7，去除溶剂，得到4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酸；去除溶剂的方式为减压浓缩。
[0058] 步骤Ⅲ，有机溶剂中，4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酸的浓度为0.05～0.5mol/L，优选为0.05～0.3mol/L，更优选为0.05～0.2mol/L；有机溶剂包括二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃，优选为二氯甲烷。
[0059] 步骤Ⅲ，4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酸与草酰氯反应时，加入催化剂，所述催化剂优选为DMF，4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酸与草酰氯的摩尔比为1:1～2，优选为1:1～1.5，更优选为1:1.48；4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酸与草酰氯于-10℃～30℃反应2～6小时，温度优选为0℃～5℃，时间优选为3～4小时。
[0060] 步骤Ⅲ，4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酸与氯化亚砜反应时，4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1～5，优选为1:1～4，更优选为1:3；4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酸与氯化亚砜于50℃～80℃反应2～6小时，温度优选为50℃～70℃，时间优选为3～4小时。
[0061] 步骤Ⅲ，3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酸氯代结束后，旋蒸得到4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酰氯。
[0062] 步骤(3)，所述4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酰氯采用4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酰氯与有机溶剂的混合物，其中4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酰氯的浓度为0.2～0.5mol/L，优选为0.2～0.4mol/L，更优选为0.2～
0.3mol/L；4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酰氯的有机溶液与含碱的5-[2-(3,
5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺有机溶液混合。4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酰氯、5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺与碱的摩尔比为1:1～2:1～
2，优选为1:1～1.5:1～1.5，更优选为1:1:1.1。有机溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯。
优选为二氯甲烷。所述碱包括三乙胺、氢氧化钠或氢氧化钾，优选为三乙胺。
[0063] 步骤(3)，含碱的有机溶剂中，4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酰氯与5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺于-30℃～20℃反应0～4h，温度优选为-10℃～0℃，时间优选为1～2h。
[0064] 步骤(3)，5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺与4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酰氯反应结束后，反应液冷至室温后倒入冰水中混匀，分离有机层，萃取，干燥，过滤，去除溶剂，得到N-(5-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-4-(3R，5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(AZD-4547)，去除溶剂的方式为减压浓缩。
[0065] 本发明还提供一种合成AZD-4547的中间体，即式6的化合物2-氰基-5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧代戊酸乙酯。
[0066] 本发明还提供一种合成AZD-4547的中间体即式6的化合物2-氰基-5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧代戊酸乙酯的制备方法，包括以下步骤：
[0067] a.在有机溶剂中，式2的化合物3,5-二甲氧基苯甲醛与丙二酸或乙酸反应制备得到式3的化合物3-(3,5-二甲氧基苯基)丙烯酸；
[0068] b.氢气氛围，催化剂作用下，式3的化合物3-(3,5-二甲氧基苯基)丙烯酸于有机溶剂中加氢还原得到式4的化合物3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酸；
[0069] c.冰浴环境下，有机溶剂中，草酰氯或氯化亚砜作用下，式4的化合物3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酸氯代得到式5的化合物3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酰氯；
[0070] d.冰浴环境下，在含碱的条件下式5的化合物3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酰氯和氰乙酸乙酯取代得到式6的化合物2-氰基-5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧代戊酸乙酯。
[0071] 本发明方法以3,5-二甲氧基苯甲醛、丙二酸、氰乙酸乙酯、对氟苯甲酸乙酯、(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪等为原料，经取代、还原等10步常规反应，制备得到目标化合物(AZD-
4547，式1)，总收率在18.1％以上；以3,5-二甲氧基苯甲醛计，本发明方法制备AZD-4547的总收率可达49.5％。相对于现有技术，本发明方法的优点在于：
[0072] (1)以较为常见的3,5-二甲氧基苯甲醛、丙二酸、对氟苯甲酸乙酯、等为起始原料，中间步骤使用氰乙酸乙酯、草酰氯、三乙胺等常见化学品和常规溶剂，具有原料易得的优点。
[0073] (2)本发明方法的工艺简洁，反应步骤少，反应条件温和，操作更为方便；且反应后处理方法简单方便，降低实验废物排放；适合放大制备。
[0074] (3)本发明方法采用汇聚式合成策略，利于提高总收率，降低化学合成
风险，更适合于放大制备。
[0075] (4)本发明方法各步骤的收率及总收率高，反应条件和原料简单，可降低成本。目标化合物为治疗乳腺癌药物AZD-4547，目前处于II期临床研究，故而有利于该原料药上市后的工业化生产，促进经济技术的发展，有良好的应用前景。
[0076] (5)本发明提供合成AZD-4547的新中间体2-氰基-5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧代戊酸乙酯新制备方法。
具体实施方式
[0077] 以下结合具体的
实施例来对本发明的技术方案加以说明。
[0078] 实施例1 3-(3,5-二甲氧基苯基)丙烯酸的制备(1)
[0079] 将3,5-二甲氧基苯甲醛(50.00g，0.3mol)溶解于吡啶150.0mL中，加入丙二酸38.0g(0.36mol)及哌啶(2.55g，0.03mol)升温至100℃反应2h。TCL显示反应结束待反应液冷却至室温后，倒入适量冰水中，滴加
盐酸调pH为2.0。室温搅拌10min，减压抽滤，水洗
滤饼，干燥，得到59.21g白色固体。收率为94.5％
[0080] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),7.52(d,J＝16.0Hz,1H),6.87(d,J＝2.2Hz,2H),6.61–6.50(m,2H),3.78(s,6H).
[0081] 实施例2 3-(3,5-二甲氧基苯基)丙烯酸的制备(2)
[0082] 将3,5-二甲氧基苯甲醛(50.00g，0.3mol)溶解于二氯甲烷150.0mL中，加入乙酸19.8g(0.33mol)，升温至100℃回流反应2h。TCL显示反应结束待反应液冷却至室温后，倒入适量冰水中，室温搅拌10min，减压抽滤，水洗滤饼，干燥，得到50.12g白色固体。收率80.0％[0083] 谱图检测结果同实施例1。
[0084] 实施例3 3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酸的合成(1)
[0085] 将(E)-3-(3,5-二甲氧基苯基)丙烯酸(30.00g，0.144mol)溶解于四氢呋喃120.0mL中，加入3.0g
质量分数10％的Pd/C，通入氢气，置换空气3次。30℃反应15h，TCL显示反应结束。过滤，滤液减压浓缩得到黄白色固体28.8g。收率95.0％。
[0086] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H),6.40(d,J＝2.0Hz,1H),6.32(d,J＝2.0Hz,1H),3.71(s,1H),2.75(t,J＝7.6Hz,1H),2.59–2.43(m,1H).
[0087] 实施例4 3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酸的合成(2)
[0088] 将(E)-3-(3,5-二甲氧基苯基)丙烯酸(30.00g，0.144mol)溶解于甲醇120.0mL中，加入3.0g雷尼镍，通入氢气，置换空气3次。30℃反应12h。TCL显示反应结束，过滤，滤液减压浓缩得到黄白色固体26.1g。收率86.0％。
[0089] 谱图检测结果同实施例3。
[0090] 实施例5 3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酰氯的制备(1)
[0091] 取3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酸(4.0g，19.03mmol)加入到100mL三口瓶中，加入二氯甲烷(15mL)及2滴DMF，搅拌溶解。氩气保护，置换空气3次。冰盐浴控制温度0-5℃，然后，向其中滴加草酰氯(2.90g,22.83mmol),30min滴完，室温反应3h，TCL显示反应结束，旋蒸，得到3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酰氯4.34g。收率105％
[0092] 实施例6 3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酰氯的制备(2)
[0093] 取3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酸(4.0g，19.03mmol)加入到100mL单口瓶中，加入二氯甲烷(15mL)，搅拌溶解，加入氯化亚砜(6.8g,57.08mmol)。氩气保护，置换空气3次。控制温度60℃回流反应3h，TCL显示反应结束，旋蒸，得到3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酰氯5.24g。收率115％。
[0094] 实施例7 2-氰基-5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧代戊酸乙酯的制备(1)
[0095] 取30mL的乙醇加入100mL的三口瓶中，称取钠(0.55g，23.78mmol)加入其中，氩气保护，搅拌全溶。再称取氰乙酸乙酯(3.24g，28.53mmol)滴加到上述反应液中，渐渐生成大量白色固体。油浴40℃加热40min，而冷却到0℃以下，向反应液中滴加上述3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酰氯(2.18g，9.51mmol)的THF溶液(15mL)。控制反应温度-5℃.加完再反应1h。TCL显示反应结束，向反应液中加入冰水，浓盐酸调pH 2-3,乙酸乙酯萃取3次，分液。旋蒸，得到2-氰基-5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧代戊酸乙酯粗品(4.46g)。经柱色谱分离得到2-氰基-5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧代戊酸乙酯(2.3g)收率72.0％。
[0096] 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ13.74(s,1H),6.40(d,J＝2.3Hz,2H),6.36(t,J＝2.3Hz,1H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),3.80(s,6H),2.96(d,J＝2.2Hz,4H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H).
[0097] 实施例8 2-氰基-5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧代戊酸乙酯的制备(2)
[0098] 取30mL的甲醇加入100mL的三口瓶中，称取钠(0.55g，23.78mmol)加入其中，氩气保护，置换空气3次。搅拌全溶。再称取氰乙酸乙酯(3.24g,28.53mmol)滴加到上述反应液中，渐渐生成大量白色固体。油浴40℃加热40min，而冷却到0℃以下，向反应液中滴加上述3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酰氯(2.18g,9.51mmol)的THF溶液(15mL)。控制反应温度-5℃。加完再反应1h。TCL显示反应结束，向反应液中加入冰水，浓盐酸调pH 2-3,乙酸乙酯萃取3次，分液。旋蒸，得到2-氰基-5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧代戊酸乙酯粗品(3.6g)。经柱色谱分离得到2-氰基-5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧代戊酸乙酯(1.76g)收率61％。
[0099] 谱图检测结果同实施例7。
[0100] 实施例9 5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧杂-戊腈的制备(1)
[0101] 取2-氰基-5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧代戊酸乙酯(8.04g，263mmol)加入100mL单口瓶中，然后加入40mL二甲基亚砜和0.8mL的水，105℃加热30min,TCL显示反应结束，冷却到50℃，用冰水稀释反应液，析出固体。减压抽滤，烘干。得到淡黄色固体(4.98g)。收率81％。
[0102] 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.35(s,3H),3.80(s,6H),3.43(s,2H),2.99–2.90(m,4H).
[0103] 实施例10 5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧杂-戊腈的制备(2)
[0104] 取2-氰基-5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧代戊酸乙酯(8.04g，263mmol)加入100mL单口瓶中，然后加入40mL乙二醇二甲醚和氢氧化钾(16.2g，289mmol)，80℃加热3h,TCL显示反应结束，冷却到50℃，用冰水稀释反应液，析出固体。减压抽滤，烘干。得到淡黄色固体(3.81g)。收率62％。
[0105] 谱图检测结果同实施例9。
[0106] 实施例11 5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺的制备(1)
[0107] 称取5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧杂-戊腈(2.78g，11.9mmol)加入100mL单口瓶中，加入乙醇25.0mL搅拌溶解，缓慢加入水合肼(0.89g，17.8mmol)，升温至80℃回流反应20h。冷却至室温，加入适量冰水，乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取，有机层浓缩得到浅黄色固体(2.79g)收率94.5％。
[0108] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),6.38(d,J＝2.3Hz,2H),6.31(t,J＝2.3Hz,1H),5.20(s,1H),4.43(s,2H),3.71(s,6H),2.82–2.63(m,4H).
[0109] 实施例12 5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺的制备(2)
[0110] 称取5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧杂-戊腈(2.78g，11.9mmol))加入100mL单口瓶中，加入甲醇25.0mL搅拌溶解，缓慢加入水合肼(0.89g，17.8mmol)，升温至80℃回流反应20h。TCL显示反应结束，冷却至室温，加入适量冰水，乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取，有机层浓缩得到浅黄色固体(2.63g)收率89.0％
[0111] 谱图检测结果同实施例12。
[0112] 实施例13 4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酸乙酯的制备(1)[0113] 将对氟苯甲酸乙酯(10.0g，60mmol)加入单口瓶中，加入(2R，6S)-2,6-二甲基哌嗪(7.8g，68mmol)、碳酸钾(8.3g，60mmol)、二甲基亚砜(70mL)，氩气保护。室温搅拌10min，110℃反应8h。TCL显示反应结束，冷却至室温，加适量冰水稀释。乙酸乙酯(200mL×3)萃取，分液取有机相。无水
硫酸钠干燥，过滤。旋蒸。柱色谱分离，得到4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酸乙酯(10.9g)收率70.0％。
[0114] 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.97–7.91(m,2H),6.91–6.85(m,2H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),3.74–3.66(m,2H),3.05(dtd,J＝12.7,6.4,3.0Hz,2H),2.48(dd,J＝12.1,10.5Hz,2H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H),1.21(d,J＝6.4Hz,6H).
[0115] 实施例14 4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酸乙酯的制备(2)[0116] 将对氟苯甲酸乙酯(10.0g，60mmol)加入单口瓶中，加入(2R，6S)-2,6-二甲基哌嗪(13.7g，120mmol)、二甲基亚砜(70mL)，氩气保护。置换空气3次。110℃反应16h。TCL显示反应结束，冷却至室温，加适量冰水稀释。乙酸乙酯(200mL×3)萃取，分液取有机相。无水硫酸钠干燥，过滤。旋蒸。柱色谱分离，得到4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酸乙酯(6.22g)收率40.0％。
[0117] 谱图检测结果同实施例13。
[0118] 实施例15 4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酸的制备(1)
[0119] 将4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酸乙酯(3.75g，14.3mmol)加入单口瓶中，加入乙醇(12mL)，再加入氢氧化钠(0.63g，15.73mmol)70℃反应3h。TCL显示反应结束，冷却至室温，用30％的盐酸水溶液调pH值为7。旋蒸，得到黄白色固体，干燥得到4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酸(2.4g)，收率71.6％。
[0120] 1H NMR(400MHz,D2O)δ8.11–7.56(m,2H),7.15–6.86(m,2H),4.13–3.67(m,2H),3.40(dqd,J＝13.1,6.3,3.0Hz,2H),2.74(dd,J＝14.0,11.3Hz,2H),1.30(d,J＝6.5Hz,6H)[0121] 实施例16 4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酸的制备(2)
[0122] 将4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酸乙酯(3.75g，14.3mmol)加入单口瓶中，加入甲醇(12mL)，再加入氢氧化钠(0.63g，15.73mmol)70℃反应3h。TCL显示反应结束，冷却至室温，用30％的盐酸水溶液调pH值为7。旋蒸，得到黄白色固体，干燥得到4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酸(2.1g)，收率65.0％。
[0123] 谱图检测结果同实施例15。
[0124] 实施例17 4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酰氯的制备(1)
[0125] 取4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酸(0.45g，1.91mmol)加入到100mL三口瓶中，加入二氯甲烷(15mL)及2滴DMF，搅拌溶解。氩气保护，置换空气3次。冰盐浴控制温度0-5℃，然后，向其中滴加草酰氯(0.36g，2.83mmol)，30min滴完，室温反应3h，TCL显示反应结束，旋蒸，得到4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酰氯(0.51g)。收率106％。
[0126] 实施例18 4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酰氯的制备(2)
[0127] 取4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酸(0.3g，1.28mmol)加入到100mL单口瓶中，加入二氯甲烷(15mL)，搅拌溶解，加入氯化亚砜(0.46g，3.84mmol)。氩气保护，置换空气3次。控制温度60℃回流反应3h，TCL显示反应结束，旋蒸，得到4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酰氯(0.26g)。收率81％。
[0128] 实施例19 N-(5-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-4-(3R，5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的制备(1)
[0129] 将5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺(0.61g，2.40mmol)、三乙胺(0.28g，2.7mmol)加入到三口瓶中，加入二氯甲烷10mL。氩气置换3次。冷井保温控制在-10℃～0℃，滴加4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酰氯(0.58g，2.40mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，反应2h，TCL显示反应结束，反应液冷却至室温，滴加适量水淬灭反应，分离有机层，乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取水层，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸。得到白色固体0.82g，收率73％
[0130] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ，400MHz)δ12.08(s，1H)，10.32(s，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，6.94(d，J＝8.8Hz，2H)，6.38–6.44(m，3H)，6.31(s，1H)3.72(s，6H)，2.85–2.79(m，6H)，2.24–2.18(m，4H)，1.03(d，J＝6.8Hz，6H)。
[0131] 实施例20 N-(5-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-4-(3R，5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的制备(2)
[0132] 将5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺(0.61g，2.40mmol)、三乙胺(0.28g，2.7mmol)加入到三口瓶中，加入甲苯10mL。氩气置换3次。冷井保温控制在0℃～10℃，滴加4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酰氯(0.58g，2.40mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，反应2h，TCL显示反应结束，反应液冷却至室温，滴加适量水淬灭反应，分离有机层，乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取水层，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸。得到白色固体0.40g，收率35％
[0133] 谱图检测结果同实施例19。
[0134] 原路线由3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酸乙酯合成中间体5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧杂-戊腈的收率为46％。
[0135] 本路线由3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酰氯合成2-氰基-5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧代戊酸乙酯，再合成出中间体5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧杂-戊腈的收率为58.3％。
[0136] 原路线由3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酸乙酯合成到AZD4547(1)的总收率为16.0％。
[0137] 本路线由3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酰氯合成到AZD4547(1)的总收率为25.9％。
[0138] 需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项目技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
