本発明は、ハロ置換1−アリール−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(化合物Ia、IbおよびIc):

の調製およびこのプロセスに有用な中間体に関する。前記化合物は、例えば、欧州特許出願公開第1932836号明細書に開示されている1−(3,5−ジクロロ−4−フルオロ−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(Ic)として、有害生物の防除に活性なイソキサゾリン置換ベンズアミドを調製するために重要な中間体である。

典型的には、式Ia、IbおよびIcの前記化合物は、式IIa、IIbおよびIIc

のハロ置換5−ブロモ−ベンゼンから誘導された対応する有機金属試薬とトリフルオロ酢酸の誘導体(例えばトリフルオロ酢酸エチル)との反応により合成される。例えば、2,2,2−トリフルオロ−1−(3,4,5−トリクロロフェニル)エタノン(Ib)の調製が国際公開第2012/120135号に記載されている。

式IIa、IIbおよびIIcの対応するブロモ誘導体の入手は容易ではなく、多段法で調製される。例えば、5−ブロモ−1,2,3−トリクロロ−ベンゼン(IIb)は、Narander,N.;Srinivasu,P.;Kulkarni,S.J.;Raghavan,K.V.Synth.Comm.2000,30,3669、およびSott,R.;Hawner,C.;Johansen,J.E.Tetrahedron 2008,64,4135に記載されているように調製することができる。

5−ブロモ−1,3−ジクロロ−2−フルオロ−ベンゼン(IIc)は、とりわけ、唯一の既述の合成がMiller,M.W.;Mylari,B.L.;Howes,H.L.;Figdor,S.K.;Lynch,M.J.;Lynch,J.E.;Koch,R.C.J.Med.Chem.1980,23,1083、中国特許第101177379号明細書、中国特許第101337862号明細書および中国特許第103664511号明細書(スキーム1)に記載されている非効率的な多段式アプローチであるため、特に大規模での調製が困難である。

スキーム1

これらの公知のプロセスは、反応ステップが多い(4〜6)ために全収率が低く、結果的に製造費が高くなるという顕著な欠点を有する。また、この合成では廃棄物が大量に生成され、原子効率が低い。

従って、本発明の目的は、反応ステップ数が少なく、高収率であり、実質的に製造費が低いハロ置換1−アリール−2,2,2−トリフルオロ−エタノンを調製するプロセスを提供することである。

従って、本発明によれば、式I

(式中、R₁は水素、フルオロまたはクロロである)の化合物を調製するプロセスであって、 a)式II

(式中、R₁は水素、フルオロまたはクロロである)の化合物とニトロ化剤とを反応させて、式

(式中、R₁は水素、フルオロまたはクロロである)の化合物を得るステップ;および b)式IIIの化合物と塩素ガスとを180℃〜250℃の温度で反応させて、式Iの化合物を得るステップ を含むプロセスが提供される。

反応ステップa): 式IIの化合物は市販されており、かつ文献においていくつかの調製方法が報告されている。例えば、式II(式中、R₁は水素またはクロロである)の化合物は、ルイス酸触媒(塩化アルミニウム)の存在下における、ベンゼンおよびクロロベンゼンのそれぞれ塩化トリフルオロアセチルまたはトリフルオロ酢酸無水物によるフリーデルクラフツアシル化により、高い収率で容易に合成できる。しかしながら、フリーデルクラフツ法による式II(式中、R₁はフルオロである)の化合物の調製は、高価な1−(トリフルオロアセチル)−4−(ジメチルアミノ)ピリジニウムトリフルオロ酢酸塩をアシル化剤として用いるものが単一の刊行物に報告されているのみである。式II(式中、R₁はフルオロである)の化合物は、塩化アルミニウムの存在下で塩化トリフルオロアセチルを用いる良好な収率での式II(式中、R₁はクロロである)の化合物の合成と同様に合成できる。

式III(式中、R₁は水素である)の化合物は公知であり(CAS1960−27−6)、Canadian Journal of Chemistry,1964,vol.42,p.439−446;およびJournal of the American Chemical Society,1981,vol.103,#8p.2041−2045に従うニトロ化を介して調製することができる。

式III

(式中、R₁はフルオロである)の化合物は新規のものであり、式Iの化合物の調製のために特定的に開発された。従って、前記化合物も本発明の主題の一部を形成する。

式IIの化合物のニトロ化は、溶媒を伴うことなく、100℃〜160℃、好ましくは120℃〜140℃の温度で濃硫酸(10〜15当量(濃硫酸または発煙硫酸))と濃硝酸または発煙硝酸(2.2〜2.5当量)との混合物のようなニトロ化剤を用いることにより行うことができる。硝酸の代わりに、そのナトリウムまたはカリウム塩(硝酸ナトリウムまたは硝酸カリウム)も使用することができる。硫酸の廃棄を最小限にし、および出発材料の転換率を向上させ、かつ反応時間を短縮するために、発煙硫酸(20、30または66%の溶解したSO₃)と発煙硝酸(90〜100%)との組み合わせが有利に用いられる。例えば、SO₃含有量が30%である発煙硫酸を99%発煙硝酸と組み合わせることで、硫酸の使用割合を50%(5〜7当量)削減することができる。

典型的には、式IIIのジニトロ置換化合物(主生成物)と、式IV

(式中、R₁は水素、フルオロまたはクロロである)のモノニトロ置換化合物との混合物が生成される。この混合物は蒸留による分離が容易であり、回収したモノニトロ化合物を式IIの化合物と一緒にニトロ化に供することができる。これにより、プロセス全体がきわめて効率的となり、高収率が達成される。

反応ステップb): 塩素ガスを高温(200℃)で用いる塩素原子による芳香族ニトロ基の置換は、周知の変換である。しかしながら、この変換は、このような過激な条件に耐える得る特別な種類の基質にのみ適用可能である。トリフルオロアセチル基を芳香族環中に有する基質に係る置換に関する公知の従来技術例は存在していない。

この反応は、好ましくは180℃〜250℃、より好ましくは200℃〜220℃の範囲の温度で無希釈の式IVの化合物(溶媒なし)に塩素ガスを通すことにより行われる。生成物は、反応中に蒸留によって有利に取り出すことができる。これにより、残留している出発材料の転換も加速される。蒸留を促進させるためにわずかに減圧することができる。反応の途中において生成物の取り出しを蒸留により効率的に行うことができない場合(連続的に蒸留するのに十分な材料が存在しない少量での反応)、式IIIの未反応の出発材料(存在している場合)および式V

(式中、R₁は水素、フルオロまたはクロロである)の反応中間体(存在している場合)は、後に分留によって生成物から分離して、次の実施において再度使用することができる。

調製例: 実施例P1:式IIcの化合物:2,2,2−トリフルオロ−1−(4−フルオロフェニル)エタノンの調製

冷却用サーキュレータ、機械式スターラおよびガス導入用のガラス管を備えた2Lのガラス反応器中にフルオロベンゼン(865g、9.00mol)を入れた。反応器の内容物を−5℃に冷却し、細かく粉末化した無水塩化アルミニウム(444g、3.30mol)を一度に添加した。塩化トリフルオロアセチルガス流(400g、3.02mol)を3時間かけて−5℃で液体の表面下に導入した(2.2g/分)。反応オフガスは、10%水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。反応混合物を0℃でさらに3時間撹拌し、次いで、30℃未満の温度を維持しながら(強力な冷却が必要)、この混合物を氷冷水(1200g)にゆっくりと添加した。水性の下方の層を分離し、有機層を水(300mL)で洗浄した。生成物を、50cmのビクリューカラムを用い、以下のとおり分留して単離した:バッド温度(bad temperature)を100℃から140℃に昇温させながら、フルオロベンゼンの大部分を常圧で蒸留した。次いで、バッド温度(bad temperature)を80℃に下げ、装置を200mbarに排気した。残りのフルオロベンゼンを蒸留した後、生成物を100〜101℃のヘッド温度(200mbar)で収集した。収率437g。定量¹H NMR分析(内標準として1,1,2,2−テトラクロロエタン)によれば、材料は99%の純度を有していた。回収したフルオロベンゼン(546g)を次の実施で用いた。

Alsスペクトルデータは市販されている材料のものと一致していた。

実施例P2:式IIIcの化合物の調製:

磁気スターラ、温度計および滴下漏斗を備えた50mLの3首丸底フラスコに発煙硫酸(17.3g、20〜30%SO₃)を入れた。フラスコの内容物を5℃に冷却し、式IIcの化合物(10.0g、51.5mmol)を一度に添加した。発煙硝酸(3.45g、54mmol)を、15℃未満の温度を維持しながら、この混合物に10分間かけて添加した。添加が完了した後、反応混合物を油浴中において120℃に加熱した(この時点で、GC分析は、出発材料の式IVcのモノニトロ化合物への完全な転換を示していた)。さらに、発煙硝酸(4.75g、74.7mmol)を発煙硫酸(24.0g、20〜30%SO₃)に0〜5℃でゆっくりと添加することにより調製した混酸混合物を、温度を120〜125℃に維持しながら、このフラスコに1時間15分かけて添加した。反応混合物をこの温度でさらに20時間撹拌した(この時点で、GC分析は、式IVcのモノニトロ中間体の式IIIcのジニトロ化合物への54%の転換率を示していた)。

反応混合物を約50℃に冷却し、水(5.0g)をゆっくりと添加した。さらに室温に冷却した後、混合物をジクロロメタン(20mLおよび10mL)で2回抽出した。組み合わせた抽出物を蒸発させて、式IIIcおよびIVcの化合物の混合物(12.36g)を得た。定量¹H NMR分析(内標準として1,1,2,2−テトラクロロエタン)によれば、混合物は、57.2%の式IIIcの化合物およびI41.5%の式IVcの化合物を含有していた。

混合物を減圧下(0.07mbar)で12cmのビクリューカラムを用いて分留して、2つの純粋な画分を得た: 1)式IVcの化合物:b.p.51〜53℃(0.07mbar)、4.87g、わずかに黄色の液体、40%収率 2)式IIIcの化合物:b.p.95〜96℃(0.07mbar)、6.63g、わずかに黄色の油状の液体、46%収率。

定量¹H NMR分析(内標準として1,1,2,2−テトラクロロエタン)およびGC分析によれば、両方の化合物は99%の純度を有していた。 式IIIcの化合物: 1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.99(d,4J_H-F=5.9Hz,2H)。 13C NMR(101MHz,CDCl3)δppm 115.8(q,1J_C-F=289.8Hz,1C),126.0(d,J=5.9Hz),131.7,139.7,153.0(d,1J_C-F=292.7Hz),176.2(d,2J_C-F=38.3Hz)。 19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm−112.82(s,1F),−71.87(s,3F)。 式IVcの化合物: ¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.58(m,1H),8.40(m,1H),8.79(m,1H)。 ¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δppm 116.1(q,1J_C-F=290.5Hz),120.0(d,J=22.0Hz),126.6(d,J=4.4Hz),128.5,136.8(dm,J=10.3Hz),137.9,159.3(d,1J_C-F=276.6Hz),177.6(q,2J_C-F=37.3Hz)。 ¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δppm−105.15(s,1F),−71.88(s,3F)。

実施例P3:式Icの化合物の調製:

磁気スターラ、ガス導入用のガラス管および還流凝縮器を備えた10mLの2首丸底フラスコ中に式IIIcの化合物(6.00g、21.3mmol、100%純度)を入れた。このフラスコを油浴に入れ、220℃(外部温度)に加熱した。低速の塩素ガス流を15時間かけて液体の表面下に導入した。二酸化窒素および過剰量の塩素を含有する反応オフガスを10%水酸化ナトリウム溶液に吸収させた。反応混合物を室温に冷却し、排出させた(5.01g)。定量NMR分析によれば、粗反応混合物は以下の組成を有していた:30.0%の式Icの化合物、28.9%の式IIIcの化合物(出発材料)および30.9%の式Vcの中間体。この化合物の混合物を減圧下(7〜9mbar)で10cmのビクリューカラムを用いて分留して、式Icの表題の化合物(b.p.75〜78℃、1.53g)を出発材料IIIcおよび中間体Vcの混合物(3.25g、蒸留残渣)から分離した。式Icの表題の化合物は、定量¹H NMR分析(内標準として1,1,2,2−テトラクロロエタン)で91%の純度を有していた。蒸留残渣は、44.5%の式IIIcの化合物、46.4%の式Vcの中間体および1.0%の式Icの生成物を含有していた。式Icの化合物の単離収率は25%であった。

回収した出発材料/中間体の収率は49%であった。 式Icの化合物: ¹H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.05(dd,4J_H-F=6.1Hz,5J_H-F=0.8Hz,2H)。 ¹³C NMR(101MHz,CDCl3)δppm−116.2(q,1J_C-F=290.54Hz),124.1(d,J=18.6Hz),126.8(d,J=4.7Hz),131.0,158.7(d,1J_C-F=262.7Hz),177.6(q,2J_C-F=37.08Hz)。 ¹⁹F NMR(376MHz,CDCl3)δppm−102.51(s,1F),−71.56(s,3F)。

実施例P4:式IIIbの化合物の調製

磁気スターラ、温度計および滴下漏斗を備えた50mLの3首丸底フラスコに発煙硫酸(30.0g、20〜30%SO₃)を入れた。フラスコの内容物を5℃に冷却し、式IIbの化合物(10.0g、47.5mmol)を一度に添加した。発煙硝酸(7.00g、110mmol)を、25℃未満の温度を維持しながら、10分間かけてこの混合物に添加した。添加が完了した後、反応混合物を油浴中において105℃に加熱した。これをこの温度で2時間20分撹拌したところ、温度は125℃に昇温した。反応混合物を125℃でさらに5時間撹拌した(この時点で、定量¹H NMR分析は、式IVbのモノニトロ中間体から式IIIbのジニトロ化合物への67%の転換率を示していた)。

反応混合物を室温に冷却し、水(3.6g)をゆっくりと添加した。室温に冷却した後、混合物をジクロロメタン(15mLおよび5mL)で2回抽出した。組み合わせた抽出物を蒸発させて、式IIIbおよびIVcの化合物の混合物(12.76g)を得た。定量¹H NMR分析(内標準として1,1,2,2−テトラクロロエタン)によれば、混合物は、67.5%の式IIIbの化合物および27.3%の式IVbの化合物を含有していた。

混合物を減圧下(0.07mbar)で12cmのビクリューカラムを用いて分留して、2つの画分を得た: 1)式IVcの化合物:b.p.62〜64℃(0.07mbar)、3.93g、わずかに黄色の液体、28%収率 2)式IIIcの化合物:b.p.95〜96℃(0.07mbar)、7.94g、黄色の油状の液体(これは、受け容器中において急速に固化した)(m.p.60〜63℃)、56%収率。

定量¹H NMR分析(内標準として1,1,2,2−テトラクロロエタン)およびGC分析によれば、式IIIcの化合物は99%の純度および式IVcの化合物は87%の純度を有していた。 式IIIbの化合物: 1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.62(s,2H)。 13C NMR(101MHz,CDCl3)δppm 115.8(q,1J_C-F=289.8Hz),127.7,128.1,129.4,150.2,176.5(d,2J_C-F=38.1Hz)。 19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm−71.96。 式IVbの化合物: ¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.82(d,J=8.5Hz,1H),8.21(dm,J=8.6Hz,1H),8.55(d,J=1.8Hz,1H)。 ¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δppm 116.1(q,1J_C-F=290.5Hz),126.9(d,J=2.2Hz),129.1,133.1,133.5(q,J=2.20Hz),134.6,148.4,177.9(q,2J_C-F=36.6Hz)。 ¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δppm−71.92。

実施例P5:式Ibの化合物の調製

磁気スターラ、ガス導入用のガラス管および還流凝縮器を備えた25mLの2首丸底フラスコ中に式IIIbの化合物(7.67g、18.8mmol、99%純度)を入れた。このフラスコを油浴に入れ、220℃(外部温度)に加熱した。低速の塩素ガス流を20時間かけて液体の表面下に導入した。二酸化窒素および過剰量の塩素を含有する反応オフガスを10%水酸化ナトリウム溶液に吸収させた。この時点の後、出発材料の転換率は99.6%(GC面積%、FID)であった。反応混合物を窒素でパージしてこの系から塩素ガスを除去し、同時に約60℃に冷却した。ジクロロメタン(10mL)を還流凝縮器を通して導入し、得られた溶液を排出した。このフラスコを少量のジクロロメタン(5mL)ですすいだ。溶媒をロータリー蒸発により除去して、式Ibの化合物を白色の結晶性材料として得た(6.62g、m.p.54〜56℃)。式Icの表題の化合物は、定量¹H NMR分析(内標準として1,1,2,2−テトラクロロエタン)で99%の化学純度を有していた。収率93%。 ¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.05(d,J=0.8Hz,2H)。 ¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δppm 116.1(q,1J_C-F=290.5Hz),129.0,129.5(m),135.8,139.5,177.9(q,2J_C-F=36.6Hz)。 ¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δppm−71.65。 本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。 〔1〕式I (式中、R₁は、水素、フルオロまたはクロロである)の化合物を調製する方法であって、 a)式II (式中、R₁は、水素、フルオロまたはクロロである)の化合物とニトロ化剤とを反応させて、式 (式中、R₁は、水素、フルオロまたはクロロである)の化合物とする工程;および b)前記式IIIの化合物と塩素ガスとを、180℃〜250℃の温度で反応させて、前記式Iの化合物とする工程、 を含むことを特徴とする方法。 〔2〕前記ニトロ化剤が、硫酸、硝酸およびその塩から選択されることで特徴付けられる、前記〔1〕に記載の方法。 〔3〕式III (式中、R₁は、フルオロである)の化合物。