配置用于一氧化氮的控制释放的医疗产品和方法
阅读：1028发布：2020-07-20
专利汇可以提供配置用于一氧化氮的控制释放的医疗产品和方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本公开内容涉及多种医疗装置，其被实施以提供富含一 氧 化氮的环境用于抗 微 生物 或抗血栓形成的益处。医疗装置总体上包括被包含在密封的空腔内的一氧化氮供体材料，以及界定和俘获整个空腔的运输介质，其中运输介质对 水 和一氧化氮两者都是可渗透的。当一氧化氮供体材料变得被来自周围的组织或 流体 的水饱和时，一氧化氮被化学地释放，并且产生的一氧化氮通过运输介质被传递至 治疗 部位，用于抗微生物和抗血栓形成的益处。，下面是配置用于一氧化氮的控制释放的医疗产品和方法专利的具体信息内容。
1.一种医疗装置，包括：
运输介质；
空腔，所述空腔由所述运输介质界定并且被所述运输介质大体上包围；
所述运输介质对水和一氧化氮是可渗透的；以及
一氧化氮供体材料，所述一氧化氮供体材料被布置在所述空腔内。
2.如权利要求1所述的医疗装置，其中所述运输介质包括生物相容性聚合物材料。
3.如权利要求2所述的医疗装置，其中所述生物相容性聚合物材料包括在40Barrer和
55000Barrer之间的水渗透率系数。
4.如权利要求2所述的医疗装置，其中所述生物相容性聚合物材料包括：纤维素、胶原、瓜氨酸、精氨酸、四氢生物蝶呤、鸟氨酸、一氧化氮合酶运输诱导剂(NOSTRIN)、精氨琥珀酸、L-瓜氨酸苹果酸盐、聚葡萄糖、聚丙烯腈、聚角蛋白、硅氧烷、羧甲基纤维素、聚酯、聚氨酯、聚纤维蛋白、聚(乳酸-共-羟基乙酸)、氯丁橡胶、sorbothane、聚氯丁二烯、聚酰胺、聚酰亚胺、聚乙二醇、聚环氧丙烷、聚丙烯酸甲酯、聚乙烯、聚糊精、藻酸盐、聚异丁烯增粘剂、羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、琼脂糖或其组合。
5.如权利要求1所述的医疗装置，其中所述一氧化氮供体材料包括：二醇二氮烯鎓化二胺、S-亚硝基-白蛋白、S-亚硝基-N-乙酰基-DL-青霉胺(SNAP)、S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)、二醇二氮烯鎓化二丁基己基二胺(DBHD N2O2)、S-亚硝基胱氨酸、二亚乙基三胺/一氧化氮加合物(DETA/NO)、二乙胺NONO酸盐(DEA/NO)、二亚丙基三胺NONO酸盐(DPTA/NO)、6-(2-羟基-1-甲基-2-亚硝基肼基)-N-甲基-1-己胺(MAHMA/NO)、双氯芬酸的1,2,4-三唑类似物、NCX 4040、酮洛芬-NO混合物、亚硝基脯氨酸(PROLI/NO)、精胺(SPER/NO)、S-亚硝基-N-乙酰基半胱氨酸、硝化甘油(GTN)、二硝酸异山梨酯(ISDN)或其组合。
6.如权利要求1所述的医疗装置，还包括保持材料，其中所述保持材料被布置在所述空腔内。
7.如权利要求6所述的医疗装置，其中所述保持材料包括：胶原、纤维素、织物、聚葡萄糖、聚丙烯腈、聚角蛋白、聚二甲基硅氧烷、聚酯、聚氨酯、聚纤维蛋白、聚对苯二甲酰对苯二胺、聚酰胺、多糖、聚(乳酸-共-羟基乙酸)、硅氧烷、尼龙、脂肪族聚酰胺或半芳香族聚酰胺或其组合。
8.如权利要求6所述的医疗装置，其中所述一氧化氮供体材料被嵌入在所述保持材料中。
9.如权利要求1所述的医疗装置，其中所述运输介质包括0.1至8.0通量单位的一氧化氮渗透率。
10.如权利要求1所述的医疗装置，还包括赋形剂。
11.如权利要求10所述的医疗装置，其中所述赋形剂包括单糖、二糖、多糖、多元醇、多肽或其组合。
12.如权利要求10所述的方法，其中所述赋形剂包括：胶原、纤维素、葡萄糖、玉米淀粉、交聚维酮、羧甲基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、山梨醇、木糖醇、含水乳糖或无水乳糖或乳糖一水合物或喷雾干燥的乳糖、聚维酮(PVP)、聚(乳酸-共-羟基乙酸)、滑石、有机硅、纯丙烯酸、改性的丙烯酸、天然橡胶、合成橡胶、环氧树脂、聚氨酯、异氰酸酯、羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、琼脂糖或其组合。
13.如权利要求2所述的医疗装置，其中所述生物相容性聚合物材料包括α-缩醛部分、β-缩醛部分、羟基部分、腈部分、硝酸酯部分、脯氨酸-α2(I)部分、羧基部分或其组合。
14.如权利要求1所述的医疗装置，其中所述医疗装置包括：透皮贴剂、导管、可植入装置、可植入袋、可植入贴剂、吻合环、编织材料、糖尿病足溃疡伤口敷料、慢性伤口敷料、烧伤伤口敷料、创伤伤口敷料、口腔溃疡垫、负压伤口敷料附件、擦拭物、拭子条、纱布附件、避孕套、痤疮垫、痤疮擦拭物、面膜或袜子。
15.如权利要求1所述的医疗装置，其中所述运输介质被配置成将来自光源的光传递至所述一氧化氮供体材料，其中所述光包括在240nm和650nm之间的波长。
16.如权利要求1所述的医疗装置，所述装置包括第一层和第二层，其中所述第一层包括所述运输介质、空腔和一氧化氮供体材料，并且其中所述第二层包括：精氨酸、EDTA、瓜氨酸、NOSTRIN、精氨琥珀酸、L-瓜氨酸苹果酸盐、四氢生物蝶呤、鸟氨酸或其组合。
17.如权利要求16所述的医疗装置，还包括第三层，其中所述第三层包括：纤维素、胶原、瓜氨酸、精氨酸、四氢生物蝶呤、鸟氨酸、一氧化氮合酶运输诱导剂(NOSTRIN)、精氨琥珀酸、L-瓜氨酸苹果酸盐、聚葡萄糖、聚丙烯腈、聚角蛋白、硅氧烷、聚酯、聚氨酯、聚纤维蛋白、聚(乳酸-共-羟基乙酸)、氯丁橡胶、sorbothane、聚氯丁二烯、聚酰胺、聚酰亚胺、聚乙二醇、聚环氧丙烷、聚丙烯酸甲酯、聚乙烯、聚糊精、藻酸盐、聚异丁烯增粘剂、羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、琼脂糖或其组合。
18.如权利要求17所述的医疗装置，其中所述第一层被配置成在第一阶段中部署一氧化氮；所述第二层被配置成在所述第一阶段之后的第二阶段中部署EDTA；并且所述第三层被配置成在所述第二阶段之后的第三阶段中部署胶原。
19.一种方法，包括：
使患者的身体与权利要求1所述的医疗装置接触。
20.一种方法，包括：
选择一氧化氮供体材料，
选择赋形剂以调节从所述一氧化氮供体材料中的一氧化氮释放速率，
将所述一氧化氮供体材料和所述赋形剂组合以形成混合物，
将所述混合物散布在驻留在装置的至少一部分内的空腔内，以及
用对水和一氧化氮两者是半透性的材料密封所述空腔。
21.一种方法，包括：
选择一氧化氮供体，
将所述一氧化氮供体溶解在溶剂中以形成溶液，
将保持材料放置在所述溶液中以吸收所述溶液的一部分或全部，
蒸发所述溶液，使得所述一氧化氮供体的至少一部分被所述保持材料悬浮，以及将所述保持材料放置在储器内。
配置用于一氧化氮的控制释放的医疗产品和方法
技术领域
[0001] 本发明涉及医疗装置产品以及用于制造和使用其的方法。
[0002] 更具体地，本发明涉及医疗装置，该医疗装置被配置成接收通过运输介质(transport medium)的水分并且在接收水分后，在目标部位提供一氧化氮和其他有益化合物的持续和受控的释放，用于抗微生物和抗血栓形成治疗。
背景技术
[0003] 一氧化氮(NO)已经被证明具有几个关键的生理功能，包括血管舒张、抗血小板活性和抗微生物/抗病毒的效能。它作为信号传导分子(signaling molecule)起着关键作用，并且通过包括内皮细胞、神经细胞和巨噬细胞的几乎每一种类型的组织以局部浓度内源地产生。医学研究继续揭示NO的治疗应用的不断扩大的范围，并且材料研究已经聚焦于为易于血液接触的表面或构成植入装置的表面开发和实现NO释放，以在与身体的界面的部位控制感染、最小化生物膜形成，以及减少炎症。作为吸入疗法给予的外源性NO已经证实了短的半衰期和在生理性流体中的不溶性。通过施用有机亚硝酸盐前体(例如硝酸甘油片、软膏、静脉内悬浮液和透皮伤口敷料)来实现全身外源性递送。当人体迅速地将硝化甘油转化为NO时，激活这些硝酸盐化合物所需的酶和辅因子途径迅速耗尽，导致耐药性并发症。此外，维持全身性NO递送可以导致严重的生理并发症，例如低血压和自由基细胞损伤。因此，局部的或部位特异性的NO递送已经是密集聚焦和研究的主题。
[0004] 虽然NO是稳定的自由基，但它迅速地与血红蛋白和氧气反应，使递送至感兴趣的部位复杂化。NO的抗微生物活性包括杀灭细菌和防止表面生物膜形成。细菌感染和生物膜形成是采用现代生物医学装置尤其是植入在患者内的装置的常见并发症。细菌具有在表面上制造生物膜的独特的能力，在所述表面处生物体分泌多糖基质以容纳菌落。这种基质提供有两个目的：供应营养物以维持在恶劣环境中的生长，以及保护细菌以对抗宿主异物防御机制和抗生素。生物膜可以充当慢性感染的来源，从而延长患者恢复时间。在其许多生理作用中，NO作为抗微生物剂和作为伤口愈合过程的促进剂起作用。NO具有广谱的抗菌活性，显示出对革兰氏阳性菌株和革兰氏阴性菌株两者的高杀灭效能。较低水平的局部NO释放也被报告为通过细菌信号传导途径来有效地分散在留置医疗装置的表面上形成的生物膜。Vaughn等人,Am.J.Physiol.,第274卷(Heart Cir.Physiol.,第43卷)第H2163页(1998)已经估计了来自内皮细胞的NO通量为4.1×10-10mol cm-2min-1，并且来自由Radomski等人S.Proc.Natl.Acad.Sci.美国，第87卷，第5193页(1990年)公布的实验数据，其估计对于受-10 -2 -1
刺激的内皮细胞的NO通量为1.6×10 mol cm min ，并且对于未受刺激的对照细胞的NO通量为约0.50×10-10mol cm-2min-1。基于来自以下的发现，由含NO供体的表面产生的类似的 表面 通量在 治疗上是 相关的并 且能 够实现细 菌杀灭 ：Wo等 人AC S Appl.Mater.Interfaces,第7卷,22218-22227(2015)。
刺激的内皮细胞的NO通量为1.6×10 mol cm min ，并且对于未受刺激的对照细胞的NO通量为约0.50×10-10mol cm-2min-1。基于来自以下的发现，由含NO供体的表面产生的类似的 表面 通量在 治疗上是 相关的并 且能 够实现细 菌杀灭 ：Wo等 人AC S Appl.Mater.Interfaces,第7卷,22218-22227(2015)。
[0005] 细菌细胞自我组织并产生胞外多糖(expolysaccharide)，以成为几乎不可逆的系统。后来，当蘑菇状表面开始形成时，细菌细胞的群分开并且定殖在新的表面上。常遇见的矿物结壳(mineral encrustation)被脲酶产生菌(urease producing bacteria)水解，导致导管相关感染和导管堵塞，需要手术去除。在发展中国家，细菌耐药性比国际标准高3至5倍，导致依赖于手术的从10天至15天的增加的住院时间、增加的医疗费用以及死亡率两倍的增加。此外，导致败血症和脓毒性休克的医院获得性感染(Hospital acquired infection)(HAI)是患者死亡率和高医疗费用的主要原因，并且全球感染HAI导致败血症的1800万患者中的30％每年死于重症监护病房，包括在美国死亡的那些750,000名患者中的
200,000人。老年和年轻/成年免疫受损患者特别地处于败血症诱导的感染的风险中，其中超过50％的严重败血症病例发生在65岁及以上的患者中。感染通常归因于长期使用留置导管，如下文所述。
200,000人。老年和年轻/成年免疫受损患者特别地处于败血症诱导的感染的风险中，其中超过50％的严重败血症病例发生在65岁及以上的患者中。感染通常归因于长期使用留置导管，如下文所述。
[0006] 导管相关的尿路感染(CAUTI)每年导致近80万医院院内感染(nosocomial hospital infection)，其中导管插入术的每天累积发病率为3％-6％(10天时为50％，28天时>90％，长期为100％)，导致在患者中的并发症，例如膀胱炎、肾盂肾炎、革兰氏阴性菌血症、前列腺炎、附睾炎、尿脓毒症、败血病等。此外，继发性院内血流感染(secondary nosocomial bloodstream infection)可以发生并且导致近10％的相关死亡率。此外，隧道式透析导管(tunneled dialysis catheter)经常导致深层感染(deep-seated infection)，例如感染性心内膜炎、骨髓炎和硬膜外脓肿。每年约90,000名患者因透析导管相关的菌血症或败血症进入医院，并且每次中心线相关的血流院内感染(central-line associated bloodstream nosocomial infection)通常增加平均47,000美元的护理费用和14.6天的住院时间。
[0007] 各种活性剂已经被涂覆到这些医疗装置的表面上，用于抗微生物活性，例如抗微生物金属或有机抗微生物剂。存在大量的银和银盐涂覆的医疗装置(美国专利第5,395,651号；第5,747,178号；第5,320,908号，第4,054,139号；第4,581,028号；以及其他)；然而，这些涂层应用难以控制和保留，并且因此产生和维持持续的剂量仍然是一个挑战。其他抗菌表面使用有机抗微生物剂，例如氯己定及其衍生物(美国专利4,999,210；5,013,306；和5,707,366)；然而，这些增加了细菌耐药性。另一组使用具有来自金属的交换离子的铝硅酸盐或沸石(美国专利4,2525,410；4,775,585；4,911,898；4,911,899；5,064,599；4,938,955；
5,556,699)，但是当与对照相比时，遭受相似的生物膜形成速率。
5,556,699)，但是当与对照相比时，遭受相似的生物膜形成速率。
[0008] 此外，由聚合物基质例如聚乙二醇、聚(乙烯醇)和聚(乙烯基吡咯烷酮)制成的医疗装置已经被掺入有S-亚硝基硫醇(RSNO)，用于具有抗菌性质的潜在医疗应用；然而，这些具有高RSNO浸出率并且NO释放仅限于几个小时。当RSNO共价地结合至在聚氨酯、聚酯、有机硅弹性体、自组装单层、干凝胶或聚(乙烯基甲基醚-共-马来酸酐)中的热解二氧化硅颗粒时(美国专利公布2009/0118819)，医疗装置表面开裂或凹下，导致高炎症(high inflammation)和低保存期限。此外，包含龙胆紫和氯己定的抗微生物涂层(美国专利公布2014/0302113)必须保存在含有相等或更高浓度的来自初始制剂的相同药物的溶液中，以保持生存力，直到使用，从而导致保存期限限制。通常，表面改性、表面涂层和掺杂也可以不利地影响其他重要的装置性质，例如表面的光滑度。在许多情况下，治疗后表面变得较不光滑，这抑制了将装置沿组织滑动或滑入到组织中的能力。在不损害结构完整性、释放性质或预期功能的情况下增强润滑性的表面处理是高度合意的。
[0009] 其次，使用诸如硝化甘油片、静脉内悬浮液、喷雾剂和透皮贴剂的硝酸酯前药的NO递送需要体酶(body enzyme)和辅因子来激活NO释放并且迅速耗尽，从而导致药物耐受性以及毁灭性的副作用。许多基于前药的治疗在体内产生全身效应，而不是在感染的部位或植入装置处的局部NO释放。
[0010] 总之，细菌感染仍然是与许多接触患者组织的医疗装置相关的重大的风险和成本，尤其是具有超过数天的延长的接触的医疗装置，例如植入装置和导管。因此，存在对以下医疗装置的迫切需要：所述医疗装置具有改善的材料耐久性和抗微生物效力，同时保持当前装置的其他有利性质，例如光滑/低摩擦表面和可制造性。长期留置的、植入的或透皮的医疗装置特别容易受到来自细菌感染的并发症的影响，并且可以受益于长期持续的杀菌效力。
[0011] 发明概述
[0012] 技术问题
[0013] 常规的医疗装置，例如尤其是导管和垫(pad)，仍然经受与细菌增殖、感染和血栓形成相关的大量问题。这些问题可以通过实现局部富含一氧化氮的环境的治疗来缓解；然而，需要在治疗持续时间期间有效地递送和维持有用剂量的一氧化氮的新颖的产品和方法。试图实现用于抗微生物和抗血栓形成目的的这样的持续的富含一氧化氮的环境的常规产品和方法仍然不足，并且目前仍未能实现治疗上可接受的标准。
[0014] 问题的解决方案
[0015] 一般地，我们提出实施被包含在密封空腔内的一氧化氮供体材料以及界定和俘获整个空腔的运输介质，其中运输介质对水和一氧化氮两者都是可渗透的。当一氧化氮供体材料变得被来自周围的组织或流体的水饱和时，一氧化氮被化学地释放，并且产生的一氧化氮通过运输介质被传递至治疗部位，用于抗微生物和抗血栓形成的益处。
[0016] 这种实施方式，其在本文中我们可以称为“被动一氧化氮运输技术(PNOTT)”或简称为“技术”，可以类似地应用于多种医疗装置，包括但不限于：透皮贴剂、导管、可植入装置、可植入袋、可植入贴剂、吻合环(anastomosis ring)、编织材料(woven material)、糖尿病足溃疡伤口敷料、慢性伤口敷料、烧伤伤口敷料、创伤伤口敷料、口腔溃疡垫、负压伤口敷料附件、擦拭物、拭子条、纱布附件、避孕套、痤疮垫、痤疮擦拭物、面膜或袜子(sock)。
[0017] 用于本发明的示例性的一氧化氮供体材料可以包括：二醇二氮烯鎓化二胺(diazeniumdiolated diamine)、S-亚硝基-白蛋白、S-亚硝基-N-乙酰基-DL-青霉胺(SNAP)、S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)、二醇二氮烯鎓化二丁基己基二胺(DBHD N2O2)、S-亚硝基胱氨酸、二亚乙基三胺/一氧化氮加合物(DETA/NO)、二乙胺NONO酸盐(Diethylamine NONOate)(DEA/NO)、二亚丙基三胺NONO酸盐(DPTA/NO)、6-(2-羟基-1-甲基-2-亚硝基肼基)-N-甲基-1-己胺(MAHMA/NO)、双氯芬酸的1,2,4-三唑类似物、NCX 4040、酮洛芬-NO混合物、亚硝基脯氨酸(PROLI/NO)、精胺(SPER/NO)、S-亚硝基-N-乙酰基-DL-青霉胺(SNAP)、S-亚硝基-N-乙酰基半胱氨酸、硝化甘油(GTN)、二硝酸异山梨酯(ISDN)或其衍生物或组合。
[0018] 出于本文的目的，术语“运输介质”被定义为大体上包围医疗装置产品的空腔部分的物理介质。运输介质可以包括大体上包围颗粒、纤维、编织材料或垫的涂层。可选择地，运输介质可以包括内腔(lumen)。如本文使用的术语“运输介质”意图广泛地涵盖被配置成界定和俘获用于包含一氧化氮供体材料的空腔的任何物理介质。布置在运输介质周围的任何开口可以通过常规的手段被密封，以完全俘获一氧化氮材料。
[0019] 运输介质优选地包括生物相容性材料，并且更优选地包括生物相容性聚合物材料。在这点上，运输介质可以包括：纤维素、胶原、瓜氨酸、精氨酸、四氢生物蝶呤、鸟氨酸、一氧化氮合酶运输诱导剂(Nitric Oxide Synthase Trafficking Inducer)(NOSTRIN)、精氨琥珀酸、L-瓜氨酸苹果酸盐(L-citrulline malate)、聚葡萄糖、聚丙烯腈、聚角蛋白、硅氧烷、羧甲基纤维素、聚酯、聚氨酯、聚纤维蛋白、聚(乳酸-共-羟基乙酸)、氯丁橡胶、sorbothane、聚氯丁二烯、聚酰胺、聚酰亚胺、聚乙二醇、聚环氧丙烷、聚丙烯酸甲酯、聚乙烯、聚糊精、藻酸盐、聚异丁烯增粘剂、羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、琼脂糖或其衍生物和组合。
[0020] 运输介质的渗透率是用于成功实践本发明的关键要素。例如，具有过度渗透率的运输介质可能会将太多的水传递到空腔中，或者太快地传递水，和/或可以释放太多的一氧化氮，从而耗尽源并且限制治疗效力的持续时间；而具有不足的渗透率的运输介质可以不将足够的水分传递到从供体材料产生期望的水平的一氧化氮所需的空腔中，和/或可以抑制一氧化氮通过运输介质转移至递送部位。渗透率将在很大程度上取决于装置的类型和具体应用；然而，将大体上在40Barrer至55000Barrer的范围内。本领域技术人员将认识到用于调节运输介质的渗透率的标准常规方法，例如基于渗透率因子从可用材料中选择、交联以及其他方法，以实现通过运输介质的被动一氧化氮运输的期望水平。
[0021] 尽管被递送至治疗部位的一氧化氮的期望水平将取决于装置的类型和具体应用，但一氧化氮的期望水平将大体上是约0.1-8.0通量单位，其中NO通量单位(一氧化氮)被定义为1.0×10-10mol cm-2min-1。
[0022] 发明的有益效果
[0023] 通过将一氧化氮供体材料嵌入在医疗装置产品中，并且用选择性可渗透的运输介质包围该一氧化氮供体材料用于促进以受控的和持续的方式的被动一氧化氮传输，本发明实现了相对于常规的医疗装置的改进，也就是，在邻近医疗装置的治疗部位处提供持续的富含一氧化氮的环境持续该装置被意图使用的持续时间的能力，从而实现抗微生物和抗血栓形成的目标并且改善护理。
[0025] 图1示出了具有多个内腔的医疗装置的一部分。
[0026] 图2示出了图1的医疗装置的该部分，其一个内腔被填充有一氧化氮供体材料。
[0027] 图3示出了图1-图2的医疗装置的侧视图，其中填充有一氧化氮供体材料的内腔在任一端包括塞子以密封装置内的空腔。
[0028] 图4示出了医疗装置的一部分，其中保持材料(holding material)被捕获在内腔中，所述保持材料包括嵌入其中的一氧化氮供体材料。
[0029] 图5示出了具有空腔部分的医疗装置垫。
[0030] 图6示出了图5的垫，其中空腔部分包含粉末状一氧化氮供体材料。
[0031] 图7示出了图5的垫，其中空腔部分包含保持材料并且保持材料包含嵌入其中的一氧化氮供体材料。
[0032] 图8图示出了在外层上具有涂层的医疗装置垫。
[0033] 图9示出了各种分层垫，每个垫都配置有一氧化氮供体材料、EDTA、精氨酸和/或胶原的组合。
[0034] 图10示出了具有第一层和第二层的医疗装置垫。
[0035] 图11示出了具有第一层、第二层和第三层的医疗装置垫。
[0036] 图12示出了用细丝编织的袜子，所述细丝包括涂覆细丝的运输介质和嵌入在细丝内的一氧化氮供体材料。
[0037] 图13示出了显示从SNAP导管中的UV调节的一氧化氮释放的图。
[0038] 图14示出了平均一氧化氮通量峰相对于UV LED强度。
[0039] 实施方案的描述
[0040] 在以下描述中，为了解释的目的并且不是限制，阐述了细节和描述，以便提供对本发明的各实施方案的透彻理解。然而，对于本领域技术人员将明显的是，本发明可以在其他实施方案中实践，包括偏离这些细节和描述的某些变型或可选择的组合。因此，本公开内容关于如所要求保护的本发明的精神和范围不意图是限制性的。
[0041] 实施例1-导管
[0042] 现在转向附图，并且根据第一实施方案，公开了被配置用于抗微生物和抗血栓形成治疗的改进的导管。
[0043] 图1示出了透水性管状医疗装置100例如诸如Foley尿导管的管状部分的横截面，其具有至少第一内腔11、第二内腔12和第三内腔13。第一内腔至第三内腔中的每个都布置在透水性运输介质14内。第一内腔在末端处被密封(参见图3)，以界定封闭的储器或“空腔”。因此，由于其与此图示的实施方案相关，第一内腔11也可以被称为“空腔11”。
[0044] 图2示出了图1的医疗装置100，其中添加了包含在空腔11内的一氧化氮供体材料15。这里，空腔11是沿着导管的长度延伸的内腔型空腔(“第一内腔”)；然而，本领域技术人员将理解，可以实现任何数目、形状或设计的空腔以产生一个或更多个以基本上相同的方式执行相同功能的空腔。例如，在一些其他实施方案中，多个储器或空腔可以沿着导管的长度延伸。然而，在该实例中，包围内腔型空腔11的是运输介质14。运输介质大体上包围空腔
11和其中的一氧化氮供体材料15。
11和其中的一氧化氮供体材料15。
[0045] 允许来自邻近的环境或“治疗部位”的水分渗透穿过运输介质并进入空腔中，其中在遇到一氧化氮供体材料时发生化学反应，从而从一氧化氮供体材料中释放一氧化氮。空腔内的一氧化氮然后能够通过运输介质渗透到邻近的环境中，在所述环境中它在治疗部位处作为抗微生物剂和抗血栓形成剂起作用。
[0046] 除了空腔11、一氧化氮供体材料15和运输介质14之外，医疗装置100(在此实例中为导管)包括第二内腔12。第二内腔12可以提供用于容纳一氧化氮供体材料的另外的空腔，或者可以具有一定的辅助功能，例如用于气囊膨胀的端口。
[0047] 此外，医疗装置100可以包括第三内腔13。第三内腔可以提供用于容纳一氧化氮供体材料的另外的空腔，或者可以具有一定的辅助功能，例如引导体液例如尿的流动和运输。
[0048] 因此，医疗装置可以包括一个或更多个内腔，并且每个内腔可以独立地被配置成在其中包括一氧化氮供体材料。
[0049] 在空腔形成内腔的情况下，在内腔的任一端处的开口可以被密封，如图3中所示。这可以通过在任一暴露端插入塞子16a；16b来实现，或者通过本领域技术人员会理解的任何常规手段来实现。结果将是其中具有一氧化氮供体材料15的内含的空腔(contained cavity)11。这里，导管包括被密封以在其中形成空腔11的第一内腔、第二内腔12和第三内腔13。第一内腔填充有一氧化氮供体材料13，并且在开口处被密封。
[0050] 第三内腔15典型地大于2mm2，但取决于医疗装置100的尺寸，该尺寸典型地以French(Fr)测量。第一内腔至第三内腔可以包括任何功能上合适的形状，包括环形，例如圆形或椭圆形。尽管未示出，但在某些方法中，该装置仅包含一个或两个内腔，其中至少第一内腔包含一氧化氮供体材料15。此外，或可选择地，该装置可以包括多于三个内腔，其中至少第一内腔形成包含一氧化氮供体材料13的空腔。
[0051] 在一个实施方案中，一氧化氮供体材料可以包括一氧化氮供体材料的混合物。在某些方面中，该混合物包括粉末形式的一氧化氮供体材料13。此外，或可选择地，该混合物可以包括赋形剂，该赋形剂改变或调节一氧化氮供体材料13的性质和医疗装置100的性能。这些性质可以包括但不限于：保存期限、稳定性、释放速率和效能。
[0052] 在另一个实施方案中，如图4所示，一氧化氮供体材料可以被嵌入在保持材料17中。例如，保持材料17可以包括编织材料，该编织材料用作松散地保持一氧化氮供体材料15的基质。在某些实施方案中，保持材料17还可以包括赋形剂以改变一氧化氮供体材料15的性质。编织材料或基质可以是细丝或一系列缠绕的细丝。一氧化氮供体材料可以溶解在溶剂中，并且在溶剂的蒸发之前被饱和到保持材料中。在这点上，一氧化氮供体材料可以连同任何另外的剂、赋形剂及类似物一起被嵌入在编织材料中。
[0053] 图4示出了医疗装置200，其中一氧化氮供体材料15被嵌入在保持材料17中，并且保持材料还被包含在空腔11中并被运输介质14包围。医疗装置200还包括第二内腔12和第三内腔13。
[0054] 在某些方面中，运输介质14包括透水的或半透水的材料，从而给出医疗装置100；200的透水性质，使得水可以渗透到第一内腔至第三内腔中的一个或更多个中或者包含一氧化氮供体材料15的空腔中。在实践中，运输介质14具有从在约40Barrer至约55000Barrer之间的范围内的水分渗透率系数，尽管任何合适的系数都可以被用于给出用于释放一氧化氮或如本文所述的其他治疗分子的合适的装置特性。在某些实施方案中，运输介质14对气相中的水分子具有第一渗透率并且对液相中的水分子具有第二渗透率。
[0055] 另外，或可选择地，运输介质14可以包括对一氧化氮可渗透或半渗透性的材料。例如，当含一氧化氮的空腔(例如，第一内腔11)是潮湿的并且释放的一氧化氮渗透穿过运输介质14时，一氧化氮供体材料15释放一氧化氮。在某些实施方案中，释放的一氧化氮以等于或大于局部内皮细胞的速率或0.4-1.6个NO通量单位通过运输介质14渗透穿过第一内腔的内表面并且渗透穿过运输介质的外表面，其中NO通量单位被定义为1.0×10-10mol cm-2min-1。在某些方法中，一氧化氮供体材料15在生理条件下以在0.4至4.0个NO通量单位的范围内的可预测的量释放一氧化氮持续使用的持续时间。
[0056] 通常，运输介质14可以包括生物相容性材料。在某些实施方案中，运输介质可以由亲水性材料形成。运输介质可以由来自由以下组成的组的聚合物形成：α-缩醛部分、β-缩醛部分、羟基部分、腈部分、硝酸酯部分和羧基部分。在某些方法中，运输介质由以下组成的组形成：纤维素(棉、亚麻、大麻)、聚葡萄糖、聚丙烯腈、聚角蛋白、聚二甲基硅氧烷、有机硅、聚酯、聚氨酯、聚纤维蛋白(丝)及其混合物。
[0057] 图1-图4中描述的医疗装置通常包括由诸如以下的透水性材料制成的运输介质：纤维素(棉、亚麻、大麻)、织物、聚葡萄糖、聚丙烯腈、聚角蛋白、聚二甲基硅氧烷、聚酯、聚氨酯、聚纤维蛋白(丝)、聚对苯二甲酰对苯二胺(Kevlar)及其混合物。这些材料可以形成诸如以下的医疗装置结构的一部分：导管、植入物、饲管、动静脉导管(arteriovenous catheter)、气囊导管、缝合线、吻合环、复苏器、引流管、鼻导管、胃造口导管(gastrostomy catheter)和充氧器。这种医疗装置结构形状因子(form factor)和设计允许在患者导管插入术后释放一氧化氮，以提供抗菌、抗血栓形成、抗狭窄和抗真菌的性质，以改善愈合并且防止导管功能障碍(catheter dysfunction)。
[0058] 实施例2-垫
[0059] 在另一个实施方案中，如图5-图7中所示，医疗装置可以采取垫300的形式。垫通常包括在内部空腔311周围形成罩(enclosure)的运输介质314，其中内部空腔填充有或以其他方式包含一氧化氮供体材料315。选择性地实现诸如运输介质的组成和厚度的性质，以允许水(水分)渗透到空腔中以及一氧化氮从空腔中渗透出。
[0060] 垫可以包括在递送侧(delivery side)的平坦轮廓(flat contour)318，或者用于接合患者的解剖学特征的其他轮廓。垫可以作为医用敷料(medical dressing)、伤口愈合垫、绷带或如本领域中常规提供的其他垫装置实施。
[0061] 另外，在垫的递送侧的运输介质的厚度可以具有第二厚度314b，第二厚度314b小于与垫的其余部分相关联的第一厚度314a。
[0062] 如图8中所示，涂层319或另外的层可以被施加至垫的除递送侧之外的所有侧，使得垫在递送侧将具有较高的渗透率，从而允许大量的一氧化氮渗透穿过垫的递送侧。
[0063] 在另一个实施方案中，如图6中所示，垫可以包括第一壳体部分和第二递送部分，其中运输介质形成递送部分，并且其中壳体部分对水和/或一氧化氮是较少渗透的或不渗透的。在这点上，壳体和运输介质组合以包围和包封空腔，其中一氧化氮供体材料被包含在空腔内。
[0064] 垫300可以用呈粉末形式或混合物的一氧化氮供体材料来实践(图6)。再次，如上文所述，粉末形式可以包括一氧化氮供体材料；一氧化氮供体材料的混合物；或者一种或更多种一氧化氮供体材料、赋形剂和/或其他活性伤口愈合剂的混合物。
[0065] 可选择地，垫300可以用被嵌入在保持材料中的一氧化氮供体材料来实践。
[0066] 在产生生物相容性医用敷料中使用由诸如以下的透水性材料制成的运输介质：纤维素(棉、亚麻、大麻)、织物、聚葡萄糖、聚丙烯腈、聚角蛋白、聚二甲基硅氧烷、聚酯、聚氨酯、聚纤维蛋白(丝)、聚对苯二甲酰对苯二胺(Kevlar)及其混合物。
[0067] 垫300可以被用于作为具有透气性性质的杀菌透皮贴剂来覆盖和保护伤口部位，并且增强伤口愈合，例如伤口覆盖物、导管绷带(catheter bandage)、绷带、痤疮部位和手术伤口。用于产生这些生物相容性医疗结构的实施方案可以包括溃疡垫、脚垫、卫生垫、袜子、避孕套、尿布、棉塞、袜子和伤口覆盖物。
[0068] 实施例3-多阶段垫(multi-phase pad)
[0069] 在另一个实施方案中，公开了多阶段垫。多阶段垫被配置成通过随时间提供不同的剂和因子来支持伤口愈合。
[0070] 在实验中，经过5-7天的时间间隔，评价了包含各种比率的SNAP、有机硅和任选地胶原(IV型)的不同敷料制剂的NO通量。使用一氧化氮分析仪(NOA)280i(Boulder,CO,USA)在10mM PBS(pH 7.4，包含100μM EDTA)中，在体温(37.5℃)经由化学发光来评估从样品绷带中释放的NO，所述一氧化氮分析仪通过将样品放置在透明玻璃样品容器中来测量NO释放，所述玻璃样品容器被提升至高于用氮气气泡溶液吹扫的PBS缓冲溶液的浅储器。在单元真空(cell vacuum)中，水蒸气应当无需接触绷带溶液。这种设置被用于模拟从皮肤表面或伤口表面散发的水蒸气。样品在样品容器内达到平稳的一氧化氮释放值(以PPB或PPM)，该值被记录为转化为关于敷料的表面积的NO通量值。从表面和装置例如导管中的NO释放允许它们能够模仿内衬所有血管内壁的内皮细胞的功能，所述内皮细胞以(0.5–4.0)×10-10mol cm-2min-1的局部通量内源性地释放NO。在图9中示出了在5-7天时间段内测量的、来自样品绷带中的NO通量概况。几乎每种SNAP/有机硅制剂敷料的特征都是在第1天最初高爆发的NO释放，该NO释放在研究结束时平稳在1.25×10-10至0.50×10-10mol cm-2min-1(NO通量单位)。最初升高的NO通量值对于伤口愈合级联炎症的快速或加速启动以及巨噬细胞从M1表型向M2表型的分化是重要的。随着伤口愈合的进展，局部一氧化氮浓度应当下降，并且这种行为通过样品绷带的NO通量概况显示出来。
[0071] Zucker糖尿病肥胖(Zucker Diabetic Fatty)(ZDF)大鼠(n＝3)在70日龄时使用。基于24个月的实验鼠和80岁的人类的寿命，这些ZDF大鼠大致相当于23-40岁的人类临床研究受试者。这些动物具有近亲繁殖的遗传谱系，具有倾向于2型糖尿病持续发展的糖尿病标志物。如果保持在正常饮食，则ZDF大鼠可以表达非糖尿病表型，或者当在驯化后喂食特定营养组合物，也就是Purina 5008小球时，可以被诱发2型糖尿病。这些动物最初是非糖尿病的，并且具有312±15g的平均体重，根据IACUC批准的饲养规程，被安置在Biocrede动物设施中，用于喂养、笼子清洁和富集(enrichment)。随着年龄的增长，由于正常的缓慢代谢过程加上受试者内糖尿病的加快进展的组合，预期ZDF大鼠与较年轻的动物相比具有稍慢的伤口愈合进展。大鼠经受通过Purina 5008食物诱导2型糖尿病所必需的2周驯化期，使得在外科手术时在n＝3只大鼠中实现饮食诱导的糖尿病状态。对照ZDF大鼠被给予正常的大鼠食物(关于食物的信息(info on chow))。在手术当天，糖尿病大鼠的平均体重为379±23g，而对照大鼠的体重为314g。最初在通气麻醉室中使用4％-5％异氟醚麻醉大鼠，并且在剩余的手术中保持在1％-3％。他们的毛发使用剪刀和Veet从背后去除，并且皮肤使用碘和70％酒精清洗。使用外科活检穿孔器在中线的每一侧上制造三个6mm的圆形皮肤撕裂伤，包括肉膜。然后使用强力胶(Superglue)将内径为10mm并且外径为15mm的有机硅夹板(silicone splint)粘结至所有6个伤口周围。为了确保夹板固定到位，还将夹板缝合到皮肤上用于加固。将直径为8mm的带有测试化合物的圆形贴剂放置在夹板的中心，以覆盖撕裂伤。从防水透明敷料中切下相同尺寸的贴剂以用作对照。然后使用防水透明敷料覆盖整个刮过的皮肤，以保持手术区域的无菌性。最后，将粘性运动胶带(adhesive sports tape)缠绕在大鼠的躯干周围以保护手术区域。然后将大鼠放置到干净的笼子中，并且在余下的研究中保持单个房间。在手术后第7天和第14天，去除运动胶带和3M以评价和拍摄伤口。新的3M和运动胶带被用来代替敷料。对于余下的研究，糖尿病ZDF大鼠保持在Purina 5008饮食，而对照ZDF大鼠保持在正常的大鼠食物。
[0072] 构成每个敷料组件的层在图9中详述。表示为CS1-CS3的伤口敷料包含胶原基底；包含三种SNAP量之一的有机硅层：0.2mg(CS1)、0.8mg(CS2)和1.6mg(CS3)；以及聚氨酯覆盖层。带有CASP标签的敷料包含胶原基底层、包含0.8mg SNAP的有机硅层、精氨酸粉末层以及聚氨酯覆盖层。SAP1-3敷料包含具有三种SNAP量之一的有机硅的基底层：0.2mg(SAP1)、
0.8mg(SAP2)和1.6mg(SAP3)，上面的精氨酸粉末层以及聚氨酯覆盖层。标记为3MS1-3MS3的敷料包含3M Tegaderm聚氨酯的基底层，在顶部具有有机硅层，所述有机硅层具有三种SNAP量之一：0.2mg(3MS1)、0.8mg(3MS2)和1.6mg(3MS3)。CA标记的敷料包含胶原基底层并且在上面具有含有高浓度的精氨酸的第二胶原层，随后是在顶部的聚氨酯覆盖层。CAS敷料包含胶原基底层，随后是含有高浓度的精氨酸的第二胶原层，随后是含有0.8mg SNAP的有机硅层以及聚氨酯覆盖层。标记为“带覆盖物的C”的敷料包含胶原基底层并且在顶部具有聚氨酯膜覆盖层。“PCS”敷料包含含有0.8mg SNAP的纤维素基底层，在顶部具有特定的聚氨酯膜。“B”敷料包含商品级羟丙基甲基纤维素(HCMP)基底层和聚氨酯顶部涂层。具有“CSAP”层的敷料包含胶原基底层，随后是含有0.8mg SNAP的有机硅层，随后是精氨酸粉末，并且最后是在顶部的聚氨酯覆盖层。标记为TST4-TST6的敷料包含聚氨酯的基底层，具有一层纤维素层，其包含三种SNAP量之一：2mg(TST4)、2.4mg(TST5)和3mg(TST6)，随后是在顶部的聚氨酯覆盖层。
0.8mg(SAP2)和1.6mg(SAP3)，上面的精氨酸粉末层以及聚氨酯覆盖层。标记为3MS1-3MS3的敷料包含3M Tegaderm聚氨酯的基底层，在顶部具有有机硅层，所述有机硅层具有三种SNAP量之一：0.2mg(3MS1)、0.8mg(3MS2)和1.6mg(3MS3)。CA标记的敷料包含胶原基底层并且在上面具有含有高浓度的精氨酸的第二胶原层，随后是在顶部的聚氨酯覆盖层。CAS敷料包含胶原基底层，随后是含有高浓度的精氨酸的第二胶原层，随后是含有0.8mg SNAP的有机硅层以及聚氨酯覆盖层。标记为“带覆盖物的C”的敷料包含胶原基底层并且在顶部具有聚氨酯膜覆盖层。“PCS”敷料包含含有0.8mg SNAP的纤维素基底层，在顶部具有特定的聚氨酯膜。“B”敷料包含商品级羟丙基甲基纤维素(HCMP)基底层和聚氨酯顶部涂层。具有“CSAP”层的敷料包含胶原基底层，随后是含有0.8mg SNAP的有机硅层，随后是精氨酸粉末，并且最后是在顶部的聚氨酯覆盖层。标记为TST4-TST6的敷料包含聚氨酯的基底层，具有一层纤维素层，其包含三种SNAP量之一：2mg(TST4)、2.4mg(TST5)和3mg(TST6)，随后是在顶部的聚氨酯覆盖层。
[0073] 结果：测量伤口尺寸，并且记录关于炎症、疤痕组织或脓液形成的细节。每个伤口尺寸通过以下来计算：D＝D1D264-16D022D1+D264-3D04，其中D1和D2是伤口的最长直径和最短直径并且 在用市售胶原敷料治疗之后伤口覆盖面积的减少用作伤口尺寸基线，其中归一化的数值为1。比市售胶原敷料具有更快的伤口愈合进程的敷料或治疗具有<1的归一化伤口尺寸数值，并且具有较慢的伤口愈合的敷料或治疗具有>1的归一化伤口尺寸值。与归一化胶原数据相比，基于有机硅的SNAP敷料显示出加速的伤口愈合，其中平均归一化伤口尺寸为0.728(SD＝0.204，SE＝0.156)，并且具有SNAP和精氨酸的基于有机硅的敷料呈现出0.928(SD＝0.346，SE＝0.200)的归一化伤口尺寸，这表明与目前市场上使用的最好的商品(top of the line)和更昂贵的基于胶原的敷料相比，糖尿病伤口的增加的愈合速度。根据IACUC批准的麻醉方案，在ZDF大鼠的背部上产生六个撕裂伤口，并且有机硅、绷带和SNAP&有机硅伤口敷料被应用和固定。之前给出了7天的恢复时间，并且在第5天左右去除绷带，并且再次获取伤口尺寸的拍照和测量结果。在图4中示出了在ZDF糖尿病大鼠中所有不同伤口敷料类型的n＝6次测量。其中添加了SNAP的基于有机硅的敷料显示出0.799的归一化伤口尺寸(SD＝0.204，SE＝0.083)。将来自两项研究的、基于有机硅和SNAP的、释放一氧化氮(NO)的、在标准胶原绷带上的伤口愈合敷料的p值应用于用基于有机硅的和在标准胶原敷料上添加SNAP治疗的n＝6只2型糖尿病(ZDF)大鼠，其p值为0.037，这在统计学上是显著的。
[0074] 根据又一实施方案，如图10中所示，提供多阶段垫400用于根据不同的阶段治疗伤口。多阶段垫可以包括第一层，其中第一层包括形成空腔411的运输介质414和布置在空腔内的一氧化氮供体材料415。一氧化氮供体材料可以包括粉末材料、混合物，或者可以被嵌入在如本文所描述的保持材料中。除了第一层之外，多阶段垫(医疗装置)还包括第二层420，其中第二层包括精氨酸、EDTA、瓜氨酸、NOSTRIN、精氨琥珀酸、L-瓜氨酸苹果酸盐、四氢生物蝶呤、鸟氨酸或其组合。这些容纳在第二层中的材料为第二阶段的治疗提供了益处，该益处是降低蛋白酶的活性以促进M1巨噬细胞向M2巨噬细胞的优先分化或充当NO增强剂。
[0075] 任选地，多阶段垫可以包括再上皮化益处(re-epithelialization benefit)，以促进细胞增殖和迁移，用于形成肉芽组织。为了实现此，该装置可以包括包含以下的层作为除了一氧化氮供体材料层之外的第二层(420，图10)或除了上文描述的NO供体材料和EDTA层之外的第三层(430，图11)：纤维素、胶原、瓜氨酸、精氨酸、四氢生物蝶呤、鸟氨酸、一氧化氮合酶运输诱导剂(NOSTRIN)、精氨琥珀酸、L-瓜氨酸苹果酸盐、聚葡萄糖、聚丙烯腈、聚角蛋白、硅氧烷、聚酯、聚氨酯、聚纤维蛋白、聚(乳酸-共-羟基乙酸)、氯丁橡胶、sorbothane、聚氯丁二烯、聚酰胺、聚酰亚胺、聚乙二醇、聚环氧丙烷、聚丙烯酸甲酯、聚乙烯、聚糊精、藻酸盐、聚异丁烯增粘剂、羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、琼脂糖或其组合。
[0076] 因此，多阶段垫可以包括：第一层，该第一层被配置成在第一阶段中部署一氧化氮；第二层，该第二层被配置成在第一阶段之后的第二阶段中部署EDTA或其他活性调节剂或分化剂；以及任选地第三层，该第三层被配置成在第二阶段之后的第三阶段中部署胶原或其他再上皮化剂。
[0077] 可选择地，多阶段垫可以包括：第一层，该第一层被配置成在第一阶段中部署一氧化氮；第二层，该第二层被配置成在第二阶段之后的第三阶段中部署胶原或其他再上皮化剂。
[0078] 实施例-4医用管道
[0079] 本文所描述的实施方案，例如由透水性材料制成的运输介质，可以包括管道装置，所述透水性材料例如被用于产生生物相容性医疗结构的纤维素(棉、亚麻、大麻)、织物、聚葡萄糖、聚丙烯腈、聚角蛋白、聚二甲基硅氧烷、聚酯、聚氨酯、聚纤维蛋白(丝)、聚对苯二甲酰对苯二胺(Kevlar)及其混合物，所述管道装置例如：导管、植入物、饲管、动静脉导管、气囊导管、缝合线、吻合环、复苏器、引流管、鼻导管、胃造口导管和充氧器。这些医疗装置结构在导管插入术后释放NO，以提供抗菌、抗血栓形成、抗狭窄和抗真菌的性质，以改善愈合并且防止导管功能障碍。
[0080] 实施例5-袜子
[0081] 细丝501，例如丙烯酸树脂、棉、亚麻、尼龙、聚酯、聚丙烯、人造丝、丝、弹性纤维、羊毛或其他纤维细丝，被用于编织袜子500，用于穿在使用者的脚的周围。在编织前，细丝在包含一氧化氮供体材料和溶剂的溶液中被饱和，并且随后通过允许溶剂蒸发而被干燥。产生的细丝形成保持材料，该保持材料将一氧化氮供体材料保持在其中。细丝还涂覆有聚合物或如本文所描述的其他材料，或者以其他方式如本领域技术人员所理解的其他材料，其涂覆细丝以充当运输介质。运输介质是由水和一氧化氮两者可渗透的，使得来自使用者足部的水分可以渗透到袜子的细丝中，以引起一氧化氮供体材料的化学反应，从而释放一氧化氮，该一氧化氮最终渗透运输介质并且与皮肤部位接合，用于抗微生物疗法。
[0082] 该袜子将可以用作一次性袜子，或具有有限的持续时间的袜子，因为一氧化氮在一次洗涤后将被大量消耗。
[0083] 袜子的全部或一部分可以包括上文描述的细丝。例如，细丝可以被用于编织袜子的球部分(ball portion)、后跟部或其他部分，并且与其他袜子部分缝合以形成完整的袜子。
[0084] 实施例–光调制的NO释放
[0085] 将S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺(SNAP)与赋形剂例如纤维素以2.5:1的重量比混合，填充到有机硅Foley尿导管中心腔中，以2cm的区段在两端用有机硅密封，在PBS(pH 7.4，100mM EDTA)中在37℃孵育，并且使用Sievers一氧化氮分析仪(NOA；GE Water and Process Technologies,CO)测量NO释放，同时用N2(Airgas,MI)气体吹扫溶液。作为实例，在测量NO释放时，UV LED光源(在2,500mW/cm2时为277nm)被聚焦在距样品2.0cm的距离处，通过正方形孔在样品上形成4cm2的入射面积，对应于2,500mW/cm2的强度。光源还被放置在
9.0cm和16.0cm的距离处，分别对应于625.00mW/cm2和277.78mW/cm2的强度。至激发LED(excitatory LED)的源电流通过机械开关来控制，并且选择360nm波长，因为它与在各种文献资料中描述的峰值激发波长一致。
9.0cm和16.0cm的距离处，分别对应于625.00mW/cm2和277.78mW/cm2的强度。至激发LED(excitatory LED)的源电流通过机械开关来控制，并且选择360nm波长，因为它与在各种文献资料中描述的峰值激发波长一致。
[0086] 图13-图14展示了在360nm的光活化之后，可以采用2分钟持续时间的脉冲、在不同2 2 2
的辐照水平277.78mW/cm 、625.00mW/cm和2,500.00mW/cm可预测地调节NO，并且测量的NO通量分别为11.89、21.31和33.23(全部×10-10mol cm-2min-1)。使用Sievers一氧化氮分析仪在37℃进行测量。在UV LED辐照的前30秒期间，NO释放将降至最低基线，但到2.0min脉冲结束时，将超过样品在37℃的静止NO释放平稳状态(resting NO release plateau)。同时制备仅含有SNAP而不含赋形剂的导管样品，并且通过相同的260nm UV调节方案来评价，以证明从样品中增加的NO释放是由UV光和SNAP之间的相互作用而不是UV光和固体赋形剂之间的相互作用造成的。
的辐照水平277.78mW/cm 、625.00mW/cm和2,500.00mW/cm可预测地调节NO，并且测量的NO通量分别为11.89、21.31和33.23(全部×10-10mol cm-2min-1)。使用Sievers一氧化氮分析仪在37℃进行测量。在UV LED辐照的前30秒期间，NO释放将降至最低基线，但到2.0min脉冲结束时，将超过样品在37℃的静止NO释放平稳状态(resting NO release plateau)。同时制备仅含有SNAP而不含赋形剂的导管样品，并且通过相同的260nm UV调节方案来评价，以证明从样品中增加的NO释放是由UV光和SNAP之间的相互作用而不是UV光和固体赋形剂之间的相互作用造成的。
[0087] 结论
[0088] 根据上文的细节和描述，并且如由所阐述的实施例所支持的，我们据此公开了：
[0089] 一种医疗装置，包括：运输介质；由运输介质界定并且由运输介质大体上包围的空腔；该运输介质对水和一氧化氮是可渗透的；以及布置在空腔内的一氧化氮供体材料。
[0090] 运输介质可以包括生物相容性聚合物材料。生物相容性聚合物材料可以包括在40Barrer和55000Barrer之间的水渗透率系数。生物相容性聚合物材料还可以包括：纤维素、胶原、瓜氨酸、精氨酸、四氢生物蝶呤、鸟氨酸、一氧化氮合酶运输诱导剂(NOSTRIN)、精氨琥珀酸、L-瓜氨酸苹果酸盐、聚葡萄糖、聚丙烯腈、聚角蛋白、硅氧烷、羧甲基纤维素、聚酯、聚氨酯、聚纤维蛋白、聚(乳酸-共-羟基乙酸)、氯丁橡胶、sorbothane、聚氯丁二烯、聚酰胺、聚酰亚胺、聚乙二醇、聚环氧丙烷、聚丙烯酸甲酯、聚乙烯、聚糊精、藻酸盐、聚异丁烯增粘剂、羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、琼脂糖或其组合。
[0091] 一氧化氮供体材料可以包括：二醇二氮烯鎓化二胺、S-亚硝基-白蛋白、S-亚硝基-N-乙酰基-DL-青霉胺(SNAP)、S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)、二醇二氮烯鎓化二丁基己基二胺(DBHD N2O2)、S-亚硝基胱氨酸、二亚乙基三胺/一氧化氮加合物(DETA/NO)、二乙胺NONO酸盐(DEA/NO)、二亚丙基三胺NONO酸盐(DPTA/NO)、6-(2-羟基-1-甲基-2-亚硝基肼基)-N-甲基-1-己胺(MAHMA/NO)、双氯芬酸的1,2,4-三唑类似物、NCX 4040、酮洛芬-NO混合物、亚硝基脯氨酸(PROLI/NO)、精胺(SPER/NO)、S-亚硝基-N-乙酰基半胱氨酸、硝化甘油(GTN)、二硝酸异山梨酯(ISDN)或其组合。
[0092] 医疗装置还可以包括保持材料，其中所述保持材料被布置在空腔内。保持材料可以包括：胶原、纤维素、织物、聚葡萄糖、聚丙烯腈、聚角蛋白、聚二甲基硅氧烷、聚酯、聚氨酯、聚纤维蛋白、聚对苯二甲酰对苯二胺、聚酰胺、多糖、聚(乳酸-共-羟基乙酸)、硅氧烷、尼龙、脂肪族聚酰胺或半芳香族聚酰胺或其组合。在一些实施方案中，一氧化氮供体材料可以被嵌入在保持材料内。
[0093] 运输介质可以包括0.1至8.0个NO通量单位的一氧化氮渗透率。为了本文的目的，NO通量单位被定义为4.1×10-10mol cm-2min-1。
[0094] 医疗装置还可以包括赋形剂，例如填充材料、膨胀剂、惰性材料或与一氧化氮供体材料组合的其他材料，用于将一氧化氮供体材料分散在空腔内的目的或如本领域技术人员将认识到的其他有用的目的。赋形剂可以包括单糖、二糖、多糖、多元醇、多肽或其组合。赋形剂可以包括：胶原、纤维素、葡萄糖、玉米淀粉、交聚维酮(crosspovidone)、羧甲基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、山梨醇、木糖醇、含水乳糖或无水乳糖或乳糖一水合物或喷雾干燥的乳糖、聚维酮(PVP)、聚(乳酸-共-羟基乙酸)、滑石、有机硅、纯丙烯酸(pure arcylic)、改性的丙烯酸、天然橡胶、合成橡胶、环氧树脂、聚氨酯、异氰酸酯、羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、琼脂糖或其组合。
[0095] 在一些实施方案中，生物相容性聚合物材料可以包括α-缩醛部分、β-缩醛部分、羟基部分、腈部分、硝酸酯部分、脯氨酸-α2(I)部分(pro-alpha2(I)moiety)、羧基部分或其组合。
[0096] 虽然本领域技术人员将理解大量可能的实施方式，但是具体的实例可以包括：透皮贴剂、导管、可植入装置、可植入袋、可植入贴剂、吻合环、编织材料、糖尿病足溃疡伤口敷料、慢性伤口敷料、烧伤伤口敷料、创伤伤口敷料、口腔溃疡垫、负压伤口敷料附件、擦拭物、拭子条、纱布附件、避孕套、痤疮垫、痤疮擦拭物、面膜或袜子。
[0097] 运输介质可以被配置成将来自光源的光传递至一氧化氮供体材料，其中所述光包括在240nm和650nm之间的波长。
[0098] 在另一个实施方案中，医疗装置包括第一层和第二层，其中所述第一层包括运输介质、空腔和一氧化氮供体材料，并且其中所述第二层包括：精氨酸、EDTA、瓜氨酸、NOSTRIN、精氨琥珀酸、L-瓜氨酸苹果酸盐、四氢生物蝶呤、鸟氨酸或其组合。医疗装置还可以包括第三层，其中所述第三层包括：纤维素、胶原、瓜氨酸、精氨酸、四氢生物蝶呤、鸟氨酸、一氧化氮合酶运输诱导剂(NOSTRIN)、精氨琥珀酸、L-瓜氨酸苹果酸盐、聚葡萄糖、聚丙烯腈、聚角蛋白、硅氧烷、聚酯、聚氨酯、聚纤维蛋白、聚(乳酸-共-羟基乙酸)、氯丁橡胶、sorbothane、聚氯丁二烯、聚酰胺、聚酰亚胺、聚乙二醇、聚环氧丙烷、聚丙烯酸甲酯、聚乙烯、聚糊精、藻酸盐、聚异丁烯增粘剂、羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、琼脂糖或其组合。在这点上，第一层被配置成在第一阶段中部署一氧化氮；第二层被配置成在第一阶段之后的第二阶段中部署EDTA；并且第三层被配置成在第二阶段之后的第三阶段中部署胶原。
[0099] 在另一方面中，用于实践本发明的方法包括以下步骤：(i)使患者的身体与如本文所描述的医疗装置接触。
[0100] 在另一个实施方案中，该方法包括：(i)选择一氧化氮供体材料，(ii)选择赋形剂以调节从一氧化氮供体材料中的一氧化氮释放速率，(iii)将一氧化氮供体材料和赋形剂组合以形成混合物，(iv)将混合物散布在驻留在装置的至少一部分内的空腔内，以及(v)用对水和一氧化氮两者是半渗透性的材料密封空腔。
[0101] 在又一个实施方案中，该方法包括：(i)选择一氧化氮供体，(ii)将一氧化氮供体溶解在溶剂中以形成溶液，(iii)将保持材料放置在溶液中以吸收溶液的一部分或全部，(iv)蒸发所述溶液，使得一氧化氮供体的至少一部分被保持材料悬浮(suspend)，以及(v)将保持材料放置在储器内。
[0102] 工业适用性
[0103] 本发明可以在各种实施方案中实践以提供医疗装置，该医疗装置被配置成向周围组织提供富含一氧化氮的环境，用于实现抗微生物和抗血栓形成的治疗益处。
[0104] 此外，公开了用于向医疗患者提供抗微生物和抗血栓形成益处的方法。
[0105] 因此，本发明可适用于医疗产品和程序。
[0106] 参考标记列表
[0107] (11)第一内腔/内腔空腔
[0108] (12)第二内腔
[0109] (13)第三内腔
[0110] (14)运输介质
[0111] (15)一氧化氮供体材料
[0112] (16a；16b)塞子
[0113] (17；317)保持材料
[0114] (100；200；300；400；500)医疗装置
[0115] (311；411)空腔
[0116] (315；415)一氧化氮供体材料
[0117] (314a；314b；414)运输介质
[0118] (318)平坦轮廓
[0119] (319)涂层
[0120] (420)第二层
[0121] (430)第三层
[0122] (501)具有嵌入的一氧化氮供体材料的细丝
[0123] 引文列表
[0124] 专利文献
[0125] 1.US 5,187,305
[0126] 2.US 5,519,020
[0127] 3.US 6,706,274
[0128] 4.US 6,747,062
[0129] 5.US 7,829,553
[0130] 6.US 8,992,945
[0131] 7.US 9,566,372
[0132] 8.US 2006/0008529
[0133] 9.US 2006/0008529
[0134] 10.US 2006/0039950
[0135] 11.US 2007/0087025
[0136] 12.US 2010/0112033
[0137] 13.US 2011/0151000
[0138] 14.US 2012/0070483
[0139] 15.US 2012/0136323
[0140] 16.US 2015/0366831
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[0142] 18.WO 2001/070199
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