関連特許出願の相互参照 この特許出願は国際PCT特許出願であり、2012年8月24日に出願された米国特許出願番号61/693,135および2013年3月12日に出願された米国特許出願番号61/777,276の優先権を主張し、それぞれの出願の全体は、すべての目的について参照によって本明細書中に取り込まれる。

技術分野 本開示は、治療剤の経皮送達の分野に一般に関する。より具体的には、本開示は、治療剤の経皮浸透を増強させるために使用する化学組成物および方法に関する。

脂肪酸は経皮送達の分野において化学的増強剤として知られている。様々な脂肪酸がいくつかの薬の送達を増強するために使用されている。使用されている脂肪酸のリストは広範であり、例えばカプリン酸などの飽和脂肪酸、例えばリノール酸などの不飽和脂肪酸、および例えばイソステアリン酸などの分岐状脂肪酸C6〜C18を包含する。例えば2−ヒドロキシオクタン酸などのヒドロキシ脂肪酸は皮膚を可塑化することが知られているが、薬の皮膚浸透に対するそれらの効果については調べられていない。

皮膚を通じた薬の浸透に対する種々の脂肪酸の効果はよく理解されておらず、賦形剤、使用する薬ならびに脂肪酸の構造および濃度に依存する。例えば、オレイン酸はアシクロビル、テトラヒドロカンナビノール、マンニットおよびジヒドロエルゴタミンの浸透性を増加させるために使用されている。ラウリン酸は、ナロキソン、ジヒドロエルゴタミンおよびロイプロリドの浸透を増加させるために使用されている。ラウリン酸を増強剤として使用することによるナロキソンの皮膚浸透の増強率は、賦形剤がそれぞれプロピレングリコール、PEG400、ミネラルオイル、イソプロパノールおよびミリスチン酸イソプロピルである場合に、150、25、15、10および3である。上記参照において、脂肪酸がいくつかの薬について皮膚浸透性を桁違いに増加させた事実は重要であるが、同様な実験条件下では他の化合物の皮膚浸透はあまり影響を受けなかった。このことは、化学的増強が未だに科学というよりも技術であるという理解を支持する。したがって、増強は薬および脂肪酸の特性または賦形剤の特性から予測することができない。

一般に、飽和脂肪酸による皮膚浸透増強はC10およびC12脂肪酸について最も良い。C18不飽和脂肪酸は飽和脂肪酸よりも良いように見えるが、中および低分子量の脂肪酸について同じ関係性がいえることは明確ではない。皮膚浸透に対する分岐の効果を決定することを試みた試験において、いくつかの場合を除き、分岐状の脂肪酸と直鎖状の脂肪酸とに違いは観察されなかった。製剤中の脂肪酸の濃度の増加もまた線形応答を示さなかった。

しかしながら、浸透を増加させるために、および脂肪酸によって生じ得る皮膚刺激を限定するためにも、2〜10%の濃度を使用できる。 本発明の種々の分子量を有する2つの脂肪酸の組成物が相乗効果を有し、治療剤の経皮浸透を驚くべき程度まで増加させることが現在わかっている。

治療剤の経皮浸透を増強させる組成物の様々な態様を開示する。一態様において、組成物は、約14個以上の炭素原子を含む第一の脂肪酸またはその誘導体もしくは同類体を含み、および約10個以下の炭素原子を含む第二の脂肪酸またはその誘導体もしくは同類体を含む。 別の態様において、組成物は、第一の脂肪酸および第二の脂肪酸を含み、ここで第一および第二の脂肪酸は種々の数の炭素原子を含む。組成物は、約14個以上の炭素原子を含む第一の脂肪酸、および約12個以下の炭素原子を含む第二の脂肪酸を含んでもよい。

別の態様において、組成物は第一の脂肪酸またはその誘導体もしくは同類体、第二の脂肪酸またはその誘導体もしくは同類体、および治療剤を含み、ここで第一の脂肪酸は約14個以上の炭素原子を含み、第二の脂肪酸は約10個以下の炭素原子を含む。 それを必要とする患者を処置するための方法もまた開示する。一態様において、それを必要とする患者を処置するための方法は、第一の脂肪酸またはその誘導体もしくは同類体、第二の脂肪酸またはその誘導体もしくは同類体、および治療剤、ここで第一の脂肪酸は約14個以上の炭素原子を含み、第二の脂肪酸は約10個以下の炭素原子を含む組成物を患者の皮膚へ投薬することを含む。

一態様において、それを必要とする患者を処置するための方法は、第一の脂肪酸、第二の脂肪酸、および治療剤を含む組成物を患者の皮膚に投薬することを含み、ここで第一の脂肪酸は約14個以上の炭素原子を含み、第二の脂肪酸は約12個以下の炭素原子を含む。 組成物を使用するための方法もまた開示する。一態様において、第一の脂肪酸、またはその誘導体もしくは同類体、第二の脂肪酸、またはその誘導体もしくは同類体、および治療剤を含む組成物の使用は、疾患または症状を処置するための医薬の製造を含み、ここで第一の脂肪酸は約14個以上の炭素原子を含み、第二の脂肪酸は約10個以下の炭素原子を含む。

一態様において、第一の脂肪酸、第二の脂肪酸、および治療剤を含む組成物の使用は、疾患または症状を処置するための医薬の製造を含み、ここで第一の脂肪酸は約14個以上の炭素原子を含み、第二の脂肪酸は約12個以下の炭素原子を含む。 一般的な説明および以下の詳細な説明は例示および説明のみであり、添付の特許請求の範囲において定義されるように本発明を限定するものではない。本発明の他の側面は、本明細書中に提供される本発明の詳細な説明に鑑みて当業者には明らかであろう。

概要ならびに以下の詳細な説明は、添付の図面と併せて読む場合にさらに理解される。本発明を説明する目的のために、本発明の例示的な態様が図面において示されるが、本発明は開示された特定の方法、組成物および装置に限定されない。さらに、図面は必ずしも一定の縮尺で描かれていない。図面において:

図1は、本発明の利点なしに、24時間にわたってヒト皮膚を通じて浸透したオンダンセトロン塩基の平均累積量を説明する。

図2は、本発明の利点なしに、24時間にわたってヒト皮膚を通じて浸透したオンダンセトロン塩基の平均皮膚拡散速度を説明する。

図3は、本発明の態様のとおりに提供される場合に、24時間にわたってヒト皮膚を通じて浸透したオンダンセトロン塩基の平均累積量を説明する。

図4は、本発明の態様のとおりに提供される場合に、24時間にわたってヒト皮膚を通じて浸透したオンダンセトロン塩基の平均拡散速度を説明する。

図5は、本発明の態様のとおりに提供される場合に、24時間にわたってヒト皮膚を通じて浸透したオンダンセトロン塩基の平均累積量を説明する。

図6は、本発明の態様のとおりに提供される場合に、24時間にわたってヒト皮膚を通じて浸透したオンダンセトロン塩基の平均累積量を説明する。

図7は、本発明の態様のとおりに提供される場合に、24時間にわたってヒト皮膚を通じて浸透したオンダンセトロン塩基の平均累積量を説明する。

図8は、本発明の態様のとおり、ヒト皮膚を通じて浸透したオンダンセトロンの平均流量を説明する。

図9は、有限投与試験における、ヒト皮膚を通じたオンダンセトロン浸透の平均流量を説明する。

図10は、有限投与試験における、ヒト皮膚を通じて浸透したオンダンセトロンの平均累積量を説明する。

図11は、無限投与試験における、ヒト皮膚を通じたオンダンセトロン浸透の平均流量を説明する。

図12は、無限投与試験における、ヒト皮膚を通じて浸透したオンダンセトロンの平均累積量を説明する。

具体的な態様の詳細な説明 本発明は、この開示の一部を形成する添付の図および実施例と関連して、以下の詳細な説明を参照することによってより容易に理解することができる。この発明は、本明細書中に記載および/または示されている特定の装置、方法、用途、条件またはパラメータに限定されず、本明細書中で使用される用語は、例のみとして、特定の態様を説明する目的のためのものであり、請求項に係る発明を限定することを意図しないことが理解されるべきである。また、添付の特許請求の範囲を含む本明細書中に使用されるように、単数形「a」、「an」および「the」は複数形を含み、特定の数値への参照は、文脈が他を明示しない限り、少なくともその特定の値を含む。用語「複数」は本明細書中で使用するように、1よりも多いことを意味する。値の範囲が表される場合、別の態様は1つの特定の値からおよび/または他の特定の値までを含む。同様に、値が先行詞「約」を用いて近似値として表される場合、特定の値は別の態様を形成することが理解されるだろう。すべての範囲は両端を含み、組み合わせることができる。

本発明の一定の特徴は、明確にするために、本明細書中で別々の態様の文脈において説明されており、単一の態様における組み合わせにおいてもまた提供できるものと理解されるべきである。逆に、簡潔にするために、単一の態様の文脈において説明される、本発明の様々な特徴は、別々にまたはあらゆる部分的組み合わせにおいて提供することもできる。さらに、範囲に記載された値への参照は、その範囲内のそれぞれおよびすべての値を含む。さらに、特許請求の範囲はあらゆる任意の要素を除外するために起草することができることに留意されたい。そのため、この文は、特許請求の範囲の要素の詳述と関連して、例えば「もっぱら」および「のみ」などの排他的な用語を使用するための、すなわち「負の」限定を使用するための先行詞の基礎として働くことを意図している。最終的に、態様は一連の段階の一部またはより一般的な構造の一部として説明することができるが、それぞれの該段階はそれ自体が独立した態様と考えてもよい。

種々の分子量の2つの脂肪酸を、薬または生物製剤の経皮浸透を増強するための組成物として併用する場合、それぞれの脂肪酸を単独で使用する場合よりも、ヒト皮膚を通じた浸透が桁違いに増加することが現在観察されている。驚くべきことに、低分子量の脂肪酸および高分子量の脂肪酸を含む組成物を、薬と組み合わせて使用する場合、薬の経皮浸透は極めて高く増加する。

特に、実施例においてさらに実証されるように、オレイン酸またはレブリン酸を別々に使用する場合と同じ濃度において、オレイン酸およびレブリン酸を併用する場合、ヒト皮膚を通じて浸透したオンダンセトロンの累積量は、a)非増強の製剤よりも450倍増加し、b)レブリン酸のみを含有する製剤よりも255倍増加し、c)市販のオンダンセトロンオルガノゲルよりも32倍増加し、d)オレイン酸のみを含有する製剤よりも9倍増加した。

本発明を特定の作用機序に限定することなく、低分子量の脂肪酸は皮膚の脂質二重層に浸透し、それらを急速に可塑化すると現在仮定することができる。これによって、より大きい脂質が、はるかにより容易にかつより大量に二重層を透過することを可能にし、したがって、細胞間二重層の秩序立った構造を破壊し、よってより大きな薬の浸透を可能にする。

本発明の一側面のとおり、2または3以上の種々の分子量を有する脂肪酸の組み合わせを含む組成物が提供される。これらの組成物は治療剤の経皮浸透を増強するために有用である。特に、本発明は、送達困難な薬および生物製剤の経皮浸透を増加させるために、低分子量の脂肪酸およびより高い分子量の脂肪酸を含む系を増強する組み合わせの使用を提供する。高分子量の脂肪酸および低分子量の脂肪酸は、脂肪酸の炭化水素鎖に存在する炭素原子の数を特徴とすることができる。オンダンセトロンは、本発明の組成物または方法のとおりに送達された場合に経皮浸透を増強する、1つのかかる薬である。

本明細書中で使用するように、用語「経皮浸透」は、経皮送達および経粘膜送達の両方、すなわち、皮膚または粘膜組織を通じた血流への通過を含む。 本明細書中で使用するように、経皮透過を参照して、用語「増強する」は、治療剤が皮膚または粘膜組織を透過し、血流に入る速度を増加させることを参照する。

本明細書中で使用するように、用語「脂肪酸」は、当業者によって理解されるであろう通常の意味を有し、カルボキシル基および炭化水素鎖を有する分子を含む。本明細書中の脂肪酸における炭素原子の数の説明は、炭化水素鎖が直鎖状または分岐状であるかに関わらず、脂肪酸の炭化水素鎖における炭素原子の数を参照する。

本明細書中で使用するように、用語「脂肪酸」は、炭化水素鎖において二重結合または三重結合を含有しない飽和脂肪酸を含む。飽和脂肪酸は、限定しないが、プロピオン酸(C3)(例として、C3はプロピオン酸が3つの炭素原子をその炭化水素鎖中に有することを示す;他の例の脂肪酸の炭化水素鎖における炭素原子の数は本明細書中に類似な方法で示す)、酪酸(C4)、吉草酸(C5)、カプロン酸(C6)、エナント酸(C7)、カプリル酸(C8)、ペラルゴン酸(C9)、カプリン酸(C10)、ウンデシル酸(C11)、ラウリン酸(C12)、トリデシル酸(C13)、ミリスチン酸(C14)、ペンタデシル酸(C15)、パルミチン酸(C16)、マルガリン酸(C17)、ステアリン酸(C18)、イソステアリン酸(C18)、ノナデシル酸(C19)、アラキジン酸(C20)、ヘンイコシル酸(C21)、ベヘン酸(C22)、トリコシル酸(C23)、リグノセリン酸(C24)、ペンタコシル酸(C25)、セロチン酸(C26)、ヘプタコシル酸(C27)、モンタン酸(C28)、ノナコシル酸(C29)、メリシン酸(C30)、ヘナトリアコンチル酸(C31)、ラッセロ酸(C32)、プシルル酸(C33)、ゲダ酸(C34)、セロプラスチン酸(C35)およびヘキサトリアコンチル酸(C36)を含む。

本明細書中で使用するように、用語「脂肪酸」は、炭化水素鎖において1つの二重結合または三重結合を含有するモノ不飽和脂肪酸、および炭化水素鎖において1つより多くの二重結合および/または三重結合を含有するポリ不飽和脂肪酸もまた含む。かかる酸は、限定しないが、オメガ3、オメガ6、オメガ9脂肪酸、他の脂肪酸、例えばミリストレイン酸およびパルミトレイン酸および共役脂肪酸などを含む。モノ不飽和およびポリ不飽和脂肪酸の例は、限定しないが、(a)オメガ3脂肪酸、例えばヘキサデカトリエン酸(C16:3)など;(例として、C16:3はヘキサデカトリエン酸がその炭化水素鎖における16個の炭素原子および3つの二重結合を有することを示す;他の例の不飽和脂肪酸の炭化水素鎖における炭素原子および二重結合の数は本明細書中に類似な方法で示す)、アルファリノレン酸(C18:3)およびエイコサペンタン酸(20:5)、(b)オメガ6脂肪酸、例えばリノール酸(18:2)、ドコサジエン酸(C22:2)、アラキドン酸(C20:4)およびテトラコサテトラエン酸(C24:5)など、(c)オメガ9脂肪酸、例えばオレイン酸(C18:1)、エイコセン酸(C20:1)およびネブロン酸(C24:1)など、ならびに(d)共役脂肪酸、例えばルメン酸(C18:2)、エレオスタト酸(C18:3)およびルメレン酸(C18:3)などを含む。

本明細書中で使用するように、用語「脂肪酸」もまた分岐状脂肪酸を含む。分岐状脂肪酸の例は、限定しないが、モノメチル分岐状脂肪酸、例えば14−メチルペンタデカン酸、6−メチルカプリル酸、4−メチル−3−ペンテン酸、(ピロテレブ酸)、2−メチル−2E−ブテン酸(チグリン酸)、2−メチル−2Z−ブテン酸(アンゲリカ酸)、マルチメチル分岐状酸、イソプレノイド脂肪酸(ビッタタラクトン、全トランス型レチノイン酸)、分岐状メトキシ脂肪酸およびヒドロキシなど、ならびに他の脂肪酸、例えば2−ヒドロキシオクタン酸および4−オキソペンタン酸(レブリン酸)などを含む。

本明細書中で使用するように、用語「ケト酸」は、ケトン部分を有する脂肪酸を参照する。 本明細書中で使用するように、用語「アミノ酸」は、アミン基を有する脂肪酸を参照する。 本明細書中で使用するように、用語「誘導体」は、当業者に理解されるであろうその通常の意味を有する。脂肪酸を参照すると、用語「誘導体」は、置換された脂肪酸および脂肪酸のカルボン酸基から形成されたエステルを含むが、限定するものではない。脂肪酸誘導体は、オレイン酸メチル、オレイン酸エチルおよびリノール酸メチルを含むが、限定するものではない。 本明細書中で使用するように、用語「同類体」は当業者に理解されるであろうその通常の意味を有し、本文脈において、参照の脂肪酸と同じ基本的な分子構造を有するが、異なる置換数を有するか、または異なる部位で置換された脂肪酸を参照することを含む。

本明細書中で使用するように、用語「治療剤」は、患者に治療有効量で投薬する際に、治療的利点を患者に提供する化合物を参照する。本明細書中で治療剤は、薬または生物製剤として参照されてもよい。当業者は、用語「治療剤」は規制上の承認を受けている薬または生物製剤に限定されないことを理解するであろう。

本開示において、単数形「a」、「an」および「the」は、複数の参照を含み、特定の数値への参照は、文脈が他に明示しない限り、少なくともその特定の値を含む。したがって、例えば、「治療剤」への参照は、かかる治療剤および当業者に知られたその等価物などの少なくとも1つへの参照である。

値が先行詞「約」を使用して近似値として表される場合、特定の値が別の態様を形成するものと理解されるだろう。一般に、用語「約」の使用は、開示された主題によって得ようとする所望の特性に依存して変化することができる近似値を示し、それを使用する特定の文脈において、その機能に基づいて解釈され、当業者はそれをそのように解釈できるようになるであろう。いくつかの場合において、特定の値について使用される有効数字の桁数は、用語「約」の程度を決定する1つの非限定的な方法であってもよい。他の場合において、一連の値において使用される段階的な変化は、それぞれの値について用語「約」が利用可能な意図する範囲を決定するために使用することができる。

本発明の態様において、組成物は、約14個以上の炭素原子からなる分子構造を有する第一の脂肪酸またはその誘導体もしくは同類体、および約10個以下の炭素原子からなる分子構造を有する第二の脂肪酸またはその誘導体もしくは同類体を含む。第一の脂肪酸は、約14個以上の炭素原子を有するあらゆる脂肪酸であってもよい。いくつかの態様において第一の脂肪酸は約15個以上の炭素原子を有し、他の態様において第一の脂肪酸は約16個以上の炭素原子を有する。特に、第一の脂肪酸は、飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和であってもよい。第一の脂肪酸の炭化水素鎖は、直鎖状または分岐状であってもよい。好ましい態様において、第一の脂肪酸は、1または2以上のオレイン酸、リノレン酸、リノール酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸またはエルカ酸である。

第二の脂肪酸は、約10個以下の炭素原子を有する、あらゆる脂肪酸であってもよい。いくつかの態様において第二の脂肪酸は約9個以下の炭素原子を有し、他の態様において第二の脂肪酸は約8個以下の炭素原子を有する。特に、第二の脂肪酸は飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和であってもよい。第二の脂肪酸は、ケト酸またはアミノ酸であってもよい。第二の脂肪酸の炭化水素鎖は、直鎖状または分岐状であってもよい。

好ましい態様において、第一の脂肪酸は不飽和脂肪酸であり、第二の脂肪酸は飽和または分岐状の脂肪酸である。好ましい不飽和脂肪酸は、オレイン酸、リノール酸およびリノレン酸を含む。好ましい飽和または分岐状の脂肪酸は、2−ヒドロキシオクタン酸および4−オキソペンタン酸を含む。好ましい態様において、第二の脂肪酸は1または2以上のレブリン酸、2−ヒドロキシオクタン酸、4−オキソペンタン酸、プロピオン酸、吉草酸、ペルブ酸、アセト酢酸、アラニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グリシン、リシンまたはバリンである。

別の好ましい態様において、第一の脂肪酸は1または2以上のオレイン酸、リノレン酸、リノール酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸またはエルカ酸であり、第二の脂肪酸は1または2以上のレブリン酸、プロピオン酸、吉草酸、ペルブ酸、アセト酢酸、アラニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グリシン、リシンまたはバリンである。最も好ましい態様において、第一の脂肪酸はオレイン酸であり、第二の脂肪酸はレブリン酸である。

本発明の別の態様において、組成物は、約14個以上の炭素からなる分子構造を有する第一の脂肪酸、および約12個以下の炭素原子からなる分子構造を有する第二の脂肪酸を含む。第一の脂肪酸は、約14個以上の炭素原子を有するあらゆる脂肪酸であってもよい。いくつかの態様において第一の脂肪酸は約15個以上の炭素原子を有し、他の態様において第一の脂肪酸は約16個以上の炭素原子を有する。特に、第一の脂肪酸は、飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和であってもよい。第一の脂肪酸の炭化水素鎖は、直鎖状または分岐状であってもよい。

好ましい態様において、第一の脂肪酸は1または2以上のオレイン酸、リノレン酸、リノール酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸またはエルカ酸である。第二の脂肪酸は、約12個以下の炭素原子を有するあらゆる脂肪酸であってもよい。いくつかの態様において、第二の脂肪酸は、約11個以下の炭素原子を有し、他の態様において第二の脂肪酸は約10個以下の炭素原子を有する。特に、第二の脂肪酸は飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和であってもよい。第二の脂肪酸は、ケト酸またはアミノ酸であってもよい。第二の脂肪酸の炭化水素鎖は、直鎖状または分岐状であってもよい。

好ましい態様において、第二の脂肪酸は1または2以上のレブリン酸、2−ヒドロキシオクタン酸、4−オキソペンタン酸、プロピオン酸、吉草酸、ペルブ酸、アセト酢酸、アラニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グリシン、リシンまたはバリンである。別の好ましい態様において、第一の脂肪酸は1または2以上のオレイン酸、リノレン酸、リノール酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸またはエルカ酸であり、第二の脂肪酸は1または2以上のレブリン酸、プロピオン酸、吉草酸、ペルブ酸、アセト酢酸、アラニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グリシン、リシンまたはバリンである。最も好ましい態様において、第一の脂肪酸はオレイン酸であり、第二の脂肪酸はレブリン酸である。

上記のような第一および第二の脂肪酸を含む、本発明の組成物は、互いに対して等しいまたは異なる比率である第一および第二の脂肪酸の量を有してもよい。約14個以上の炭素原子を有する、第一の脂肪酸およびいくつかの態様においてその誘導体もしくは同類体は、全組成物の約0.1重量%〜約30重量%の範囲において、または全組成物の約1重量%〜約5重量%の範囲において、または全組成物の約2.5重量%において存在してもよい。いくつかの態様において、組成物は、哺乳動物において刺激を生じさせることが知られている量まで、第一の脂肪酸のあらゆる量を含んでもよく、量は2重量%までであってもよい。

約12個以下の炭素原子または約10個以下の炭素原子を有する、第二の脂肪酸およびいくつかの態様においてその誘導体または同類体は、全組成物の約0.1重量%〜約30重量%の範囲において、または全組成物の約1重量%〜約5重量%の範囲において、または全組成物の約2.5重量%において存在してもよい。組成物は、一投与当たり、第二の脂肪酸およびいくつかの態様においてその誘導体または同類体の25mgまでを含んでもよい。第一の脂肪酸の重量パーセントは、第二の脂肪酸の重量パーセントから独立して選択してもよい。

組成物は、第一および第二の脂肪酸を重量パーセントで等しい比率において含んでもよく、第二の脂肪酸よりも大きい重量パーセントの第一の脂肪酸を含んでもよく、または第一の脂肪酸よりも大きい重量パーセントの第二の脂肪酸を含んでもよい。好ましい態様において、第一の脂肪酸の重量パーセントは、第二の脂肪酸の重量パーセントよりも大きく、例えば約2.5%〜約7.5%の範囲において第一の脂肪酸を有し、約0.5%〜約2.5%の範囲において第二の脂肪酸を有する組成物、または約5%の第一の脂肪酸および約1%の第二の脂肪酸を有する組成物である。すべての範囲は両端を含み、特定の範囲の最大値および最小値は組み合わせることができる。

本発明の組成物は、上記のような種々の分子量を含む2つの脂肪酸および1または2以上の治療剤を有してもよい。本発明は、皮膚または粘膜組織を通じた浸透が困難である治療剤に特に効果的である。かかる薬および生物製剤は、たいてい高分子量、高い融点および/またはそれらの化学構造は1または2以上の縮合環を含有するものである。高分子量を有する治療剤は、約300ダルトンよりも大きい分子量を有する薬および生物製剤を含む。

他の態様において、高分子量を有する治療剤は、約350ダルトンよりも大きい分子量または約400ダルトンよりも大きい分子量を有する薬および生物製剤を含む。高い融点を有する治療剤は、約200℃よりも高い融点を有する薬および生物製剤を含む。他の態様において、高い融点を有する治療剤は、約225℃よりも高い融点または約250℃よりも高い融点を有する薬および生物製剤を含む。

例えば、かかる治療剤は、限定しないが、男女両方の健康のためのホルモンアンタゴニスト、例えばエストロゲン、プロゲスティンおよびアンドロゲンなど、副腎不全もしくは脳下垂体ホルモン過剰の炎症および/もしくは様々な兆候のための副腎皮質ステロイドおよびそれらの合成アナログ、制嘔吐剤/抗嘔吐薬、三環系抗鬱薬、偏頭痛およびNSAIDおよび麻酔剤を含む他の痛み薬、睡眠剤、いくつかのベータ遮断剤、アルファ遮断剤、神経筋遮断剤、利尿剤、抗マラリア薬、外皮用剤、代謝抵抗物質、ペプチド、例えばロイプロリド、ゴセレリンまたはヒストレリンなどを含む。

他の態様において、治療剤は、限定しないが、アルツハイマー病を処置するための剤、タンパク質同化剤、鎮痛剤、麻酔剤、制酸、抗喘息剤、抗コレステロール剤、抗脂質剤、抗凝血剤、抗痙攣剤、止痢剤、抗嘔吐剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗躁剤、抗偏頭痛、制嘔吐剤、CNS抗鬱剤、抗悪性腫瘍剤、抗肥満剤、抗パーキンソン病剤、解熱剤、抗痙攣剤、抗血栓剤、抗尿酸血性剤、抗狭心症剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、食欲抑制剤、生物製剤、脳性拡張剤、中枢神経系剤、冠状動脈拡張剤、鬱血除去剤、利尿剤、赤血球生成剤、去痰剤、胃腸鎮静剤、ホルモンもしくはホルモンアゴニストもしくはアンタゴニスト、ホルモン受容体に対して混合したアゴニストおよびアンタゴニスト特性を有する剤、血糖上昇剤、血糖降下剤、プロスタグランジンもしくはプロスタノイド、エストロゲンもしくは抗エストロゲン、プロゲストーゲンもしくは抗プロゲスティン、アンドロゲンもしくは抗アンドロゲン、鎮静剤もしくはオピオイドアゴニストもしくはアンタゴニスト、フェノチアジン、ブチロフェノン、ベンズアミド、グルココルチコイド、ドーパミンアンタゴニスト、催眠剤、血糖降下剤、イオン交換樹脂、緩下剤、ミネラル補助剤、粘液溶解剤、神経筋薬、NSAID、オリゴヌクレオチド、抗パーキンソン病剤、ペプチドもしくはポリペプチド、末梢血管拡張剤、向精神剤、ポリヌクレオチド、鎮静剤、興奮剤、甲状腺剤、抗甲状腺剤、子宮弛緩剤、子宮頸熟成剤、分娩誘発剤、ビタミン、プロドラッグ、または治癒を促進する剤を含む。

本発明の組成物における使用に好適な治療剤の特定の例は、以下を含む:ロピニロール、プラミペキソール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、ナラトリプタン、フロバトリプタン、ゾルピデム、ザレプロン、エスゾピクロン、ラメルテオン、ドキセピン、ケトプロフェン、ケトロラック、ピロキシカム、メロキシカム、ジクロフェナク、ミフェプリストン、ウリプリスタル、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、アルプロスタジル、レトロゾール、アナストロゾール、オキシコドン、ヒドロコドン、ブプレノルフィン、フェンタニル、サフェンタニル、アルフェンタニル、モルヒネ、ナロキソン、ナルトレキソン、ロイプロリド、ゴセレリン、ヒストレリン、ピリドキシン、ドキシラミン、ジメンヒドロナート、ジフェンヒドラミン、メクリジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、ドロペリドール、メタクロプラミド、ハロペリドール、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、コルチゾール、チロトロピン、チロトロピン放出ホルモン、エストラジオール、プロゲステロン、ゴナドトロピン放出ホルモン、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストまたはアンタゴニストおよびインシュリン。

本発明の組成物における使用に好適な追加の化合物は、更年期および他の内分泌系の症状のための避妊薬および/またはホルモン治療として有用であり得る、エストロゲンを含む。この明細書の他の箇所で言及されていない好適なエストロゲンは、エチニルエストラジオールおよびエストラジオール17ベータを含む。

本発明の組成物における使用に好適な追加の化合物は、更年期および他の内分泌系の症状のための、避妊薬、ホルモン治療、または両方として有用であり得る、プロゲステロンおよびプロゲスティンを含む。この明細書の他の箇所で言及されていない、好適なプロゲステロンおよびプロゲスティンは、以下を含む:プロゲステロン、ノルゲスチメート、ノルエルゲストロミン(17−デアセチルノルゲスチメートとも呼ばれる)、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、シプロテロン酢酸、ゲストデン、デソゲストレル、ジエノゲスト、ドロスペリノン(Drosperinone)、ノルエチンドロンおよび酢酸ノルエチンドロン。

本発明の組成物における使用に好適な他の化合物は抗感染剤を含む。この明細書の他の箇所で言及されていない好適な抗感染剤は、フェンチコナゾール(塩基、硝酸または両方)およびフルコナゾールを含む。 本発明の組成物における使用に好適な追加の化合物は、栄養補助剤およびビタミンを含む。この明細書の他の箇所で言及されていない、好適な栄養補助剤およびビタミンは、炭酸カルシウム、コレカルシフェロール(ビタミンDの代謝産物)、葉酸、葉酸塩およびメタホリンを含む。

本発明の組成物における使用に好適な他の化合物は、中枢神経系(CNS)疾患の処置に有用な化合物を含む。この明細書の他の箇所で言及されていない、中枢神経系(CNS)疾患の処置に有用な好適な化合物は、メチルフェニデート(例えば、ADHD用)、パロキセチン(塩基、メシル酸塩、または両方)、バルプロ酸、炭酸リチウム、フェンタニル、リドカインおよびリバスチグミンを含む。

好ましい態様において、本発明の組成物は、セロトニン受容体アンタゴニストである治療剤を含む。好ましくは、セロトニン受容体アンタゴニストは5−HT3受容体アンタゴニストを含む。さらにより好ましくは、セロトニン受容体アンタゴニストは、オンダンセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、またはその塩から選択される。最も好ましい態様において、本発明の組成物は、オンダンセトロン(本明細書中で「オンダンセトロン塩基」もまた参照する)またはオンダンセトロン塩を含む。オンダンセトロン塩酸塩は、オンダンセトロン塩の例である。

本発明の組成物は、処置を必要とする患者の皮膚または粘膜組織に投薬するように設計されてもよい。第一の脂肪酸に加えて、第二の脂肪酸、および上記のような1または2以上の治療剤、本発明の組成物は賦形剤もまた含んでもよい。本発明の組成物は、ゲル、経皮パッチ、ローション、クリーム、スプレー、ミスト、エマルジョンまたは懸濁として製剤化してもよい。ゲル、経皮パッチ、ローション、クリーム、スプレーまたはミストを製剤化するための適切な賦形剤は、当業者に容易に明らかであり、限定しないが、安定剤、乳化剤、増粘剤、抗菌剤、湿潤剤、噴射剤、展着剤、ポリマーおよび接着剤、例えば感圧接着剤などを含む。特に、経皮ゲルを形成するために使用できる賦形剤は、限定しないが、アルコール、グリコール、グリセリン、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)および水を含む。

本発明は、上記のような種々の分子量を含む2つの脂肪酸および上記のような1または2以上の治療剤を含む組成物を患者に投薬することによって、それを必要とする患者を処置する方法もまた包含する。本発明に記載の方法は、鬱病、パーキンソン病、アルツハイマー病、吐き気、偏頭痛、痛みまたはそのあらゆる組み合わせ、ならびに当業者によって理解されるであろう他の疾患または疾病を有する患者を処置するために使用できる。

本発明は、疾患または症状を処置するための医薬の製造のための、上記のような種々の分子量をそれぞれ有する2つの脂肪酸、および上記のような治療剤を含む組成物の使用もまた包含する。かかる疾患または症状は、鬱病、パーキンソン病、アルツハイマー病、吐き気、偏頭痛、痛みまたはそのあらゆる組み合わせ、ならびに当業者によって理解されるであろう他の疾患または疾病を含む。

以下の実施例は、具体的な個々の態様は、記載された本発明の範囲を限定することを意図しないが、読者はそれらをこのように解釈すべきではない。

実施例1〜4.本発明の増強剤系なしでのオンダンセトロン経皮ゲルの製造 296グラムの量のアルコールUSPを容器に入れ、1.2グラムのオンダンセトロン塩基を加え、すべて溶解するまで混合した。その後、40グラムのプロピレングリコールおよび40グラムのPEG400を連続的に加え、均一な溶液が得られるまで混合した。その後、8グラムのKlucel HFをよく懸濁するまで混合しながら加えた。最終的に、14.8グラムの精製水USPを加え、次に全混合液をゲル化剤Klucel HFが均一に膨張するまで24時間静置した。透明、均一なゲルが形成された。

上記と同様なゲルを、本発明の増強剤系なしで、経皮ゲル系の可溶化剤としてしばしば使用される成分である種々のポリエチレングリコールを加えて製造した。製造手順は実施例1において示されたものと同様であり、製剤それ自体は以下の表1に示す:

すべての4つの製剤は概観が透明で均一であった。

実施例5.市販のオンダンセトロンオルガノゲル(製剤5) オンダンセトロンオルガノゲルは、調剤薬局Custom Medicine Pharmacenterから利用可能である。それは、0.1ml当たり2mgの効力を有する、オンダンセトロン塩酸塩の複雑な製剤である。それは、6ミリグラムの日常投与のために、一日当たり3回適用することができる。それは、Poloxamer 407、ソルビン酸カリウムおよび水の水相ならびにレシチン、パルミチン酸イソプロピルおよびソルビン酸の有機相を有するPluronic Lecithin Organogel(PLO)である(www.plo-gel.com/Main/plo-gel.php)。この市販の製剤は調剤薬局から得られ、皮膚拡散試験において陽性対照として使用する。

実施例6.実施例1〜5において示された製剤1〜5を使用した皮膚浸透試験 実験の間37℃で保ったフランツ型拡散セルを使用して上記の製剤について皮膚浸透試験を行った。レセプターの溶媒はpH7.4のリン酸緩衝生理食塩水であり、レセプターの体積は12ml、浸透面積は1.77cm²であった。ヒト遺体皮膚を使用し、すべての試験は三重で行った。400マイクロリットルのそれぞれの製剤を皮膚拡散セルのドナー部位に入れ、レセプターの溶媒を継続的に混合しながら実験を開始した。レセプター相の試料を2、4、8、12、24および48時間において取得し、オンダンセトロン濃度をHPLC[Column−Waters C18 XBridge、3.5μm、4.6mm x 150mm、移動相−20mMリン酸カリウム緩衝液pH4.4:アセトニトリル(78:22)、流速−1mL/min、注入体積−10μl、検出−216nm、カラム温度−40℃、実行時間−10分]を使用して取得した。オンダンセトロンの皮膚流量および24時間後の浸透した累積量を算出し、以下の表2に示す。

図1は、表1に示されている4つの製剤について、24時間にわたってヒト皮膚を通じて浸透したオンダンセトロン塩基の平均累積量(一製剤当たり3つの拡散セル)と実施例5において議論されている市販のオルガノゲル(製剤5)のそれとを比較している。図2は、上記の5つの製剤について、平均皮膚拡散速度(一製剤当たり3つの拡散セル)を示す。

データはCustom Medicine Pharmacenterのオルガノゲルが、あらゆる標準的な非増強の製剤よりも実質的に良いことを実証している。

実施例7.オンダンセトロン塩基の化学的に増強した製剤 実施例1〜4において記載されたものと同様な水性アルコールゲルを化学的増強剤を使用して製造した。化学的増強剤はジメチルイソソルビド、オレイン酸、グリセリン、レブリン酸およびその組み合わせを使用した。本発明の好ましい態様は、オレイン酸およびレブリン酸の両方を含有した。この製剤の製造は以下のとおりである。294グラムの量のアルコールUSPを容器に入れ、4グラムのオンダンセトロン塩基を加え、すべて溶解するまで混合した。その後、40グラムのプロピレングリコール、20グラムのオレイン酸および20グラムのレブリン酸を連続的に加え、均一な溶液が得られるまで混合した。その後、8グラムのKlucel HFをよく懸濁するまで混合しながら加えた。最終的に、12グラムの精製水USPを加え、次に全混合液をゲル化剤Klucel HFが均一に膨張するまで24時間静置した。21,650cpsの粘性を有する、透明、均一なゲルが形成された。製造および試験した化学的に増強した製剤のすべてを以下の表3に示す:

注釈1.Custom Medicine Pharmacenterの市販のオルガノゲル製剤;正確な組成物は知られていない。

実施例8.化学的に増強した製剤5〜11を使用した皮膚浸透試験 実験の間37℃で保ったフランツ型拡散セルを使用して、上記の製剤について皮膚浸透試験を行った。レセプターの溶媒はpH7.4のリン酸緩衝生理食塩水、レセプターの体積は12ml、浸透面積は1.77cm²であった。ヒト遺体皮膚を使用し、すべての試験は三重で行った。ヒト皮膚を通じて浸透した皮膚流量および累積量の結果を24時間で算出し、以下の表4に示す:

上記のデータは、ジメチルイソソルビド、レブリン酸およびグリセリンと併せたレブリン酸は、ヒト皮膚を通じたオンダンセトロン塩基の浸透性を増強しないことを実証する。オレイン酸およびグリセリンと組み合わせたオレイン酸は、オンダンセトロン塩基の浸透を非増強の製剤のものよりも40〜50倍、市販のオラノゲル(oranogel)製剤のものよりも約3倍増強するように見える。我々が非常に驚いたことに、オンダセントロン(ondasentron)の浸透において、レブリン酸と併せたオレイン酸は極めて大きな増加を示し、小さい分子量の(レブリン酸)脂肪酸と、より大きい分子量の(オレイン酸)脂肪酸のものとの間の相乗効果を示した。レブリン酸それ自体はヒト皮膚を通じたオンダンセトロンの浸透に対して効果を有さないことを考慮すると、結果はさらに驚くべきことである。オレイン酸/レブリン酸の組み合わせについて、ヒト皮膚を通じたオンダンセトロンの浸透の増加は、a)非増強の製剤のものよりも450倍、b)レブリン酸のみを含有する製剤よりも255倍、c)市販のオンダンセトロンオルガノゲルよりも32倍、d)オレイン酸を含有する製剤よりも9倍高かった。

図3は、5つの製剤について24時間にわたってヒト皮膚を通じて浸透したオンダンセトロン塩基の平均累積量(一製剤当たり3つの拡散セル)、1)増強系としてオレイン酸およびレブリン酸の組み合わせを含有する本発明の製剤(製剤11)、2)増強剤としてオレイン酸を含有する製剤(製剤9)、3)増強剤としてレブリン酸を含有する製剤(製剤10)、4)増強剤を含有しない製剤(製剤1)、および5)オンダンセトロンを含有する市販のオルガノゲルの製剤、を比較する。図4は上記の5つの製剤の平均皮膚拡散速度(一製剤当たり3つの拡散セル)を示す。

実施例9.脂肪酸増強剤の含有量およびオンダンセトロン塩基の量のオンダンセトロンの皮膚浸透に対する効果を調べるための皮膚浸透試験のための製剤 表5に示す製剤を有する上記の実施例に記載されたものと同様な水性アルコールゲルを製造した。a)皮膚脂質増強系の濃度の効果、およびb)皮膚を通じて浸透する薬の量に対する薬の濃度の効果を決定するために、ヒト皮膚浸透試験をこれら4つの製剤を使用して行った。これらの製剤において、酸化から製剤を保護するために、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)を含めた。

注釈2.Custom Medicine Pharmacenterの市販のオルガノゲル製剤;正確な組成物は知られていない。

実施例10.本発明の増強した製剤12〜14および18を使用した皮膚浸透試験 皮膚浸透試験を、実験の間37℃に保ったフランツ型拡散セルを使用して製剤12〜14、18および5について行った。市販のオルガノゲルを示す製剤5を陽性対照として使用した。レセプターの溶媒はpH7.4のリン酸緩衝生理食塩水であり、レセプターの体積は12ml、浸透面積は1.77cm²であった。ヒト遺体皮膚を使用し、すべての試験は三重で行った。ヒト皮膚を通じて浸透した皮膚流量および累積量の結果を24時間で算出し、以下の表6に示す:

上記のデータは、a)組み合わせ増強系の増強剤濃度の半分または80%の減少は、皮膚を通じたオンダンセトロンの浸透に実質的に影響を及ぼさなかったことを実証する。これは、増強剤の濃度を減少させることが、増強系によって生じるあらゆる皮膚刺激を減少させるであろうことから重要であり、b)製剤において薬の濃度を増加させることは、予想通り、薬の皮膚浸透を増加させ、c)我々の発明の皮膚増強系は、市販のオルガノゲルのものよりも54〜69倍高い皮膚を通じた浸透を提供し、d)製剤における抗酸化BHTの存在はヒト皮膚を通じた薬の浸透に影響を及ぼさない。

図5は、実施例10の4つの製剤12、13、14、および5について、24時間にわたってヒト皮膚を通じて浸透したオンダンセトロン塩基の平均累積量(一製剤当たり3つの拡散セル)を比較する。図7は、実施例10の製剤12、13、14および18について、24時間にわたってヒト皮膚を通じて浸透したオンダンセトロンの平均累積量を比較する。図8は、実施例10の製剤12、13、14および18について、24時間にわたる平均皮膚拡散速度(流量)を比較する。

実施例11.オンダンセトロンの皮膚浸透に対する、増強剤の組み合わせの高分子量の脂肪酸の効果を調べるための皮膚浸透試験のための製剤 表7に示された製剤を有する、上記の実施例に記載されたものと同様な水性アルコールゲルを製造した。皮膚を通じたオンダンセトロンの浸透に対する、組み合わせ増強系の3つの種々の高分子量の脂肪酸の効果を決定するために、これら3つの製剤を使用してヒト皮膚浸透試験を行った。3つの脂肪酸はオレイン酸、リノール酸およびリノレン酸であった。

実施例12.本発明の増強剤組み合わせ系において種々の高分子量の脂肪酸を含む製剤15、16および17を使用した皮膚浸透試験 実験の間37℃で保ったフランツ型拡散セルを使用して製剤15〜17について皮膚浸透試験を行った。レセプターの溶媒はpH7.4のリン酸緩衝生理食塩水、レセプターの体積は12ml、浸透面積は1.77cm²であった。ヒト遺体皮膚を使用し、すべての試験は三重で行った。ヒト皮膚を通じて浸透した皮膚流量および累積量の結果を24時間で算出し、表8に示す。

上記のデータは、皮膚を通じた浸透は、リノール、リノレンまたはオレイン脂肪酸をそれぞれ含有する製剤15〜17について、本発明の組み合わせ増強剤系における高分子量の脂肪酸とおよそ同じであったことを実証する。データは、多くの種々の脂肪酸の組み合わせについて、本発明が広範に適用可能であるという結論を支持する。図6は、3つの製剤15、16および17ならびに市販のオルガノゲル、製剤5について、ヒト皮膚を通じて浸透したオンダンセトロン塩基の平均累積量を比較する。

実施例13.有限投与試験および無限投与試験 表9に示された製剤を有する、上記の実施例において記載されたものと同様な水性アルコールゲルを製造した。

実験の間37℃で保ったフランツ型拡散セルを使用して、市販のオルガノゲルおよび製剤19および20について、有限投与および無限投与の皮膚浸透試験を行った。レセプターの溶媒はpH7.4のリン酸緩衝生理食塩水であり、レセプターの体積は12mlであり、および浸透面積は1.77cm²であった。ヒト遺体皮膚を使用し、すべての試験は三重で行った。

有限投与実験は、皮膚に適用できる製剤の量はcm²当たり数mgに限定されているため、局所手段、例えばゲル、クリーム、スプレーおよびローションなどによって、より密接に薬の経皮適用を刺激する。有限投与試験では、3.76mg/1.77cm²(2.13mg/cm²)の平均の製剤をヒト遺体皮膚に適用した。参照製品(実施例5において記載された2mg/0.1mLのオンダンセトロンPLOゲル)を3.85mg/1.77cm²(2.18mg/cm²)で適用した。有限投与試験について、0、2、4、8、12、24および48時間後に、ヒト皮膚を通じて浸透した皮膚流量および累積量の結果を算出し、表10、図9(流量)および図10(浸透した累積量)に示す。

無限投与実験は、パッチ、マトリクスおよびリザーバの両方からの経皮適用を、薬および増強剤について皮膚の単位表面積当たり大きなリザーバを提供するそれらの能力のため、より密接に刺激する。無限投与試験について、56.1mg/1.77cm²(31.7mg/cm²)の平均の製剤をヒト遺体皮膚に適用した。参照製品(実施例5に記載された2mg/0.1mLのオンダンセトロンPLOゲル)を3.85mg/1.77cm²(2.18mg/cm²)で乾式で適用した。0、2、4、8、12、24および48時間後に、ヒト皮膚を通じて浸透した皮膚流量および累積量の結果を算出し、無限投与試験について、表11、図11(流量)および図12(浸透した累積量)に示す。

本明細書中において範囲を物理的な特性、例えば分子量など、または化学的な特性、例えば化学式などについて使用する場合、その中の特定の態様の範囲のすべての組み合わせおよび部分的組み合わせを含むことを意図する。

この文書に引用または記載された特許、特許出願および刊行物それぞれの開示は、これによって、本明細書中にその全体が参照により組み込まれる。 当業者は、多くの変更および改変を本発明の好ましい態様に対して行うことができ、かかる変更および改変は本発明の精神から逸脱することなく行うことができると理解するであろう。したがって、添付の特許請求の範囲が、すべてのかかる同等の多様性を、本発明の真の精神および範囲内に収まるように網羅することを意図する。