制备用于合成吡嗪并咔唑衍生物的哌嗪环的方法
阅读：386发布：2020-05-12
专利汇可以提供制备用于合成吡嗪并咔唑衍生物的哌嗪环的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本公开涉及一种用于合成哌嗪环的改善方法，特别是用于制备在合成吡嗪并咔唑如抗抑郁药吡吲哚中用作中间体的杂环化合物。所描述的方法用于制备吡吲哚对映异构体或其药用盐。，下面是制备用于合成吡嗪并咔唑衍生物的哌嗪环的方法专利的具体信息内容。
1.一种用于合成以下式II或III的吡吲哚对映异构体或它们的药用盐的方法：
包括以下步骤：
在第一非质子溶剂中，在碱性试剂存在下，使以下式VI的化合物(S)-6-甲基-N-((S)-
1-苯基乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-胺或以下式VIII的化合物(R)-6-甲基-N-((R)-1-苯基乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-胺：
与以下式XII的酰化化合物反应：
其中
L1是离去基团，选自-Br、-Cl、-OTs、-OMs、OH、-OR1、-OCOR1或咪唑，
R1是氢、C1-C6烷基链或者芳基，从而得到以下式X的化合物2-取代的N-((S)-6-甲基-2,
3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-基)-N-((S)-1-苯基乙基)乙酰胺或以下式XI的化合物2-取代的N-((R)-6-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-基)-N-((R)-1-苯基乙基)乙酰胺：
在第二非质子溶剂中，在碱性试剂和相转移催化剂存在下，式X的化合物或式XI的化合物进行分子内吲哚乙酰胺环化，
其中L2是离去基团，选自-Br、-Cl、-I、-OTs、-OMs、-OH、-OR1，从而产生以下式IV的化合物(S)-8-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)-3a,4,5,6-四氢-1H-吡嗪并[3,2,1-jk]咔唑-2(3H)-酮或以下式XIV的化合物(R)-8-甲基-3-((R)-1-苯基乙基)-3a,4,5,6-四氢-1H-吡嗪并[3,
2,1-jk]咔唑-2(3H)-酮：
在第三非质子溶剂中，在还原剂存在下，分别将式IV的化合物或式XIV的化合物的内酰胺环还原为以下式V的化合物或以下式IX的化合物：
以及
催化氢解或酸性苯基裂解，从而得到式II或III的吡吲哚对映异构体或其药用盐。
2.根据前一权利要求所述的方法，其中所述碱性试剂选自有机叔胺、碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐或碱金属盐。
3.根据前一权利要求所述的方法，其中所述有机叔胺是吡啶或三甲胺。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述碱金属的碳酸盐是碳酸钾或碳酸钠。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述碱金属的碳酸氢盐是碳酸氢钠或碳酸氢钾。
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述碱金属盐是氢氧化钠或氢氧化钾。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述碱性试剂是氢氧化钠，特别地所述碱性试剂是50％(w/v)的氢氧化钠水溶液。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第一非质子溶剂和所述第二非质子溶剂独立地选自氯仿、二氯甲烷、二甲氧基乙烷、乙醚或甲苯。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第一非质子溶剂是甲苯。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第二非质子溶剂是甲苯。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第三非质子溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚或甲苯。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第三非质子溶剂是四氢呋喃。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中L1是-Cl。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中L2是-Cl。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中R1是C1-C6烷基链。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中碱性试剂:式VI或VIII的化合物:式XII的化合物的摩尔比为1:1:1至15:1:4。
17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中碱性试剂:式VI或VIII的化合物:式XII的化合物的摩尔比为10:1:3。
18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述碱性试剂:式X或XI的化合物:相转移催化剂的摩尔比为1:1:0.005至15:1:0.1。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中碱性试剂:式X或XI的化合物:相转移催化剂的摩尔比为10:1:0.01。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述还原剂:式IV的化合物或式XIV的化合物的摩尔比为1:1至4:1。
21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中还原剂:式IV的化合物或式XIV的化合物的摩尔比为3.3:1。
22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述还原剂选自氢化铝锂(LiAlH4)、二异丁基氢化铝(Dibal-H)、氢化铝(AlH3)、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠或硼烷四氢呋喃(THF)复合物，优选双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠。
23.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述相转移催化剂选自季铵卤盐，如四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、苄基三丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵和苄基三丁基氯化铵。
24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述酰化化合物XII是氯乙酰氯。
25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述相转移催化剂是四丁基溴化铵。
26.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述吡吲哚对映异构体II或III的药用盐是乙酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、扁桃酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐、乙磺酸盐、谷氨酸盐、磷酸盐。
27.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述催化氢解在20-70℃、优选50℃下进行。
28.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述催化氢解进行2-8小时、优选5小时。
29.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述催化氢解在500-2000KPa、更优选700KPa的氢气压力下进行。
30.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述催化氢解在20-70℃下进行2-8小时，并且氢气压力为500KPa-2000 Kpa。
31.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述催化氢解使用选自乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇和二氯甲烷的酸化溶剂混合物进行，优选地所述酸化溶剂混合物是质子溶剂与二氯甲烷的混合物、更优选甲醇与二氯甲烷的混合物。
制备用于合成吡嗪并咔唑衍生物的哌嗪环的方法
技术领域
[0001] 本公开涉及一种用于合成哌嗪环的改善方法，特别是用于制备在合成吡嗪并咔唑如抗抑郁药吡吲哚中用作中间体的杂环化合物。所描述的方法用于制备吡吲哚对映异构体或其药用盐。
背景技术
[0002] 盐酸吡吲哚(pirlindole hydrochloride)是式I中所示的化合物
[0003]
[0004] 它是8-甲基-2,3,3a,4,5,6-六氢-1H-吡嗪并[3,2,1-jk]咔唑盐酸盐的常用名，其是以名称PyrazidolTM销售的活性药物成分。该化合物作为抗抑郁药是有效的。
[0005] 吡吲哚化学结构属于吡嗪并咔唑基团。它由一个立体异构中心组成，该中心预期存在两种对映异构体，即式II的(R)-吡吲哚和式III的(S)-吡吲哚。
[0006]
[0007] 尽管在外消旋体上进行了吡吲哚药理学数据和临床应用，但近来人们对每种对映异构体的药理学特征越来越感兴趣(WO 2015/171005 A1)。
[0008] 2014年5月9日提交的文件WO 2015/171003A1(Tecnimede group)公开了将外消旋吡吲哚拆分成光学活性吡吲哚的方法。所描述的拆分-外消旋化-再循环(RRR)合成涉及通过制备由光学活性有机酸产生的盐形式的非对映异构体对来衍生。这些非对映异构体可以通过常规技术例如结晶来分离。尽管制备实验室规模或临床前批次的(R)-或(S)-吡吲哚是一种非常有效的程序，但在工业规模上经济上不够便利，因为该方法依赖于吡吲哚外消旋体作为起始原料。
[0009] 制备吡吲哚的方法涉及哌嗪环的形成。现有技术公开了用于哌嗪环形成的不同方法，但它们通常是多步方法，并且它们受产率低、昂贵试剂阻碍，或者被报道为不成功的(Roderick et al.Journal of Medicinal Chemistry 1966,9,181-185)。
[0010] Andreeva等人(Pharmaceutical Chemistry 1992,26,365-369)描述的吡吲哚对映异构体的第一次不对称合成公开了由四氢咔唑-胺制备吡嗪并咔唑哌嗪环体系的一步法。该方法公开了非常低的产率(23.8％)，并且在二甲基亚砜(DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF)的存在下采用氢化钠(NaH)的使用，这两种条件均被描述为产生放热分解，其可引起反应着火或反应热失控。
[0011] 氢化钠与DMSO的混合物会生成二甲基亚砜阴离子(dimsyl anion)。该阴离子经常用于实验室规模，但由于其不稳定，因此其大规模使用应在特定预防措施下。二甲基亚砜阴离子分解是放热的。据报道，二甲基亚砜阴离子分解甚至在20℃时开始，而在高于40℃时，它会以相当大的速率分解(Lyness et al.US 3288860)。
[0012] DMF和氢化钠的混合物在Sax&Lewis’s Dangerous Properties of Industrial Materials(工业材料的危险特性)中报道，在高于50℃下点燃时会发生剧烈反应。Buckey等人(Chemical&Engineering News,1982,60(28),5)描述了从50℃开始的含有氢化钠和DMF的中试工厂反应器的热失控。加速量热法(ARC)测试显示放热活性低至26℃。对于DMA也可以看到类似的行为。De Wall等人(Chem.Eng.News,1982,60(37),5)报道了类似事件，其中失控始于40℃，并且在不到10分钟的时间内升高100℃，蒸发掉了大部分DMF。
[0013] 用于制备吡嗪并咔唑衍生物的哌嗪环体系的替代方法可涉及在三步法中形成内酰胺环：
[0014] 1.N-酰化反应；
[0015] 2.分子内吲哚乙酰胺环化得到内酰胺环；
[0016] 3.内酰胺还原。
[0017] 分子内吲哚氯乙酰胺环化以产生内酰胺环已被Bokanov等人(Pharmaceutical Chemistry Journal 1988,23,12,1311-1315)描述，特别是在吡嗪并咔唑酮衍生物的非对映选择性合成中。Bokanov等人没有描述内酰胺还原成哌嗪环。
[0018] 分子内吲哚氯乙酰胺环化以产生内酰胺环也已由Rubiralta等人(Journal of Organic Chemistry 1989,54,23,5591-5597)和Bennasar等人(Journal of Organic Chemistry 1996,61,4,1239-1251)二者进行描述，未预料到的结果为光环化反应。内酰胺转化率较低(<11％产率)。
[0019] 将吡嗪酮内酰胺还原成哌嗪环体系由Aubry等人(Biorganic Medicinal Chemistry Letters 2007,17,2598-2602)和Saito等人(Tetrahedron 1995,51,30,8213-8230)二者公开在生物碱天然产物的全合成中。
[0020] 需要用于制备哌嗪环衍生物的改善方法，特别是用于制备式II和III的吡吲哚对映体化合物的吡嗪并咔唑中间体前体的对映选择性方法。
[0021] 公开这些事实是为了说明本公开解决的技术问题。发明内容
[0022] 本文公开的方法提供了用于制备哌嗪环的改善方法，特别是用于制备吡嗪并咔唑，例如吡吲哚对映异构体II和III或其药用盐。
[0023] 本公开涉及式VI的化合物((S)-6-甲基-N-((S)-1-苯基乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-胺)转化为式IV的化合物(S)-8-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)-3a,4,5,6-四氢-1H-吡嗪并[3,2,1-jk]咔唑-2(3H)-酮)，其可以在两步、一个反应容器方法中制备，其涉及N-酰化和分子内吲哚乙酰胺环化。N-酰化反应是在两相碱性条件下进行的；通过过滤盐酸盐的形式回收未反应的式VI的化合物，并将其再用于N-乙酰化步骤。分子内吲哚乙酰胺环化也可在相转移催化剂条件下在两相碱性体系中进行。相转移催化剂的使用量大大减少，特别是相对于式X的化合物少于0.1当量，更特别地0.01当量。
[0024] 本公开涉及一种用于合成式II或III的吡吲哚对映异构体
[0025]
[0026] 或其药用盐的方法，包括以下步骤：
[0027] 在第一非质子溶剂中，在碱性试剂存在下，使式VI的化合物(S)-6-甲基-N-((S)-1-苯基乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-胺或式VIII的化合物(R)-6-甲基-N-((R)-1-苯基乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-胺
[0028]
[0029] 和式XII的酰化化合物
[0030] 反应，
[0031] 其中
[0032] L1是离去基团，选自-Br、-Cl、-OTs、-OMs、OH、-OR1、-OCOR1或咪唑，[0033] R1是氢、C1-C6烷基链或芳基，从而得到式X的化合物，即2-取代的N-((S)-6-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-基)-N-(((S)-1-苯基乙基)乙酰胺或式XI的化合物，即2-取代的N-((R)-6-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-基)-N-((R)-1-苯基乙基)乙酰胺
[0034]
[0035] 在第二非质子溶剂中，在碱性试剂和相转移催化剂存在下，进行式X的化合物或式XI的化合物的分子内吲哚乙酰胺环化，
[0036] 其中L2是离去基团，选自-Br、-Cl、-I、-OTs、-OMs、-OH、-OR1，从而产生式IV的化合物(S)-8-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)-3a,4,5,6-四氢-1H-吡嗪并[3,2,1-jk]咔唑-2(3H)-酮或者式XIV的化合物(R)-8-甲基-3-((R)-1-苯基乙基)-3a,4,5,6-四氢-1H-吡嗪并[3,2,1-jk]咔唑-2(3H)-酮
[0037]
[0038] 在第三非质子溶剂中，在还原剂存在下，分别将式IV的化合物或式XIV的化合物的内酰胺环还原为式V的化合物或式IX的化合物
[0039] 以及
[0040] 催化氢解或酸性苯基裂解，从而得到式II或III的吡吲哚对映异构体或其药用盐。
[0042] 在一个实施方式中，碱性试剂是氢氧化钠，特别地碱性试剂是50％(w/v)的氢氧化钠水溶液。
[0043] 在一个实施方式中，第一非质子溶剂和第二非质子溶剂可独立地选自氯仿、二氯甲烷、二甲氧基乙烷、乙醚或甲苯，优选地第一非质子溶剂可为甲苯；第二非质子溶剂也可以是甲苯。
[0044] 在一个实施方式中，第三非质子溶剂可以选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚或甲苯，优选地其可以是四氢呋喃。
[0045] 在一个实施方式中，L1可以是-Cl。
[0046] 在一个实施方式中，L2可以是-Cl。
[0047] 在一个实施方式中，R1可以是C1-C6烷基链。
[0048] 在一个实施方式中，碱性试剂:式VI或VIII的化合物:式XII的化合物的摩尔比可为1:1:1至15:1:4，优选为10:1:3。
[0050] 在一个实施方式中，还原剂:式IV的化合物或式XIV的化合物的摩尔比可为1:1至4:1，优选为3.3:1。
[0051] 在一个实施方式中，还原剂可选自氢化铝锂(LiAlH4)、二异丁基氢化铝(Dibal-H)、氢化铝(AlH3)、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠或硼烷四氢呋喃(THF)复合物(complex，配合物)，优选为双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠。
[0053] 在一个实施方式中，酰化化合物XII是氯乙酰氯。
[0054] 在一个实施方式中，相转移催化剂是四丁基溴化铵。
[0055] 在一个实施方式中，吡吲哚对映异构体III或II的药用盐可以是乙酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、扁桃酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐、乙磺酸盐、谷氨酸盐、磷酸盐。
[0056] 在一个实施方式中，催化氢解可在20-70℃、优选50℃下进行。
[0057] 在一个实施方式中，催化氢解可进行2-8小时、优选5小时。
[0058] 在一个实施方式中，催化氢解可在500KPa-2000KPa(5-20巴)、更优选700KPa(7巴)的氢气压力下进行。
[0059] 在一个实施方式中，催化氢解在20-70℃下进行，优选持续2-8小时，并且氢气压力为500KPa-2000KPa(5-20巴)。
[0060] 在一个实施方式中，催化氢解可以用选自乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇和二氯甲烷的酸化溶剂混合物进行，优选地酸化溶剂混合物是质子溶剂与二氯甲烷的混合物、更优选甲醇与二氯甲烷的混合物。
[0061] 在一个实施方式中，通过选择性还原式IV的化合物的内酰胺环以得到哌嗪环而获得式V的吡嗪并咔唑衍生物化合物。
[0062] 在一个实施方式中，通过该方法获得的式V的化合物的催化氢解产生需要简单纯化步骤(由于不需要碱化)的高纯度粗制式III化合物((S)-吡吲哚)。
具体实施方式
[0063] 本公开提供了一种用于合成哌嗪环的方法，特别是用于制备在吡嗪并咔唑的合成中用作中间体的杂环化合物。这些中间体适于在吡吲哚对映异构体的不对称合成中使用，该吡吲哚对映异构体易于转化为相应的酸盐。
[0064] 本公开涉及N-酰化和分子内环化反应以提供式IV的吡嗪并咔唑酮衍生物，(S)-8-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)-3a,4,5,6-四氢-1H-吡嗪并[3,2,1-jk]咔唑-2(3H)-酮[0065]
[0066] 另一方面涉及将式IV的化合物选择性还原成式V的哌嗪衍生物化合物，(S)-8-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)-2,3,3a,4,5,6-六氢-1H-吡嗪并[3,2,1-jk]咔唑
[0067]
[0068] 其可以进行催化氢解以得到式III的(S)-吡吲哚化合物。
[0069] 在一个实施方式中，式VI的化合物(S)-6-甲基-N-((S)-1-苯基乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-胺
[0070]
[0071] 是吡嗪并咔唑V的合成的中间体，并可以以两步来制备：
[0072] -式VII的化合物6-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-酮
[0073]
[0074] 与手性助剂(S)-(-)-α-甲基苄胺的1-缩合，随后：
[0075] -用硼氢化钠进行2-立体选择性还原。
[0076] 在一个实施方式中，本公开的方法是式II的(R)-吡吲哚的制备，其中式VI的化合物的对映异构体(R)-6-甲基-N-((R)-1-苯基乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-胺(式VIII)[0077]
[0078] 由式VII的化合物与(R)-(+)-α-甲基苄胺的缩合反应得到。
[0079] 在一个实施方式中，式VIII的化合物可被酰化、环化并还原以产生式IX的化合物(R)-8-甲基-3-((R)-1-苯基乙基)-2,3,3a,4,5,6-六氢-1H-吡嗪并[3,2,1-jk]咔唑[0080]
[0081] 其可以进行催化氢解以得到式II的(R)-吡吲哚化合物。
[0082] 本公开的另一方面涉及式VI的化合物的N-酰化反应，生成式X的化合物2-取代的N-((S)-6-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-基)-N-(((S)-1-苯基乙基)乙酰胺
[0083]
[0084] 本公开的另一方面涉及式VIII的化合物的N-酰化反应，生成式XI的化合物2-取代的N-((R)-6-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-基)-N-((R)-1-苯基乙基)乙酰胺[0085]
[0086] 在一个实施方式中，使式VI的化合物或式VIII的化合物与式XII的化合物(其中L1和L2为离去基团)在合适的溶剂中和在合适的碱性试剂存在下反应。
[0087]
[0088] 离去基团的实例包括但不限于卤素(例如-Br、-Cl)、或磺酸醇基(sulfonic alcohols)(例如-OTs和-OMs)、或羟基-OH、或烷氧基(例如-OR1)、或羧酸的酸酐(例如-OCOR1)、或咪唑。优选地，L1是-Cl。R1是氢、C1-C6烷基、或者芳基。
[0089] 式XII的化合物也可以由式XIII的烯酮表示
[0090]
[0091] 式XIII的烯酮化合物可以商购获得，或者它可以由式XII的化合物原位制备。现有技术公开了由酰化剂XII制备烯酮的程序(例如，Brady et al.Journal of Organic Chemistry 1981,vol.46,20p.4047-4050)。
[0092] 在一个实施方式中，根据本公开的用于将式VI的化合物转化为式X的化合物的合适溶剂选自但不限于非质子溶剂，例如氯仿、二氯甲烷(DCM)、二甲氧基乙烷(DME)、乙醚或甲苯。
[0093] 在一个实施方式中并且为了获得甚至更好的结果，上述合适的溶剂优选为甲苯。
[0094] 在一个实施方式中，根据本公开的合适的碱性试剂选自但不限于有机叔胺(例如吡啶或三乙胺)，或碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐(例如碳酸钾或碳酸钠或碳酸氢钠或碳酸氢钾)，或碱金属盐(例如氢氧化钠(NaOH)和氢氧化钾(KOH))。
[0095] 在一个实施方式中并且为了获得甚至更好的结果，优选地，碱性试剂是氢氧化钠，甚至更优选地，碱性试剂是50％(w/v)的氢氧化钠水溶液。
[0096] 在一个实施方式中并且为了获得甚至更好的结果，优选地酰化反应组分碱性试剂、式VI的化合物和式XII的化合物之间的摩尔比为1:1:1至15:1:4，更优选地其为10:1:3。
[0097] 在一个实施方式中并且为了获得甚至更好的结果，优选地酰化反应组分碱性试剂、式VIII的化合物和式XII的化合物之间的摩尔比为1:1:1至15:1:4，更优选地其为10:1:3。
[0098] 在一个实施方式中，反应在-10℃至20℃、优选0-5℃的温度下进行30分钟至10小时、更优选4小时。
[0099] 在一个实施方式中，优选地式XII的化合物是酰基卤化物。
[0100] 本公开的另一个实施方式涉及在合适的溶剂中并且在合适的碱性试剂和相转移催化剂的存在下，式X的化合物的分子内吲哚乙酰胺环化成式IV的化合物，其中L2是离去基团。
[0101] 本公开的另一个实施方式涉及在合适的溶剂中并且在合适的碱性试剂和相转移催化剂存在下，式XI的化合物的分子内吲哚乙酰胺环化为式XIV的化合物(R)-8-甲基-3-((R)-1-苯基乙基)-3a,4,5,6-四氢-1H-吡嗪并[3,2,1-jk]咔唑-2(3H)-酮
[0102]
[0103] 其中L2是离去基团。
[0104] 离去基团的实例包括但不限于卤素(例如-Br、-Cl、-I)，或磺酸醇基(例如-OTs和-OMs)，或烷氧基(例如-OR1)。优选地，L2是-Cl。R1是氢、C1-C6烷基、或者芳基。
[0105] 在一个实施方式中，式XII的化合物优选为氯乙酰氯。
[0106] 在一个实施方式中，根据本公开的合适的碱性试剂选自但不限于有机叔胺(例如吡啶或三甲胺)，或碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐(例如碳酸钾或碳酸钠或碳酸氢钠或碳酸氢钾)，或碱金属盐(例如氢氧化钠和氢氧化钾)。
[0107] 在一个实施方式中并且为了获得甚至更好的结果，碱性试剂优选为氢氧化钠，甚至更优选地，碱性试剂是50％(w/v)的氢氧化钠水溶液。
[0108] 在一个实施方式中，根据本发明的合适的溶剂选自但不限于非质子溶剂，例如氯仿、二氯甲烷、二甲氧基乙烷、乙醚或甲苯。优选地，溶剂是甲苯。
[0109] 在一个实施方式中，根据本公开的合适的相转移催化剂选自但不限于，包含季铵盐的组，例如四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、苄基三丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵和苄基三丁基氯化铵。
[0110] 在一个实施方式中并且为了获得甚至更好的结果，优选地，相转移催化剂是四丁基溴化铵。
[0111] 在一个实施方式中并且为了获得甚至更好的结果，优选地，环化反应组分碱性试剂、式X的化合物和相转移催化剂之间的摩尔比为1:1:0.005至15:1:0.1。更优选地，其为10:1:0.01。
[0112] 在一个实施方式中并且为了获得甚至更好的结果，优选地，环化反应组分碱性试剂、式XI的化合物和相转移催化剂之间的摩尔比为1:1:0.005至15:1:0.1。更优选地，其为10:1:0.01。
[0113] 在一个实施方式中，环化反应在20℃至100℃、优选在65℃的温度下进行30分钟至2小时、更优选1小时。
[0114] 本公开的另一个实施方式涉及在合适的溶剂中、特别是在非质子溶剂中，以及使用合适的还原剂，式IV的化合物还原为式V的化合物的选择性内酰胺还原反应。
[0115] 本公开的另一个实施方式涉及在合适的溶剂、特别是非质子溶剂中，以及使用合适的还原剂，式XIV的化合物还原为式IX的化合物的选择性内酰胺还原反应。
[0116] 根据本公开，合适的还原剂包括但不限于有机锂试剂(例如氢化铝锂(LiAlH4))、二异丁基氢化铝(Dibal-H)、氢化铝(AlH3)或双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠，而且还包括有机硼试剂或复合物，例如硼烷THF复合物。
[0117] 在一个实施方式中并且为了获得更好的结果，优选地还原剂是双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠。
[0118] 在一个实施方式中，用于制备根据本公开的式V的化合物或式IX的化合物的合适溶剂包括但不限于非质子溶剂，例如二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚和甲苯。
[0119] 在一个实施方式中并且为了获得甚至更好的结果，非质子溶剂优选为四氢呋喃。
[0120] 在一个实施方式中，优选地，内酰胺还原组分还原剂:式IV的化合物的摩尔比为1:1至4:1，更优选其为3.3:1。
[0121] 在一个实施方式中，优选地，内酰胺还原组分还原剂:式XIV的化合物的摩尔比为1:1至4:1，更优选其为3.3:1。
[0122] 在一个实施方式中，内酰胺还原在室温至100℃的温度下发生，优选在50℃下进行30分钟至5h，优选地进行30分钟至3h，更优选地1h。
[0123] 在一个实施方式中，可以将通过根据本公开的方法获得的中间体V进行催化氢解或酸性苯基乙基裂解。在酸化的有机溶剂混合物中的催化氢解，得到式III的化合物(S)-吡吲哚。催化氢解在氢气压力下或在转移氢解条件下。
[0124] 在一个实施方式中，可以将通过根据本公开的方法获得的中间体IX进行催化氢解或酸性苯基乙基裂解。在酸化的有机溶剂混合物中的催化氢解，得到式III的化合物(R)-吡吲哚。催化氢解在氢气压力下或在转移氢解条件下。
[0125] 在一个实施方式中，优选地通过酸性裂解试剂如硼或三卤化铝进行酸性苯基乙基裂解。更优选地，酸性裂解剂为三氯化硼、三溴化硼或氯化铝。
[0126] 在一个实施方式中，优选地，催化氢解使用非均相催化剂并且在氢气压力下进行。优选地，非均相催化剂是钯/炭(钯碳，palladium on charcoal)。更优选地，非均相催化剂将具有约3.2mol％的钯含量。
[0127] 在一个实施方式中，优选地，用于催化氢解的氢气压力为500KPa-2000KPa(5-20巴)，更优选700KPa(7巴)。
[0128] 在一个实施方式中，优选地，用于催化氢解的温度可以为20-70℃。更优选地，温度为50℃。
[0129] 在一个实施方式中，优选地，催化氢解持续2至8小时、更优选5小时的时间段。
[0130] 在一个实施方式中，合适的催化氢解酸化溶剂混合物可以是选自乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇和二氯甲烷的有机溶剂的混合物，优选地，该溶剂混合物由质子溶剂与二氯甲烷的混合物组成，更优选地，由甲醇与二氯甲烷的混合物组成。
[0131] 在一个实施方式中，溶剂混合物的酸化优选通过吸收HCl气体而发生。
[0132] 在一个实施方式中，获得的高纯度粗制式III或式II的化合物不需要任何碱中和，并迅速从水和/或质子溶剂中重结晶。
[0133] 本公开的一个具体实施方式是包括以下步骤的方法：
[0134] 将式VI或VIII的化合物置于甲苯中；
[0135] 在0-5℃下添加50％(w/v)的NaOH水溶液；
[0136] 在足以使反应发生的温度和时间下，特别是在0-5℃下持续4小时，将氯乙酰氯在甲苯中的混合物加入到之前获得的组合中；
[0137] 向前一步得到的冰水冷却的反应混合物中加水；
[0138] 分离各相，并用甲苯萃取水相；
[0139] 用有机或无机酸溶液处理有机相，并过滤所得的悬浮液，特别是2M HCl水溶液；
[0140] 回收被确定为式VI化合物的盐或式VIII化合物的盐的经过滤的固体，并在氯乙酰化步骤中重复使用；
[0141] 分离母液的相，并用甲苯萃取水相；
[0142] 干燥有机相、过滤并减压浓缩，从而得到粗制式X或XI化合物在甲苯中的混合物；
[0143] 在足以允许反应发生的温度和时间下，特别是在65℃下持续1小时，将相转移催化剂和50％(w/v)的氢氧化钠水溶液添加到前一步中获得的粗产物(特别是在甲苯中)混合物中；
[0144] 在0℃下向混合物中加水，并分离各相；
[0145] 用HCl水溶液和水洗涤有机层；
[0146] 干燥有机层、过滤并蒸发，从而得到式IV或XIV的化合物；
[0147] 将式IV的化合物或式XIV的化合物置于THF中；
[0148] 在足以使反应发生的温度和时间下，将双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠在THF中的混合物添加到预先制备的THF混合物中(可以需要额外的双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠在甲苯中的混合物)；
[0149] 加入5％(w/v)的NaOH水溶液、水和DCM；
[0150] 分离各相，并用DCM提取水相；
[0151] 干燥有机相、过滤并蒸发溶剂，从而得到粗制式V或IX的产物；
[0152] 将在前一步中获得的粗产物放入DCM中，并添加甲醇(MeOH)以获得式V或IX的化合物。
[0153] 本公开的方法适合于工业用途并且具有优点，例如在由甲苯和50％(w/v)的氢氧化钠水溶液的混合物制成的两相体系中使用酰氯，特别是乙酰氯的混合物，作为三甲胺和酰氯的不稳定的混合物的替代物；并且所使用的相转移催化剂加载量也大大降低，特别是相对于式X的化合物而言小于0.1当量。
[0154] 本公开的方法还描述了将内酰胺环选择性还原成哌嗪。
[0155] 在一个实施方式中，根据本公开的药用盐包括式II和III的化合物能够形成的具有治疗活性的无毒酸盐形式。
[0156] 作为碱以其游离形式存在的式II和III化合物的酸加成盐形式可以通过用适当的酸处理游离碱而获得，所述酸例如无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；或有机酸，诸如例如乙酸、柠檬酸、无水柠檬酸、扁桃酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、马来酸、丙二酸、富马酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、环己氨磺酸(环拉酸，环己烷氨基磺酸，cyclamic acid)、乙磺酸、谷氨酸、1,2-乙二磺酸等。
[0157] 在一个实施方式中，可以通过用碱处理将盐形式转化为游离形式。
[0158] 在一个实施方式中，式II和III的化合物及其盐可以是溶剂化物的形式，其包括在本公开的范围内。这样的溶剂化物包括例如水合物、醇化物等。
[0159] 在一个实施方式中，在所有上述范围内，光学活性中心可以采取构型‘R’或‘S’。
[0160] 在一个实施方式中，式I、II和III的化合物以及一些中间体在其结构中具有一个或两个立体异构中心。该立体异构中心可以R或S构型存在，所述R和S符号与Pure Applied Chemistry 1976,45,11-30中描述的规则相对应地使用。
[0161] 本公开涉及式I、II和III的化合物或中间体的所有立体异构形式，例如对映异构体和非对映异构体形式。
[0162] 由式VII的化合物开始的式III的化合物的制备可以在一系列分离的反应中进行，由此分离出每种中间体，或者可以可嵌入式合成(telescopic synthesis)的形式进行。
[0163] 为了本公开的目的，当对映异构体纯度等于或大于97％时，其被视为对映体纯。
[0164] 根据本公开内容，可以将通过本公开的方法制备的吡吲哚对映异构体II和III制备成对于治疗CNS病症特别是抑郁症特别有用的药物组合物。这样的组合物包含(R)-吡吲哚II或(S)-吡吲哚III以及本领域技术人员已知的药物载体和/或赋形剂。
[0165] 实施例1-(S)-8-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)-3a,4,5,6-四氢-1H-吡嗪并[3,2,1-jk]咔唑-2(3H)-酮-式IV的制备
[0166]
[0167] 在一个实施方式中，(S)-8-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)-3a,4,5,6-四氢-1H-吡嗪并[3,2,1-jk]咔唑-2(3H)-酮(式IV)的制备如下进行。在0-5℃下，向VI(S)-6-甲基-N-((S)-1-苯基乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-胺(30g,98.5mmol)的甲苯(300mL)溶液中逐滴加入50％(w/v)NaOH水溶液(79g)，然后在0-5℃下，逐滴加入氯乙酰氯(12mL,148mmol,1.5当量)在甲苯(15mL)中的溶液。将混合物在0-5℃下搅拌约2.5h，并在0-5℃下逐滴加入另外的氯乙酰氯(12mL,148mmol,1.5当量)在甲苯(15mL)中的溶液。将混合物在0-5℃下搅拌约1.5h。向反应混合物中加水，保持温度低于5℃。分离各相，并用甲苯萃取水相。有机相用2M HCl水溶液处理。将得到的悬浮液过滤。过滤的固体被确定为VI的HCl盐，其可以使其游离并使其回到氯乙酰化步骤。分离母液的相，并用甲苯萃取水相。有机相经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至约350mL，作为在甲苯中的溶液。粗制式X的产物化合物的甲苯溶液在下一步中反应。
[0168] 在一个实施方式中，在相同的反应容器中，向在前一步中获得的粗制中间体的甲苯溶液中添加TBAB(0.394g,1.22mmol,前一步的理论产率为1w/w％)和50％(w/v)的NaOH水溶液(8.1g,10当量)。将反应混合物在65℃下搅拌1小时，同时反应完成。在0℃下向混合物中加水，并分离各相，有机相用HCl水溶液和水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，从而得到32.87g的化合物IV(S)-8-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)-3a,4,5,6-四氢-1H-吡嗪并[3,2,1-jk]咔唑-2(3H)-酮(产率：两步为97％)，为棕色固体。粗产物在下一步骤中反应而无需进一步纯化。
[0169] 实施例2-(S)-8-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)-2,3,3a,4,5,6-六氢-1H-吡嗪并[3,2,1-jk]咔唑–式V的制备
[0170]
[0171] 在一个实施方式中，(S)-8-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)-2,3,3a,4,5,6-六氢-1H-吡嗪并[3,2,1-jk]咔唑(式V)的制备如下进行。向32.87g的IV(S)-8-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)-3a,4,5,6-四氢-1H-吡嗪并[3,2,1-jk]咔唑-2(3H)-酮(95.4mmol)在干燥的THF(170mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入66mL的双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70w/w％，237mmol，2.5当量)。将反应混合物加热至40℃，并在添加结束时将混合物在50℃下搅拌直至起始原料完全消耗。逐滴加入另外的22mL的双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠溶液(70w/w％,79mmol,0.8当量)。完成后，将混合物冷却至室温，并小心加入5％NaOH水溶液。将水和DCM加入到混合物中，分离各相，并将水相用DCM萃取。有机相经Na2SO4干燥、过滤、并蒸发溶剂，从而得到褐色固体(28.8g)。将该粗产物溶解在DCM中，并加入MeOH。白色固体沉淀。过滤固体，用MeOH洗涤，从而得到V(S)-8-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)-2,3,3a,4,5,6-六氢-
1H-吡嗪并[3,2,1-jk]咔唑14.6g(产率：46％)，为灰白色的棉絮状固体。
1H-吡嗪并[3,2,1-jk]咔唑14.6g(产率：46％)，为灰白色的棉絮状固体。
[0172] 实施例3-(S)-吡吲哚盐酸盐-式III的制备
[0173] 在一个实施方式中，(S)-吡吲哚盐酸盐III的制备如下进行。将游离胺V((S)-8-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)-2,3,3a,4,5,6-六氢-1H-吡嗪并[3,2,1-jk]咔唑)(8.32g，25mmol)溶于DCM(42mL)中，并加入过量的HCl的MeOH(42mL)溶液。减压蒸发溶剂至干，以得到黄色油。将残余物溶解在MeOH(120mL)中，并加入到Pd/C(1.74g,约50％的水)在MeOH(20mL)中的分散体中。将反应混合物在50℃在750Kpa(7.5巴)的氢气压力下搅拌5h。完成(HPLC)后，将悬浮液通过硅藻土垫过滤，并将滤饼用MeOH洗涤。检查所得溶液的pH(<3)，并将其蒸发，从而得到粗制式III化合物的盐酸盐。向粗物质中加入iPrOH，并将悬浮液在回流下搅拌。过滤悬浮液，并将产物真空干燥，得到(S)-吡吲哚的盐酸盐，式III的化合物(5.11g,19.5mmol,产率：77％)。纯度>99.5％(HPLC)。对映体纯度99.5％(手性HPLC)。MS+
(ESI)：m/z 227.2(M+H) 。
(ESI)：m/z 227.2(M+H) 。
[0174] 表1.比较产率
[0175]
[0176] 出人意料的是，本公开的用于合成式II或III的吡吲哚对映异构体的方法比文献中已经公开的方法产生更高的单步(individual)和整体产率。特别是较高的内酰胺环形成产率，本公开描述了97％的产率，而Bokanov等人报道了42％产率。对于哌嗪环形成也观察到更高的产率，本公开描述了45％的产率而不是Andreeva等人所显示的23.8％。对于氢解观察到相同的结果，Andreeva等人公开了用于吡吲哚盐分离的产率为42％，并且本公开描述了相同转化的产率为77％。现在公开的方法的另一个优点是可以从催化氢解中除去有毒化合物苯的可能性。甚至进一步的优点是，现在公开的方法也比例如Andreeva et al.1992公开的方法更安全，在后者方法中，在二甲基亚砜(DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF)存在下使用氢化钠(NaH)。现在公开的方法是更安全的，因为从所述方法不会产生任何放热分解。
[0177] 每当在本文献中使用时，术语“包括”旨在表示存在所述特征、整数、步骤、组分，但不排除存在或增加一个或多个其他特征、整数、步骤、组分或它们的组。
[0178] 本领域普通技术人员将理解，除非本文另外指出，否则所描述的步骤的特定顺序仅是说明性的，并且在不脱离本公开的情况下可以改变。因此，除非另有说明，否则所描述的步骤是如此无序的，意味着在可能的情况下，可以任何方便或期望的顺序来执行步骤。
[0180] 上述实施方式是可组合的。
[0181] 所附权利要求进一步阐述了本公开的特定实施方式。
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