【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は優れた血管拡張作用、降圧作用、抗高脂血症作用及び血小板凝集抑制作用を有する新規なピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン誘導体又はその塩、並びにこれを有効成分とする循環器系疾患治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】我が国の人口の老齢化に伴い、その死因は循環器系疾患が増加し、悪性腫瘍と共に大きな割合を占めていることは周知の事実である。 循環器系疾患治療薬として血管拡張により血圧を降下させ且つ血流の改善作用を行うことは極めて有効な方法であり、また血小板凝集作用を抑制することは動脈血栓の発生を防止する有用な手段である。 またＣａ ⁺⁺ブロッカ−作用を有する化合物は抗不整脈作用を有する場合が多く、これらの疾患は相互に関連がある。 したがって、これらの循環器系疾患に対し総合的に有効な薬剤の開発が望まれている。

【０００３】かかる観点に立脚し、本発明者らは先に下記一般式（Ａ）：

【０００４】

【化２】

【０００５】で表わされるピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体が優れた循環器系疾患に対する治療効果を有することを見出し、特許出願した（特開平２−２７５８８２号公報）。 しかしながら、
この化合物（Ａ）はｉｎ ｖｉｔｒｏでは優れた効果を示すが、ｉｎ ｖｉｖｏにおいてはピロリン環部分が容易に酸化的代謝を受け不活性化が起こってしまい、効果が持続しないという欠点を有していた。

【０００６】続いて本発明者らは、下記一般式（Ｂ）：

【０００７】

【化３】

【０００８】で表される化合物が生体内で不活性化し難く、薬効の持続が良好であることを見出し、上記式（Ａ）の化合物の欠点を克服する薬剤となることを期待して特許出願した（特開平５−２５５３７７号公報）。

【０００９】ところが、上記式（Ｂ）の化合物は、ピロリン環部分への酸化的代謝を避けるべくアルキル基等の置換基を導入しているために種々の立体異性体が存在する。 このため、式（Ｂ）の化合物を医薬品として製品化する場合にはこれらの立体異性体を分離する必要があり、製造コストが高くなってしまうという問題があった。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】以上のとおり、循環器系に対する優れた薬理活性を有する化合物が見出されながら、生体内での不活性化や製造コストが問題となり、
未だ、優れた循環器系疾患治療剤として現実に製品化し得る化合物が得られていないのが実情である。

【００１１】

【課題を解決する為の手段】かかる実情に鑑み鋭意検討を行った結果、本発明者らは、後記式（Ｉ）で表わされる化合物が循環器系に対する極めて優れた薬理活性を有することを見出し、その薬効の持続性が良好であるばかりでなく、その比較的簡単な構造のため製造工程で立体異性体を生じないため製造コストを低く抑えることが可能であることを確認して本発明を完成した。

【００１２】すなわち、本発明は次の式（Ｉ）

【００１３】

【化４】

【００１４】式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表す、で示される８−置換−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン誘導体又はその薬学的に許容される塩、
およびこれらの化合物を有効成分とする循環器系疾患治療剤を提供するものである。

【００１５】本発明が提供する化合物は、薬効の持続化及び製造コストの面で前記式（Ａ）並びに（Ｂ）で表される化合物の各問題点を克服し得るものであり、優れた循環器系疾患治療剤として現実の製品化が期待されるものである。

【００１６】以下に本発明の化合物について詳細に説明するが、本明細書中において、「低級」なる語はこの語が付された基または化合物の炭素原子数が１〜７個、好ましくは１〜４個であることを意味する。

【００１７】また、「低級アルキル基」は直鎖状または分岐鎖状のいずれでもよく、例えばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル等が挙げられるが、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルであり、特に好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである。

【００１８】さらに、「ハロゲン原子」とは、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素等である。

【００１９】本発明化合物（Ｉ）は、例えば模式的に示した下記反応式の各工程に従い製造することができる。

【００２０】

【化５】

【００２１】（式中、Ｒ'はヒドロキシ基の保護基を表し、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒは前記定義と同様の意味を表す。）

【００２２】すなわち、工程（ａ）は、エチルブロモヒドリン（ＩＩ）のヒドロキシ基を保護して式（ＩＩＩ）
で示される化合物を得る工程である。 ここで、ヒドロキシ基の保護基としては、例えばアセチル、ベンゾイル等の脂肪族あるいは芳香族アシル基；ベンジル、トリフェニルメチル等のアラルキル基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル等の置換若しくは非置換ベンジルオキシカルボニル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、フェニルイソプロピルジメチルシリル等の置換シリル基；テトラヒドロピラニル基等を例示することができるが、好ましくは、トリフェニルメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基又はテトラヒドロピラニル基が用いられる。

【００２３】反応は、それ自体不活性な溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン、ジクロルメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ
ｅｒｔ−ブタノール等の適当な溶媒中で、好ましくは例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン、ピリジン、イミダゾール、ピコリン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の有機塩基の存在下、上記で保護基として例示した基がハロゲン化された化合物、例えばトリフェニルメチルクロリド、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドと式（ＩＩ）の化合物とを約０〜約６０℃程度の温度で数分〜約２時間攪拌することによって行うことができる。 また、トシル酸、トシル酸ピリジンもしくは酸性基を有するイオン交換樹脂の存在下にジヒドロピランと式（Ｉ
Ｉ）の化合物とを約０〜約６０℃程度の温度で数分〜約２時間攪拌することによっても行うことができる。

【００２４】なお、反応は不活性ガス、例えば窒素ガス、アルゴンガス気流中で行うことが好ましい。

【００２５】上記の反応により式（ＩＩＩ）の化合物が得られ、反応液はそのまま次の工程で用いることができるが、必要に応じて、反応液を通常行われる精製手段、
例えばろ過、デカンテーション、抽出、洗浄、溶媒留去、カラム又は薄層クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、昇華等に付すことにより、式（ＩＩＩ）の化合物を単離精製することもできる。

【００２６】工程（ｂ）は、上記工程で得られる式（Ｉ
ＩＩ）の化合物に例えばマロン酸ジエチル等のマロン酸ジ低級アルキルエステルを反応させて式（ＩＶ）で示される化合物に変換する工程である。 反応は前記で例示した中から選択される溶媒中で、前記した有機塩基または無機塩基、例えばナトリウム等の塩基の存在下に、式（ＩＩＩ）の化合物とマロン酸ジエチルとを、溶媒の沸点程度の比較的高温で約２〜約２４時間攪拌することにより行うことができる。

【００２７】上記の反応で得られる式（ＩＶ）の化合物は、反応液のまま次の工程に用いることができるが、必要に応じて、前記した通常の精製手段により単離精製することもできる。

【００２８】次の工程（ｃ）は上記工程で得られる式（ＩＶ）の化合物に３−アミノ−４−シアノピラゾールを反応させて、式（Ｖ）で示される化合物を得る工程である。 反応は、前記した中から適宜選択される溶媒中で、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の塩基の存在下、両化合物を溶媒の沸点程度の比較的高温で約２時間〜約一日攪拌することによって行うことができる。

【００２９】なお、反応は不活性ガス、例えば窒素ガス又はアルゴンガス気流中で行うことが好ましい。

【００３０】上記の反応で得られる式（Ｖ）の化合物は、反応液のまま次の工程に用いることができるが、必要に応じて、前記した通常の精製手段により単離精製することもできる。

【００３１】次の工程（ｄ）は、上記工程で得られる式（Ｖ）の化合物をハロゲン化し、式（ＶＩ）で示される化合物を得る工程である。 反応は、無溶媒又は前記した中から適宜選択される溶媒中で、好ましくは前記例示した有機塩基、より好ましくはトリエチルアミンの存在下に、式（Ｖ）の化合物と、例えば五塩化リン、チオニルクロリド、オキシ塩化リン等のハロゲン化剤とを、溶媒の沸点程度の比較的高温で約３０分〜約５時間攪拌することにより行うことができる。

【００３２】上記の反応で得られる式（ＶＩ）の化合物は、反応液のまま次の工程に用いることができるが、必要に応じて、前記した通常の精製手段により単離精製することもできる。

【００３３】次の工程（ｅ）は上記工程で得られる式（ＶＩ）の化合物にアンモニア又は低級アルキルアミンを反応させて、式（ＶＩＩ）で示される化合物を得る工程である。 ここで、原料として用いられる低級アルキルアミンとしては、前記定義した低級アルキル基でモノ置換されたアミンが挙げられるが、具体的にはメチルアミン、エチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン等が例示でき、特にｔｅｒｔ−ブチルアミンが好ましい。 反応は、
前記した中から適宜選択される溶媒中で、好ましくは前記例示した有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に、式（ＶＩ）の化合物とアンモニア又は低級アルキルアミンとを、溶媒の沸点程度の比較的高温で約３０分〜
５時間攪拌することにより行うことができる。

【００３４】なお、反応は不活性ガス、例えば窒素ガス又はアルゴンガス気流中で行うことが好ましい。

【００３５】上記の反応で得られる式（ＶＩＩ）の化合物は、反応液のまま次の工程に用いることができるが、
必要に応じて、前記した通常の精製手段により単離精製することもできる。

【００３６】工程（ｆ）は上記工程で得られる式（ＶＩ
Ｉ）の化合物を脱ハロゲン化して、本発明の式（Ｉ）で示される化合物を合成する工程である。 脱ハロゲン化のためには、芳香族ハロゲン化合物を脱ハロゲン化するために通常行われる還元反応を用いることができるが、式（ＶＩＩ）の化合物の３位シアノ基が還元されない程度の緩和な条件下で行うことが好ましい。 このような反応を具体的に例示すれば、前記した中から適宜選択される溶媒中で、塩化パラジウム存在下、式（ＶＩＩ）の化合物と水素化ホウ素ナトリウムを攪拌することによって、
目的とする本発明の化合物（Ｉ）を合成することができる。

【００３７】以上の方法で本発明の化合物を合成することができるが、式（Ｉ）の化合物は必要に応じて有機酸又は無機酸で処理することにより任意の酸付加塩とすることもできる。 ここで用いられる有機酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等の低級脂肪酸；安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸等の置換又は未置換の安息香酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の（ハロ）
低級アルキルスルホン酸；ベンゼンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸等の置換又は未置換のアリールスルホン酸；ジフェニルリン酸等の有機リン酸を挙げることができ、無機酸としては、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ホウフッ化水素酸、過塩素酸、亜硝酸等が挙げられる。

【００３８】以上のとおり、本発明の化合物はその構造式中に不斉炭素原子を有しないため製造過程で立体異性体が生ぜず、低コストで量産が可能である。 かかる本発明の化合物の優れた薬理効果については後述する。

【００３９】本発明化合物（Ｉ）は医薬としてヒトに投与する場合、年齢及び症状等によっても異なるがその有効量、例えば、通常１日に１０〜１００mgを１〜３回に分けて経口投与するのが好ましい。 本発明の循環器系疾患治療剤は種々の剤型、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、トロ−チ剤、液剤等の経口投与剤とすることができる。 上記製剤化は、それ自体公知の方法によってなし得る。 すなわち、本発明化合物（Ｉ）をデンプン、マンニト−ル、乳糖等の賦形剤；カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロ−ス等の結合剤；結晶セルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スカルシウム等の崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤等を適宜組み合せて処方することにより錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤又はトロ−チ剤を製造することができる。 かかる経口投与剤をヒトに投与する場合、年齢及び症状等によっても異なるがその有効量、例えば、通常１日に１
０〜１００mgを１〜３回に分けて経口投与するのが好ましい。

【００４０】また、本発明の循環器系疾患治療剤は注射剤とすることもできる。 この製剤化は、例えば、界面活性剤や分散剤等により予め生理食塩水等の水性担体に分散又は可溶化しておいてもよいし、あるいはまた、必要時にその都度分散又は可溶化し得るよう注射用結晶製剤又は凍結乾燥製剤としてもよい。 上記水性担体には前述の成分以外にｐＨ調整剤や安定化剤を任意成分として加えてもよい。 かかる注射剤の投与量及び投与経路は特に限定されず、病状や患者の特性に合わせて静脈内、動脈内、皮下又は腹腔内に安全かつ必要な量を投与することができる。 これらの投与は一気に投与してもよいし点滴等により徐々に投与してもよい。

【００４１】以下に本発明の化合物の薬理試験及び毒性試験の結果を説明する。 ［薬理試験］本発明化合物（Ｉ）の無麻酔自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）における降圧作用を、ｔａｉｌ−ｃ
ｕｆｆ法により評価した。 被験薬物としては、後記実施例６で製造された化合物（７）を用いた。 また、対照化合物としては前記化合物（Ａ）［Ｒａ＝Ｃ（ＣＨ ₃ ）
₃ ；特開平２−２７５８８２号公報参照］を用いた。 被験薬物及び対照化合物を、５ｍｇ／ｋｇをそれぞれ０．
５％ＣＭＣ生理食塩水に懸濁して１群４匹のラットに経口投与した。 降圧作用は、薬物投与後の血圧の変化を正常時血圧を１００％とした降圧率（％）で表わし、最大反応時の降圧率（％）を求めて評価した。 また、投与後３時間、５時間及び８時間の降圧率（％）の経時変化をプロットして血圧降下率曲線を求め、この曲線下の面積（降圧面積）から降圧作用の持続性を評価した。 結果を表１に示した。

【００４２】

【表１】

【００４３】上記の結果から明らかなように、対照化合物（Ａ）と比較して本発明の化合物（７）の著しい降圧作用及び持続性が認められた。

【００４４】また、他の薬理試験結果から、本発明の化合物にはＫ ⁺チャンネルオープナーとしての作用、ＮＯ
遊離作用、およびホスホジエステラーゼ阻害作用があることが判明した。

【００４５】［毒性試験］本発明の化合物の急性毒性試験を下記の方法で行った。 ＩＣＲ系雄性マウスを４週齢で購入し、約１０日間の予備飼育の後実験に供した。 被験薬物は、マウス体重１０ｇ当り０．１mlになるように１％セルメチルセルロ−ス液に懸濁し金属製胃ゾンデを用いて強制経口投与した。 尚、マウスは実験の前日から１６時間絶食とした。 投与後の観察期間を１４日間とし、１４日後の生存率からリッチフィ−ルド・ウィルコクソン法によってＬＤ ₅₀値を求めた。 その結果、化合物（７）のＬＤ ₅₀値は２ｇ／kg以上であった。

【００４６】

【実施例】以下に本発明の化合物の実施例及び製剤例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、かかる記載によって本発明が何ら限定されるものでないことはいうまでもない。

【００４７】なお、以下の記載において用いる略号は、
それぞれ下記の意味を有する。 Ｅｔ ：エチル ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル

【００４８】 実施例１

【００４９】

【化６】

【００５０】ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド１
５．０５ｇ及びイミダゾール１７．０２ｇを無水アセトニトリル２００ｍｌに溶解し、窒素ガス気流中、室温にて１０分間攪拌する。 この溶液にエチルブロモヒドリン（１）１３．２ｇを加えて、窒素ガス気流中、室温にて１８時間攪拌する。 反応液から溶媒を減圧下留去して得られる残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水、１規定塩酸及び水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン）
に付して、化合物（２）を無色液体として１７．７５ｇ
（収率：７４．２％）得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
₃ ）δ：０．０８（ｓ、６Ｈ）、０．９０（ｓ、９
Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８
９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）

【００５１】 実施例２

【００５２】

【化７】

【００５３】ナトリウム１．５９ｇを、窒素ガス気流中室温にて無水エタノール１５０ｍｌに溶解し、この溶液にマロン酸ジエチル９．６ｇ及び上記実施例１で得られた化合物（２）１６．５ｇを加えて、窒素ガス気流中１
６時間加熱還流する。 反応終了後、溶媒を減圧下留去して得られる残渣を酢酸エチルに溶解して水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）に付して、化合物（３）を無色液体として１５．１ｇ（収率：７９．
１％）得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ）δ：０．０３
（ｓ、６Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、１．２６（ｔ、
Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．０７〜２．１４（ｍ、２
Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６
５（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３〜４．２４
（ｍ、４Ｈ）

【００５４】 実施例３

【００５５】

【化８】

【００５６】ナトリウム０．９２ｇを、窒素ガス気流中室温にて無水エタノール１００ｍｌに溶解し、この溶液に上記実施例２で得られた化合物（３）６．３６ｇ及び３−アミノ−４−シアノピラゾール２．１６ｇを加えて、窒素ガス気流中２１時間加熱還流する。 反応終了後、析出物を濾取してエタノールで洗浄し減圧下乾燥する。 得られる固体を水に溶解し、氷冷下、１規定塩酸でｐＨを４に調整した後食塩で塩析する。 析出物を濾取して水で洗浄し減圧下乾燥して、化合物（４）を淡赤色固体として３．３３ｇ（収率：４９．９％）得た。 ¹ Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ₆ ）δ：−０．０４（ｓ、６
Ｈ）、０．８４（ｓ、９Ｈ）、２．５９〜２．７１
（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２
Ｈ）、３．９６〜５．００（ｍ、２Ｈ）、８．２４
（ｓ、１Ｈ）

【００５７】 実施例４

【００５８】

【化９】

【００５９】実施例３で得られた化合物（４）３．３４
ｇにオキシ塩化リン１０．７ｇを加え、氷冷下、トリエチルアミン１．０１ｇを加える。 この混合物を１２０℃
にて２時間加熱攪拌した後室温に戻し、氷水中に投入する。 この水溶液のｐＨを炭酸カリウムでアルカリ性に調整した後クロロホルムで抽出し、得られた有機層を炭酸カリウムで乾燥する。 溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル−クロロホルム）に付して、
化合物（５）を白色結晶として１．５６ｇ（収率：５
６．６％）得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ）δ：３．
５１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｔ、Ｊ
＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）

【００６０】 実施例５

【００６１】

【化１０】

【００６２】実施例４で得られた化合物（５）０．７４
ｇを無水ジメチルホルムアミド７．５ｍｌに溶解し、この溶液にｔ−ブチルアミン０．１９７ｇ及びトリエチルアミン０．５４５ｇを加えて、窒素ガス気流中、９０℃
にて２時間加熱攪拌する。 反応終了後、室温まで冷却して析出する固体を濾取し、エタノールで洗浄した後減圧下乾燥して、化合物（６）を無色結晶として０．６３ｇ
（収率：８５．１％）得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
₃ ）δ：１．７１（ｓ、９Ｈ）、３．１０（ｔ、Ｊ＝
９．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、
２Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）

【００６３】 実施例６

【００６４】

【化１１】

【００６５】実施例５で得られた化合物（６）３３０．
６ｍｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、さらにメタノール１０ｍｌを加えて窒素ガス気流中で氷冷する。 この溶液に塩化パラジウム１０６．３ｍｇを加えた後、さらに水素化ホウ素ナトリウム２２７ｍｇを徐々に加えて、窒素ガス気流中同温度にて３０分間攪拌する。
反応液に塩化パラジウム２１２．８ｍｇ及び水素化ホウ素ナトリウム４５４ｍｇを追加して同様に３０分間攪拌した後、室温まで戻しさらに１時間攪拌する。 反応液から不溶物を濾去して得られる濾液の溶媒を減圧下留去する。 得られた残渣に水を加えてクロロホルムで抽出し、
得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥する。 さらにこの溶液に活性炭０．１ｇを加えて室温で１時間攪拌した後、セライト濾過して得られる濾液の溶媒を減圧下留去する。 得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム−アセトン）に付し、
本発明の８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−６，７−
ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ−
［１，５−ａ］ピリミジン（８）を白色結晶として１６
０ｍｇ（収率：５５．３％）得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ ₃ ）δ：１．７１（ｓ、９Ｈ）、３．１１（ｔ、Ｊ
＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ、２Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１
Ｈ）

【００６６】 製剤例１ （錠剤） 組成：化合物（７） ２５ｇ 乳糖 １３０ｇ 結晶セルロ−ス ２０ｇ とうもろこし澱粉 ２０ｇ ３％ヒドロキシプロピルセルロ−ス水溶液 １００ml ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 製法：化合物７、乳糖、結晶セルロ−ス及びとうもろこし澱粉を、６０メッシュふるいで篩過し均一に混合したのち練合機にいれ、３％ヒドロキシプロピルセルロ−ス水溶液を注加して練合した。 次いで１６メッシュふるいで篩過造粒し、５０℃で送風乾燥した。 乾燥後、１６メッシュふるいを通して整粒を行い、ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機で直径８mm、重量２００mgの錠剤にした。

【００６７】 製剤例２ （カプセル剤） 組成：化合物（７） ２５ｇ 乳糖 １２５ｇ コ−ンスタ−チ ４８．５ｇ ステアリン酸マグネシウム １．５ｇ 製法：上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるよう十分攪拌したのち、これを０．２ｇずつゼラチンカプセルに充填し、経口投与用のカプセル剤を得た。

【００６８】 製剤例３ （錠剤） 組成：化合物（７） ２５ｇ 乳糖 １３０ｇ 結晶セルロ−ス ２０ｇ とうもろこし澱粉 ２０ｇ ３％ヒドロコシプロピルセルロ−ス水溶液 １００ml ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 製法：化合物（７）に乳糖、結晶セルロ−ス及びとうもろこし澱粉を６０メッシュふるいで篩過し、均一に混合したのち練合機にいれ、３％ヒドロキシプロピルセルロ−ス水溶液を注加して練合した。 次いで１６メッシュふるいで篩過造粒し、５０℃で送風乾燥した。 乾燥後、１
６メッシュふるいを通して整粒を行い、ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機で直径８mm、重量２００mg
の錠剤にした。

【００６９】 製剤例４ （注射剤） １バイアル中に化合物（７）の塩酸塩５０ｍｇを粉末のまま充填する。 用時、蒸留水約３〜４ｍｌを添加して注射剤とする。

【００７０】

【００７１】

【発明の効果】本発明の化合物（Ｉ）は、製造工程で立体異性体を生じることがないので異性体の分離操作による損失がなく、同様の薬効を示す類似化合物より製造コストが低い。 そのため、現実の臨床の場で用いられる医薬品として開発する場合に有利である。 また、当該化合物を含有する本発明の循環器系疾患治療剤は、優れた血管拡張作用、冠血流量増加作用、抗高脂血症作用、血小板凝集抑制作用、降圧作用などを有し、効果の持続性及び安全性も高い。 そのため、虚血性心疾患、例えば狭心症、心筋梗塞など、脳を含む循環不全に伴う疾患、高血圧症、動脈硬化症、血栓などの予防及び治療剤として有用である。

フロントページの続き (51)Int.Cl. ⁶識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＮ