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医学表面的生物相容,生物稳定的涂层

阅读:741发布:2020-08-16

专利汇可以提供医学表面的生物相容,生物稳定的涂层专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 涉及有至少一种来自聚砜的 生物 相容生物稳定涂层的医学产品,通过添加至少一种合适量的亲 水 聚合物 来控制合并的和/或沉积的至少一种抗增殖,抗刺激,抗 炎症 和/或抗血栓形成的活性剂的洗涤动 力 学,并且通过来自生物稳定聚合物的多层系统的帮助控制不同活性剂以及活性剂浓度的空间隔离,这种医学产品制备的方法及其运用特别是以 支架 的形式用于防止 再狭窄 。,下面是医学表面的生物相容,生物稳定的涂层专利的具体信息内容。

1.医学产品,其特征在于其表面至少部分由至少来自聚砜的生物稳 定层涂层。
2.根据权利要求1所述的医学产品,其特征在于聚砜选自如下族群: 聚醚砜,取代的聚醚砜,聚苯砜,取代的聚苯砜,聚砜嵌段共聚物,全氟 化的聚砜嵌段共聚物,半氟化的聚砜嵌段共聚物,取代的聚砜嵌段共聚物 和/或上述聚合物的混合物。
3.根据权利要求1或者2所述的医学产品,其特征在于至少一个来 自聚砜的生物稳定层包含至少一种亲聚合物。
4.根据权利要求3所述的医学产品,其特征在于聚砜和至少一种亲 水聚合物的混合比率显示为重量的50%:重量的50%至重量的99.999%:重量 的0.001%。
5.根据权利要求3或者4所述的医学产品,其特征在于亲水聚合物 选自如下族群:聚乙烯吡咯烷,甘油,聚乙二醇,聚丙二醇,聚乙烯醇, 聚甲基丙烯酸羟,聚丙烯酰胺,聚戊内酯,聚丁位正戊基戊内酯,聚内酯 酸,聚乙醇酸,聚丙交酯,聚乙交酯,聚丙交酯和聚乙交酯的共聚物,聚- ε-己内酯,聚羟基丁酸,聚羟基丁酸酯,聚羟基戊酸酯,聚羟基丁酸酯- 共-戊酸酯,聚(1,4-二恶烷-2,3-二酮),聚(1,3-二恶烷-2-酮),聚 对二恶烷,聚酐例如来酐,纤维蛋白,氰基丙烯酸酯,聚二甲基丙烯酸 己内酯,聚-b-马来酸,聚丁基丙烯酸己内酯,来自低聚二醇己内酯和低聚 二醇二杂环己烷的嵌段聚合物,来自聚乙二醇(PEG)和聚丁烯对苯二酸 酯的醚酯嵌段聚合物,对苯二酸酯,聚枢内酯,聚乙醇酸三甲基酸酯,聚 己内酯-乙交酯,聚(g-乙烷谷酸酯),聚(DTH-亚氨碳酸酯),聚(DTE- 共-DT-碳酸酯),聚(双酚A-亚氨碳酸酯),聚正酯,聚乙醇酸三甲基碳酸 酯,聚三甲基碳酸酯,聚亚氨碳酸酯,聚(N-乙烯)吡咯烷酮,聚乙烯醇, 聚酯胺,乙醇酸聚酯,聚磷酸酯,聚膦腈,聚[p-羧基苯氧基)丙烷],聚羟 基戊酸,聚酐,聚乙撑氧-环氧丙烷,软聚氨酯橡胶,主链上带有氨基酸残 基的软聚氨酯橡胶,聚醚酯,聚乙撑氧,聚草酸烯,聚正酯以及其共聚物, 脂,叉胶,纤维蛋白原,淀粉,胶原质,蛋白质基础的聚合物,聚氨 基酸,合成的聚氨基酸,玉米朊,被修饰的玉米朊,聚羟链烷酸酯,果胶 酸,光化学酸,被修饰的和未被修饰的纤维蛋白和酪蛋白硫酸羧甲基,白 蛋白,透明质酸,壳聚糖及其衍生物,硫酸软骨素,右旋糖苷,b-环式糊 精,聚乙二醇和聚丙烯乙二醇的共聚物,阿拉伯树胶,瓜尔豆,明胶,胶 原,胶原-N-羟基琥珀酰亚胺,类脂,磷酸脂,上述物质的修饰物和共聚物 和/或混合物。
6.根据权利要求5所述的医学产品,其特征在于亲水聚合物选自如 下族群:聚乙烯吡咯烷酮,聚乙烯乙二醇,聚丙烯乙二醇和/或甘油。
7.根据以上任一权利要求所述的医学产品,其特征在于聚砜细孔的 大小是通过聚砜和至少一种亲水聚合物的混合比率确定的。
8.根据以上任一权利要求所述的医学产品,其特征在于至少来自聚 砜的生物稳定层带有或者不带有至少一种亲水聚合物,在此涂层之下和/或 之上至少存在一种抗增殖,抗刺激,抗炎症和/或抗血栓形成的活性剂。
9.根据以上任一权利要求所述的医学产品,其特征在于生物稳定层 粘合地或共价地结合在医学产品的表面。
10.根据以上任一权利要求所述的医学产品,其特征在于医学产品表 面的涂层由一层,两层,三层或者更多层组成。
11.根据以上任一权利要求所述的医学产品,其特征在于来自聚砜的 生物稳定层带有或者不带有至少一种亲水聚合物,在此涂层之下和/或之上 至少存在一层物质,它来自完全脱硫和N-再乙酰化的肝磷脂,脱硫和N-再 乙酰化的肝磷脂,N-羧甲基和/或部分N-乙酰化的壳聚糖和/或这些物质的 混合物。
12.根据以上任一权利要求所述的医学产品,其特征在于多层系统中 至少两个生物稳定层在亲水聚合物含量上有区别或没有区别。
13.根据以上任一权利要求所述的医学产品,其特征在于多层系统中 有至少一个聚砜层有或/和没有添加至少一种亲水聚合物,亲水聚合物至少 部分与至少一层至少生物降解聚合物涂于生物稳定聚砜层。
14.根据以上任一权利要求所述的医学产品,其特征在于至少一种抗 增殖,抗刺激,抗炎症和/或抗血栓形成的活性剂选自如下族群:西罗莫司 (雷怕霉素),依维莫司,吡美莫司,生长激素抑制素,他克莫司,罗红霉 素,敦耐霉素,子囊霉素,巴菲洛霉素(bafilomycin),红霉素,麦迪霉 素,交沙霉素,肯卡那霉素(concanamycin),克拉霉素,醋竹桃霉素,多 叶霉素,西立伐他汀,辛伐他汀,洛伐他汀,氟伐他汀,罗苏伐他汀,阿托 伐他汀,普伐他汀,匹伐他汀,长春,长春新碱,长春地辛,长春瑞滨, 依托泊苷,替尼泊苷,尼莫司汀,卡莫司汀,洛莫司汀,环磷酰胺,C-类 促尿钠排泄肽,4-羟基环磷酰胺,雌莫司汀,美法仑,异环磷酰胺,苯丁 酸氮芥,苯达莫司汀,达卡巴嗪,白消安,丙卡巴肼,曲奥舒凡,替莫唑 胺,塞替派,柔红霉素,多柔比星,阿柔比星,表柔比星,米托蒽醌,伊 达比星,博来霉素,丝裂霉素,放线菌素D,甲氨蝶呤,氟达拉滨,氟达拉 滨-5,二氢磷(32P)酸钠,克拉屈滨,巯嘌呤,硫嘌呤,阿糖胞苷,氟 尿嘧啶,吉西他滨,卡培他滨,多西紫杉醇,顺羧酸铂,顺铂,自念珠藻 环肽,anginex,奥沙利铂,安丫啶,伊立替康,托泊替康,羟基脲,米替 福新,喷司他丁,阿地白介素,维A酸,冬酰胺酶,培门冬酶,阿那曲 唑,依西美坦,来曲唑,福美坦,氨鲁米特,多柔比星,阿奇霉素,螺旋 霉素,西法安汀,smc增殖抑制剂-2w,普西隆A和B,米托蒽醌,硫唑 嘌呤,霉酚酸酯,反义c-myc,反义b-myc,白桦脂酸,喜树碱,拉帕醇, β-拉帕醇,鬼臼毒素,桦木素,鬼臼酸2-乙基酰肼,莫拉司亭(rhuGM-CSF), 聚乙二醇化干扰素α-2b,拉诺司亭(r-HuG-CSF),非格司亭,聚乙二 醇,aginex,纳-尿-肽,达卡巴嗪,巴利昔单抗,达(克)珠单抗,选择蛋 白(细胞因子对抗物),chryptophycine,CETP抑制剂,粘蛋白,细胞分 裂素抑制剂,COX-2-抑制剂,AE-941(Neovastat),NFkB,血管肽素,环 丙沙星,喜树碱,氟拉西汀(Fluroblastin),单克隆抗体,其抑制肌细胞 增殖,bFGF抗体,普罗布考,前列腺素,Ac-YVAD-CMK,1,11-二甲氧基屎 米-6-酮,1-羟基-11-甲氧基铁屎米-6-酮,司克来亭(scopolectin),秋 水仙素,NO供体例如硝酸季戊四醇酯和辛地酮亚胺(syndoeimines),S- 亚硝基衍生物,他莫昔芬,星孢素(staurosporin),β-雌二醇,α-雌二 醇,雌三醇,雌酮,乙炔雌二醇,磷雌酚,甲羟孕酮,雌二醇环戊丙酸盐, 雌二醇苯甲酸脂,曲尼司特,卡美巴考啉(kamebakaurin)以及其他萜类 化合物,维拉帕米,其应用与癌症的治疗,酪氨酸致活酶抑制剂(酪氨酸 磷酸化抑制剂),环胞素A,紫杉醇及其衍生物,例如6-α-羟基紫杉醇,浆 果赤霉素,多西紫杉醇及其它,人工合成和天然资源中得到的大环二氧化 三碳低聚物(MCS)及其衍生物,单苯保泰松,阿西美辛,双氯芬酸,氯那 唑酸,氨苯砜,o-氨基甲酰苯氧基乙酸,利多卡因,酮洛芬,甲芬那酸,吡 罗昔康,美洛昔康,磷酸氯喹,青霉胺,羟氯喹,金诺芬,金硫苹果酸纳, 奥沙西罗,塞来考昔,β-谷固醇,腺苷蛋氨酸,麦替卡因,聚乙二醇单十 二醚,诺香草胺,左薄荷脑,苯佐卡因,七叶皂苷,艾替新,D-24851 (calbiochem),秋水仙酰胺,秋水仙酰胺A-E,茚达诺辛(indanocine), 诺考达唑,S100蛋白质,杆菌肽,玻璃黏附蛋白受体对抗物,氮卓斯汀, 胍基环化酶胍基刺激素体素金属蛋白水解酶-1和-2的抑制剂,自由核酸, 混合入病毒递质的核酸,DNA和RNA片段,纤维蛋白溶酶原激活质抑制物-1, 纤维蛋白溶酶原激活质抑制物-2,IL-1β抑制剂,反义寡核苷酸,VEGF(血 管内皮(细胞)生长因子)抑制剂,IGF-1,活性剂来自于下述的抗生素例 如:头孢羟氨苄,头孢唑林,头孢克洛,头霉噻吩,妥布拉霉素,庆大霉 素,青霉素类如:双氯青霉素,苯唑西林,磺胺类药物,甲硝唑,抗血栓 药如阿加曲班,阿司匹林,阿昔单抗,合成的抗凝血酶,比伐卢定,香豆 定,依诺肝素,脱硫酸和N-载乙酰化肝素(hemoparin),组织纤维蛋白溶 酶原激活剂,GpIIb/IIIa血小板膜受体,Xa因子抑制剂抗体,肝素,水蛭 素,r-水蛭素,PPACK,精蛋白酶,尿激酶原,链激酶,华法林,尿激酶, 血管扩张剂例如:双嘧达莫,曲匹地尔(Trapidil),硝普盐,PDGF对抗 物例如:三唑并嘧啶和噻拉明(seramin),ACE抑制剂例如:卡托普利,西 拉普利,赖诺普利,依那普利,氯沙坦,硫代蛋白酶抑制剂,依前列醇,伐 哌前列素,干扰素α,β和γ,组胺对抗物,5-羟色胺阻滞剂,编程性细 胞死亡抑制剂,编程性细胞死亡调节剂例如:p65,NF-kB或Bcl-xL反义 寡核苷酸,卤夫酮,硝苯地平,维生素E,特拉呢拉西特(tranirast), 吗多明,茶多酚,表儿茶酸的棓酸盐,表没食子儿茶素的棓酸盐,乳香脂 酸及其衍生物,来氟米特,阿那白滞素,依那西普,柳氮磺吡啶,依托泊 苷,双氯西林,四环素,曲安西龙,丝裂霉素,普鲁卡因胺,维A酸,奎尼 丁,丙吡胺,氟卡尼,普罗帕酮,索他洛尔,盐酸美沙酮,天然的或者人 工合成的类固醇,例如:环落地生根素A,衣诺脱二醇(inotodiol),马奎 尔糖苷A(maquiroside A),哈喇秦糖苷(ghalakinoside),曼森南天竹碱 (mansonine),斯坦卜糖苷(strebloside),氢化可的松,倍他米松,地塞 米松,非甾体抗炎药(NSAIDS)例如:非诺洛芬,布洛芬,吲哚美辛,甲氧 丙酸,保泰松以及其他抗病毒剂例如:阿昔洛维,更昔洛韦和齐多夫定, 抗真菌药例如:克霉唑,氟胞嘧啶,灰黄霉素,酮康唑,咪康唑,制霉菌 素,特比萘芬,抗疟剂例如:氯喹,甲氟喹,奎宁,以及更多的天然的萜 类化合物例如:西波秦皮素葡糖甙(hippocaesculin),玉蕊精醇-C21-萜 类化合物,14-去氢阿咯思泰啉(14-dehydro agrostistachin),阿咯思科 啉(agroskerin),阿咯思泰啉(agrostistachin),17-脱羟基阿咯思泰啉 (17-hydroxyagrostistachin),鸥瓦特二交酯(ovatodiolids),4,7-氧 环阿尼色梅立酸(4,7-oxycycloanisomelic acid),  巴查立三萜 (baccharinoids)B1,B2,B3和B7,土贝母皂甙,鸦胆子醇A,B和C,抗 痢鸦胆子甙C,鸦胆子糖苷N和P,异去氧地胆草素,脱门分品A和 B(tomenphantopin A and B),二羟丙茶碱(coronarin)A,B,C和D,熊 果酸,西皮他可酸A(hyptatic acid A),泽渥萜,异德国鸢尾,梅他佛 立奥(maytenfoliol),艾佛散丁A,艾思散宁A和B(excisanin A和B), 长栲利素B,黄花香茶菜素C,卡美宝宁(kamebaunin),路卡梅宁A和B, 13,18-脱水-6-α-异戊烯酰查杷林,美丽红豆杉素A和B,雷咯尼醇,雷 公藤内酯,更多的磁麻甙,毒毛旋花(子)甙元,马兜铃酸,阿诺蝶呤 (anopterin),羟基阿诺蝶呤(hydroxyanopterin),莲花素,原白头翁 素,黄连素,氯化柯立不啉(cheliburin chloride),西克霉素(cictoxin), 西诺印防己毒素(sinococuline),本波雷思它丁A和B(bombrestatin A and B),库拉异黄酮A(cudraisoflavone A),姜黄,二氢光花椒碱,氯化光叶 花椒碱,12-β-羟基孕二亚乙基三胺-3,20-二酮(12-β- hydroxypregnadien-3,20-dione),白果酚,银杏酚,银杏酸,锦鸡菊素, 大尾摇辛,大尾摇辛-N-氧化物,毛果天芥菜碱,衣诺脱二醇(inotodiol), 糖苷1a,鬼臼毒素,爵床脂素A和B,拉力亭(larreatin),马咯特啉 (malloterin),马咯特色原烷醇(mallotochromanol),异丁酰马咯特色原 烷醇(isobutyrylmallotochromanol),马奎尔糖苷A(maquiroside A),马 奇安亭A(marchantin A),美登素,莱克里二辛(lycoridicin),石蒜西定, 盘克拉特思坦丁(pancratistatin),鹅掌揪碱,百思帕森诺立丁 (bisparthenolidine),氧化黄心树宁碱(oxoushinsunine),马兜铃内酰 胺AII,百思帕森诺立丁(bisparthenolidine),杠柳甙A,哈喇秦糖苷 (ghalakinoside),熊果酸,脱氧普思咯思婆明(deoxypsorospermin),菲 克卢宾(psycorubin),蓖麻毒素A,血根碱,曼乌小麦酸(manwu wheat acid),甲基珍珠梅甙,思法立克咯门敏(sphatheliachromen),思地唑非 林(stizophyllin),曼森南天竹碱(mansonine),斯坦卜糖苷 (strebloside),东非马钱碱,二氢乌撒巴林(dihydrousambaraensine), 羟基乌撒巴林(hydroxyusambarensine),思吹克诺喷他明 (strychnopentamine),思吹克诺非林(strychnophylline),乌撒巴林,黄 连素,鹅掌揪碱,氧化黄心树宁碱,西瑞香素,落叶松脂素,落叶松脂素, 丁香脂素,伞形酶蛋白,阿咯蒙森(afromoson),乙酰基维斯米酮B (acetylvismione B),去乙酰基维斯米酮A(bisparthenolidine),维斯米 酮A和B(vismione A and B)。
15.根据权利要求11所述的医学产品,其特征在于至少一种抗增殖, 抗刺激,抗炎症和/或抗血栓形成的活性剂选自如下族群:紫杉醇及其衍生 物,β-雌二醇,辛伐他汀,PI 88(硫酸化低聚糖,Progen Ind.),大环 二氧化三碳(MCS)及其衍生物,曲匹地尔(Trapidil),N-(嘧啶-4-黄) -[1-4-(4-苯甲氯)-吲哚-3-黄]-乙醛酸酰胺(D-24851),活化的蛋白质C (aPC),Ac-YVAD-CMK,Anginex(β-Pep25),Neovastat,自念珠藻环肽 52,他克莫司。
16.根据以上任一权利要求所述的医学产品,其特征在于至少一种抗 增殖,抗刺激,抗炎症和/或抗血栓形成的活性剂在药物学上的活性浓度为 0.001至20mg每平方厘米表面。
17.根据以上任一权利要求所述的医学产品,其特征在于多层系统中 至少两个有或/和没有添加至少一种亲水聚合物的涂层包含至少一种活性 剂,它与共价或/和粘合结合的活性剂有相同或不同的浓度。
18.根据以上任一权利要求所述的医学产品,其特征在于多层系统中 最后一层是与一层纯的活性剂共价或/和粘合结合。
19.根据以上任一权利要求所述的医学产品,其特征在于至少包含一 种活性剂或/和涂有至少一种活性剂的生物稳定聚砜层涂有至少部分生物 降解聚合物层,此涂层包含共价地或/和粘合地或者没有活性剂或者至少一 种活性剂以相同或不同的浓度。
20.医学产品的生物相容涂层的方法,是通过以下步骤特殊化的:
a.提供一个支架,和
b.沉积至少一个生物稳定聚砜层带有或者不带有至少一种亲水聚 合物,和
c.沉积和/或合并至少一种抗增殖,抗刺激,抗炎症和/或抗血栓 形成的活性剂在生物稳定层之上和/或之中,

b′.沉积至少一个生物稳定聚砜层带有或者不带有至少一种亲水 聚合物与至少一种抗增殖,抗刺激,抗炎症和/或抗血栓形成的活性剂一起。
21.根据权利要求20所述的方法,包含步骤b′和进一步的步骤
c′.沉积至少一种抗增殖,抗刺激,抗炎症和/或抗血栓形成的活 性剂在生物稳定聚合物层之上。
22.根据权利要求20或21所述的方法,包含进一步的步骤
d.沉积至少第二个来自聚砜的生物稳定层没有或者有亲水聚合 物,它与第一涂层相同或不同没有或有合并或/和沉积至少一种有相同或不 同浓度的活性剂。
23.根据以上任一权利要求所述的方法,包含进一步的步骤
d′.沉积至少再一层来自至少一种生物降解聚合物没有或有合并 或/和沉积至少一种有相同或不同浓度的活性剂。
24.根据权利要求16-18任一项所述的方法,其特征在于在至少一 个来自聚砜的生物稳定层之上和/或之下至少沉积一层来自完全脱硫和N- 再乙酰化的肝磷脂,脱硫和N-再乙酰化的肝磷脂,N-羧甲基和/或部分N- 乙酰化的壳聚糖和/或这些物质的混合物。
25.根据一种根据权利要求16-19任一项的方法可得到的医学产品。
26.根据权利要求1所述的医学产品,其特征在于至少一种抗增殖,抗 刺激,抗炎症和/或抗血栓形成的活性剂是通过表面涂层的控制释放的。
27.根据权利要求1所述的医学产品,其特征在于被包含的抗增殖,抗 刺激,抗炎症和/或抗血栓形成的活性剂分别地在药物学上的活性浓度为 0.001至10mg每平方厘米医学产品表面和每具有活性剂的涂层。
28.根据权利要求1所述的医学产品,其特征在于医学产品涉及支架。

说明书全文

技术领域

发明涉及具有来自聚砜或/和聚砜衍生物以及含聚砜的共聚物的生 物相容,生物稳定涂层的医学表面,它至少包含一种抗增殖,抗刺激,抗炎 症和/或抗血栓形成的活性剂和/或被活性剂覆盖,这种表面的制备方法及 其以长期移植方式的运用,特别是用于防止心瓣手术后的再狭窄支架

背景技术

在过去几年中,支架在闭塞血管的气球扩张术中的运用越来越多。虽 然支架减少了新产生血管闭塞的险度,它们至今仍然没有能完全防止 这种心瓣手术后的再狭窄。
在专业文献中是不可能找到对于心瓣手术后的再狭窄准确概念的描述。最 频繁被使用的形态学上的心瓣手术后的再狭窄的定义是:在成功的PTCA(经 皮穿刺腔内冠状动脉成形术)之后,血管直径缩小到正常血管的50%之下。 这是一个根据血液动力学的相关性得到的经验值,其归因于临床病理学缺 乏大量的科学基础。根据时间经验,临床上病人的恶化经常被认为是一个 以前处理过的血管部分再狭窄的信号
对于通过支架而引起的心瓣手术后的再狭窄存在三个不同的起因:
a.)在移植后的第一阶段,支架表面直接接触血液,并且由于出现异 质表面而再次封闭血管从而引发急性血栓。
b.)支架移植引起血管受伤,在上述的血栓之外也导致了炎症反应,这 对于最初七天的痊愈过程起了决定性的作用。如此,并发过程是在随着生 长激素释放的其它过程中一起出现的,这又引起平滑肌细胞加速的增殖,并 且由于不受控制的生长迅速导致血管的再次闭塞。
c.)在几个星期之后,支架开始长入血管膜。这意味着支架被平滑肌 细胞完全的包围从而切断与血液的接触。这种愈合具有鲜明的特征(新内 膜超常增长)并且可能不但导致支架表面被覆盖还会导致支架内部空间的 堵塞。
已经证明,通过在支架上涂覆肝素来解决再狭窄的问题是徒劳的(J. Whrle et al.,European Heart Journal(2001)22,1808-1816)。肝素 仅在上述的第一个原因中起到一个抗凝结剂的作用,并且只有在溶液中才 能发挥它全部的效力。通过使用抗凝结剂,第一问题几乎是完全可以避免 的。第二和第三个问题现在看来,倾向于通过抑制支架附近平滑肌细胞的 增长来解决。例如采用放射性支架或者含有药物活性剂的支架。
美国专利USA 5,891,108举例揭示了一种中空型支架,其内部含有 药物活性剂,可以通过支架上的不同数量的出口释放。然而,EP-A-1127582 揭示了一种支架,该支架表面上具有0.1-1mm深7-15mm长的槽,以 用于安放活性剂。这些活性剂储存室通过含有药物活性剂的中空支架上的 出口释放活性剂,维持较高的浓度和相对较长的时间,其能够使平滑肌细 胞不再包围支架或者使平滑肌细胞非常缓慢地包围支架。结果就是,该支架 会以更长的时间暴露在血液中,再次由于血栓导致不断的血管阻塞 (Liistro F.,Colombo A.,Late acute thrombosis after Paclitaxel eluting stent implantation.Heart(2001)86,262-4)。
提供一种磷酰胆涂层是解决这个问题的一个方法(WO 0101957),其中 的磷酰胆碱,是红血球膜的一个组分,作为一个支架表面的一个非可生物 降解聚合物涂层的组分,将形成一个不形成血栓的表面。依靠其分子量,活 性剂被含有磷酰胆碱涂层的聚合物所吸收或者被吸附在其表面上。

发明内容

本发明的任务是提供一种具有血相容表面的医学产品以及这种具有血 相容表面的医学产品的制备方法。
特别地,医学产品的血相容表面应该允许医学产品连续的和控制的长 入血管壁。
这个任务是通过本发明相互独立的权利要求的技术教学完成的。本发 明进一步的优势体现在相互依赖的权利要求,发明内容,图以及实例。
本发明涉及医学产品,它的表面至少部分涂有至少一种来自聚砜的生 物稳定层。
令人惊奇的发现是,医学表面的涂层与聚砜,聚醚砜和/或聚苯砜及其 衍生物表现为对于活性剂非常好的合适的生物相容载体,这个涂层与血液 持久接触。通过添加亲生物相容聚合物或者使用有分裂特性的聚砜,这意 味着,通过亲脂性的和亲水性的残基可以使聚砜基质的细孔如此改变,以致 由此大量的可能性在使用的活性剂方面,可处理的数量方面以及理想的释 放率方面可以获得成功。特别是至少一种活性剂的洗脱动力可以通过生物 稳定层的细孔大小控制。细孔大小反过来是通过使用的亲水聚合物的类型 和数量以及在聚砜或聚砜混合物中亲脂基团和厌脂基团的数量来确定的。除了 混合的亲水聚合物的影响,在涂层液体中非常少量水的加入(或者同样乙 酸乙酯)影响以后的载有活性剂的有涂层的移植物的特征。负荷分布的安 置,释放特征(作为时间和洗脱的活性剂数量的作用)和涂层溶液的喷雾 特征是通过一定的水(或者同样乙酸乙酯或其它下述的附加物)在喷雾溶 液中混合决定的。
它也被发现十分有利的是,氮气作为载体气体对于喷雾涂层的使用使 得包含活性剂的聚合物层与氮气得到负荷,氮气保留在涂层中,并且在这 里以它作为保护气体的特征使得活性剂完整无缺。由此,活性剂的保存期 在不改变活性的形式下可以确保持久。
聚砜结构的修饰通过聚合物类似的反应例如新的聚砜共聚物的制备 (比如作为聚砜嵌段共聚物或者在统计学上的分配)在形成的聚合物的物理 习性上有影响,似的聚合物的特征得到控制,以及或者与未被修饰的聚合 物结合或者可以单独作为新的血相容涂层材料使用。这样,聚砜共聚物与 4,4′-二(羟苯基)戊酸(BPA)反应转化为含羧基基团的聚砜,这使得聚 合物得到明显的亲水性。亲水聚砜的特征如上述也可以作为亲水的聚合物 附加物在未被修饰的聚砜中使用。亲水度可以通过修饰度的确定来影响,使 得产生一个聚合物分子,其中每个链包含未被修饰和被修饰的领域并且由 此本身结合了厌水和亲水的特征,这个特征也给予了聚合物链片段改变的 空间的排列,所谓的二级结构。因此优先使用具有亲水和厌水领域的聚砜 为涂层。这样的聚砜可以这样制备,聚砜与亲水的侧基团或者功能基团通 过聚合物类似反应完成聚合。在这样的优先执行形式下,聚合物分子亲水 和厌水的特征结合了,按规律形成统计学上的分布,这是因为聚合物类似 反应是按统计学上的分布完成的。进一步,这样的来自亲水聚砜与厌水聚 砜的系统可以通过至少一种亲水单体和至少一种厌水单体的统计聚合制 备。由此产生了相似的结构,例如上述通过聚合物类似反应接着修饰的执 行形式。第三个执行形式存在于至少一种亲水砜嵌段聚合物和至少一种厌 水砜嵌段聚合物形成聚砜的嵌段共聚,这在每个嵌段中分别显示了亲水和 厌水的特征。另一个选择是,至少一种亲水单体与至少一种厌水单体在交 互共聚中改变。这时,得到的聚砜的亲水和厌水特征在聚合物链中交互分 布。进一步,对于根据发明的涂层可以使用来自至少一种亲水聚砜与至少 一种厌水聚砜的混合物。这时,亲水和厌水的特征没有在一个聚合物分子 里结合,但是可以在涂层中被发现并且形成与上述执行方式同样的效果。
对于聚砜的制备,已知的聚合物反应适合于全部的专业人员,例如原 子的,阴离子的,阳离子的或热量的聚合。上述聚砜的例子及其制备的可 能性会在下文中介绍。
此外存在引入的功能基团例如羧基基团衍生的可能性(Macrom.Chem. Phys.1994,195,1709)。由此,例如通过引入氟化的化合物可以完全增 加活性剂的厌水性,并且超过使用的聚合物的厌水特征(Coll.Polym.Sci. 2001,279,727)。它可以通过引入功能基团制备接枝共聚物,但侧链由其 它的结构单位构成,不同与主链。因此,生物相容,生物稳定和生物降解 的聚合物可以被使用。
功能基团也可以在活性剂水解不稳定结合中使用。因此,活性剂同样 地以通过水解和依靠结合种类(硫酯化合物,酯化合物)控制的形式释放。 这时是有优势的,如果可能如此控制活性剂的洗脱,使得释放曲线具有其 他的轨道并且通过移植达到适应许多不同的疾病过程中根据时间不同活性 剂的浓度要求。一个选择是,脱硫和N-再乙酰化的肝磷脂和/或N-羧甲基 和/或部分N-乙酰化的壳聚糖在聚合链上的共价结合,由此通过抗血栓形成 的化合物的帮助改善了聚合物的血相容性。
关于合成至少在组成物上有变化的聚合物和附加物有变化的两层涂层 的可能性,是依赖于涂层的分化而进行的,它涉及使用的活性剂以及浓度。 这种适应能力使得聚砜基质作为防止再狭窄普遍可利用的生物稳定的涂层 材料而突出。
对于细孔大小的安置和由此聚砜基质中活性剂含量,不仅亲水的聚合 物,而且材料和甚至水可以作为附加物使用。细孔大小控制了一方面至少 一种抗增殖,抗刺激,抗炎症和/或抗血栓形成的活性剂的释放动力,另一 方面在一定的执行方式下活性剂的数量,它会使用在聚砜涂层之中或者之 上,因为聚砜的细孔可以作为活性剂库使用。
在使用这些附加物时,聚砜基质中细孔的创造可以或者说必须用不同 的策略完成。
原则上细孔的创造是以这样的方式完成的,在要被涂层的医学产品上 面,附加物以及构成基质的聚砜一起以合适的方法涂上去。这时,根据使 用的附加物和构成基质的聚砜的亲水性的不同,附加物构成以它的大小可 控制的均相区分。均相区分的数量每聚砜基质体积单位是可以通过添加的 附加物百分比数量控制的。
具体可作为附加物使用的是基酸,聚氨基酸,亲水的聚合物,糖,寡 糖,聚糖,寡肽,聚乙烯吡咯烷,聚乙烯亚胺,甘油,聚醚,乙二醇,矿 物和水。
在使用氨基酸的情况下,基因编码的酸性氨基酸天冬氨酸,谷氨酸;中 性氨基酸丙氨酸,天冬酰胺,半胱酰胺,谷氨酰胺,甘氨酸,异亮氨酸,亮 氨酸,甲硫氨酸,苯丙氨酸,脯氨酸,丝氨酸,苏氨酸,色氨酸,酪氨酸, 缬氨酸和碱性氨基酸精氨酸,组氨酸,赖氨酸;以及不是基因编码的氨基 酸氨酸和磺酸是优先的。特别是这些氨基酸的L-系列的代表优先。进 一步地,这些氨基酸的D-系列的代表以及一种氨基酸的D,L-混合物和多 种氨基酸的D,L-混合物优先。
在聚氨基酸的情况下,氨基酸聚-L-天冬氨酸,聚-L-谷氨酸,聚-L-丙 氨酸,聚-L-天冬酰胺,聚-L-半胱酰胺,聚-L-谷氨酰胺,聚-L-甘氨酸,聚 -L-异亮氨酸,聚-L-亮氨酸,聚-L-甲硫氨酸,聚-L-苯丙氨酸,聚-L-脯氨 酸,聚-L-丝氨酸,聚-L-苏氨酸,聚-L-色氨酸,聚-L-酪氨酸,聚-L-缬氨 酸,聚-L-精氨酸,聚-L-组氨酸,聚-L-赖氨酸以及聚-L-鸟氨酸和聚-L-牛 磺酸优先。进一步地,这些聚氨基酸的D-系列的代表以及一种聚氨基酸的 D,L-混合物和多种聚氨基酸的D,L-混合物也是合适的。
在亲水聚合物的情况下,球状分子例如有机的纳米粒,卫星聚合物,树 枝状高分子和/或高度分支的聚合物优先。
在矿物的情况下,酸酯,氯酸盐,磷酸盐和阳离子纳,和/或 镁的硫酸盐优先。
对于细孔结构的形成,这些区分接着被从聚砜基质中排除。带有孔性 确定度的三维结构被保留,它们接着可以用活性剂“填补”。
接着,用于细孔结构创造的三个优先的系统根据附加物类别聚合物,矿 物和水被简要的介绍。
系统1:聚合物
作为聚合物附加物被使用的是例如特别高度分支的聚酯,它的主链上 有不耐热的三氮烯基团。分子分散的高度分支聚合物被装入聚砜基质。随 后系统的热处理将高度分支的细孔构成物瓦解成易蒸发的分解产物,并形 成相应的纳米多孔聚合物层。聚砜除此之外通过它的温度稳定性和高度空 间稳定性而突出,由此这个策略完全可以使用。此外,这个热处理可以与 灭菌步骤相结合,这样导致产生了一个有效的方法。
系统2:矿物
例如生理学上无害的化合物碳酸钙被作为矿物的附加物使用。聚砜基 质由双亲水嵌段共聚物构成。这种双亲水聚砜嵌段共聚物包含一个亲水嵌 段,它与矿物附加物没有相互作用和第二个聚电解嵌段,它与矿物附加物 的表面有强烈的相互作用。这种嵌段共聚物在碳酸钙结晶时有生长修饰的 作用。得到的矿物区分拥有一个接近椭圆,哑铃或球状形态。由于聚砜杰 出的抗水解能力,矿物附加物可以在酸浴中完全被排除。被保留的是理想 的聚砜纳米多孔结构。
系统3:水
作为液体附加物,在具有极性活性剂的医学产品涂层情况下,水被考 虑作为最简单的溶液。在喷雾方法使用时,聚砜存在于有机溶剂例如氯仿 中。用聚砜饱和的氯仿溶液只是有条件的吸收更多的活性剂。因此,活性 剂大多数在水相溶解,它在涂于医学产品表面之后只是有条件的通过相分 离区分构成。随后,通过冷冻干燥的帮助,水可以从这个区分中完全从系 统中排除。被保留的是载有活性剂的纳米结构。细孔活性剂的浓度可以在 接下去的步骤中用在水中溶解的活性剂和优先随后的冷冻干燥提高。根据 目前为止的方法,活性剂是与聚砜一起溶解在氯仿中的。接着活性剂的扩 大浓缩也是在氯仿溶液中完成的。由于氯仿不可能100%从涂层中排除,氯 仿增大浓缩在最终完成的产品中,这导致了患者不必要的负担。将水作为 活性剂载体的使用过程中,氯仿只是一次被用于聚砜基质的沉积,并由此 最少程度的降低了负担。
此外,包含至少一种聚砜和至少一种抗增殖,抗刺激,抗炎症和/或抗 血栓形成的活性剂的喷雾溶液的准备适合于优先易于蒸发的溶剂,这意味 着,易蒸发的例如氯仿,二氯甲,四氢呋喃,丙酮,甲醇,乙醇,异丙醇, 二乙基醚和醋酸乙烷以及此外可以用水饱和的或者用一定量的水制备溶 液。其中,合适的水量是1.6-15%,优先2.1-10%,更优先2.6-7.9% 和特别优先3.3-6.8%。进一步优先的是,如果有机溶剂,水,聚砜和活 性剂构成均相的溶液。
通过共聚物的构成,聚砜的亲水性和厌水性也可以变化。因此,例如 聚砜共聚物可以与4,4′-二(羟苯基)戊酸(BPA)合成,使得羧基侧链基 团以这种方式引入,这降低了聚砜基质的厌水性。此外还有此可能性,引入 的功能基团例如羧基基团衍生195(1994),1709;Coll.Polym.Sci.279 (2001),727)。
关于合成至少在组成物上有变化的聚合物和附加物有变化的两层涂层 的可能性,是依赖于涂层的分化而进行的,它涉及使用的活性剂以及浓度。 这种适应能力使得聚砜基质作为防止再狭窄普遍可利用的生物稳定的涂层 材料而突出。
此外,热塑性聚砜的使用是优先的。热塑性聚砜可以在热(thermo)的 影响下塑性(plastic)变形。规则上,热塑性聚砜由直的或者稍有分支的分 子链构成。被加热后,它可以通过拉伸被延长。在强热下,它可以完全熔 化并且重新塑型。特别优先的是,如果这种热塑性聚砜不仅表现出亲水性 而且表现出厌水性。这样的具有双重特征的热塑性聚砜可以根据上述的方 法由亲水的和厌水的单体通过聚合物类似反应,嵌段共聚或共聚反应制备。 这样得到的热塑性聚合物或者说由此涂层了的医学产品是因为多重可灭菌 性,热蒸汽和水解稳定性,高度空间稳定性,抗侵蚀性化学药品以及好的 抗变热而突出。
优先的热塑性聚砜由双酚A和4,4′-双氯苯聚砜通过聚冷凝反应制备 (见随后的公式(II))。

聚[基-1,4-亚苯基-磺酰基-1,4-亚苯基-(4,4′-异亚丙基二苯撑)] 对于根据发明的涂层可以使用的聚砜根据公式(I)有以下的通用结构:

其中
n代表聚合度,范围是n=10到n=10.000,优先的范围是n=20到 n=3.000,更优先的范围是n=40到n=1.000,再更优先的范围是n =60到n=500,更优先的范围是n=80到n=250和特别优先的范 围是n=100到n=200。
进一步优先的是,如果n在这样的范围内,使得聚合物的重量平均数 为60.000-120.000g/mol,优先70.000到99.000g/mol,进一步优 先80.000到97.000g/mol,更进一步优先84.000到95.000g/mol,和 特别优先86.000到93.000g/mol。
此外优先的是,如果n在这样的范围内,使得聚合物的数量平均数为 20.000到70.000g/mol,优先30.000到65.000g/mol,进一步优先 32.000到60.000g/mol,更进一步优先35.000到59.000g/mol,和特 别优先45.000到58.000g/mol。
y和z是1到10之间的整数,以及R和R′代表相互独立的有1到12 个碳原子的亚基基团,有6到20个碳原子的芳香基团,有2到10个碳原 子的杂芳香基团,有3到5个碳原子的圆亚烃基基团,有6到20个碳原子 的亚烃基芳基金属基团,有6到20个碳原子的芳基金属亚烃基基团,有1 到12个碳原子的亚烃基氧基基团,有6到20个碳原子的异芳基金属基团, 有3到5个碳原子的圆亚烃基氧基集团或者有3到5个碳原子的圆芳基金 属氧基基团。上述族群可以带有其它的取代,特别是那些下面详细描述的 “取代的”聚砜。
基团R和R’的例子是-R1-,-R2-,-R3-,-R4-,-R5-,-R6-, -R1-R2-,-R3-R4-,-R5-R6-,-R1-R2-R3-,-R4-R5-R6-, -R1-R2-R3-R4-,-R1-R2-R3-R4-R5-以及 -R1-R2-R3-R4-R5-R6-;
其中R1,R2,R3,R4,R5和R6代表下面相互独立的基团: -CH2-,-C2H4-,-CH(OH)-,-CH(SH)-,-CH(NH2)-, -CH(OCH3)-,-C(OCH3)2-,-CH(SCH3)-,-C(SCH3)2-, -CH(NH(CH3))-,-C(N(CH3)2)-,-CH(OC2H5)-,-C(OC2H5)2-, -CHF-,-CHCl-,-CHBr-,-CF2-,-CCl2-,-CBr2-, -CH(COOH)-,-CH(COOCH3)-,-CH(COOC2H5)-,-CH(COCH3)-, -CH(COC2H5)-,-CH(CH3)-,-C(CH3)2-,-CH(C2H5)-, -C(C2H5)2-,-CH(CONH2)-,-CH(CONH(CH3))-, -CH(CON(CH3)2)-,-C3H6-,-C4H8-,-C5H9-,-C6H10-, cyclo-C3H4-,cyclo-C3H4-,cyclo-C4H6-,cyclo-C5H8-, -OCH2-,-OC2H4-,-OC3H6-,-OC4H8-,-OC5H9-,-OC6H10-, -CH2O-,-C2H4O-,-C3H6O-,-C4H8O-,-C5H9O-,-C6H10O-, -NHCH2-,-NHC2H4-,-NHC3H6-,-NHC4H8-,-NHC5H9-, -NHC6H10-,-CH2NH-,-C2H4NH-, -C3H6NH-,-C4H8NH-, -C5H9NH-,-C6H10NH-,-SCH2-,-SC2H4-,-SC3H6-, -SC4H8-,-SC5H9-,-SC6H10-,-CH2S-,-C2H4S-,-C3H6S-, -C4H8S-,-C5H9S-,-C6H10S-,-C6H4-,-C6H3(CH3)-, -C6H3(C2H5)-,-C6H3(OH)-,-C6H3(NH2)-,-C6H3(Cl)-, -C6H3(F)-,-C6H3(Br)-,-C6H3(OCH3)-,-C6H3(SCH3)-, -C6H3(COCH3)-,-C6H3(COC2H5)-,-C6H3(COOH)-, -C6H3(COOCH3)-,-C6H3(COOC2H5)-,-C6H3(NH(CH3))-, -C6H3(N(CH3)2)-,-C6H3(CONH2)-,-C6H3(CONH(CH3))-, -C6H3(CON(CH3)2)-,-OC6H4-,-OC6H3(CH3)-,-OC6H3(C2H5)-, -OC6H3(OH)-,-OC6H3(NH2)-,-OC6H3(Cl)-,-OC6H3(F)-, -OC6H3(Br)-, -OC6H3(OCH3)-,-OC6H3(SCH3)-,-OC6H3(COCH3)-, -OC6H3(COC2H5)-,-OC6H3(COOH)-,-OC6H3(COOCH3)-, -OC6H3(COOC2H5)-,-OC6H3(NH(CH3))-,-OC6H3(N(CH3)2)-, -OC6H3(CONH2)-,-OC6H3(CONH(CH3))-,-OC6H3(CON(CH3)2)-, -C6H4O-,-C6H3(CH3)O-,-C6H3(C2H5)O-,-C6H3(OH)O-, -C6H3(NH2)O-,-C6H3(Cl)O-,-C6H3(F)O-,-C6H3(Br)O-, -C6H3(OCH3)O-,-C6H3(SCH3)O-,-C6H3(COCH3)O-, -C6H3(COC2H5)O-,-C6H3(COOH)O-,-C6H3(COOCH3)O-, -C6H3(COOC2H5)O-,-C6H3(NH(CH3))O-,-C6H3(N(CH3)2)O-, -C6H3(CONH2)O-,-C6H3(CONH(CH3))O-,-C6H3(CON(CH3)2)O-, -SC6H4-,-SC6H3(CH3)-,-SC6H3(C2H5)-,-SC6H3(OH)-, -SC6H3(NH2)-,-SC6H3(Cl)-,-SC6H3(F)-,-SC6H3(Br)-, -SC6H3(OCH3)-,-SC6H3(SCH3)-,-SC6H3(COCH3)-, -SC6H3(COC2H5)-,-SC6H3(COOH)-,-SC6H3(COOCH3)-, -SC6H3(COOC2H5)-,-SC6H3(NH(CH3))-,-SC6H3(N(CH3)2)-, -SC6H3(CONH2)-,-SC6H3(CONH(CH3))-,-SC6H3(CON(CH3)2)-, -C6H4S-,-C6H3(CH3)S-,-C6H3(C2H5)S-,-C6H3(OH)S-, -C6H3(NH2)S-,-C6H3(Cl)S-,-C6H3(F)S-,-C6H3(Br)S-, -C6H3(OCH3)S-,-C6H3(SCH3)S-,-C6H3(COCH3)S-, -C6H3(COC2H5)S-,-C6H3(COOH)S-,-C6H3(COOCH3)S-, -C6H3(COOC2H5)S-,-C6H3(NH(CH3))S-,-C6H3(N(CH3)2)S-, -C6H3(CONH2)S-,-C6H3(CONH(CH3))S-,-C6H3(CON(CH3)2)S-, -NH-C6H4-,-NH-C6H3(CH3)-,-NH-C6H3(C2H5)-, -NH-C6H3(OH)-,-NH-C6H3(NH2)-,-NH-C6H3(Cl)-, -NH-C6H3(F)-,-NH-C6H3(Br)-,-NH-C6H3(OCH3)-, -NH-C6H3(SCH3)-,-NH-C6H3(COCH3)-,-NH-C6H3(COC2H5)-, -NH-C6H3(COOH)-,-NH-C6H3(COOCH3)-,-NH-C6H3(COOC2H5)-, -NH-C6H3(NH(CH3))-,-NH-C6H3(N(CH3)2)-,-NH-C6H3(CONH2)-, -NH-C6H3(CONH(CH3))-,-NH-C6H3(CON(CH3)2)-,-C6H4-NH-, -C6H3(CH3)-NH-,-C6H3(C2H5)-NH-,-C6H3(OH)-NH-, -C6H3(NH2)-NH-,-C6H3(Cl)-NH-,-C6H3(F)-NH-, -C6H3(Br)-NH-,-C6H3(OCH3)-NH-,-C6H3(SCH3)-NH-, -C6H3(COCH3)-NH-,-C6H3(COC2H5)-NH-,-C6H3(COOH)-NH-, -C6H3(COOCH3)-NH-,-C6H3(COOC2H5)-NH-,-C6H3(NH(CH3))-NH-, -C6H3(N(CH3)2)-NH-,-C6H3(CONH2)-NH-, -C6H3(CONH(CH3))-NH-,-C6H3(CON(CH3)2)-NH-。
特别优先的是聚砜以及它的混合物,其中基团-R1-,-R2-, -R3-,-R1-R2-,-R1-R2-R3-代表相互独立的下面基团: -C6H4O-,-C(CH3)2-,-C6H4-,-C6H4SO2-,-SO2C6H4-, -OC6H4-,and-C6H4O-C(CH3)2-C6H4-。
R和R′可以进一步代表相互独立的优先在公式(II)到(XV)中结合 到聚砜基团的残基。
根据发明,聚砜以及用于生物稳定涂层和生物稳定多层涂层的聚砜选 自如下族群:聚醚砜,取代的聚醚砜,聚苯砜,取代的聚苯砜,聚砜嵌段 共聚物,全氟化的聚砜嵌段共聚物,半氟化的聚砜嵌段共聚物,取代的聚 砜嵌段共聚物和/或上述聚合物的混合物。
概念“取代的”聚砜是带有功能基团的聚砜。特别是,亚甲基单位可 以起一个或者两个取代基的作用以及亚苯基单位可以起一个,两个,三个 或者四个取代基的作用。这些取代基(也标为X,X′,X″,X)的例子 是:-OH,-OCH3,-OC2H5,-SH,-SCH3,-SC2H5,-NO2, -F,-Cl,-Br,-I,-N3,-CN,-OCN,-NCO,-SCN, -NCS,-CHO,-COCH3,-COC2H5,-COOH,-COCN,-COOCH3, -COOC2H5,-CONH2,-CONHCH3,-CONHC2H5,-CON(CH3)2, -CON(C2H5)2,-NH2,-NHCH3,-NHC2H5,-N(CH3)2, -N(C2H5)2,-SOCH3,-SOC2H5,-SO2CH3,-SO2C2H5,-SO3H, -SO3CH3,-SO3C2H5,-OCF3,-O-COOCH3,-O-COOC2H5, -NH-CO-NH2,-NH-CS-NH2,-NH-C(=NH)-NH2,-O-CO-NH2, -NH-CO-OCH3,-NH-CO-OC2H5,-CH2F-CHF2,-CF3,-CH2Cl -CHCl2,-CCl3,-CH2Br-CHBr2,-CBr3,-CH2I -CHI2, -CI3,-CH3,-C2H5,-C3H7,-CH(CH3)2,-C4H9,-CH2-CH(CH3)2, -CH2-COOH,-CH(CH3)-C2H5,-C(CH3)3,-H。进一步优先的取代基或 者功能基团是-CH2-X和-C2H4-X。
接下来的通用公式代表聚砜优先的重复单位。优先的聚合物只是由这 些重复单位构成。它也是可能的,在一个聚合物里除了显示过的重复单位 存在其它的重复单位或者嵌段。优先的是:

公式(III)                           公式(IV)
X,X′,n和R′具有相互独立的上述意义。

公式(V)                             公式(VI)

公式(VII)                           公式(VIII)
X,X′,n和R′具有相互独立的上述意义。

公式(IX)
进一步地,以下通用公式(X)的聚砜是优先的

其中Ar代表

X,X′,和n具有相互独立的上述意义。
进一步地,以下的重复单位是优先的:

公式(XI)

公式(XII)

公式(XIII)
X,X′,X″,X和n具有相互独立的上述意义。R″和R可以 相互独立地代表一个取代基,如同它确定为X或X′或者可以代表相互独立 的残基-R1-H或者-R2-H。
进一步优先的重复单位是两个芳香环的循环取代物,例如公式(XIV)或 者(XV):

公式(XIV)

公式(XV)
R″优先代表-CH2-,-OCH2-,-CH2O-,-O-,-C2H4-, -C3H6-,-CH(OH)-。基团-*R-R″-优先代表循环的酯,胺,碳酸酯, 尿素,聚氨酯例如-O-CO-O-, -O-CO-O-CH2-,-O-CO-O-C2H4-,-CH2-O-CO-O-CH2-, -C2H4-,-C3H6-,-C4H8-,-C5H10-,-C6H12-, -O-CO-NH-,-NH-CO-NH-,-O-CO-NH-CH2-, -O-CO-NH-C2H4-,-NH-CO-NH-CH2-,-NH-CO-NH-C2H4-, -NH-CO-O-CH2-,-NH-CO-O-C2H4-,-CH2-O-CO-NH-CH2-, -C2H4-SO2-,-C3H6-SO2-,-C4H8-SO2-,-C2H4-SO2-CH2-, -C2H4-SO2-C2H4-,-C2H4-O-,-C3H6-O-,-C4H8-O-, -C2H4-O-CH2-,-C2H4-O-C2H4-,-C2H4-CO-,-C3H6-CO-, -C4H8-CO-,-C2H4-CO-CH2-,-C2H4-CO-C2H4-, -O-CO-CH2-,-O-CO-C2H4-,-O-CO-C2H2-, -CH2-O-CO-CH2-,或者含有循环酯的芳香环。
接着,聚合物类似反应会被介绍,它对专业人员来说是已知的并且用 于聚砜的修饰

公式(IIA)
氯亚甲基团作为X和X′基团可以通过运用甲,ClSMe3和例如象SnCl4 这样的催化剂引入,之后它可被进一步取代。通过这个反应,例如羟基基 团,氨基基团,羧酸基团,醚基或者烷基基团可以通过亲核取代引入,它通 过亚甲基团结合在芳香族上。与醇化物例如苯酚化物,苄化物,甲醇化物, 乙醇化物,丙醇化物或异丙醇化物的反应产生聚合物,其中在多于75%的 氯亚甲基团中发生了取代。下面的有亲脂侧链基团的聚砜产生:

公式(IIB)
其中
R**代表例如羟基基团或者芳基基团。
只要基团X″和X不存在于单体,它们可以通过下面的反应引入聚 合物:

除了酯基团,其它不同的取代基可以被引入,通过首先进行与强碱, 例如n-BuLi或者tert-BuLi一次或两次去质子化的方法,接着加入亲电 子试剂。在上述实例中,酯基团的引入使用了二氧化碳并且得到的碳酸基 团在进一步的步骤中酯化。
由带有亲脂残基的聚砜和带有厌脂残基的聚砜根据发明的结合是例如 通过根据公式(IIB)聚砜的使用与根据公式(IIC)聚砜的使用一起完成的。 两种聚砜相互间的数量比率可以是98%∶2%到2%比98%。优先的范围是 10%比90%,15%比85%,22%比78%和27%比73%,36%比64%,43% 比57%和50%比50%。这个百分率显示适用于任意的亲水和厌水聚砜的 结合,并且不被上述的混合限制。
在一个分子中带有亲水和厌水残基的聚砜的例子比如可以这样得到, 将聚砜根据公式(IIC)只是不完全酯化并且由此亲水的羧酸基团和厌水的 酯基团出现在同一分子中。羧酸基团跟酯基团的摩尔比率(数量)可以是 5%∶95%到95%∶5%。这个百分比显示适用于任意的亲水和厌水基团的 结合,并且不受上述所限制。
被猜测,通过这样亲水基团或聚合物以及厌水基团或聚合物根据发明 的结合在医学产品上形成了无定形的聚合物涂层。非常重要的是,来自聚 砜的聚合物涂层不可以是结晶或者大体上是结晶,因为结晶导致坚硬的涂 层,它会破裂并且脱落。柔韧的作为障碍层的聚砜涂层只能通过无定形的 或者大体上无定形的聚砜涂层得到。
它自然也是有可能的,使用已经相应取代的单体,在成功的聚合作用 后以获得理想的取代模式。相应的聚合物接着通过已知的方式根据下面的 反应图例取得:

其中
L和L′相互独立,例如代表下面的基团:-SO2-,-C(CH3)2-, -C(Ph)2-or-O-。L和L′可以由此得到公式(I)到(XV)中相应基 团的意义。这样的亲核取代反应对于专业人员是已知的,它通过上面的图 例代表性的加以了说明。
如已经提到的,特别优先的是,如果聚合物显示亲水和厌水的特征, 一方面是在一个聚合物里和另一方面通过至少一种亲水聚合物和至少一种 厌水聚合物结合的使用。由此是优先的,如果代表性的在X和X′的情况下 涉及亲水取代物和在X″和X的情况下涉及厌水取代物或者反过来。
作为亲水取代基团可以考虑的是:-OH,-CHO,-COOH,-COO-, -CONH2,-NH2,-N+(CH3)4,-NHCH3,-SO3H,-SO3 -, -NH-CO-NH2,-NH-CS-NH2,-NH-C(=NH)-NH2,-O-CO-NH2和 特别是质子化了的氨基基团。
作为厌水取代基团可以考虑的是:-H,-OCH3,-OC2H5,-SCH3, -SC2H5,-NO2,-F,-Cl,-Br,-I,-N3,-CN,-OCN, -NCO,-SCN,-NCS,-COCH3,-COC2H5,-COCN,-COOCH3, -COOC2H5,-CONHC2H5,-CON(CH3)2,-CON(C2H5)2,-NHC2H5, -N(CH3)2,-N(C2H5)2,-SOCH3,-SOC2H5,-SO2CH3,-SO2C2H5, -SO3CH3,-SO3C2H5,-OCF3,-O-COOCH3,-O-COOC2H5, -NH-CO-OCH3,-NH-CO-OC2H5,-CH2F-CHF2,-CF3,-CH2Cl -CHCl2,-CCl3,-CH2Br-CHBr2,-CBr3,-CH2I-CHI2,-CI3, -CH3,-C2H5,-C3H7,-CH(CH3)2,-C4H9,-CH2-CH(CH3)2,-CH2-COOH, -CH(CH3)-C2H5,-C(CH3)3。
此外,循环的聚砜是优先的,那些例如展示如公式(XVI)显示的结构:

公式(XVI)
对于以上实例反应羧乙烯基基团不是最重要的。任意其它的取代基或 者氢基也可以代替羧乙烯基和甲基取代基。
聚砜由于它的高抗侵蚀性化学药品而突出,它是水解稳定和热稳定的 并且有非常好的机械的和摩擦的(没有表面摩擦)特征。作为在活的生物 体中应用的材料,聚砜进一步地特别的特征,高的空间稳定性和可多次灭 菌性是突出的。聚砜作为医药聚合物已经在很长的时间里被使用。最主要 的运用集中在空心纤维例如在血透析器中,Fresenius公司的聚砜纤维由于 其好的血相容性和膜构成的特征在全球的市场上是最领先的。透析的问题 主要是由于一定的必要性而产生的,那就是在洗血的过程中必须加入抗凝 血剂,原则上是肝磷脂,而它的副作用在几年之后才会明显起来。在五个 小时手术的过程中,大约75升的血——这相当于大约患者含有血量的15 倍——流过透析器。这样就明显了,在膜上非常高的血相容要求被提出。
另一个大范围是聚砜毛细管在眼科和以平膜的形式在多种医学技术补 救方法中的运用。
优先的是,如果在用于生物稳定层的聚砜中加入至少一种亲水聚合物。 这样在每个聚砜层中,聚砜跟亲水聚合物的比率是重量的50%比重量的 50%到重量的99.999%比重量的0.001%。
作为亲水聚合物适合使用的是聚乙烯吡咯烷酮,甘油,聚乙二醇,聚丙 二醇,聚乙烯醇,聚甲基丙烯酸羟,聚丙烯酰胺,聚戊内酯,聚丁位正戊 基戊内酯,聚内酯酸,聚乙醇酸,聚丙交酯,聚乙交酯,聚丙交酯和聚乙 交酯的共聚物,聚-ε-己内酯,聚羟基丁酸,聚羟基丁酸酯,聚羟基戊酸 酯,聚羟基丁酸酯-共-戊酸酯,聚(1,4-二恶烷-2,3-二酮),聚(1,3- 二恶烷-2-酮),聚对二恶烷,聚酐例如来酐,纤维蛋白,氰基丙烯酸酯, 聚二甲基丙烯酸己内酯,聚-b-马来酸,聚丁基丙烯酸己内酯,例如来自低 聚二醇己内酯和低聚二醇二氧杂环己烷的嵌段聚合物,醚酯嵌段聚合物例 如聚乙二醇(PEG)和聚丁烯对苯二酸酯,对苯二酸酯,聚枢内酯,聚乙醇 酸三甲基碳酸酯,聚己内酯-乙交酯,聚(g-乙烷谷氨酸酯),聚(DTH-亚 氨碳酸酯),聚(DTE-共-DT-碳酸酯),聚(双酚A-亚氨碳酸酯),聚正酯, 聚乙醇酸三甲基碳酸酯,聚三甲基碳酸酯,聚亚氨碳酸酯,聚(N-乙烯) 吡咯烷酮,聚乙烯醇,聚酯胺,乙醇酸聚酯,聚磷酸酯,聚膦腈,聚[p-羧 基苯氧基)丙烷],聚羟基戊酸,聚酐,聚乙撑氧-环氧丙烷,软聚氨酯橡 胶,主链上带有氨基酸残基的软聚氨酯橡胶,聚醚酯例如聚乙撑氧,聚草 酸烯,聚正酯以及其共聚物,脂,叉胶,纤维蛋白原,淀粉,胶原质,蛋 白质为基础的聚合物,聚氨基酸,合成的聚氨基酸,玉米朊,被修饰的玉 米朊,聚羟链烷酸酯,果胶酸,光化学酸,被修饰的和未被修饰的纤维蛋 白和酪蛋白,硫酸羧甲基,白蛋白,透明质酸,壳聚糖及其衍生物,硫酸软 骨素,右旋糖苷,b-环式糊精,聚乙二醇和聚丙烯乙二醇的共聚物,阿拉伯 树胶,瓜尔豆,明胶,胶原,胶原-N-羟基琥珀酰亚胺,类脂,磷酸脂,上述 物质的修饰物和共聚物和/或混合物,其中聚乙烯吡咯烷酮,聚乙二醇和甘 油被优先使用。
例如在聚砜生产时为了增加粘性聚乙烯吡咯烷酮(PVP)被加入,它在 制备空心纤维过程中在沉淀剂里是溶解的并且由此又被排除。完成的多孔 空心纤维还包含平均1-2%PVP的百分比含量。聚乙烯吡咯烷酮的加入 不仅在生产过程中对粘性有效,也就是说粘性增加,而且也是共同决定聚 砜细孔大小的一个因素并且对于最终产品的透性特征是决定性的,因为这 依赖于细孔大小和微粒大小。这样,通过加入的聚乙烯吡咯烷酮的数量和 分子量调节细孔大小并且由此生产的聚砜的透性。
聚砜的生物相容的和好的机械特征以及通过加入聚乙烯吡咯烷酮和/ 或另一种亲水聚合物或/和水(乙酸乙酯)调节细孔大小的可能性将这个聚 合物造成所有药物理想的载体,这些药物可运用于有目标的局部处理,例如 在心脏病学中防止血管的再狭窄。同时,闭塞的氮气确保活性剂的保持期。
加入的聚合物优先的数量范围是重量的0-50%,进一步优先的是重 量的1-20%,特别优先的是重量的2-10%。加入的数量根本上取决 于所使用活性剂理想的洗脱速度。
根据发明的医学产品拥有一个表面,它可由任意的材料构成。这个表 面不优先血相容的。进一步地,这个表面不优先有涂层的,特别是含有聚 合物和/或有机大分子的。
来自聚砜的生物稳定涂层可以粘合的或者共价的以及部分粘合的和部 分共价的结合在这个表面上。来自聚砜的涂层至少部分覆盖医学产品的表 面,但是优先完全覆盖。如果医学产品涉及的是支架,那么至少暴露在血 里的表面是有聚砜涂层的。
在这个来自聚砜第一生物稳定的涂层之上和/或在这个来自聚砜第一 涂层里可以将至少一个含有至少一种抗增殖,抗刺激,抗炎症和/或抗血栓 形成的活性剂的涂层堆积或混合。至少在一个涂层里包含的至少一种抗增 殖,抗刺激,抗炎症和/或抗血栓形成的活性剂可以完全由一种或者多种活 性剂构成或者再一个来自生物稳定的聚砜涂层,其中存在一种或多种活性 剂,也可以是血相容涂层,其中存在一种或多种活性剂。在厌水活性剂堆 积在生物稳定层里面和/或之上和/或之下过程中,亲水活性剂优先堆积在 生物稳定层之上和/或之下。
根据发明的医学产品可以由此显示那些涂有一层,两层,三层或者更 多层涂层的表面,其中优先一层,两层或者三层涂层和特别优先两层涂层。
抗增殖,抗刺激,抗炎症和/或抗血栓形成的一种或多种活性剂可以粘 合的或者共价的或者部分粘合的和部分共价的结合在每个涂层上,其中优 先粘合结合。
如果表面涂层显示出多层来自聚砜的涂层和/或血相容涂层和/或活性 剂涂层,那么这些涂层可以各自由不同的聚砜构成,聚砜包含不同的亲水 聚合物和不同的亲水聚合物含量以及不同的血相容化合物或者不同的活性 剂。
进一步优先的是,如果医学产品显示包含血相容涂层的表面,这个涂 层被堆积和/或混合在最底第一个生物稳定涂层的上面或里面。这个血相容 涂层也可以进一步地形成第二个或者第三个涂层,涂层直接或者间接位于 最底生物稳定涂层之上和/或活性剂涂层或者第二个生物稳定聚砜涂层之 上或之下。此外优先的是,如果血相容涂层形成最底层并且其上存在活性 剂涂层,这个涂层又被来自聚砜的生物稳定涂层覆盖,或者直接在最底下 的血相容涂层之上堆积来自聚砜的生物稳定涂层与活性剂或者活性剂组合 物。
这个血相容涂层优先由来自完全脱硫和N-再乙酰化的肝磷脂,脱硫和 N-再乙酰化的肝磷脂,N-羧甲基,部分N-乙酰化的壳聚糖和/或这些物质的 混合物构成。血相容涂层除了上述物质外也可以包含其它血相容有机物质, 但只优先由上述物质构成的。
对于根据发明的医学产品优先的是,如果只存在一个血相容涂层。进 一步优先的是,如果这个血相容涂层形成外面的或者最底下的涂层。
进一步优先的是,涂层完全覆盖下面的表面或者下面的涂层,但只是 部分覆盖也是有可能的。
进一步特别优先的是,如果根据发明的医学产品涉及支架。这个支架 可以由任意的材料和材料混合物构成。优先的是金属,金属混合物和合成 材料例如医学的不锈,铬,,钨,钼,金和镍钛诺。更好的是支 架没有涂层和/或没有或者只有一定条件下血相容。特别是支架不含来自有 机材料的涂层。医学金属线可以作为医学产品排除在外。
这个根据发明的支架优先具备至少完全或不完全覆盖支架的生物相容 涂层,这个涂层来自生物稳定的聚砜,它带有或者不带有一定的亲水聚合 物含量并且带有至少一种抗增殖,抗刺激,抗炎症和/或抗血栓形成的活性 剂。同时基质中活性剂和/或基质可以作为第二涂层被覆盖存在。同时这样 的涂层被称为第二涂层,它们堆积在第一涂层之上,等等。
另一个优先的根据发明的支架执行形式有一个涂层,这个涂层由至少 两层聚砜构成。根据这个两层执行,第一涂层由一涂层构成,它基本上完 全通过另一个生物稳定层同样的或者不同的细孔大小覆盖。一个或两个涂 层包含至少一种抗增殖,抗刺激,抗炎症和/或抗血栓形成的活性剂。同样, 活性剂组合物也被使用,它们在作用上相互支持和/或补充。
从这个两层执行开始,存在这样的可能性,不同种类的活性剂互相分 离各自合并入对于各个活性剂合适的涂层,使得例如厌水活性剂保留在一 个亲水涂层里并且显示出不同于其它厌水活性剂的另外的洗脱动力,那些 存在于厌水聚合物层的或者相反的。这提供了其它领域的可能性:活性剂 可用性按一定的有意义的顺序放置以及控制洗脱时间和浓度。
另一个优先的根据发明的支架的执行形式是由至少三个涂层构成的涂 层。根据这个三层执行,第一涂层由一个涂层构成,它基本上完全通过另 一个两个来自纯活性剂或者活性剂组合物的涂层完全或者不完全覆盖,这 又再次被第三个有同样或不同细孔大小的生物稳定聚砜层覆盖。聚砜层不 包含活性剂或者一个或两个基质代表至少一种抗增殖,抗刺激,抗炎症和/ 或抗血栓形成的活性剂。同样,活性剂组合物也被使用,它们在作用上相 互支持和/或补充。
这个执行形式最主要合适于亲水活性剂或活性剂组合物以纯的活性剂 层的形式应用。上面的有确定亲水聚合物含量的生物稳定聚合物层作用于 活性剂可控制的洗脱。有至少一种亲水活性剂的活性剂组合物具有不同的 洗脱动力。
可以添加到下面的聚砜的亲水聚合物同样可以作为顶层使用。
支架的生物相容性涂层提供必需的血液相容性,并且,均匀分布在支 架的全部表面上的活性剂(或者活性剂组合),使细胞尤其是平滑肌细胞和 内皮细胞以一种可控制的方式覆盖支架的表面。因此,不会发生能够导致 再狭窄的细胞种群的快速增殖和过度增长,反之,也不通过使用具有血栓 形成风险的高药剂浓度,来完全防止细胞在支架表面上的覆盖。
因此,聚砜的使用可以保证:粘合结合在下面的涂层和/或粘合存在于 涂层里,小剂量地持续释放,造成支架表面细胞种群并没有受到抑制,但却 防止了其过度的生长。本发明的支架既能够快速地长入血管壁中又能够减 少再狭窄和血栓症的风险,其具有这两种效果的结合。一种或多种活性剂 的释放持续期为1个月到12个月,优先的是支架值入后1到12个月,特别 优先的是支架植入后1到3个月。
活性剂的释放可以用加入聚乙烯吡咯烷酮或相似的亲水聚合物通过细 孔大小调节这样适应,使得活性剂的个别特征,洗脱率和它的药理学动力 以及在有超过一种以上活性剂情况下洗脱顺序可以实现必要的需求。
抗增殖物质,抗炎和抗血栓症化合物被用来作为活性剂。较佳的,细胞 抑制剂,大环内酯类抗生素和/或他汀类药物被用于作为抗增殖活性剂。可 用于抗增殖活性剂物质有:西罗莫司(雷怕霉素),依维莫司,吡美莫司,生长 激素抑制素,他克莫司,罗红霉素,敦耐霉素,子囊霉素,巴菲洛霉素 (bafilomycin),红霉素,麦迪霉素,交沙霉素,肯卡那霉素(concanamycin), 克拉霉素,醋竹桃霉素,多叶霉素,西立伐他汀,辛伐他汀,洛伐他汀,氟 伐他汀,罗苏伐他汀,阿托伐他汀,普伐他汀,匹伐他汀,长春碱,长春新 碱,长春地辛,长春瑞滨,依托泊苷,替尼泊苷,尼莫司汀,卡莫司汀,洛 莫司汀,环磷酰胺,4-羟基环磷酰胺,雌莫司汀,美法仑,白桦脂酸,喜树 碱,拉帕醇,β-拉帕醌,鬼臼毒素,桦木素,曲磷胺,鬼臼酸2-乙基酰肼, 异环磷酰胺,苯丁酸氮芥,苯达莫司汀,达卡巴嗪,白消安,丙卡巴肼,曲 奥舒凡,替莫唑胺,塞替派,柔红霉素,多柔比星,阿柔比星,表柔比星, 米托蒽醌,伊达比星,博来霉素,丝裂霉素,放线菌素D,甲氨蝶呤,氟达 拉滨,氟达拉滨-5’-二氢磷(32P)酸钠,单苯保泰松,阿西美辛,双氯芬 酸,氯那唑酸,氨苯砜,o-卡巴芬乙酸,利多卡因,酮洛芬,甲芬那酸,吡 罗昔康,美洛昔康,磷酸氯喹,青霉胺,羟氯喹,金诺芬,金硫苹果酸钠, 奥沙西罗,塞来考昔,β-谷固醇,腺苷蛋氨酸,麦替卡因,聚乙二醇单十 二醚,诺香草胺,左薄荷脑,苯佐卡因,七叶皂甙,克拉屈滨,巯嘌呤,硫 鸟嘌呤,阿糖胞苷,氟尿嘧啶,吉西他滨,卡培他滨,多西紫杉醇,顺羧酸 铂,顺铂,奥沙利铂,安吖啶,伊立替康,托泊替康,羟基脲,米替福新, 喷司他丁,阿地白介素,维A酸,天冬酰胺酶,培门冬酶,阿那曲唑,依 西美坦,来曲唑,福美坦,氨鲁米特,多柔比星,阿奇霉素,螺旋霉素,西 法安汀(cepharantin),smc增殖抑制剂-2w,普西隆(epothilones)A 和B,米托蒽醌,硫唑嘌呤,霉酚酸酯(mycophenolatmofetil),反义c-myc, 反义b-myc,选择蛋白(细胞因子对抗物),CETP抑制剂,钙粘蛋白,细胞 分裂素抑制剂,COX-2抑制剂,NFkB,血管肽素,环丙沙星,喜树碱,氟拉 西汀(Fluroblastin),单克隆抗体,其抑制肌细胞增殖,bFGF(重组牛碱 性成纤维细胞生长因子)对抗物,普罗布考,前列腺素,叶酸及其衍生物,B 族维生素,维生素D衍生物例如:卡泊三醇和他卡西醇,富马酸及其衍生 物例如二甲基富马酸,IL-1β抑制剂,秋水仙碱,NO供者例如硝酸季戊四 醇酯和辛地酮亚胺(syndnoeimines),S-亚硝基衍生物,他莫昔芬,星孢 素(staurosporin),β-雌二醇,α-雌二醇,雌酮,雌三醇,雌二醇,磷 雌酚,甲羟孕酮,雌二醇环戊丙酸盐,雌二醇苯甲酸脂,曲尼司特,卡美 巴考啉(kamebakaurin)及其他萜类化合物,其用于癌症治疗,维拉帕米, 酪氨酸激酶抑制剂(酪氨酸磷酸化抑制剂),环胞素A,紫杉醇及其衍生物 (6-α-羟基紫杉醇,浆果赤霉素,多西紫杉醇及其它),人工合成和天然资 源中得到大环的二氧化三碳低聚物(MCS)及其衍生物,莫拉司亭 (rhuGM-CSF),聚乙二醇化干扰素α-2b,来格司亭(r-HuG-CSF),非格司亭, 聚乙二醇,达卡巴嗪,巴利昔单抗,达(克)珠单抗,艾力替新,D-24851 (Calbiochem),秋水仙酰胺,秋水仙酰胺A-E,茚达诺辛(indanocine),诺 考达唑,S100蛋白质,PI-88,促黑(素细胞)激素(α-MSH),杆菌肽,玻璃 粘附蛋白受体对抗物,氮卓斯汀,胍基环化酶胍基刺激素体素金属蛋白水 解酶-1和-2的抑制剂,自由核酸,混合入病毒递质的核酸,DNA和RNA片 段,纤维蛋白溶酶原激活质抑制物-1,纤维蛋白溶酶原激活质抑制物 -2,I L-1β抑制剂,反义寡核苷酸,VEGF(血管内皮(细胞)生长因子)抑制 剂,IGF-1。采用抗生素进而包括:头孢羟氨苄,头孢唑林,头孢克洛,头 霉噻吩,妥布拉霉素,庆大霉素。在手术后阶段具有积极作用的还包括:青 霉素类,例如:双氯青霉素,苯唑西林,磺胺类药物,甲硝唑,抗血栓药, 例如:阿加曲班,阿斯匹林,阿昔单抗,合成的抗凝血酶,比伐卢定,香豆 定,依诺肝素,血肝素(hemoparin),组织纤维蛋白溶酶原激活 剂,GpIIb/IIIa血小板膜受体,Xa因子抑制剂,活性蛋白C,抗体,肝素, 水蛭素,r-蛭素,PPACK,精蛋白酶,尿激酶原,链激酶,华法林,尿激酶, 血管扩张剂例如双嘧达莫,曲匹地尔(trapidil),硝普盐,PDGF(血小板 衍生生长因子)对抗物例如:三唑并嘧啶and噻拉明(seramin),ACE抑 制剂例如卡托普利,西拉普利,赖诺普利,依那普利,氯沙坦,硫基蛋白 酶抑制剂,半胱天冬酶抑制剂,细胞死亡抑制剂,细胞死亡调节剂例如:p65 NF-kB和Bcl-xL反义寡核苷酸和依前列醇,伐哌前列素,α,β和γ伐 哌前列素,组胺对抗物,5-羟色胺阻滞剂,卤夫酮,硝苯地平,维生素E, 特拉呢拉西特(tranirast),吗多明,茶多酚,表儿茶酸的棓酸盐,表没 食子儿茶素没食子酸酯,乳香脂酸及其衍生物,来氟米特,阿那白滞素,依 那西普,柳氮磺吡啶,依托泊苷,双氯西林,四环素,曲安西龙,丝裂霉素, 普鲁卡因胺,维A酸,奎尼丁,丙吡胺,氟卡尼,普罗帕酮,索他洛尔,盐 酸美沙酮。更多的活性剂还包括:类固醇(氢化可的松,倍他米松,地塞 米松),非甾体抗炎药(NSAIDS)例如非诺洛芬,布洛芬,吲哚美辛,甲氧 丙酸,保泰松及其它.抗病毒的药剂例如:阿昔洛维,更昔洛韦和齐多夫定 也是可以应用的.不同的抗真菌药也可以应用于这个领域。例如是:克霉 唑,氟胞嘧啶,灰黄霉素,酮康唑,咪康唑,制霉菌素,特比萘芬。抗疟剂 (Anti prozoal agents)例如氯喹,甲氟喹,奎宁在同样的措施下是有效 果的,更多的天然萜类化合物例如西波秦皮素葡糖甙(hippocaesculin), 玉蕊精醇-C21-萜类化合物,14-脱水阿咯思泰啉 (14-dehydroagrostistachin),阿咯思科啉(agroskerin),阿咯思泰啉 (agrostistachin),17-脱水阿咯思泰啉(17-hydroxyagrostistachin), 鸥瓦特二交酯(ovatodiolids),4,7-氧环阿尼色梅立酸 (4,7-oxycycloanisomelic acid),巴查立三萜B1,B2,B3(baccharinoids B1,B2,B3),土贝母皂甙,鸦胆子醇A,B,C(bruceanol A,B,C)),抗 痢鸦胆子甙C,鸦胆子糖苷N和P(yadanziosides N and P),异去氧地胆 草素,脱门分品A和B(tomenphantopin A and B),二羟丙茶碱A,B,C和 D,熊果酸,西皮他可酸A(hyptatic acid A),泽渥萜,异德国鸢尾醛,梅 他佛立奥(maytenfoliol),艾佛散丁A(effusantin A),艾思散宁A和B (excisanin A和B),利素长栲利素B,黄花香茶菜素C,卡美宝宁卡美宝 宁(kamebaunin),路卡梅宁A和B(leukamenin A和B),13,18-脱水 -6-α-异戊烯酰查杷林(13,18-dehydro-6-α- senecioyloxychaparrin),1,11-二甲氧基屎米-6-酮,1-羟基-11-甲氧 基铁屎米-6-酮,东莨菪亭,美丽红豆杉素A and B,雷咯尼醇(regenilol), 雷公藤内酯,进而,磁麻甙,毒毛旋花(子)甙元,马兜铃酸,阿诺蝶呤 (anopterin),水合阿诺蝶呤(hydroxyanopterin),莲花素,原白头翁 素,黄连素,氯化柯立不啉(cheliburin chloride),西克霉素(cictoxin), 西诺印防己毒素(sinococuline),本波雷思它丁A和B(bombrestatin A and B),库拉异黄酮A(cudraisoflavone A),姜黄,二氢光花椒碱,氯化光叶 花椒碱,氯化两面针碱,12-β-羟基孕二亚乙基三胺-3,20-二酮 (12-β-hydroxypregnadien-3,20-dione),白果酚,银杏酚,银杏酸,锦 鸡菊素,大尾摇辛,大尾摇辛-N-氧化物,毛果天芥菜碱,衣诺脱二醇 (inotodiol),糖苷1a,鬼臼毒素,爵床脂素A和B,拉力亭(larreatin), 马咯特啉(malloterin),马咯特色原烷醇(mallotochromanol),异丁酰 马咯特色原烷醇(isobutyrylmallotochromanol),马奎尔糖苷A (maquiroside A),麦陈亭A(marchantin A),美登素,,立柯力二鲨素 (lycoridicin),石蒜西定,盘克拉特思坦丁(pancratistatin),鹅掌揪 碱,氧化黄心树宁碱,马兜铃内酰胺AII,百思帕森诺立丁 (bisparthenolidine),杠柳甙A,哈喇秦糖苷(ghalakinoside),熊果酸, 脱氧普思咯思婆明(deoxypsorospermin),菲克卢宾(psychorubin),蓖 麻毒素A,血根碱,曼乌小麦酸(manwu wheat acid),甲基珍珠梅甙,思 法立克咯门敏思法立克咯门敏(sphatheliachromen),思地唑非林 (stizophyllin),曼森南天竹碱(mansonine),斯坦卜糖苷(strebloside), 东非马钱碱,二水合乌撒巴林(dihydrousambarensine),羟基乌撒巴 林,strychnopentamine,思吹克诺非林(strychnophylline),乌撒巴林, 黄连素,鹅掌揪碱,氧化黄心树宁碱,西瑞香素,落叶松脂素,甲氧基落 叶松脂素,丁香脂素,伞形酶蛋白,阿咯蒙森(afromoson),乙酰基维斯 米酮B(acetylvismione B),去乙酰基维斯米酮A(bisparthenolidine), 维斯米酮A和B(vismione A and B),更多的天然萜类化合物例如西波秦 皮素葡糖甙(hippocaesculin),14-脱氢阿咯思泰啉 (14-dehydroagrostistachin),C-类促尿钠排泄肽(CNP),阿咯思科啉 (agroskerin),阿咯思泰啉(agrostistachin),17-脱羟基阿咯思泰啉 (17-hyd roxyagrostistachin),鸥瓦特二交酯(ovatodiolids),4,7-氧 环阿尼色梅立酸(4,7-oxycycloanisomelic acid),鸦胆子糖苷N和P, 异去氧地胆草素,脱门分品A和B(tomenphantopin A and B),二羟丙茶碱 A,B,C和D,熊果酸,西皮他可酸A(hyptatic acid A),泽渥萜,异德 国鸢尾醛,梅他佛立奥(maytenfoliol),艾佛散丁A,艾思散宁A和B,长 栲利素B,黄花香茶菜素。
这些活性剂单独地或者联合地以相同或者不同的浓度被应用着。尤其 较佳的是除了具有抗增殖效果外还具有免疫抑制剂性质的活性剂。诸如此 类的活性剂是:红霉素,麦迪霉素,他克莫司,西罗莫司,紫杉醇及其衍 生物和交沙霉素,也包括曲匹地尔(trapidil),D-24851,α-和β-雌二 醇,大环二氧化三碳(MCS)及其衍生物,PI 88,2-噻唑烷-1,4-二羟基 钠盐及其衍生物和西罗莫司。进一步较佳的是一些抗增殖行为物质或者抗 增殖活性剂与免疫抑制活性剂的结合。
特别优先的活性剂选自如下族群:紫杉醇及其衍生物,β-雌二醇,辛 伐他汀,PI 88(硫酸化低聚糖,Progen Ind.),大环二氧化三碳(MCS) 及其衍生物,曲匹地尔(Trapidil),N-(嘧啶-4-黄)-[1-4-(4-苯甲氯) -吲哚-3-黄]-乙醛酸酰胺(D-24851),他克莫司。
活性剂优先的是以药物活性浓度包含0.001到20mg每平方厘米支架 表面,进一步优先0.005到15和特别优先0.01到10mg每平方厘米支 架表面。其它的活性剂可以以类似的浓度包含在同样的或其它涂层中。也 优先的一种执行形式是,两个不同的活性剂包含在相同的涂层或者不同的 涂层。进一步优先的一种执行形式是,最表层是纯活性剂层。
堆积的聚合物含量每个医学产品和特别每个支架每层优先的是在0.01 mg/cm2到3mg/cm2表面之间,进一步优先的是0.20mg到1mg和特别优 先的是0.2mg to 0.5mg/cm2表面。
此外优先的执行形式是,在两个涂层中包含一种活性剂。它也可以是 两种不同的活性剂。同样的活性剂包含在两层中,这样是优先的,如果两 层有不同浓度的活性剂。进一步优先的是,下面的涂层具有比上面的涂层 少的活性剂浓度。
根据发明的支架可通过支架生物相容涂层的方法制备,它的原则如下:
a.提供一个支架,和
b.沉积至少一个生物稳定聚砜层带有或者不带有至少一种亲水聚 合物,和
c.沉积和/或合并至少一种抗增殖,抗刺激,抗炎症和/或抗血栓 形成的活性剂在生物稳定层之上和/或之中,或
b′.沉积至少一个生物稳定聚砜层带有或者不带有至少一种亲水 聚合物与至少一种抗增殖,抗刺激,抗炎症和/或抗血栓形成的活性剂一起。
在步骤b′之后更好的是接着步骤c′:
c′.沉积至少一种抗增殖,抗刺激,抗炎症和/或抗血栓形成的活性剂 在生物稳定聚合物层之上。
在步骤a,b和c或者步骤a,b′或者步骤a,b′和c′之后可以再接着 另一步骤d:
d.沉积至少一个来自聚砜第二个的生物稳定层。
这个来自聚砜第二个生物稳定层可以一方面由另一种聚砜作为第一个 下面的涂层构成和另一方面包含同种聚砜的另一含量或者另一种亲水聚合 物的另一含量。优先的是,如果这个来自聚砜第二个生物稳定层至少包含 一种活性剂。特别优先的执行形式是,来自聚砜的物稳定层有或者没有亲 水聚合物作为外层。
抗增殖,抗刺激,抗炎症和/或抗血栓形成的活性剂优先选自上面列出 的族群。
进一步优先的执行形式是具有血相容层。这个血相容层由上述血相容 物质构成,特别是来自完全脱硫和N-再乙酰化的肝磷脂,脱硫和N-再乙酰 化的肝磷脂,N-羧甲基,部分N-乙酰化的壳聚糖和/或这些物质的混合物并 且被直接或者间接堆积在下面的生物稳定层。这个血相容层可以存在于两 个其它涂层之间,也可以形成最上面的涂层。有两个血相容涂层的执行形 式也是有可能的,但只有一个血相容层是优先的。这个血相容层可以粘合 的和共价的或者部分粘合和部分共价的与其下的涂层结合。
每个涂层优先用浸渍或者喷雾方法堆积。此外,每层只优先堆积在下 面的涂层,如果这个涂层是干的。
优先的方法是,由步骤a)和b′)两个组成。
涂层原则在对活性剂和使用的聚砜特征提出的要求方面有非常大的选 择量,这样就产生了不同的涂层选择,它们同样互相之间是可结合的。
通过加入的亲水聚合物例如PVP的数量和分子量来影响聚砜特征的可 能性,在使用的活性剂方面显示出其它的领域,即组分在相呼应系统里的 适应能力。
来自聚砜的其它涂层没有添加PVP和/或有相同的或不同的PVP含量带 有或者没有活性剂是可能的。同样的,可以直接在支架表面上堆积优先共 价结合的涂层,这个涂层来自完全脱硫和N-再乙酰化的肝磷脂,脱硫和N- 再乙酰化的肝磷脂,N-羧甲基,部分N-乙酰化的壳聚糖和/或这些物质的混 合物,它们抗血凝的特征在上面的生物稳定单层或多层的受伤,就象它们 例如在移植的准备阶段或者移植过程中通过涂层的机械破坏而产生,可以 为下面的异质表面提供覆盖。这个惰性层可以在需要的情况下共价的或者 粘合的也可以在两层之间和/或作为顶层使用。
选择A:
a.)提供一个未被涂层的支架
b.)堆积带有或者没有亲水聚合物的生物稳定聚砜层
c.)堆积活性剂或者活性剂组合物在聚砜层里和/或之上,用浸渍或者 喷雾方法
d.)基本上完全和/或不完全涂有的生物稳定含活性剂的聚砜层,带有 至少另一个生物稳定聚砜层,这层代表第一涂层或者在亲水聚合物含量以 及由此细孔大小上有别于第一涂层
e.)堆积相同的或者另一种活性剂或者活性剂组合物在外面的生物稳 定层里和/或之上,使得不同的活性剂和/或活性剂组合物有目标的在双层 的帮助下可以分别堆积在支架上,以及在不同的聚合物细孔大小上与活性 剂实现不同的负荷,也使相同和/或另一种活性剂可能有不同的洗脱速度。
特别地,步骤c)中的和/或步骤e)“堆积”表示在各层中活性剂“扩 散”。
优先的是有来自聚砜的两个生物稳定层的医学产品,聚砜可以包含不 同浓度的不同亲水聚合物。
同样可实现的是,在活性剂扩散前将所有预备的聚合物层堆积在这些 涂层里,如果同样的活性剂或者活性剂组合物应该又在双层中被发现。
此外,合适的聚砜或者纯亲水聚合物的另一涂层可被作为扩散障碍和 顶层堆积。
选择B:
a.)提供一个未被涂层的支架
b.)堆积带有或者没有亲水聚合物的生物稳定聚砜层
c.)在喷雾方法中基本上生物稳定聚合物层的完全和/或不完全覆盖, 聚砜层包含至少一种抗增殖,抗炎症和/或抗血栓形成的活性剂和/或活性 剂组合物
d.)用至少另一种生物稳定聚砜层基本上完全和/或不完全覆盖活性剂 层,聚砜层代表第一涂层或者在亲水聚合物含量以及因此细孔大小方面区 别与这些最初的涂层有或没有活性剂和/或活性剂组合物
和/或
d′.)用亲水聚合物基本上完全和/或不完全覆盖活性剂层作为顶层有 或没有活性剂和/或活性剂组合物
通过这个选择使得涂层材料适应活性剂并且也使得根据时间释放的活 性剂数量按照需求适应涉及的节段。
在多层系统中新堆积的涂层基本上完全覆盖下面的涂层。“基本上”表 示在50到100%,优先在70-100%,进一步优先在80-100%,进一 步优先在90-100%和特别优先在超过96%以及特别进一步优先在超过 98%。
根据上述方法制备的医学产品以及特别是支架也是发明的物体。
根据发明的支架在支架移植之后不仅解决了急性血栓的问题也解决了 新内膜超常增长的问题。此外,根据发明的支架由于它的涂层适合于或作 为单层或作为多层,特别好的适合于一种或多种抗增殖,抗刺激,抗炎症, 抗血栓形成和/或免疫抑制的活性剂的连续释放。由于这个能力,有目标的 活性剂根据需求数量的连续释放几乎完全避免了根据发明的涂层支架再狭 窄的危险。
再狭窄的防止或者减少一方面通过细胞反应的减少在移植后最初几天 和几个星期里通过选出的活性剂和活性剂组合物以及通过提供生物相容表 面,使得随着活性剂影响的减少在存在的异质表面上不再发生反应,这种 反应长期的也会导致血管的再狭窄。
附图说明
图1是大环二氧化三碳低聚物(MCS)的洗脱示意图,在将聚砜作为基 础涂层,活性剂作为中层和完全由含有0.04%聚乙烯吡咯烷酮的聚砜覆盖 的一个中间活性剂层的三层系统中。
图2是在含有9.1%聚乙烯吡咯烷酮的聚砜基质中紫杉醇的洗脱示意 图。
图3是在不含有亲水聚合物的纯聚砜基质中辛伐他汀的洗脱示意图。
图4是在按比率占重量的15%不含有亲水聚合物的纯聚砜基质中β-雌 二醇的洗脱示意图。
图5是在含有4.5%聚乙烯吡咯烷酮的聚砜基质中曲匹地尔 (Trapidil)的洗脱示意图。
图6是在含有50%纯聚砜基质中曲匹地尔(Trapidil)的洗脱示意图。
图7是猪在移植4个星期后血管节段的显微镜照相。图7A是基质支架 的扩大切片图;图7B展示了通过血管节段的横切面,节段里有高浓度负载 MCS的聚砜涂层的支架。

具体实施方式

实例1
支架涂层用聚醚砜
喷雾溶液:
a.PS-溶液:
称176mg PS(聚醚砜,Odel,可从Solvay获得)并且用氯 仿填加到20g。
→0.88%PS
支架 喷雾溶液 涂层前 涂层后 涂层量  1  2.0ml  0.01754g  0.01826g  0.72mg  2  2.0ml  0.01814g  0.01889g  0.75mg  3  2.0ml  0.01751g  0.01832g  0.81mg  4  2.0ml  0.01742g  0.01816g  0.74mg  5  2.0ml  0.01734g  0.01814g  0.80mg  6  2.0ml  0.01736g  0.01815g  0.80mg
实例2
支架涂层用聚醚砜(基础层)和含有0.04%PVP或者0.08%PVP的聚 醚砜作为顶层
喷雾溶液:
a.聚砜-溶液:
称17.6mg PS并且用氯仿填加到2g。
→0.88%PS
b.聚砜/PVP-溶液
称25.2mg PS和1.2mg PVP并且用氯仿填加到3g。
→0.84%PS,0.04%PVP
b′.聚砜/PVP-溶液
称24mg PS和2.4mg PVP并且用氯仿填加到3g。
→0.80%PS,0.08%PVP
喷雾涂层:
称过的支架与喷雾溶液以给出的顺序用a.)0.5ml以及b.)0.85ml 喷雾涂层。并且在每个喷雾过程后在堆积下一涂层之前等至少6个小时。 在干净的房间里在室温下通宵干燥后再次称重。
支架 涂层前 涂层后 涂层重量  1b  0.02058g  0.02132g  0.75mg  1b′  0.01968g  0.02022g  0.54mg  2b′  0.01968g  0.02034g  0.66mg
实例3
根据选择B制备支架,它有MCS和聚醚砜在三层系统中
喷雾溶液:
a.聚醚砜-溶液(第一层:基础层):
称70.4mg PS并且用氯仿填加到8g。
→0.88%PS
b.MCS-溶液(第二层:中间层):
称39.6mg MCS并且用含20%酒精的水填加到18g。
→0.22%MCS
c.聚醚砜/PVP-溶液(第三层:顶层):
称100.8mg PS和4.8mg聚乙烯吡咯烷酮并且用氯仿填加到 12g。
→0.84%PS,0.04%PVP
喷雾涂层:
没有膨胀的不锈钢支架在清洁后称重并且喷雾涂层。支架与相应数量 的各个喷雾溶液用a)0.5ml;b.)1.5ml和c.)0.85ml以给出的顺 序喷雾。并且在每个喷雾过程后在堆积下一涂层之前等至少6个小时。在 室温下通宵干燥后再次称重。支架上活性剂含量的中间值是153±9μg。
支架  涂层前  涂层后  涂层重量  MCS的重量  1  0.01829g  0.01894g  0.65mg  141μg  2  0.01753g  0.01826g  0.73mg  159μg  3  0.01772g  0.01836g  0.64mg  139μg  4  0.01719g  0.01790g  0.71mg  154μg  5  0.01833g  0.01903g  0.70mg  152μg  6  0.01774g  0.01836g  0.62mg  135μg  7  0.01729g  0.01802g  0.73mg  159μg
实例4
洗脱动力的确定:来自含4.5%PVP的聚砜的MCS
每个支架给入有可扣盖瓶中,与2ml PBS-缓冲液混合,用帕拉胶封口 并且在干燥柜中在37℃根据给出的时间培养。在选出时间超出后,上层清 夜被吸出并测量其在207nm时UV-吸收值。各个支架重新与2ml PBS-缓 冲液混合并且再在37℃培养。这个过程被多次重复。
实例5
支架涂层用负载辛伐他汀的聚砜基质
喷雾溶液:
a.PS/辛伐他汀-溶液:
称26.4mg PS和8.8mg辛伐他汀并且用氯仿填加到4g。
→0.66%PS,0.22%辛伐他汀
b.PS/辛伐他汀/PVP-溶液
称24.8mg PS,8.8mg辛伐他汀和1.6mg PVP并且用氯仿填 加到4g。
→0.62%PS,0.22%辛伐他汀,0.04%PVP
支架 喷雾溶液 涂层前 涂层后 涂层重量 辛伐他汀的 重量  1  2.0ml a) 0.02164g  0.02171g  1.08mg  270μg  2  2.0ml b) 0.02129g  0.02253g  1.24mg  310μg
实例6
支架涂层用负载辛伐他汀并有高PVP-含量的聚砜基质
喷雾溶液:
a.PS/辛伐他汀/PVP-溶液
称23.2mg PS,8.8mg辛伐他汀和3.2mg PVP并且用氯仿填 加到4g。
→0.58%PS,0.22%辛伐他汀,0.08%PVP
支架 喷雾溶液 涂层前 涂层后 涂层重量 辛伐他汀的 重量  1  2.0ml a) 0.02164g  0.02171g  1.08mg  270μg  2  2.0ml a) 0.02129g  0.02253g  1.24mg  310μg
实例7
支架涂层用负载紫杉醇的聚砜基质的基质
喷雾溶液:
a.PS/紫杉醇-溶液:
称13.2mg PS和4.4mg紫杉醇并且用氯仿填加到2g。
→0.66%PS,0.22%紫杉醇
b.PS/PVP/紫杉醇-溶液
称11.6mg PS,1.6mg PVP和4.4mg紫杉醇并且用氯仿填加 到2g。
→0.58%PS,0.08%PVP,0.22%紫杉醇
 支  架  喷雾溶  液   涂层前   涂层后  涂层重  量  紫杉醇  的重量  1  1.0ml a)   0.01725g   0.01770g  0.45mg  113μg  2  1.0ml b)   0.01735g   0.01790g  0.55mg  138μg
实例8
支架涂层用负载17-β-雌二醇的聚砜基质
喷雾溶液:
a.PS/25%17-β-雌二醇-溶液:
称46.2mg PS和15.4mg 17-β-雌二醇并且用氯仿填加到7g。
→0.66%PS,0.22%17-β-雌二醇
b.PS/20%17-β-雌二醇-溶液:
称28.2mg PS和7mg17-β-雌二醇并且用氯仿填加到4g。
→0.704%PS,0.176%17-β-雌二醇
c.PS/15%17-β-雌二醇-溶液:
称29.9mg PS和5.3mg 17-β-雌二醇并且用氯仿填加到4g。
→0.748%PS,0.132%17-β-雌二醇
支架 喷雾溶液 涂层前 涂层后 涂层重量 17-β-雌二醇 的重量  1  2.2ml a) 0.02052g  0.02166g  1.14mg  285μg  2  2.2ml a) 0.02065g  0.02189g  1.24mg  310μg  3  2.2ml b) 0.02080g  0.02206g  1.27mg  254μg  4  2.2ml c) 0.02064g  0.02213g  1.49mg  224μg
实例9
支架涂层用包含曲匹地尔(Trapidil)的聚砜基质
喷雾溶液:
PS/曲匹地尔(Trapidil)-溶液:
称19.8mg PS和6.6mg曲匹地尔(Trapidil)并且用氯仿 填加到3g。
→0.66%PS,0.22%曲匹地尔(Trapidil)
支架 喷雾溶液 涂层前 涂层后 涂层重量 曲匹地尔的 重量 1  1.7ml  0.01742g  0.01855g  1.13mg  283μg
实例10
支架的体内检查,它以聚醚砜作为基质有或没有大环低值氧化物
13只不同性别的家猪,体重为20-25kg,在冠动脉移植入有聚醚砜 涂层的支架。有三种不同组的支架互相区别。一组包含高剂量紫杉醇,第 二组包含低剂量紫杉醇并且最后一组只是纯的基质支架没有添加活性剂。 在四个星期后支架被去除并研究炎症反应(周围-杆)和新内膜形成。
  移植4个星期后组织形态上的评价   涂层   涂层数   量   内膜厚度   [mm]     狭窄[%]  伤害程度   基质/高活性剂浓度     6   0.14±0.06     19±9  0.32±0.19   基质/低活性剂浓度     6   0.23±0.07     32±10  0.46±0.29   没有活性剂的基质     4   0.17±0.06     23±8  0.15±0.12
所有研究过的支架独立于涂层在支架杆周围和在动脉外膜上显示出最 低的炎症。负载低浓度活性剂支架的高平均内膜厚度归因于在移植过程中 血管的过度膨胀。纯基质支架不显示在血管反应中归于聚合物的显著现象, 这强调了它作为活性剂载体的血相容性以及适合性。
实例11
支架的体内检查,它以聚醚砜作为基质有或没有紫杉醇 类似于前例10,用聚醚砜涂层的支架和用负载紫杉醇的聚醚砜涂层支 架进行比较:
移植4个星期后组织形态上的评价 涂层 涂层 涂层 涂层 涂层 基质/活性剂 6  0.21±0.10  26±12  0.23±0.20 基质 4  0.14±0.06  18±8  0.10±0.07
此研究的结果也显示了聚砜涂层的成功之处。
实例12
根据公式(IIA)制备聚砜
聚砜(IIA)根据E.Avram et al.J.Macromol Sci.Pure Appl.Chem., 1997,A34,1701的用法说明制备。3个等摩尔量的苯甲乙醇溶解在甲苯里 并且用钠去质子化。加入1个等摩尔量的聚砜(IIA)并且接着反应混合物被 加热到沸点。得到的反应产物的量为22%。
实例13
根据公式(IIC)制备聚砜
聚砜(IIC)根据M.D.Guiver et al.,Brit.Polym.L.1990,23,29 的用法说明制备。1g得到的聚砜(IIC)在正乙酸乙酯的使用下酯化,并且 混合入甲苯作为溶剂和不稳定的反应产物通过蒸馏从平衡反应中排除。40% 的羧酸基团被转换为乙烷酯基团。根据实例7,这个聚合物和紫杉醇一起被 堆积在支架上。支架显示出好的血相容性以及不定形的聚砜涂层,这适合 于紫杉醇有控制的释放。
实例14
1g根据实例12制备的聚砜与200mg根据公式(IIC)的聚砜混合并且 根据实例7与活性剂紫杉醇一起堆积在支架上。有了涂层的支架显示出好 的血相容性以及不定形的聚砜涂层,这适合于紫杉醇有控制的释放。
实例15
氯砜基团引入聚砜
2.4g聚砜溶解在700ml氯仿中并降温到-20℃。接着慢慢地逐滴加 入23.3ml氯砜酸。由于反应高度放热,反应容器在浴中冷却。在加入 氯砜酸后,溶液在搅拌下被加热到室温。30分钟后聚合物沉淀在乙醇里并 接着用去离子水清洗。氯砜酸的完全排除还要再次在去离子水中萃取10分 钟。
实例16
S-烷氧基-去-氯化作用
10g酒精溶解在100ml水里并且与2-3滴甲基红混合在丙酮里。 这个溶液被给入5g精致颗粒状氯砜化的聚砜中。溶液与5N KOH逐滴混合 直至颜色变化由黄到红。接着容器被封口并且充分摇晃。容器中被一直加 入氢氧化钾和摇晃直到颜色变化不再发生。形成的聚砜酯被过滤,用水清 洗并为了纯化而重结晶。
实例17
S-烷氧基-去-氯化作用
10g干燥酒精与60ml嘧啶混合。这个溶液在冰镇下被给入40g纯 粉末状氯砜化的聚砜中。接着溶液在排除湿气的条件下在室温通宵搅拌。 其后,悬浮液被冰水并且用浓缩的盐酸小心酸化。清洗是用水的碳酸氢溶 液完成。在过滤后酯化的聚砜可以被再结晶。
实例18
由来自聚砜和根据公式(IIC)的聚砜的混合物涂层。 称24mg PS和根据公式(IIC)的2.4mg聚砜并且用氯仿填加到3g。 →0.80%PS,,0.08%PVP
支架会根据实例7与这种混合物用喷雾的方法涂层。
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