可用作C-MET的抑制剂的酰胺基苯氧基吲唑
阅读：518发布：2021-06-08
专利汇可以提供可用作C-MET的抑制剂的酰胺基苯氧基吲唑专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了用于 治疗 癌症的酰胺基苯 氧 基吲唑类化合物。，下面是可用作C-MET的抑制剂的酰胺基苯氧基吲唑专利的具体信息内容。
1. 下式的化合物或其药用盐：
其中：
1
R 是H或甲基；
2
R 是氨基、二甲基氨基、氟、环丙基、任选被氨基取代基或1-2个甲基取代基取代的吡啶基、任选被两个甲基取代基取代的吡唑基、2-甲氧基-嘧啶-5-基、4-甲基磺酰基苯基、四氢-2H-吡喃-4-基氨基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基羰基、或吗啉-4-基取代基：
a b c
其中R、R 和R 独立地选自H或甲基；
3
R 是H或F；
4
R 是H、甲基、哌啶-1-基甲基、吗啉-4-基甲基、或吡唑-1-基甲基；
5
R 是H或F；和
X是CH=N、CH=CH、CH=C(CH3)、C(CH3)=CH, C(CH3)=N、N(CH3)或C(吗啉-4-基甲基)=CH。
2
2. 根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中R 是氨基，二甲基氨基，环丙基，任选被氨基取代基或1-2个甲基取代基取代的吡啶基，吡唑-4-基，或吗啉-4-基。
2
3. 根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中R 是氨基，二甲基氨基，吡唑-4-基，或吗啉-4-基。
2
4. 根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中R 是吡唑-4-基。
4
5. 根据权利要求1-4所述的化合物或其药用盐，其中R 是H，甲基，或吗啉-4-基甲基。
4
6. 根据权利要求1-4所述的化合物或其药用盐，其中R 是H。
7. 根据权利要求1-6所述的化合物或其药用盐，其中X是CH=CH或CH=C(CH3)。
8. 根据权利要求1所述的化合物，其是N-(3-氟-4-(1-甲基-6-(1H-吡
唑-4-基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺或其药用盐。
9. 根据权利要求1所述的化合物，其是N-(3-氟-4-(1-甲基-6-(1H-吡
唑-4-基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯基)-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺或其药用盐。
10. 根据权利要求1-9所述的化合物，其中所述药用盐是甲磺酸盐。
11. 根据权利要求1-10所述的化合物，其中粒度低于10微米。
12. 药物组合物，其包含根据权利要求1-11所述的化合物或其药用盐和药用载体、稀释剂或赋型剂。
13. 治疗哺乳动物中的选自肺癌，乳腺癌，结肠直肠癌，肾癌，胰腺癌，头部癌症，颈部癌症，遗传性乳头状肾细胞癌，儿童期肝细胞癌和胃癌中的癌症的方法，包括将有效量的根据权利要求1-11的任一项所述的化合物或其药用盐的给药于需要这种治疗的哺乳动物。
14. 用作药物的根据权利要求1-11的任一项所述的化合物或其药用盐。
15. 用于治疗癌症的根据权利要求1-11的任一项所述的化合物或其药用盐。
可用作C-MET的抑制剂的酰胺基苯氧基吲唑
[0002] c-Met牵涉到某些肿瘤的进展。许多肿瘤类型中已经显示了c-Met超量表达，包括结肠癌、乳腺癌、肾癌、肺癌、血管瘤、鳞状上皮骨髓性白血病、黑色素瘤、恶性胶质瘤和星形细胞瘤。肿瘤细胞c-Met受体的活化增强肿瘤细胞增殖、侵袭/转移和抗凋亡和细胞毒治疗。
[0003] 已经报告了各种酰胺基苯氧基杂芳基c-Met抑制剂。例如参见US2005/0288290、US2006/0211695、US2006/0004006和WO 2007103308。
[0004] 然而，对于抑制c-Met的其它化合物仍然存在着需要。本发明提供了被认为具有通过抑制c-Met而治疗癌症的临床用途的新型酰胺基苯氧基吲唑化合物。还认为，优选的本发明的化合物提供了与本领域中存在的某些其它c-Met抑制剂化合物相比的效力改进。
[0005] 本发明提供了式I的化合物：以下结构式的化合物：
其中：
1
R 是H或甲基；
2
R 是氨基、二甲基氨基、氟、环丙基、任选被氨基取代基或1-2个甲基取代基取代的吡啶基、任选被两个甲基取代基取代的吡唑基、2-甲氧基-嘧啶-5-基、4-甲基磺酰基苯基、四氢-2H-吡喃-4-基氨基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基羰基、或吗啉-4-基取代基： a b c
其中R、R 和R 独立地选自H或甲基；
3
R 是H或F；
4
R 是H、甲基、哌啶-1-基甲基、吗啉-4-基甲基、或吡唑-1-基甲基；
5
R 是H或F；和
X是CH=N、CH=CH、CH=C(CH3)、C(CH3)=CH, C(CH3)=N、N(CH3)或C(吗啉-4-基甲基)=CH；
或其药用盐。
其中：
1
R 是H或甲基；
2
R 是氨基、二甲基氨基、氟、环丙基、任选被氨基取代基或1-2个甲基取代基取代的吡啶基、任选被两个甲基取代基取代的吡唑基、2-甲氧基-嘧啶-5-基、4-甲基磺酰基苯基、四氢-2H-吡喃-4-基氨基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基羰基、或吗啉-4-基取代基： a b c
其中R、R 和R 独立地选自H或甲基；
3
R 是H或F；
4
R 是H、甲基、哌啶-1-基甲基、吗啉-4-基甲基、或吡唑-1-基甲基；
5
R 是H或F；和
X是CH=N、CH=CH、CH=C(CH3)、C(CH3)=CH, C(CH3)=N、N(CH3)或C(吗啉-4-基甲基)=CH；
或其药用盐。
[0006] 本发明提供了治疗哺乳动物中的选自肺癌，乳腺癌，结肠直肠癌，肾癌，胰腺癌，头部癌症，颈部癌症，遗传性乳头状肾细胞癌，儿童期肝细胞癌和胃癌中的癌症的方法，包括将有效量的式I的化合物或其药用盐给药于需要这种治疗的哺乳动物。
[0007] 本发明还提供了包括的式I的化合物或其药用盐与药用载体、稀释剂或赋型剂的药物组合物。
[0008] 本发明还提供了用作药物的式I的化合物或其药用盐。另外，本发明提供了式I的化合物或其药用盐在制备治疗癌症的药物中的用途。尤其，这些癌症选自肺癌，乳腺癌，结肠直肠癌，肾癌，胰腺癌，头部癌症，颈部癌症，遗传性乳头状肾细胞癌，儿童期肝细胞癌和胃癌。此外，本发明提供了用于治疗选自肺癌，乳腺癌，结肠直肠癌，肾癌，胰腺癌，头部癌症，颈部癌症，遗传性乳头状肾细胞癌，儿童期肝细胞癌和胃癌中的癌症的药物组合物，其包括式I的化合物或其药用盐作为活性成分。
[0009] 技术熟练的读者将会理解，大多数或全部的本发明的化合物能够形成盐。本发明的化合物是胺类，因此与许多无机和有机酸反应而形成药用酸加成盐。这种药用酸加成盐以及制备它们的普通方法在本领域中是众所周知的。例如参见P. Stahl等人, HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); L.D. Bighley, S.M. Berge, D.C. Monkhouse, “Encyclopedia of Pharmaceutical Technology”. Eds. J. Swarbrick和J.C. Boylan, 第13卷, Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, Hong Kong 1995, 第453-499页; S.M. Berge等人, “Pharmaceutical Salts”, Journal ofPharmaceutical Sciences, 第66卷, 第1号, 1977年1月。本发明的化合物的优选的药用盐是甲磺酸盐。
[0010] 优选的是式I的化合物，其中：1
(a) R 是H；
1
(b) R 是甲基；
2
(c) R 是氨基，二甲基氨基，环丙基，6-甲基-吡啶-3-基，吡唑-4-基，或下式的吗啉-4-基： ;
2
(d) R 是氨基，二甲基氨基，吡唑-4-基，或吗啉-4-基；
2
(e) R 是吡唑-4-基；
1 2
(f) R 是甲基，且R 是吡唑-4-基；
3
(g) R 是F；
1 2 3
(h) R 是甲基，R 是吡唑-4-基，且R 是F；
4
(i) R 是H、甲基或吗啉-4-基甲基；
4
(j) R 是H；
1 2 3 4
(k) R 是甲基，R 是吡唑-4-基，R 是F，且R 是H；
5
(l) R 是H；
5
(m) R 是F；
1 2 3 4 5
(n) R 是甲基，R 是吡唑-4-基，R 是F，R 是H，且R 是H；
1 2 3 4 5
(o) R 是甲基，R 是吡唑-4-基， R 是F，R 是H，且R 是F；
(p) X是CH=CH 或CH=C(CH3)；
1 2 3 4 5
(q) R 是甲基，R 是吡唑-4-基，R 是F，R 是H，R 是H，且X是CH=CH或CH=C(CH3)；
1 2 3 4 5
(r) R 是甲基，R 是吡唑-4-基，R 是F，R 是H，R 是F，且X是CH=CH或CH=C(CH3)；
1 2 3 4 5
(s) R 是甲基，R 是吡唑-4-基，R 是F，R 是H，R 是H或F，且X是CH=C(CH3)；
1 2 3 4 5
(t) R 是甲基，R 是吡唑-4-基，R 是F，R 是H，R 是H，且X是CH=C(CH3)；以及
1 2 3 4 5
(u) R 是甲基，R 是吡唑-4-基，R 是F，R 是H，R 是F，且X是CH=C(CH3)。
(a) R 是H；
1
(b) R 是甲基；
2
(c) R 是氨基，二甲基氨基，环丙基，6-甲基-吡啶-3-基，吡唑-4-基，或下式的吗啉-4-基： ;
2
(d) R 是氨基，二甲基氨基，吡唑-4-基，或吗啉-4-基；
2
(e) R 是吡唑-4-基；
1 2
(f) R 是甲基，且R 是吡唑-4-基；
3
(g) R 是F；
1 2 3
(h) R 是甲基，R 是吡唑-4-基，且R 是F；
4
(i) R 是H、甲基或吗啉-4-基甲基；
4
(j) R 是H；
1 2 3 4
(k) R 是甲基，R 是吡唑-4-基，R 是F，且R 是H；
5
(l) R 是H；
5
(m) R 是F；
1 2 3 4 5
(n) R 是甲基，R 是吡唑-4-基，R 是F，R 是H，且R 是H；
1 2 3 4 5
(o) R 是甲基，R 是吡唑-4-基， R 是F，R 是H，且R 是F；
(p) X是CH=CH 或CH=C(CH3)；
1 2 3 4 5
(q) R 是甲基，R 是吡唑-4-基，R 是F，R 是H，R 是H，且X是CH=CH或CH=C(CH3)；
1 2 3 4 5
(r) R 是甲基，R 是吡唑-4-基，R 是F，R 是H，R 是F，且X是CH=CH或CH=C(CH3)；
1 2 3 4 5
(s) R 是甲基，R 是吡唑-4-基，R 是F，R 是H，R 是H或F，且X是CH=C(CH3)；
1 2 3 4 5
(t) R 是甲基，R 是吡唑-4-基，R 是F，R 是H，R 是H，且X是CH=C(CH3)；以及
1 2 3 4 5
(u) R 是甲基，R 是吡唑-4-基，R 是F，R 是H，R 是F，且X是CH=C(CH3)。
[0011] 本发明的化合物能够根据下面的合成反应路线通过本领域公知且完全了解的方法来制备。这些反应路线的步骤的适合的反应条件是本领域中公知的，并且溶剂和共反应剂的适当替代是在本领域技术人员的能力范围内。同样地，本领域技术人员将体会到，合成中间体根据需要可以通过各种公知技术来分离和/或提纯，且常常可以在后续合成步骤中直接使用各种中间体，几乎不用提纯或不用提纯。而且，技术人员将体会到，在一些情况下，结构部分引入的顺序不是关键性的。制备本发明的化合物所需的特定步骤次序取决于所要合成的特定化合物、起始化合物以及取代结构部分的相对倾向性，这是熟练化学工作者所充分领会的。除非另有说明，所有取代基如前面所定义，且所有试剂在本领域中是公知的。
[0012] 本发明的化合物可以如在以下反应路线I中所示那样合成，其中X、R3、R4和R5 如1’ 2’ 1 2 1 2
以上所定义，且R 和R 等于R 和R 或是R 和R 的前体。
以上所定义，且R 和R 等于R 和R 或是R 和R 的前体。
[0013] 反应路线I本发明的化合物可以通过本领域技术人员公知的标准肽偶联条件来制备。适当取代的式(a)的吲唑苯胺与式(b)的酸化合物在肽偶联试剂如 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)、适当的碱如 N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺(TEA)的存在下，在适合的溶剂如二氯甲烷(DCM)、N,N-二甲
1'
基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)中反应，从而获得所需的本发明的酰胺。如果 R 是适
2'
合的氮保护基如四氢吡喃(THP)，或者如果 R 是用氮保护基保护的官能团，则需要脱保护步骤来获得所需的本发明的化合物。
1'
基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)中反应，从而获得所需的本发明的酰胺。如果 R 是适
2'
合的氮保护基如四氢吡喃(THP)，或者如果 R 是用氮保护基保护的官能团，则需要脱保护步骤来获得所需的本发明的化合物。
[0014] 反应路线 II式(a)的化合物能够如反应路线II中所示那样制备，其中R1’、R2’和R3 如以上所定义。
[0015] 式(f)的化合物可以与适当取代的式(g)的化合物在高温下在适合的碱如碳酸氢钠的存在下在适当的溶剂例如DMF中反应，从而获得式(e)的化合物。式(e)的化合物可以用适当的甲基化试剂如甲基碘在适合的溶剂例如THF与适合的碱例如叔丁醇钾中甲基化，从而获得式(d)的化合物，其中R1'是甲基。式(e)的化合物还可以用适合的保护试剂例如2,3-二氢吡喃(DHP)在适当的溶剂例如THF中，在酸例如CH3SO3H的存在下保护，从而获得式(d)的化合物，其中R1'是保护基例如2-四氢吡喃基。[引入或除去保护基的方法在本领域中是公知的；例如参见 Greene和Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley and Sons, New York, (1999)]。
[0016] 式(d)的化合物能够在各种过渡金属促进的偶联条件下反应，从而提供具有如以上所定义的适当取代的R2'的所需式(c)的化合物。更具体地说，如果它是碳-碳偶联，式(c)的化合物能够在诸如苏楚基偶联之类的偶联条件下用适合的硼酸、适当的催化剂例如1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)(PdCl2(dppf))和适当的碱例如CsF在适合的溶剂例如1,4-二 烷中在高温下来制备。如果它是碳-氮偶联，式(c)的化合物能够在诸如Buchwald-Hartwig偶联之类的偶联条件下用适当的含氮的反应剂例如吗啉、适合的配体如 2-二叔丁基膦基-2'-甲基联苯、碱如KOH和催化剂如三(二苄叉基丙酮)-二钯(0) (pd2(dba)3)在适当的溶剂如叔丁醇中在高温下来制备。偶联反应可以在普通加热条件下或在本领域技术人员公知的微波反应条件下进行。
[0017] 式(c)的化合物能够在本领域技术人员公知的各种还原条件下还原为氨基化合物。更具体地说，式(c)化合物可以与氯化亚锡在适合的溶剂如乙酸乙酯(EtOAc) /乙醇(EtOH)中在高温下反应，从而得到所需的式(a)的化合物。如果R1'是氮保护基如2-四氢吡喃基，保护基将被分裂。R1'在还原之后将是质子。
[0018] 式(c)的化合物还可以通过与N,N-二甲肼和FeCl3在适当的溶剂如甲醇(MeOH)中反应或与H2/钯碳(Pd/C)在适当的溶剂比如 EtOH中反应来还原。两种还原条件仅仅将1'
硝基还原为氨基，而氮保护基R 保持不变。
硝基还原为氨基，而氮保护基R 保持不变。
[0019] 技术人员公知的是，在一些含氮杂环如吲唑化合物的氮上的反应可以产生互变异构体。互变异构体的比率基本上取决于进行反应的模式和不同的条件。具有氮保护基如1
THP的本发明中公开的中间体可以作为区域异构体存在。在本发明的化合物中，当R 是质子时，它可以作为如反应路线III中所示的一对快速交换的互变异构体存在。
THP的本发明中公开的中间体可以作为区域异构体存在。在本发明的化合物中，当R 是质子时，它可以作为如反应路线III中所示的一对快速交换的互变异构体存在。
[0020] 反应路线III以下制备例和实施例使用ChemDraw® Ultra version 10.0来命名。
[0021] 制备例1N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺
向4-甲氧基-2-甲基苯胺(120 g，0.88 mol)在DCM (400 mL)中的溶液中滴加乙酸酐(120 mL，1.2 mol)。将该反应混合物在室温(RT)下搅拌3小时。在添加石油醚(PE) (1.6 L)之后，将该淤浆搅拌另外1小时。通过过滤来收集沉淀，并用PE洗涤，获得作为粉红色固体的产物(130 g，82%收率)。MS (m/z): 180.0 (M+H)。
向4-甲氧基-2-甲基苯胺(120 g，0.88 mol)在DCM (400 mL)中的溶液中滴加乙酸酐(120 mL，1.2 mol)。将该反应混合物在室温(RT)下搅拌3小时。在添加石油醚(PE) (1.6 L)之后，将该淤浆搅拌另外1小时。通过过滤来收集沉淀，并用PE洗涤，获得作为粉红色固体的产物(130 g，82%收率)。MS (m/z): 180.0 (M+H)。
[0022] 制备例2N-(5-溴-4-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺
在0℃下，向N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺(130 g，0.73 mol)在乙酸(800 mL)中的溶液中滴加溴(42 mL，0.8 mol)。在添加之后，将所得混合物在室温下搅拌过夜。添加饱和NaHSO3水溶液，直到获得透明溶液为止，然后添加大量的水(2.0 L)，形成了沉淀。收集沉淀的固体，用水洗涤，获得粗产物(薄层色谱法(TLC)溶剂：DCM:EtOAc = 10:1)。将该固体溶于最低量的回流DCM中，然后添加PE (所使用的DCM的约10-20体积%)。将所得溶液冷却至室温。在2小时之后，收集沉淀的固体，用PE洗涤，得到白色产物(108 g，57%收率)。MS (m/z): 260.0 (M+H)。
在0℃下，向N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺(130 g，0.73 mol)在乙酸(800 mL)中的溶液中滴加溴(42 mL，0.8 mol)。在添加之后，将所得混合物在室温下搅拌过夜。添加饱和NaHSO3水溶液，直到获得透明溶液为止，然后添加大量的水(2.0 L)，形成了沉淀。收集沉淀的固体，用水洗涤，获得粗产物(薄层色谱法(TLC)溶剂：DCM:EtOAc = 10:1)。将该固体溶于最低量的回流DCM中，然后添加PE (所使用的DCM的约10-20体积%)。将所得溶液冷却至室温。在2小时之后，收集沉淀的固体，用PE洗涤，得到白色产物(108 g，57%收率)。MS (m/z): 260.0 (M+H)。
[0023] 制备例35-溴-4-甲氧基-2-甲基苯胺
向N-(5-溴-4-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺(108 g，0.42 mol)在MeOH (400 mL)中的溶液中添加浓HCl (160 mL，2 mol)。在回流下加热过夜之后，该混合物用NaHCO3水溶液中和，再用EtOAc (1200 mL)萃取。将有机相干燥，再浓缩，获得产物(76 g，84%收率)。
MS (m/z): 216.0 (M+H)。
向N-(5-溴-4-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺(108 g，0.42 mol)在MeOH (400 mL)中的溶液中添加浓HCl (160 mL，2 mol)。在回流下加热过夜之后，该混合物用NaHCO3水溶液中和，再用EtOAc (1200 mL)萃取。将有机相干燥，再浓缩，获得产物(76 g，84%收率)。
MS (m/z): 216.0 (M+H)。
[0024] 制备例41-(5-溴-4-甲氧基-2-甲基苯基)四氟硼酸重氮盐
在0℃下，向5-溴-4-甲氧基-2-甲基苯胺(76 g，0.35 mol)在HBF4(48wt%，140 mL)和H2O (280 mL)中的溶液中添加NaNO2 (27.6 g，0.4 mol)在H2O (60 mL)中的溶液。在添加完之后，将反应混合物在0℃下搅拌30分钟(min)。将沉淀过滤，用少量的冰水洗涤几次，再干燥，获得产物(110 g，99%收率)。MS (m/z): 229.0 (M+H)。
在0℃下，向5-溴-4-甲氧基-2-甲基苯胺(76 g，0.35 mol)在HBF4(48wt%，140 mL)和H2O (280 mL)中的溶液中添加NaNO2 (27.6 g，0.4 mol)在H2O (60 mL)中的溶液。在添加完之后，将反应混合物在0℃下搅拌30分钟(min)。将沉淀过滤，用少量的冰水洗涤几次，再干燥，获得产物(110 g，99%收率)。MS (m/z): 229.0 (M+H)。
[0025] 制备例56-溴-5-甲氧基-1H-吲唑
将1-(5-溴-4-甲氧基-2-甲基苯基)四氟硼酸重氮盐(110 g，0.35 mol)一次性添加到KOAc (140.5 g，1.43 mol)和18-冠-6-醚(9.3 g，0.035 mol)在CHCl3 (800 mL)中的搅拌混合物中，并在室温下搅拌过夜。将该混合物过滤，固体用DCM洗涤。将合并的滤液浓缩，残留物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH = 50:1)来提纯，得到产物(10 g)。将滤饼加入到THF (1600 mL)中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物过滤，将滤液浓缩，得到10 g的粗产物(总收率88%)。MS (m/z): 229.0 (M+H)。
将1-(5-溴-4-甲氧基-2-甲基苯基)四氟硼酸重氮盐(110 g，0.35 mol)一次性添加到KOAc (140.5 g，1.43 mol)和18-冠-6-醚(9.3 g，0.035 mol)在CHCl3 (800 mL)中的搅拌混合物中，并在室温下搅拌过夜。将该混合物过滤，固体用DCM洗涤。将合并的滤液浓缩，残留物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH = 50:1)来提纯，得到产物(10 g)。将滤饼加入到THF (1600 mL)中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物过滤，将滤液浓缩，得到10 g的粗产物(总收率88%)。MS (m/z): 229.0 (M+H)。
[0026] 制备例 66-溴-5-羟基-1H- 吲唑
在0℃下，向6-溴-5-甲氧基-1H-吲唑(60 g，0.265 mol)在DCM (1300 mL)中的溶液中添加BBr3 (105 g，0.42 mol)在DCM (200 mL)中的溶液。将该反应混合物加热至室温，并搅拌过夜。然后，将反应溶液在0℃下用MeOH猝灭。在真空中除去溶剂，残留物用NaHCO3固体中和。将该混合物在水(1500 mL)和EtOAc (1500 mL)之间分配。水层用EtOAc(1500 mL)萃取两次。将合并的有机层干燥，浓缩，获得粗产物，该粗产物通过硅胶柱色谱法(PE:THF = 2:1)来提纯，从而得到所需产物(42.5 g，75%收率)。MS (m/z): 215.0 (M+H)。
在0℃下，向6-溴-5-甲氧基-1H-吲唑(60 g，0.265 mol)在DCM (1300 mL)中的溶液中添加BBr3 (105 g，0.42 mol)在DCM (200 mL)中的溶液。将该反应混合物加热至室温，并搅拌过夜。然后，将反应溶液在0℃下用MeOH猝灭。在真空中除去溶剂，残留物用NaHCO3固体中和。将该混合物在水(1500 mL)和EtOAc (1500 mL)之间分配。水层用EtOAc(1500 mL)萃取两次。将合并的有机层干燥，浓缩，获得粗产物，该粗产物通过硅胶柱色谱法(PE:THF = 2:1)来提纯，从而得到所需产物(42.5 g，75%收率)。MS (m/z): 215.0 (M+H)。
[0027] 制备例76-溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吲唑
将6-溴-5-羟基-1H-吲唑(7.0 g，33.0 mmol)、3,4-二氟硝基苯 (4.98 mg，31.0 mmol)、NaHCO3 (2.5 g，31.0 mmol)在DMF (100 mL)中的混合物在80℃下搅拌4小时。然后，添加LiCl (10%水溶液)，该溶液用EtOAc萃取。将有机相用无水MgSO4干燥，过滤，再浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:DCM(1:1)洗脱，得到所需产物(5.5 g，46.6%收率)。MS (m/z): 354.0 (M+H)。
将6-溴-5-羟基-1H-吲唑(7.0 g，33.0 mmol)、3,4-二氟硝基苯 (4.98 mg，31.0 mmol)、NaHCO3 (2.5 g，31.0 mmol)在DMF (100 mL)中的混合物在80℃下搅拌4小时。然后，添加LiCl (10%水溶液)，该溶液用EtOAc萃取。将有机相用无水MgSO4干燥，过滤，再浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:DCM(1:1)洗脱，得到所需产物(5.5 g，46.6%收率)。MS (m/z): 354.0 (M+H)。
[0028] 基本上通过制备例7的方法制备以下化合物：。
[0029] 制备例96-溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
向6-溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吲唑(5.0 g，14.2 mmol)在THF (50 mL)中的溶液中添加DHP(2.4 g，28.5 mmol)和CH3SO3H(1.0 g，10.4 mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。然后，添加EtOAc和NaHCO3水溶液。分离有机相，用无水MgSO4干燥，过滤，再浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:EtOAc(5:1)洗脱，得到所需产物(5.5 g，
89.0%收率)。MS (m/z): 436.0 (M+H)。
向6-溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吲唑(5.0 g，14.2 mmol)在THF (50 mL)中的溶液中添加DHP(2.4 g，28.5 mmol)和CH3SO3H(1.0 g，10.4 mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。然后，添加EtOAc和NaHCO3水溶液。分离有机相，用无水MgSO4干燥，过滤，再浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:EtOAc(5:1)洗脱，得到所需产物(5.5 g，
89.0%收率)。MS (m/z): 436.0 (M+H)。
[0030] 基本上通过制备例9的方法制备以下化合物：。
[0031] 制备例116-溴-1-甲基-5-(4-硝基苯氧基)-1H-吲唑
向用冰水浴冷却的6-溴-5-(4-硝基苯氧基)-1H-吲唑(2.68 g，8.02 mmol)和KOH (600 mg，10.69 mmol)在丙酮(100 mL)中的混合物中滴加甲基碘(0.55 mL，8.83 mmol)。
在将反应混合物在0℃下搅拌2小时之后，将它在室温下搅拌过夜。除去溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:EtOAc(3:1)洗脱，获得产物(1.50 g，53.7%收率)。MS (m/z):
348.0 (M+H)。
向用冰水浴冷却的6-溴-5-(4-硝基苯氧基)-1H-吲唑(2.68 g，8.02 mmol)和KOH (600 mg，10.69 mmol)在丙酮(100 mL)中的混合物中滴加甲基碘(0.55 mL，8.83 mmol)。
在将反应混合物在0℃下搅拌2小时之后，将它在室温下搅拌过夜。除去溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:EtOAc(3:1)洗脱，获得产物(1.50 g，53.7%收率)。MS (m/z):
348.0 (M+H)。
[0032] 基本上通过制备例11的方法制备以下化合物：。
[0033] 或者，6-溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑(制备例12)还可以用以下三步方法来制备：将2,4-二溴-5-羟基-苯甲醛(50 g，178.6 mmol)、1,2-二氟-4-硝基苯(28.4 g，
178.6 mmol)和碳酸钾(49.0 g，357.2 mmol)在DMF (500 mL)中在60℃下搅拌2小时。该反应用水(1000 mL)猝灭，再用甲基叔丁基醚 (MTBE) (2×500 mL)萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液(2×500 mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，再浓缩，获得黄色固体。将粗固体在EtOAc/PE(1:5)中再结晶，得到黄色固体状的2,4-二溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)苯甲醛(52.8 g，70.6%收率)。
178.6 mmol)和碳酸钾(49.0 g，357.2 mmol)在DMF (500 mL)中在60℃下搅拌2小时。该反应用水(1000 mL)猝灭，再用甲基叔丁基醚 (MTBE) (2×500 mL)萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液(2×500 mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，再浓缩，获得黄色固体。将粗固体在EtOAc/PE(1:5)中再结晶，得到黄色固体状的2,4-二溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)苯甲醛(52.8 g，70.6%收率)。
[0034] 将2,4-二溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)苯甲醛(13.0 g，31.0 mmol)与甲肼(4.3 g，93 mmol)在THF (130 mL)中回流2小时。该反应用水(150 mL)猝灭，再用MTBE(2×150 mL)萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液(2×150 mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，再浓缩，获得固体。将该粗固体在EtOAc /己烷中再结晶，获得黄色固体状的1-(2,4-二溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)苄叉基)-2-甲肼(10.6 g，76.7%收率)。MS (m/z): 447.9 (M+H)。
[0035] 在氮气下，将1-(2,4-二溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)苄叉基)-2-甲肼(1.0 g，2.2 mmol)、氯化亚铜(22 mg，0.2 mmol)、碳酸钾(0.638 g，7.2 mmol)、DMF (10 mL)和搅拌棒在压力管中合并。将盖密封，将管放置在搅拌的油浴中。经30分钟将该浴加热至100℃，并在100℃下保持6小时，然后冷却至室温。将该反应混合物倒入含有MTBE(10ml)和水(10 mL)的分液漏斗中。分离各层，水层用附加部分的MTBE(10mL)萃取。将各有机层合并，用水洗涤，随后用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，浓缩，获得0.70g的粗产物。
将该粗固体溶于DCM和庚烷中，然后浓缩，以除去DCM，形成浆料。通过过滤来收集产物，在真空下干燥，获得作为固体的6-溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑(0.65 g，79%收率)。MS (m/z): 367.8 (M+H)。
将该粗固体溶于DCM和庚烷中，然后浓缩，以除去DCM，形成浆料。通过过滤来收集产物，在真空下干燥，获得作为固体的6-溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑(0.65 g，79%收率)。MS (m/z): 367.8 (M+H)。
[0036] 制备例136-溴-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-醇
在室温下，向6-溴-5-羟基-1H-吲唑(725.0 g，3.4 mol)在THF (10.2 L)中的溶液中添加DHP(336.5 mL，3.57 mol)和CH3SO3H (65.4 g，0.68 mol)。将所得混合物在室温下搅拌22小时。反应混合物用蒸馏水(6 L)猝灭，再用EtOAc (6 L)萃取。添加饱和NaHCO3水溶液(1100 mL)，以便将pH调节至 8。在相分离以后，有机相先后用水(4 L)和饱和氯化钠水溶液(3 L)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，再浓缩，得到作为固体的产物(1.64 kg，
99.3%收率)。MS (m/z): 299.0 (M+H)。
在室温下，向6-溴-5-羟基-1H-吲唑(725.0 g，3.4 mol)在THF (10.2 L)中的溶液中添加DHP(336.5 mL，3.57 mol)和CH3SO3H (65.4 g，0.68 mol)。将所得混合物在室温下搅拌22小时。反应混合物用蒸馏水(6 L)猝灭，再用EtOAc (6 L)萃取。添加饱和NaHCO3水溶液(1100 mL)，以便将pH调节至 8。在相分离以后，有机相先后用水(4 L)和饱和氯化钠水溶液(3 L)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，再浓缩，得到作为固体的产物(1.64 kg，
99.3%收率)。MS (m/z): 299.0 (M+H)。
[0037] 制备例146-溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑
在室温下，向6-溴-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-醇(1.475 kg，4.96 mol)在DMF (5.3 L)中的溶液中添加3,4-二氟硝基苯(1.18 kg，7.45 mol)和NaHCO3 (625.5 g，7.45 mol)。将反应混合物在70℃下加热10小时，然后冷却到低于20℃。将去离子(DI)水(7.9 L)慢慢地加入到该溶液中，并将所得浆料在15℃下搅拌1小时。通过真空过滤收集固体，固体滤饼用水(8 L)洗涤。然后将它在真空下在过滤器上风干，用甲基MTBE(18.6 L)在回流条件下研制2小时。然后将该浆料冷却至室温，固体通过真空过滤来收集。固体滤饼用MTBE(4 L×2)洗涤，在真空烘箱中在35℃下干燥，获得所需产物(1.405 kg，64.9%收率)。MS (m/z): 436.0 (M+H)。
在室温下，向6-溴-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-醇(1.475 kg，4.96 mol)在DMF (5.3 L)中的溶液中添加3,4-二氟硝基苯(1.18 kg，7.45 mol)和NaHCO3 (625.5 g，7.45 mol)。将反应混合物在70℃下加热10小时，然后冷却到低于20℃。将去离子(DI)水(7.9 L)慢慢地加入到该溶液中，并将所得浆料在15℃下搅拌1小时。通过真空过滤收集固体，固体滤饼用水(8 L)洗涤。然后将它在真空下在过滤器上风干，用甲基MTBE(18.6 L)在回流条件下研制2小时。然后将该浆料冷却至室温，固体通过真空过滤来收集。固体滤饼用MTBE(4 L×2)洗涤，在真空烘箱中在35℃下干燥，获得所需产物(1.405 kg，64.9%收率)。MS (m/z): 436.0 (M+H)。
[0038] 制备例155-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-(吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑将6-溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(5.0 g，
11.5 mmol)、4-吡啶硼酸(3.0 g，24.3 mmol)、PdCl2(dppf) (1.8 g，2.25 mmol)和CsF(5.0 g，33.0 mmol)在1,4-二 烷(100 mL)中的混合物在110℃下搅拌过夜。然后，添加NH4Cl水溶液和EtOAc。分离有机相，用无水MgSO4干燥，再浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:EtOAc(3:1)洗脱，得到所需产物(2.8 g，56%收率)。MS (m/z): 435.1 (M+H)。
11.5 mmol)、4-吡啶硼酸(3.0 g，24.3 mmol)、PdCl2(dppf) (1.8 g，2.25 mmol)和CsF(5.0 g，33.0 mmol)在1,4-二 烷(100 mL)中的混合物在110℃下搅拌过夜。然后，添加NH4Cl水溶液和EtOAc。分离有机相，用无水MgSO4干燥，再浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:EtOAc(3:1)洗脱，得到所需产物(2.8 g，56%收率)。MS (m/z): 435.1 (M+H)。
[0039] 基本上通过制备例15的方法制备以下化合物：*: 反应在微波条件下在95℃下进行约90分钟。
[0040] 制备例286-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑
在氮气下，向6-溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑(1.31 g，3.0 mmol)在1,4-二 烷(20 mL)中的溶液中添加联硼酸频那醇酯 (0.91 g，3.6 mmol)，Pd2(dba)3 (0.14 g，0.2 mmol)、三环己基膦(0.1 g，0.4 mmol)、乙酸钾(KOAc) (0.59 g，
6.0 mmol)。在氮气下将反应混合物加热回流3小时之后，将它冷却至室温。在氮气下，添加4-溴-2,6-二甲基吡啶氢溴酸盐(0.8 g，3.0 mmol)、PdCl2(dppf) (0.16 g，0.2 mmol)、CsF(1.38 g，9.0 mmol)。将所得混合物在氮气下回流加热过夜。滤出固体，并将滤液浓缩。
残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:EtOAc (5:1到1:1)洗脱，得到产物(0.67 g，48.3%收率)。MS (m/z): 463.1 (M+H)。
在氮气下，向6-溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑(1.31 g，3.0 mmol)在1,4-二 烷(20 mL)中的溶液中添加联硼酸频那醇酯 (0.91 g，3.6 mmol)，Pd2(dba)3 (0.14 g，0.2 mmol)、三环己基膦(0.1 g，0.4 mmol)、乙酸钾(KOAc) (0.59 g，
6.0 mmol)。在氮气下将反应混合物加热回流3小时之后，将它冷却至室温。在氮气下，添加4-溴-2,6-二甲基吡啶氢溴酸盐(0.8 g，3.0 mmol)、PdCl2(dppf) (0.16 g，0.2 mmol)、CsF(1.38 g，9.0 mmol)。将所得混合物在氮气下回流加热过夜。滤出固体，并将滤液浓缩。
残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:EtOAc (5:1到1:1)洗脱，得到产物(0.67 g，48.3%收率)。MS (m/z): 463.1 (M+H)。
[0041] 制备例294-(5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)吗啉 在氮气下，向6-溴-5-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑(8.0 g，18 mmol)在叔丁醇(150 mL)和H2O (3.2 mL)中的溶液中添加Pd2 (dba)3 (320 mg，0.35 mmol)、2-二-叔丁基膦基-2'-甲基联苯 (480 mg，1.54 mmol)、KOH (3.2 g，57 mmol)和吗啉(3.2 g，36.7 mmol)。在将该混合物在70℃下在氮气氛围下搅拌2小时之后，将它过滤，再将滤液浓缩。将残留物在EtOAc (100 mL)与饱和NH4Cl水溶液 (30 mL)之间分配。
分离有机层，用MgSO4干燥，再浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:EtOAc(3:1)洗脱，得到产物(4.5 g，56.5%收率)。MS (m/z): 443.1 (M+H)。
分离有机层，用MgSO4干燥，再浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:EtOAc(3:1)洗脱，得到产物(4.5 g，56.5%收率)。MS (m/z): 443.1 (M+H)。
[0042] 基本上通过制备例29的方法制备以下化合物：。
[0043] 制备例324-(5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-6-基)-2-甲基吗啉(外消旋)
在25 mL微波管形瓶内添加6-溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(四氢-2H-吡
喃-2-基)-2H-吲唑(0.8 g，1.8 mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨 (98 mg，
165 μmol)和Pd2(dba)3 (50 mg，55 μmol)。将该混合物悬浮于甲苯(12 mL，113 mmol)中，然后添加2-甲基吗啉盐酸盐(278 mg，2.02 mmol)和叔丁醇钠(454 mg，4.58 mmol)。
将反应混合物在微波反应器中在150℃下加热25分钟。然后将反应混合物浓缩，残留物上硅胶柱提纯，用己烷 (A)和EtOAc (B)洗脱，梯度经60分钟从90% (A) :10% (B) 到60% (A) :40% (B)，然后到50% (A) :50% (B)，20分钟，得到作为所需产物的橙色固体(410 mg，
39%收率)。MS (m/z): 457 (M+H)。
在25 mL微波管形瓶内添加6-溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(四氢-2H-吡
喃-2-基)-2H-吲唑(0.8 g，1.8 mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨 (98 mg，
165 μmol)和Pd2(dba)3 (50 mg，55 μmol)。将该混合物悬浮于甲苯(12 mL，113 mmol)中，然后添加2-甲基吗啉盐酸盐(278 mg，2.02 mmol)和叔丁醇钠(454 mg，4.58 mmol)。
将反应混合物在微波反应器中在150℃下加热25分钟。然后将反应混合物浓缩，残留物上硅胶柱提纯，用己烷 (A)和EtOAc (B)洗脱，梯度经60分钟从90% (A) :10% (B) 到60% (A) :40% (B)，然后到50% (A) :50% (B)，20分钟，得到作为所需产物的橙色固体(410 mg，
39%收率)。MS (m/z): 457 (M+H)。
[0044] 基本上通过制备例32的方法制备以下化合物：。
[0045] 制备例354-(5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-6-基)-2,2-二甲基吗啉
将6-溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑(1.5 g，3.4 mmol)加入到50 mL Genevac Carousel®管内，再悬浮到水合戊烯 (10 mL，91.4 mmol)中，并将N2鼓泡到悬浮液中。向该混合物中添加2-(二-叔丁基膦基)-2'-甲基联苯 (97.7 mg，309 μmol)、Pd2(dba)3 (94.5 mg，103 μmol)和去离子水(0.3 mL)，并继续N2鼓泡10分钟。向该混合物中添加2,2-二甲基吗啉盐酸盐(1.04 g，6.9 mmol)和KOH (617 mg，
11.0 mmol)溶于0.3 mL的蒸馏水的溶液。将反应混合物在80℃下加热2小时，然后冷却至室温。然后将该混合物倒入EtOAc (300 mL)中，先后用蒸馏水(1×100 mL)和饱和氯化钠水溶液(100 mL)洗涤。合并的水层用EtOAc(100 mL)萃取。合并的有机溶液用Na2SO4干燥，过滤，再浓缩至干燥，得到金色的固体。固体上硅胶柱提纯，用己烷(A)和EtOAc (B)洗脱，梯度经70分钟从95% (A) :5% (B)到75% (A) :25% (B)，得到作为所需产物的浅黄色固体(410 mg，25%收率)。MS (m/z): 470.8 (M+H)。
将6-溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑(1.5 g，3.4 mmol)加入到50 mL Genevac Carousel®管内，再悬浮到水合戊烯 (10 mL，91.4 mmol)中，并将N2鼓泡到悬浮液中。向该混合物中添加2-(二-叔丁基膦基)-2'-甲基联苯 (97.7 mg，309 μmol)、Pd2(dba)3 (94.5 mg，103 μmol)和去离子水(0.3 mL)，并继续N2鼓泡10分钟。向该混合物中添加2,2-二甲基吗啉盐酸盐(1.04 g，6.9 mmol)和KOH (617 mg，
11.0 mmol)溶于0.3 mL的蒸馏水的溶液。将反应混合物在80℃下加热2小时，然后冷却至室温。然后将该混合物倒入EtOAc (300 mL)中，先后用蒸馏水(1×100 mL)和饱和氯化钠水溶液(100 mL)洗涤。合并的水层用EtOAc(100 mL)萃取。合并的有机溶液用Na2SO4干燥，过滤，再浓缩至干燥，得到金色的固体。固体上硅胶柱提纯，用己烷(A)和EtOAc (B)洗脱，梯度经70分钟从95% (A) :5% (B)到75% (A) :25% (B)，得到作为所需产物的浅黄色固体(410 mg，25%收率)。MS (m/z): 470.8 (M+H)。
[0046] 制备例365-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-(吡啶-4-基)-1H-吲唑
向5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-(吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(2.8 g，6.45 mmol)在EtOH (30 mL)中的溶液中添加HCl (浓，5.0 mL)。将混合物在
80℃下搅拌2小时。然后，添加NaHCO3水溶液和EtOAc。将有机相用无水MgSO4干燥，再浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:EtOAc(3:1)洗脱，得到所需产物(1.95 g，86.0%收率)。MS (m/z): 351.0 (M+H)。
向5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-(吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(2.8 g，6.45 mmol)在EtOH (30 mL)中的溶液中添加HCl (浓，5.0 mL)。将混合物在
80℃下搅拌2小时。然后，添加NaHCO3水溶液和EtOAc。将有机相用无水MgSO4干燥，再浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:EtOAc(3:1)洗脱，得到所需产物(1.95 g，86.0%收率)。MS (m/z): 351.0 (M+H)。
[0047] 制备例373-氟-4-(6-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯胺
将5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-(吡啶-4-基)-1H-吲唑(1.95 g，4.5 mmol)和SnCl2·2H2O (10.2 g，45.3 mmol)在EtOAc/EtOH(200 ml/10 mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。然后，添加NaHCO3水溶液和EtOAc。将有机相用无水MgSO4干燥，再浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:EtOAc(2:1)洗脱，得到所需产物(1.10 g，61.0%收率)。
MS (m/z): 321.0 (M+H)。
将5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-(吡啶-4-基)-1H-吲唑(1.95 g，4.5 mmol)和SnCl2·2H2O (10.2 g，45.3 mmol)在EtOAc/EtOH(200 ml/10 mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。然后，添加NaHCO3水溶液和EtOAc。将有机相用无水MgSO4干燥，再浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:EtOAc(2:1)洗脱，得到所需产物(1.10 g，61.0%收率)。
MS (m/z): 321.0 (M+H)。
[0048] 制备例383-氟-4-(6-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯胺
向5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(四氢-2H-吡
喃-2-基)-1H-吲唑(320 mg，0.63 mmol)在EtOAc (50 mL)中的溶液中添加Pd/C (10%，
100 mg)。所得混合物通过抽空来脱气，并用H2回填三次。将它在H2气氛下在室温下搅拌过夜。通过过滤除去固体，并将滤液浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用DCM:MeOH(20:1)洗脱，得到所需产物(250 mg，83%收率)。MS (m/z): 482.1 (M+H)。
向5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(四氢-2H-吡
喃-2-基)-1H-吲唑(320 mg，0.63 mmol)在EtOAc (50 mL)中的溶液中添加Pd/C (10%，
100 mg)。所得混合物通过抽空来脱气，并用H2回填三次。将它在H2气氛下在室温下搅拌过夜。通过过滤除去固体，并将滤液浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用DCM:MeOH(20:1)洗脱，得到所需产物(250 mg，83%收率)。MS (m/z): 482.1 (M+H)。
[0049] 基本上通过制备例38的方法制备以下化合物：。
[0050] 制备例414-(6-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基氧基)-3-氟苯胺
向5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-(1H-吡唑-4-基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑(900 mg，2.13 mmol)和4-[ 5-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基]-吡唑-1-甲酸叔丁酯(3.1 g，5.92 mmol)在EtOAc/EtOH (75 mL/75 mL)中的溶液中添加氯化亚锡二水合物(10 g，52.74 mmol)。将该反应混合物在回流下搅拌过夜。
在将其冷却并用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH 8-9之后，该混合物用EtOAc (100 mL)萃取。
分离有机相，用MgSO4干燥，再浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，首先用PE:EtOAc (1:1)洗脱，然后用EtOAc洗脱，得到产物(1.75 g，71.0%收率)。MS (m/z): 310.0 (M+H)。
向5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-(1H-吡唑-4-基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑(900 mg，2.13 mmol)和4-[ 5-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基]-吡唑-1-甲酸叔丁酯(3.1 g，5.92 mmol)在EtOAc/EtOH (75 mL/75 mL)中的溶液中添加氯化亚锡二水合物(10 g，52.74 mmol)。将该反应混合物在回流下搅拌过夜。
在将其冷却并用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH 8-9之后，该混合物用EtOAc (100 mL)萃取。
分离有机相，用MgSO4干燥，再浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，首先用PE:EtOAc (1:1)洗脱，然后用EtOAc洗脱，得到产物(1.75 g，71.0%收率)。MS (m/z): 310.0 (M+H)。
[0051] 基本上通过制备例41的方法制备以下化合物：。
[0052] 制备例534-(6-环丙基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-基氧基)-3-氟苯胺
向25 mL玻璃管形瓶中添加6-环丙基-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑(395 mg，994 μmol)和MeOH (20 mL，494 mmol)。向该悬浮液中添加N,N-二甲肼(756 μL，9.94 mmol)和FeCl3(163 mg，994 μmol)。将该管形瓶盖上盖，再加热到60℃，搅拌2小时，然后在50℃搅拌过夜。将该混合物用布氏漏斗过滤，固体用MeOH (100 mL)洗涤。将滤液收集和浓缩，得到棕色/橙色固体。残留物上硅胶柱提纯，用DCM (A)和MeOH的10% DCM溶液(B)洗脱，梯度经50分钟从100% (A)到85% (A):15% (B)，得到作为标题化合物的黄色固体(358 mg，98%收率)。MS (m/z): 368 (M+H)。
向25 mL玻璃管形瓶中添加6-环丙基-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑(395 mg，994 μmol)和MeOH (20 mL，494 mmol)。向该悬浮液中添加N,N-二甲肼(756 μL，9.94 mmol)和FeCl3(163 mg，994 μmol)。将该管形瓶盖上盖，再加热到60℃，搅拌2小时，然后在50℃搅拌过夜。将该混合物用布氏漏斗过滤，固体用MeOH (100 mL)洗涤。将滤液收集和浓缩，得到棕色/橙色固体。残留物上硅胶柱提纯，用DCM (A)和MeOH的10% DCM溶液(B)洗脱，梯度经50分钟从100% (A)到85% (A):15% (B)，得到作为标题化合物的黄色固体(358 mg，98%收率)。MS (m/z): 368 (M+H)。
[0053] 基本上通过制备例53的方法制备以下化合物：。
[0054] 制备例59N-(二苯基亚甲基)-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑-6-胺
向10 mL微波管形瓶中添加6-溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑(500 mg，1.37 mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(73 mg，123 μmol)和Pd2(dba)3 (38 mg，41 μmol)。将该混合物悬浮于甲苯(5 mL，47 mmol)中，然后添加二苯甲酮亚胺(272 mg，1.5 mmol)和叔丁醇钠(203 mg，2.05 mmol)。将该混合物在微波反应器中在150℃下加热20分钟。在冷却之后，将反应溶液浓缩，得到棕色油，将该棕色油溶于DCM (150 mL)中，并用饱和氯化钠水溶液(2×50 mL)洗涤。将水层合并，并用DCM (1×50 mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤，再浓缩，得到棕色残留物。将该残留物上硅胶柱提纯，用己烷(A)和EtOAc (B)洗脱，梯度经50分钟从85% (A):15% (B)到50% (A):50% (B)，获得作为标题化合物的黄色固体材料(574 mg，90.1%收率)。MS (m/z): 467.2 (M+H)。
向10 mL微波管形瓶中添加6-溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑(500 mg，1.37 mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(73 mg，123 μmol)和Pd2(dba)3 (38 mg，41 μmol)。将该混合物悬浮于甲苯(5 mL，47 mmol)中，然后添加二苯甲酮亚胺(272 mg，1.5 mmol)和叔丁醇钠(203 mg，2.05 mmol)。将该混合物在微波反应器中在150℃下加热20分钟。在冷却之后，将反应溶液浓缩，得到棕色油，将该棕色油溶于DCM (150 mL)中，并用饱和氯化钠水溶液(2×50 mL)洗涤。将水层合并，并用DCM (1×50 mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤，再浓缩，得到棕色残留物。将该残留物上硅胶柱提纯，用己烷(A)和EtOAc (B)洗脱，梯度经50分钟从85% (A):15% (B)到50% (A):50% (B)，获得作为标题化合物的黄色固体材料(574 mg，90.1%收率)。MS (m/z): 467.2 (M+H)。
[0055] 制备例605-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-二苯甲基-1-甲基-1H-吲唑-6-胺
在 100 mL圆底烧瓶内添加N-(二苯基亚甲基)-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑-6-胺(424 mg，909 μmol)和EtOH (35 mL，601 mmol)。向该混合物中添加甲酸铵(1000 mg，15.9 mmol)，随后添加10% Pd/C(300 mg，141 μmol)，再将反应混合物在室温下搅拌1小时，在45℃下加热15分钟。除去溶剂，将残留物溶于DCM (150 mL)和蒸馏水(100 mL)中。有机层用蒸馏水(1×100 mL)洗涤，且合并的水层用DCM (1×50 mL)萃取。将合并的有机溶液用Na2SO4干燥，过滤，再浓缩。将该粗产物上硅胶柱提纯，用己烷(A)和EtOAc (B)洗脱，梯度经90分钟从90% (A):10% (B)到40% (A):60% (B)，获得作为标题化合物的灰白色的固体材料(204 mg，51%收率)。MS (m/z): 438.8 (M+H)。
在 100 mL圆底烧瓶内添加N-(二苯基亚甲基)-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑-6-胺(424 mg，909 μmol)和EtOH (35 mL，601 mmol)。向该混合物中添加甲酸铵(1000 mg，15.9 mmol)，随后添加10% Pd/C(300 mg，141 μmol)，再将反应混合物在室温下搅拌1小时，在45℃下加热15分钟。除去溶剂，将残留物溶于DCM (150 mL)和蒸馏水(100 mL)中。有机层用蒸馏水(1×100 mL)洗涤，且合并的水层用DCM (1×50 mL)萃取。将合并的有机溶液用Na2SO4干燥，过滤，再浓缩。将该粗产物上硅胶柱提纯，用己烷(A)和EtOAc (B)洗脱，梯度经90分钟从90% (A):10% (B)到40% (A):60% (B)，获得作为标题化合物的灰白色的固体材料(204 mg，51%收率)。MS (m/z): 438.8 (M+H)。
[0056] 制备例61乙酸-1-乙酰基-6-溴-1H-吲唑-5-基酯
将6-溴-5-羟基-1H-吲唑(25 g，117 mmol)在乙酸酐(75 mL)中的混合物在110℃下搅拌2小时。在将其冷却之后，添加乙醚(100 mL)。通过过滤收集沉淀，用乙醚(30 mL)洗涤，在真空下干燥，获得产物(34 g，98%收率)。MS (m/z): 297.0 (M+H)。
将6-溴-5-羟基-1H-吲唑(25 g，117 mmol)在乙酸酐(75 mL)中的混合物在110℃下搅拌2小时。在将其冷却之后，添加乙醚(100 mL)。通过过滤收集沉淀，用乙醚(30 mL)洗涤，在真空下干燥，获得产物(34 g，98%收率)。MS (m/z): 297.0 (M+H)。
[0057] 制备例625-羟基-1H-吲唑-6-甲酸乙酯
在高压釜中添加乙酸-1-乙酰基-6-溴-1H-吲唑-5-基酯(25 g，84 mmol)、TEA(25 g，252 mmol)、二氯双(苄腈)合钯(PD (PhCN)2Cl2) (1.6 g，4.2 mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf) (4.7 g，8.4 mmol)和EtOH (500 mL)，在130℃下在CO气氛下搅拌8小时。将反应混合物浓缩，通过硅胶柱色谱法将残留物提纯，获得产物(15.5 g，90%收率)。MS (m/z): 207.0 (M+H)。
在高压釜中添加乙酸-1-乙酰基-6-溴-1H-吲唑-5-基酯(25 g，84 mmol)、TEA(25 g，252 mmol)、二氯双(苄腈)合钯(PD (PhCN)2Cl2) (1.6 g，4.2 mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf) (4.7 g，8.4 mmol)和EtOH (500 mL)，在130℃下在CO气氛下搅拌8小时。将反应混合物浓缩，通过硅胶柱色谱法将残留物提纯，获得产物(15.5 g，90%收率)。MS (m/z): 207.0 (M+H)。
[0058] 制备例635-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸乙酯
在室温下，向含有甲磺酸(721 mg，7.5 mmol)的5-羟基-1H-吲唑-6-甲酸乙酯(15.5 g，75 mmol)在DCM (100 mL)和THF (100 mL)中的溶液中滴加3,4-二氢-2H-吡喃(6.6 g，79 mmol)在DCM (20 mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌过夜。在除去溶剂之后，添加EtOAc (500 mL)、饱和氯化钠水溶液(500 mL)和NaHCO3 (5 g)。分离有机层，干燥，再浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法提纯，获得该产物(16.8 g，77%收率)。MS (m/z): 291.1 (M+H)。
在室温下，向含有甲磺酸(721 mg，7.5 mmol)的5-羟基-1H-吲唑-6-甲酸乙酯(15.5 g，75 mmol)在DCM (100 mL)和THF (100 mL)中的溶液中滴加3,4-二氢-2H-吡喃(6.6 g，79 mmol)在DCM (20 mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌过夜。在除去溶剂之后，添加EtOAc (500 mL)、饱和氯化钠水溶液(500 mL)和NaHCO3 (5 g)。分离有机层，干燥，再浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法提纯，获得该产物(16.8 g，77%收率)。MS (m/z): 291.1 (M+H)。
[0059] 制备例645-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸乙酯
将5-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸乙酯(10.8 g，37 mmol)、
1,2-二氟-4-硝基苯(7.1 g，44 mmol)、NaHCO3 (7.4 g，88 mmol)和DMF (100 mL)的混合物在80℃下搅拌2小时。在将其冷却到室温之后，添加水(400 mL)和PE (50 mL)，并将该混合物搅拌20分钟。收集沉淀，并在真空下在50℃干燥，获得产物(15 g，95%收率)。MS (m/z): 430.1 (M+H)。
将5-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸乙酯(10.8 g，37 mmol)、
1,2-二氟-4-硝基苯(7.1 g，44 mmol)、NaHCO3 (7.4 g，88 mmol)和DMF (100 mL)的混合物在80℃下搅拌2小时。在将其冷却到室温之后，添加水(400 mL)和PE (50 mL)，并将该混合物搅拌20分钟。收集沉淀，并在真空下在50℃干燥，获得产物(15 g，95%收率)。MS (m/z): 430.1 (M+H)。
[0060] 制备例655-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸
向5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸乙酯(22 g，51.2 mmol)在THF (60 mL)和MeOH (60 mL)和H2O (10 mL)中的溶液中添加LiOH (3 g，125 mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1.5小时，除去有机溶剂。含水残留物用冷6N HCl酸化至pH 2，用EtOAc (150 mL)萃取。分离有机相，干燥，再浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:EtOAc:乙酸 (100:100:1)洗脱，获得产物(19.5 g，95%收率)。MS (m/z):
402.1 (M+H)。
向5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸乙酯(22 g，51.2 mmol)在THF (60 mL)和MeOH (60 mL)和H2O (10 mL)中的溶液中添加LiOH (3 g，125 mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1.5小时，除去有机溶剂。含水残留物用冷6N HCl酸化至pH 2，用EtOAc (150 mL)萃取。分离有机相，干燥，再浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:EtOAc:乙酸 (100:100:1)洗脱，获得产物(19.5 g，95%收率)。MS (m/z):
402.1 (M+H)。
[0061] 制备例665-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基氨基甲酸叔丁酯
将5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸(590 mg，
1.47 mmol)、叠氮化磷酸二苯酯(485 mg，1.76 mmol)，TEA(179 mg，1.76 mmol)、4Å分子筛(3 g)在叔丁醇(40 mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物过滤，并将滤液浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE/EtOAc(10:1)洗脱，得到所需产物(400 mg，65%收率)。
MS (m/z): 473.1 (M+H)。
将5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸(590 mg，
1.47 mmol)、叠氮化磷酸二苯酯(485 mg，1.76 mmol)，TEA(179 mg，1.76 mmol)、4Å分子筛(3 g)在叔丁醇(40 mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物过滤，并将滤液浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE/EtOAc(10:1)洗脱，得到所需产物(400 mg，65%收率)。
MS (m/z): 473.1 (M+H)。
[0062] 制备例675-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基氨基甲酸叔丁酯
向5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基氨基甲酸叔丁酯(400 mg，0.85 mmol)在EtOAc (50 mL)中的溶液中添加Pd/C (10%，50 mg)。所得混合物通过抽真空来脱气，并用H2回填三次。将该混合物在H2气氛下在室温下搅拌过夜。
通过过滤除去固体，并将滤液浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用DCM:MeOH(10:1)洗脱，得到所需产物(300 mg，80%收率)。MS (m/z): 443.2 (M+H)。
向5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基氨基甲酸叔丁酯(400 mg，0.85 mmol)在EtOAc (50 mL)中的溶液中添加Pd/C (10%，50 mg)。所得混合物通过抽真空来脱气，并用H2回填三次。将该混合物在H2气氛下在室温下搅拌过夜。
通过过滤除去固体，并将滤液浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用DCM:MeOH(10:1)洗脱，得到所需产物(300 mg，80%收率)。MS (m/z): 443.2 (M+H)。
[0063] 制备例685-(2-氟 -4-硝 基 苯 氧 基)-1-(四 氢 -2H-吡 喃-2- 基)-N-( 四 氢-2H- 吡喃-4-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺
将5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸(0.5 g，
1.25 mmol)、四氢吡喃-4-基胺(0.13 g，1.25 mmol)，EDCI (0.24 g，1.25 mmol)、HOBT(0.17 g，1.25 mmol)、N-甲基吗啉(0.5 mL)在DMF (5 mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。然后将该反应混合物在饱和NH4Cl水溶液(20 mL)和EtOAc (50 mL)之间分配。分离有机相，用MgSO4干燥，再浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:EtOAc(1:1)洗脱，获得了产物(0.49 g，81.2%收率)。MS (m/z): 485.1 (M+H)。
将5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸(0.5 g，
1.25 mmol)、四氢吡喃-4-基胺(0.13 g，1.25 mmol)，EDCI (0.24 g，1.25 mmol)、HOBT(0.17 g，1.25 mmol)、N-甲基吗啉(0.5 mL)在DMF (5 mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。然后将该反应混合物在饱和NH4Cl水溶液(20 mL)和EtOAc (50 mL)之间分配。分离有机相，用MgSO4干燥，再浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:EtOAc(1:1)洗脱，获得了产物(0.49 g，81.2%收率)。MS (m/z): 485.1 (M+H)。
[0064] 制备例695-(4-氨 基 -2-氟 苯 氧 基)-1-(四 氢 -2H-吡 喃-2- 基)-N-( 四 氢-2H- 吡喃-4-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺
在N2下，向5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(0.49 g，1.0 mmol)在MeOH (50 mL)中的溶液中添加Pd/C (100 mg，10wt%)。所得混合物通过抽空来脱气，并用氮气回填。然后，将该反应混合物在H2气氛下在室温下搅拌过夜。通过过滤除去固体，并将滤液浓缩，得到粗产物(0.42 g，
91.4%收率)。MS (m/z): 455.1 (M+H)。
在N2下，向5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(0.49 g，1.0 mmol)在MeOH (50 mL)中的溶液中添加Pd/C (100 mg，10wt%)。所得混合物通过抽空来脱气，并用氮气回填。然后，将该反应混合物在H2气氛下在室温下搅拌过夜。通过过滤除去固体，并将滤液浓缩，得到粗产物(0.42 g，
91.4%收率)。MS (m/z): 455.1 (M+H)。
[0065] 制备例705-(苄氧基)-6-溴-1H-吲唑
向6-溴-5-羟基-1H-吲唑(5 g，23.5 mmol)在THF (50 mL)中的溶液中添加苄醇(3.05 g，28.2 mmol)、PPh3(7.39 g，28.2 mmol)和偶氮二甲酸二乙酯 (4.46 mL，28.2 mmol)。在将反应混合物在室温下搅拌过夜之后，添加EtOAc (50 mL)和饱和NH4Cl水溶液 (30 mL)。分离有机相，用MgSO4干燥，再浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:EtOAc(4:1)洗脱，获得了产物(5.0 g，70.2%收率)。MS (m/z): 303.0 (M+H)。
向6-溴-5-羟基-1H-吲唑(5 g，23.5 mmol)在THF (50 mL)中的溶液中添加苄醇(3.05 g，28.2 mmol)、PPh3(7.39 g，28.2 mmol)和偶氮二甲酸二乙酯 (4.46 mL，28.2 mmol)。在将反应混合物在室温下搅拌过夜之后，添加EtOAc (50 mL)和饱和NH4Cl水溶液 (30 mL)。分离有机相，用MgSO4干燥，再浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:EtOAc(4:1)洗脱，获得了产物(5.0 g，70.2%收率)。MS (m/z): 303.0 (M+H)。
[0066] 制备例715-(苄氧基)-6-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
向5-(苄氧基)-6-溴-1H-吲唑(5 g，16.5 mmol)在THF (30 mL)和DCM (30 mL)中的溶液中添加3,4-二氢-2H-吡喃(3 mL，32.8 mmol)和甲磺酸(1 mL，15.3 mmol)。在将反应混合物在室温下搅拌2小时之后，添加EtOAc (50 mL)和饱和NaHCO3水溶液。分离有机相，用MgSO4干燥，再浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:EtOAc(4:1)洗脱，得到所需产物(2.7 g，42.2%收率)。MS (m/z): 387.0 (M+H)。
向5-(苄氧基)-6-溴-1H-吲唑(5 g，16.5 mmol)在THF (30 mL)和DCM (30 mL)中的溶液中添加3,4-二氢-2H-吡喃(3 mL，32.8 mmol)和甲磺酸(1 mL，15.3 mmol)。在将反应混合物在室温下搅拌2小时之后，添加EtOAc (50 mL)和饱和NaHCO3水溶液。分离有机相，用MgSO4干燥，再浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:EtOAc(4:1)洗脱，得到所需产物(2.7 g，42.2%收率)。MS (m/z): 387.0 (M+H)。
[0067] 制备例725-(苄氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-6-胺在N2下，向5-(苄氧基)-6-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(2 g，5.16 mmol)在甲苯(30 mL)中的溶液中添加四氢吡喃-4-基胺(800 mg，7.91 mmol)、乙酸钯(60 mg，
267 μmol)、2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯(200 mg，508 mol)和叔丁醇钠(700 mg，7.28 mmol)。将该反应在100℃和氮气下搅拌1小时之后，添加EtOAc (30 mL)，并将反应混合物过滤。将滤液浓缩，残留物通过硅胶柱色谱法提纯，首先用EtOAc:PE (1/1)洗脱，然后用EtOAc洗脱，得到所需产物(1.87 g，88.8%收率)。MS (m/z): 408.2 (M+H)。
267 μmol)、2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯(200 mg，508 mol)和叔丁醇钠(700 mg，7.28 mmol)。将该反应在100℃和氮气下搅拌1小时之后，添加EtOAc (30 mL)，并将反应混合物过滤。将滤液浓缩，残留物通过硅胶柱色谱法提纯，首先用EtOAc:PE (1/1)洗脱，然后用EtOAc洗脱，得到所需产物(1.87 g，88.8%收率)。MS (m/z): 408.2 (M+H)。
[0068] 制备例73N-(5-(苄氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-(四氢-2H-吡
喃-4-基)乙酰胺
向5-(苄氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲
唑-6-胺(1.87 g，4.59 mmol)在THF (30 mL)中的溶液中添加乙酰氯(0.39 mL，5.48 mmol)和K2CO3 (760 mg，5.50 mmol)。在将反应混合物回流加热30分钟之后，添加H2O (20 mL)和EtOAc (30 mL)。分离有机相，用饱和NH4Cl水溶液洗涤，干燥，再浓缩，得到产物(1.7 g，82.4%收率)。MS (m/z): 450.2 (M+H)。
喃-4-基)乙酰胺
向5-(苄氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲
唑-6-胺(1.87 g，4.59 mmol)在THF (30 mL)中的溶液中添加乙酰氯(0.39 mL，5.48 mmol)和K2CO3 (760 mg，5.50 mmol)。在将反应混合物回流加热30分钟之后，添加H2O (20 mL)和EtOAc (30 mL)。分离有机相，用饱和NH4Cl水溶液洗涤，干燥，再浓缩，得到产物(1.7 g，82.4%收率)。MS (m/z): 450.2 (M+H)。
[0069] 制备例74N-(5-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺
向N-(5-(苄氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺(1.7 g，3.78 mmol)在EtOH (100 mL)和EtOAc (100 mL)中的溶液中添加Pd/C (1 g，10wt%)。在将反应混合物在室温和氢气下搅拌过夜之后，将它过滤，并将滤液浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，首先用PE:EtOAc (1:1)洗脱，然后用EtOAc洗脱，得到产物(1.2 g，88.2%收率)。MS (m/z): 360.2 (M+H)。
向N-(5-(苄氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺(1.7 g，3.78 mmol)在EtOH (100 mL)和EtOAc (100 mL)中的溶液中添加Pd/C (1 g，10wt%)。在将反应混合物在室温和氢气下搅拌过夜之后，将它过滤，并将滤液浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，首先用PE:EtOAc (1:1)洗脱，然后用EtOAc洗脱，得到产物(1.2 g，88.2%收率)。MS (m/z): 360.2 (M+H)。
[0070] 制备例75N-(5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺
向N-(5-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-(四氢-2H-吡
喃-4-基)乙酰胺(1.2 g，3.34 mmol)在DMF (30 mL)中的溶液中添加1,2-二氟-4-硝基苯(0.64 g，4.02 mmol)和Cs2CO3(1.63 g，5.00 mmol)。在将反应混合物在100℃下搅拌
2小时之后，添加EtOAc (60 mL)和饱和NH4Cl水溶液。分离有机相，用MgSO4干燥，再浓缩。
残留物通过硅胶柱色谱法提纯，首先用PE:EtOAc (1:1)洗脱，然后用EtOAc洗脱，得到产物(1.44 g，86.5%收率)。MS (m/z): 499.2 (M+H)。
向N-(5-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-(四氢-2H-吡
喃-4-基)乙酰胺(1.2 g，3.34 mmol)在DMF (30 mL)中的溶液中添加1,2-二氟-4-硝基苯(0.64 g，4.02 mmol)和Cs2CO3(1.63 g，5.00 mmol)。在将反应混合物在100℃下搅拌
2小时之后，添加EtOAc (60 mL)和饱和NH4Cl水溶液。分离有机相，用MgSO4干燥，再浓缩。
残留物通过硅胶柱色谱法提纯，首先用PE:EtOAc (1:1)洗脱，然后用EtOAc洗脱，得到产物(1.44 g，86.5%收率)。MS (m/z): 499.2 (M+H)。
[0071] 制备例765-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-6-胺
基本上通过制备例41的方法来制备标题化合物。MS (m/z): 343.1 (M+H)。
基本上通过制备例41的方法来制备标题化合物。MS (m/z): 343.1 (M+H)。
[0072] 制备例775-(苄氧基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
在N2下，向5-(苄氧基)-6-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(4 g，10.3 mmol)在1,4-二 烷(25 mL)中的溶液中添加联硼酸频那醇酯 (3 g，11.8 mmol)、dppf (0.3 g，
541 μmol)、PdCl2(dppf) (0.42 g，514 μmol)和KOAc (2 g，20.4 mmol)。在将反应混合物在回流下搅拌5小时之后，添加5-溴-2-甲基吡啶(2.1 g，12.2 mmol)、四(三苯基膦)合钯(Pd(PPh3)4) (0.6 g，519 μmol)和Cs2CO3 (4 g，12.3 mmol)，并将该混合物在回流下搅拌过夜。将反应混合物冷却和过滤，将滤液浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:EtOAc(2:1)洗脱，得到产物(1.9 g，46.0%收率)。MS (m/z): 400.1 (M+H)。
在N2下，向5-(苄氧基)-6-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(4 g，10.3 mmol)在1,4-二 烷(25 mL)中的溶液中添加联硼酸频那醇酯 (3 g，11.8 mmol)、dppf (0.3 g，
541 μmol)、PdCl2(dppf) (0.42 g，514 μmol)和KOAc (2 g，20.4 mmol)。在将反应混合物在回流下搅拌5小时之后，添加5-溴-2-甲基吡啶(2.1 g，12.2 mmol)、四(三苯基膦)合钯(Pd(PPh3)4) (0.6 g，519 μmol)和Cs2CO3 (4 g，12.3 mmol)，并将该混合物在回流下搅拌过夜。将反应混合物冷却和过滤，将滤液浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:EtOAc(2:1)洗脱，得到产物(1.9 g，46.0%收率)。MS (m/z): 400.1 (M+H)。
[0073] 制备例786-(6-甲基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-醇
在N2下，向5-(苄氧基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(1.44 g，3.60 mmol)在EtOH (50 mL)和EtOAc (50 mL)中的溶液中添加Pd/C (500 mg，
10wt%)。所得混合物通过抽空来脱气，并用氮气回填。然后，将该反应混合物在H2气氛下在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤。将该滤液浓缩，得到产物(982 mg，88.0%收率)。
MS (m/z): 310.1 (M+H)。
在N2下，向5-(苄氧基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(1.44 g，3.60 mmol)在EtOH (50 mL)和EtOAc (50 mL)中的溶液中添加Pd/C (500 mg，
10wt%)。所得混合物通过抽空来脱气，并用氮气回填。然后，将该反应混合物在H2气氛下在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤。将该滤液浓缩，得到产物(982 mg，88.0%收率)。
MS (m/z): 310.1 (M+H)。
[0074] 制备例795-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
基本上通过制备例75的相同方法来制备标题化合物。MS (m/z): 449.2 (M+H)。
基本上通过制备例75的相同方法来制备标题化合物。MS (m/z): 449.2 (M+H)。
[0075] 制备例803-氟-4-(6-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯胺
基本上通过制备例41的方法来制备标题化合物。MS (m/z): 335.1 (M+H)。
基本上通过制备例41的方法来制备标题化合物。MS (m/z): 335.1 (M+H)。
[0076] 制备例811-(4-溴-2-氟苯氧基)-2-氟-5-甲基-4-硝基苯
基本上通过制备例75的相同方法来制备标题化合物。
基本上通过制备例75的相同方法来制备标题化合物。
[0077] 1H NMR (d6-二甲亚砜 (DMSO)) δ 8.20 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.42 (d,1H), 7.30(d, 1H), 7.10(d, 1H)。
[0078] 制备例824-(4-溴-2-氟苯氧基)-5-氟-2-甲基苯胺
基本上通过制备例53的方法来制备标题化合物。MS (m/z): 315.8 (M+H)。
基本上通过制备例53的方法来制备标题化合物。MS (m/z): 315.8 (M+H)。
[0079] 制备例835-(4-溴-2-氟苯氧基)-6-氟-1H-吲唑
在室温下，向4-(4-溴-2-氟苯氧基)-5-氟-2-甲基苯胺(5.2 g，16.6 mmol)在水(100 mL)中的悬浮液中添加氟硼酸(6.06 g，33.1 mmol)。将该溶液冷却至0℃，并添加溶于水(2 mL)中的NaNO2 (1.71 g，24.8 mmol)。将该反应在0℃下搅拌40分钟。添加CHCl3 (200 mL)。分离有机相，用Na2SO4干燥，再过滤。向该滤液中添加KOAc(7.31 g，74.5 mmol)和18-冠-6-醚(0.218 g，0. 82 mmol)。将反应在室温下搅拌1小时。将反应混合物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，再蒸发。残留物用DCM洗涤，再过滤，获得作为浅黄色固体的所需产物。滤液通过色谱法提纯，先后用DCM和EtOAc:己烷 (1:1)洗脱，得到附加的所需产物。将该两部分固体合并，获得所需产物(3.2 g，59%收率)。MS (m/z):
324.8 (M+H)。
在室温下，向4-(4-溴-2-氟苯氧基)-5-氟-2-甲基苯胺(5.2 g，16.6 mmol)在水(100 mL)中的悬浮液中添加氟硼酸(6.06 g，33.1 mmol)。将该溶液冷却至0℃，并添加溶于水(2 mL)中的NaNO2 (1.71 g，24.8 mmol)。将该反应在0℃下搅拌40分钟。添加CHCl3 (200 mL)。分离有机相，用Na2SO4干燥，再过滤。向该滤液中添加KOAc(7.31 g，74.5 mmol)和18-冠-6-醚(0.218 g，0. 82 mmol)。将反应在室温下搅拌1小时。将反应混合物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，再蒸发。残留物用DCM洗涤，再过滤，获得作为浅黄色固体的所需产物。滤液通过色谱法提纯，先后用DCM和EtOAc:己烷 (1:1)洗脱，得到附加的所需产物。将该两部分固体合并，获得所需产物(3.2 g，59%收率)。MS (m/z):
324.8 (M+H)。
[0080] 制备例 845-(4-溴-2-氟苯氧基)-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
基本上通过制备例9的方法来制备标题化合物。MS (m/z): 410.8 (M+H)。
基本上通过制备例9的方法来制备标题化合物。MS (m/z): 410.8 (M+H)。
[0081] 制备例85N-(二苯基亚甲基)-3-氟-4-(6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯胺
将5-(4-溴-2-氟苯氧基)-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(0.97 g，2.37 mmol)、二苯甲酮亚胺(0.64 g，3.56 mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.10 g，0.075 mol)、Cs2CO3 (1.16 g，3.56 mmol)、Pd2(dba)3 (0.11 g，0.12 mmol)在1,4-二 烷(20 mL)中的混合物用氮气吹扫，加热到100℃，并搅拌过夜。将该反应混合物冷却到室温，用EtOAc萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，再浓缩(1.45 g)。MS (m/z): 510 (M+H)。
将5-(4-溴-2-氟苯氧基)-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(0.97 g，2.37 mmol)、二苯甲酮亚胺(0.64 g，3.56 mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.10 g，0.075 mol)、Cs2CO3 (1.16 g，3.56 mmol)、Pd2(dba)3 (0.11 g，0.12 mmol)在1,4-二 烷(20 mL)中的混合物用氮气吹扫，加热到100℃，并搅拌过夜。将该反应混合物冷却到室温，用EtOAc萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，再浓缩(1.45 g)。MS (m/z): 510 (M+H)。
[0082] 制备例863-氟-4-(6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯胺
向N-(二苯基亚甲基)-3-氟-4-(6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯胺(1.45 g，2.85 mmol)在THF (30 mL)和水(5 mL)中的溶液中添加1N HCl水溶液(5.69 mL，5.69 mmol)。将反应在室温下搅拌2小时。添加EtOAc，该混合物用饱和NaHCO3水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，再蒸发。残留物通过色谱法提纯，先后用DCM和EtOAc己烷(1:1)洗脱，获得苍白色凝胶状的所需产物(0.53 g，54%收率)。MS (m/z): 346 (M+H)。
向N-(二苯基亚甲基)-3-氟-4-(6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯胺(1.45 g，2.85 mmol)在THF (30 mL)和水(5 mL)中的溶液中添加1N HCl水溶液(5.69 mL，5.69 mmol)。将反应在室温下搅拌2小时。添加EtOAc，该混合物用饱和NaHCO3水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，再蒸发。残留物通过色谱法提纯，先后用DCM和EtOAc己烷(1:1)洗脱，获得苍白色凝胶状的所需产物(0.53 g，54%收率)。MS (m/z): 346 (M+H)。
[0083] 制备例875-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸乙酯
基本上通过制备例75的相同方法来制备标题化合物。MS (m/z): 430.1 (M+H)。
基本上通过制备例75的相同方法来制备标题化合物。MS (m/z): 430.1 (M+H)。
[0084] 制备例885-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吲唑-6-甲酸乙酯
向5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸乙酯(15 g，35 mmol)在DCM (300 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(TFA) (30 mL)，并在室温下搅拌过夜。蒸发DCM。将残留物在EtOAc (800 mL)和5% NaHCO3水溶液 (400 mL)之间分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用MgSO4干燥，再浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:丙酮(5:1)洗脱，获得产物(10.4 g，86%收率)。MS (m/z): 346.1 (M+H)。
向5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸乙酯(15 g，35 mmol)在DCM (300 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(TFA) (30 mL)，并在室温下搅拌过夜。蒸发DCM。将残留物在EtOAc (800 mL)和5% NaHCO3水溶液 (400 mL)之间分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用MgSO4干燥，再浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:丙酮(5:1)洗脱，获得产物(10.4 g，86%收率)。MS (m/z): 346.1 (M+H)。
[0085] 制备例895-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸乙酯
基本上通过制备例11的方法来制备标题化合物：MS (m/z): 360.1 (M+H)。
基本上通过制备例11的方法来制备标题化合物：MS (m/z): 360.1 (M+H)。
[0086] 制备例905-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸
向5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸乙酯(1.19 g，3.5 mmol)在THF/H2O (15 mL/5 mL)中的溶液中添加LiOH (0.2 g，8.3 mmol)。在将该反应在室温下搅拌2小时之后，除去溶剂。残留物用2N HCl酸化至pH 5，再用EtOAc (50 mL)萃取。该有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，再浓缩，得到产物(1.1 g，100%收率)。MS (m/z):
332.0 (M+H)。
向5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸乙酯(1.19 g，3.5 mmol)在THF/H2O (15 mL/5 mL)中的溶液中添加LiOH (0.2 g，8.3 mmol)。在将该反应在室温下搅拌2小时之后，除去溶剂。残留物用2N HCl酸化至pH 5，再用EtOAc (50 mL)萃取。该有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，再浓缩，得到产物(1.1 g，100%收率)。MS (m/z):
332.0 (M+H)。
[0087] 制备例915-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基氨基甲酸叔丁酯
将5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸(1.1 g，3.3 mmol)、叠氮磷酸二苯酯(0.91 g，3.3 mmol)、TEA(0.33 g，3.3 mmol)和4Å分子筛(2.5 g)在叔丁醇(50 mL)中的悬浮液在回流下加热过夜。然后，滤出固体，并将滤液浓缩。将残留物在饱和氯化钠水溶液(40 mL)和EtOAc (100 mL)之间分配。分离有机相，干燥，再浓缩，残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:丙酮(4:1)洗脱，得到产物(0.64 g，47.9%收率)。MS (m/z):
403.1 (M+H)。
将5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸(1.1 g，3.3 mmol)、叠氮磷酸二苯酯(0.91 g，3.3 mmol)、TEA(0.33 g，3.3 mmol)和4Å分子筛(2.5 g)在叔丁醇(50 mL)中的悬浮液在回流下加热过夜。然后，滤出固体，并将滤液浓缩。将残留物在饱和氯化钠水溶液(40 mL)和EtOAc (100 mL)之间分配。分离有机相，干燥，再浓缩，残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:丙酮(4:1)洗脱，得到产物(0.64 g，47.9%收率)。MS (m/z):
403.1 (M+H)。
[0088] 制备例925-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基氨基甲酸叔丁酯
基本上通过制备例38的方法来制备标题化合物。MS (m/z): 373.1 (M+H)。
基本上通过制备例38的方法来制备标题化合物。MS (m/z): 373.1 (M+H)。
[0089] 制备例935-(5-(苄氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)吡啶-2-胺
向5-(苄氧基)-6-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(1.5 g，3.87 mmol)在1,4-二 烷(50 mL)中的溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(1 g，4.54 mmol)、Pd(PPh3)4 (200 mg，173 μmol)和Cs2CO3 (5 g，
10.6 mmol)。在将反应混合物在回流下搅拌过夜之后，将它在EtOAc (100 mL)和饱和NH4Cl水溶液 (50 mL)之间分配。分离有机相，干燥，再浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用DCM:MeOH(15:1)洗脱，得到产物(0.80 g，51.5%收率)。MS (m/z): 401.1 (M+H)。
向5-(苄氧基)-6-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(1.5 g，3.87 mmol)在1,4-二 烷(50 mL)中的溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(1 g，4.54 mmol)、Pd(PPh3)4 (200 mg，173 μmol)和Cs2CO3 (5 g，
10.6 mmol)。在将反应混合物在回流下搅拌过夜之后，将它在EtOAc (100 mL)和饱和NH4Cl水溶液 (50 mL)之间分配。分离有机相，干燥，再浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用DCM:MeOH(15:1)洗脱，得到产物(0.80 g，51.5%收率)。MS (m/z): 401.1 (M+H)。
[0090] 制备例945-(5-(苄氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
向5-(5-(苄氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)吡啶-2-胺(310 mg，774 μmol)在THF (20 mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(250 mg，1.13 mmol)和TEA(1 mL，7.17 mmol)。在将反应混合物在室温下搅拌3小时之后，将其在EtOAc (50 mL)和饱和NH4Cl水溶液 (20 mL)之间分配。分离有机相，干燥，再浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:EtOAc(3:1)洗脱，得到产物(260 mg，67.1%收率)。MS (m/z): 501.2 (M+H)。
向5-(5-(苄氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)吡啶-2-胺(310 mg，774 μmol)在THF (20 mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(250 mg，1.13 mmol)和TEA(1 mL，7.17 mmol)。在将反应混合物在室温下搅拌3小时之后，将其在EtOAc (50 mL)和饱和NH4Cl水溶液 (20 mL)之间分配。分离有机相，干燥，再浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:EtOAc(3:1)洗脱，得到产物(260 mg，67.1%收率)。MS (m/z): 501.2 (M+H)。
[0091] 制备例955-(5-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
在N2下，向5-(5-(苄氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(260 mg，519 μmol)在EtOH (25 mL)和EtOAc (25 mL)中的溶液中添加Pd/C(100 mg，10wt%)。所得混合物通过抽空来脱气，并用氮气回填。然后，将该反应混合物在H2气氛下在室温下搅拌6小时。将反应混合物过滤。将该滤液浓缩，得到产物(200 mg，
93.8%收率)。MS (m/z): 411.1 (M+H)。
在N2下，向5-(5-(苄氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(260 mg，519 μmol)在EtOH (25 mL)和EtOAc (25 mL)中的溶液中添加Pd/C(100 mg，10wt%)。所得混合物通过抽空来脱气，并用氮气回填。然后，将该反应混合物在H2气氛下在室温下搅拌6小时。将反应混合物过滤。将该滤液浓缩，得到产物(200 mg，
93.8%收率)。MS (m/z): 411.1 (M+H)。
[0092] 制备例 965-(5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
基本上通过制备例75的相同方法来制备标题化合物。MS (m/z): 550.2 (M+H)。
基本上通过制备例75的相同方法来制备标题化合物。MS (m/z): 550.2 (M+H)。
[0093] 制备例975-(5-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
基本上通过制备例38的方法来制备标题化合物。MS (m/z): 520.2 (M+H)。
基本上通过制备例38的方法来制备标题化合物。MS (m/z): 520.2 (M+H)。
[0094] 制备例984-(5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯向 溶 于 DCM (15.6 mL)的 5-(2-氟 -4-硝 基 苯 氧 基 )-1-甲 基 -6-(1H- 吡唑-4-基)-1H-吲唑(1.56 g，4.42 mmol)中添加二碳酸二叔丁酯(1.09 mL，4.83 mmol)。
将该混合物搅拌30分钟。HPLC显示反应完全。在减压下除去溶剂。然后添加MTBE(5 mL)。
将该溶液用冰水浴冷却，并搅拌15分钟，然后过滤，得到作为固体的标题化合物(0.764 g，
48.9 %)。
将该混合物搅拌30分钟。HPLC显示反应完全。在减压下除去溶剂。然后添加MTBE(5 mL)。
将该溶液用冰水浴冷却，并搅拌15分钟，然后过滤，得到作为固体的标题化合物(0.764 g，
48.9 %)。
[0095] 制备例996-溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吲唑
向 3000 mL烧瓶内添加6-溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(四氢-2H-吡
喃-2-基)-2H-吲唑(250 g，573.1 mmol)，随后添加MeOH (1000 mL)和MeSO3H (112.71 ml,1.72 mol)，再加热到50℃，保持14小时。固体从溶液中再结晶出来。然后将该混合物冷却至室温。将该反应混合物在真空和45℃下浓缩至干燥，获得固体。固体用DCM (2000 mL)稀释，用水(1000 mL)和5N NaOH (约350 mL)处理，直到pH是8-9。分离有机层，除去溶剂，随后与甲苯共沸，获得195.6 g的黄色固体材料。MS (m/z): 354.0 (M+H)。
向 3000 mL烧瓶内添加6-溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(四氢-2H-吡
喃-2-基)-2H-吲唑(250 g，573.1 mmol)，随后添加MeOH (1000 mL)和MeSO3H (112.71 ml,1.72 mol)，再加热到50℃，保持14小时。固体从溶液中再结晶出来。然后将该混合物冷却至室温。将该反应混合物在真空和45℃下浓缩至干燥，获得固体。固体用DCM (2000 mL)稀释，用水(1000 mL)和5N NaOH (约350 mL)处理，直到pH是8-9。分离有机层，除去溶剂，随后与甲苯共沸，获得195.6 g的黄色固体材料。MS (m/z): 354.0 (M+H)。
[0096] 制备例1006-溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑
向4000 mL烧瓶内添加6-溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吲唑(230 g，653.2 mmol)、DMF (3000 mL)和K2CO3(135.41 g，979.78 mmol)。反应混合物用冰浴冷却至4.5℃。
向该混合物中添加甲基碘(92.71 g，653.19 mmol)，将反应在相同温度下搅拌20分钟。将反应混合物加热至室温，并搅拌13小时。反应混合物通过液相色谱-质谱法监测。添加附加甲基碘(50 g)和NaHCO3 (33 g)，并将反应混合物在室温下搅拌，直到反应完成为止。反应混合物被分成标记为(A)和(B)的两个部分，每一部分均用水(1 L)猝灭，随后用EtOAc (1 L)萃取，使形成一些固体。(A)和(B)的合并固体通过真空过滤收集，获得70g重量的粗产物，具有约90% 6-溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑(它是所需异构体)和8% 6-溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-甲基-2H-吲唑异构体。该固体然后用
1000 mL的DCM和750 mL的MeOH研制一夜(约14小时)。固体通过过滤来收集，用新鲜DCM (100 mL)冲洗，得到55.5g标记为(C)的所需材料。将母液浓缩，标记为(D)。分离(A)和(B)的有机层，并浓缩。将(A)和(B)的残留物合并，获得185 g的标记为(E)的桔黄色固体状粗产物。将粗化合物(E)溶于MeOH和DCM中，然后将该溶液分成3个部分。将
600 g的硅胶与每一部分的溶液混合，然后将该硅胶混合物装入到七个270g大小的空柱内。七个1.5 kg ISCO®柱与以25% EtOAc/己烷开始，然后切换为50% EtOAc/己烷的溶剂体系一起使用，获得62g的标记为(F)的黄色粉末状的所需化合物。在7个试验之后，具有一些6-溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑和6-溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-甲基-2H-吲唑异构体的混合级分。将这些级分合并，并与上述工序的母液(D)合并，得到17 g的混合物。将该混合物溶于MeOH和DCM中，与170 g的硅石混合到该溶液中，上1.5 kg柱，得到10 g的标记为(G)的作为所需产物的黄色粉末。总产量(55.5g (C)，
62g (F)和 10g (G))是127.5 g。
向4000 mL烧瓶内添加6-溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吲唑(230 g，653.2 mmol)、DMF (3000 mL)和K2CO3(135.41 g，979.78 mmol)。反应混合物用冰浴冷却至4.5℃。
向该混合物中添加甲基碘(92.71 g，653.19 mmol)，将反应在相同温度下搅拌20分钟。将反应混合物加热至室温，并搅拌13小时。反应混合物通过液相色谱-质谱法监测。添加附加甲基碘(50 g)和NaHCO3 (33 g)，并将反应混合物在室温下搅拌，直到反应完成为止。反应混合物被分成标记为(A)和(B)的两个部分，每一部分均用水(1 L)猝灭，随后用EtOAc (1 L)萃取，使形成一些固体。(A)和(B)的合并固体通过真空过滤收集，获得70g重量的粗产物，具有约90% 6-溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑(它是所需异构体)和8% 6-溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-甲基-2H-吲唑异构体。该固体然后用
1000 mL的DCM和750 mL的MeOH研制一夜(约14小时)。固体通过过滤来收集，用新鲜DCM (100 mL)冲洗，得到55.5g标记为(C)的所需材料。将母液浓缩，标记为(D)。分离(A)和(B)的有机层，并浓缩。将(A)和(B)的残留物合并，获得185 g的标记为(E)的桔黄色固体状粗产物。将粗化合物(E)溶于MeOH和DCM中，然后将该溶液分成3个部分。将
600 g的硅胶与每一部分的溶液混合，然后将该硅胶混合物装入到七个270g大小的空柱内。七个1.5 kg ISCO®柱与以25% EtOAc/己烷开始，然后切换为50% EtOAc/己烷的溶剂体系一起使用，获得62g的标记为(F)的黄色粉末状的所需化合物。在7个试验之后，具有一些6-溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑和6-溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-甲基-2H-吲唑异构体的混合级分。将这些级分合并，并与上述工序的母液(D)合并，得到17 g的混合物。将该混合物溶于MeOH和DCM中，与170 g的硅石混合到该溶液中，上1.5 kg柱，得到10 g的标记为(G)的作为所需产物的黄色粉末。总产量(55.5g (C)，
62g (F)和 10g (G))是127.5 g。
[0097] 制备例1014-(5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯向装有架顶搅拌装置、热电偶、加热罩、冷凝器和液面下氮气喷射装置的12 L圆底烧瓶中添加1,4-二 烷(7.44 L)和水(1.67 L)。该溶液用N2吹扫 (入口管)。接着，添加
6-溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑(595 g，1.63 mol)，再次用N2吹扫。
添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(717.02 g，2.44 mol)、磷酸三钾N-水合物(689.8 g，3.25 mol)和1,1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁(7.71 g，16.25 mmol)。最后，添加Pd2(dba)3 (7.44 g, 8.13 mmol)。将该溶液吹扫15分钟，然后在60下加热12小时。反应不完全，添加更多的Pd2(dba)3 (7.44 g,
8.13 mmol)。将该溶液再次在60℃下加热另外3小时，反应是完全的。然后除去1,4-二烷(Buchi® 浴温60℃)，将该残留物再溶于10倍体积(6 L)的DCM中。添加水(3 L)，然后分离各层。将该有机溶液用Na2SO4干燥，过滤，再浓缩，获得深色油(835 g)。该材料没有纯化，并前进到下一步。该材料为大约60%所需产物和约40% 5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑。所得粗产品在下一步中再保护。假定50%的该粗产物是5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑。
6-溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑(595 g，1.63 mol)，再次用N2吹扫。
添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(717.02 g，2.44 mol)、磷酸三钾N-水合物(689.8 g，3.25 mol)和1,1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁(7.71 g，16.25 mmol)。最后，添加Pd2(dba)3 (7.44 g, 8.13 mmol)。将该溶液吹扫15分钟，然后在60下加热12小时。反应不完全，添加更多的Pd2(dba)3 (7.44 g,
8.13 mmol)。将该溶液再次在60℃下加热另外3小时，反应是完全的。然后除去1,4-二烷(Buchi® 浴温60℃)，将该残留物再溶于10倍体积(6 L)的DCM中。添加水(3 L)，然后分离各层。将该有机溶液用Na2SO4干燥，过滤，再浓缩，获得深色油(835 g)。该材料没有纯化，并前进到下一步。该材料为大约60%所需产物和约40% 5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑。所得粗产品在下一步中再保护。假定50%的该粗产物是5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑。
[0098] 向装有架顶搅拌装置、热电偶、1L加料漏斗、N2吹扫装置和冷却浴的22 L圆底烧瓶内添加粗5-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑(835 g，1.18 mol)在DCM (6 L)中的溶液。将溶于DCM (350 mL)中的二碳酸二叔丁酯(283.69 g，1.30 mol)加入到加料漏斗中。经48分钟滴加该溶液。在反应完成之后，通过旋转蒸发除去DCM，获得深色油。向该深色油中添加MTBE(2.5 L)，并将该油性溶液冷却至约0-5℃。
在该溶液中接种制备例98中获得的材料。在接种之后，观察结晶，将所得浆料搅拌30-40分钟。用聚丙烯垫过滤该浅黄色浆料，滤饼用冷(0-5℃) MTBE(1.5 L)洗涤。将该固体在
40℃真空烘箱内干燥，得到所需产物(443 g，60%粗产物收率)。MS (m/z): 354.0 (M+H)。
根据HPLC，该材料显示为约93-95%纯，因此进一步处理。
在该溶液中接种制备例98中获得的材料。在接种之后，观察结晶，将所得浆料搅拌30-40分钟。用聚丙烯垫过滤该浅黄色浆料，滤饼用冷(0-5℃) MTBE(1.5 L)洗涤。将该固体在
40℃真空烘箱内干燥，得到所需产物(443 g，60%粗产物收率)。MS (m/z): 354.0 (M+H)。
根据HPLC，该材料显示为约93-95%纯，因此进一步处理。
[0099] 制备例1024-(5-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯向3加仑罐中添加4-(5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(433.0 g，952.8 mmol)，随后添加THF (6.5 L)和Pd/C (21.65 g，10% Pd/C和21.65 g，5% Pd/C)。将该混合物在氢气下加热至35℃，保持2小时。然后将该反应冷却至室温，并在氢气下搅拌过夜，然后在氢气下加热至40℃，保持7小时。添加另外的2 g Pd/C(1 g，10% Pd/C和1 g，5% Pd/C)，并在氢气下搅拌另外1小时，冷却至室温。将该混合物在氢气下再次搅拌过夜，反应完成。将该混合物用GFF®和Watman®纸的组合来过滤。
将该滤液浓缩成微黄色固体(446 g，110%回收率)。
将该滤液浓缩成微黄色固体(446 g，110%回收率)。
[0100] 制备例1032-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
向烧瓶中添加2-羟基烟酸(10 g，72 mmol)、浓H2SO4(2 mL)和MeOH (400 mL)，随后添加甲苯(80 mL)。用迪安-斯达克分水器将反应混合物加热至回流过夜。在冷却至室温之后，将该混合物过滤，并将滤液浓缩 该残留物溶于DCM (200 mL)中，用饱和NaHCO3水溶液中和至pH 7，并用DCM (200 mL)萃取三次。将合并的有机相干燥，再浓缩，得到所需产物(8.2 g，74%收率)。MS (m/z): 153.9 (M+H)。
向烧瓶中添加2-羟基烟酸(10 g，72 mmol)、浓H2SO4(2 mL)和MeOH (400 mL)，随后添加甲苯(80 mL)。用迪安-斯达克分水器将反应混合物加热至回流过夜。在冷却至室温之后，将该混合物过滤，并将滤液浓缩 该残留物溶于DCM (200 mL)中，用饱和NaHCO3水溶液中和至pH 7，并用DCM (200 mL)萃取三次。将合并的有机相干燥，再浓缩，得到所需产物(8.2 g，74%收率)。MS (m/z): 153.9 (M+H)。
[0101] 制备例1041-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
向2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(6.0 g，39 mmol)、4-氟苯基硼酸(16.3 g，
116 mmol)、乙酸铜(14 g，78 mmol)和吡啶(12 g，0.156 mol)在DCM (300 mL)中的混合物中添加4Å 分子筛(5 g)。将反应混合物在与空气相通的情况下在室温下搅拌过夜。在将固体过滤和用水洗涤之后，滤液用DCM (100 mL)萃取。将有机层用MgSO4干燥，再浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:DCM (2:1到0:1)洗脱，得到产物(9.6 g，100%收率)。
MS (m/z): 248.0 (M+H)。
向2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(6.0 g，39 mmol)、4-氟苯基硼酸(16.3 g，
116 mmol)、乙酸铜(14 g，78 mmol)和吡啶(12 g，0.156 mol)在DCM (300 mL)中的混合物中添加4Å 分子筛(5 g)。将反应混合物在与空气相通的情况下在室温下搅拌过夜。在将固体过滤和用水洗涤之后，滤液用DCM (100 mL)萃取。将有机层用MgSO4干燥，再浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:DCM (2:1到0:1)洗脱，得到产物(9.6 g，100%收率)。
MS (m/z): 248.0 (M+H)。
[0102] 制备例1052-(4-氟苯基)肼甲酸乙酯
向4-氟苯肼盐酸盐(2 g，12.05 mmol)在THF (60 mL)中的溶液中添加DIPEA (6 mL，34.40 mmol)、氯甲酸乙酯(1.2 mL，12.55 mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.16 g，1.31 mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时。将该反应用水稀释，用EtOAc萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，再浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，先后用DCM和DCM:MeOH(80:1)洗脱，获得标题化合物(1.92 g，80.5%收率)。MS (m/z): 199 (M+H)。
向4-氟苯肼盐酸盐(2 g，12.05 mmol)在THF (60 mL)中的溶液中添加DIPEA (6 mL，34.40 mmol)、氯甲酸乙酯(1.2 mL，12.55 mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.16 g，1.31 mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时。将该反应用水稀释，用EtOAc萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，再浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，先后用DCM和DCM:MeOH(80:1)洗脱，获得标题化合物(1.92 g，80.5%收率)。MS (m/z): 199 (M+H)。
[0103] 制备例1061-(4-氟苯基)-2-甲肼
在冰-盐浴中，在氮气下，向LiAlH4(1.1 g)在THF (15 mL)中的混合物中滴加2-(4-氟苯基)肼甲酸乙酯(1.9 g，9.59 mmol)在THF (10 mL)中的溶液。在添加之后，移走冰浴，并将混合物加热至60℃过夜。将反应冷却，用水猝灭。将沉淀过滤，并用EtOAc洗涤。分离有机相，用Na2SO4干燥，再浓缩。将残留物通过快速色谱法提纯，用PE:EtOAc(80:1-60:1)洗脱，获得标题化合物(1 g，74%收率)。MS (m/z): 141 (M+H)。
在冰-盐浴中，在氮气下，向LiAlH4(1.1 g)在THF (15 mL)中的混合物中滴加2-(4-氟苯基)肼甲酸乙酯(1.9 g，9.59 mmol)在THF (10 mL)中的溶液。在添加之后，移走冰浴，并将混合物加热至60℃过夜。将反应冷却，用水猝灭。将沉淀过滤，并用EtOAc洗涤。分离有机相，用Na2SO4干燥，再浓缩。将残留物通过快速色谱法提纯，用PE:EtOAc(80:1-60:1)洗脱，获得标题化合物(1 g，74%收率)。MS (m/z): 141 (M+H)。
[0104] 制备例1072-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将1-(4-氟苯基)-2-甲肼(0.6 g，4.28 mmol)、2-乙酰基丙二酸二乙酯 (0.96 g，4.75 mmol)和乙酸(0.51 g，8.49 mmol)在水(15 mL)中的混合物在115℃下加热3小时。将反应冷却，并用EtOAc萃取两次。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，再浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用DCM:MeOH(从150:1到60:1)洗脱，获得标题化合物(0.59 g，49.5%收率)。MS (m/z): 279 (M+H)。
将1-(4-氟苯基)-2-甲肼(0.6 g，4.28 mmol)、2-乙酰基丙二酸二乙酯 (0.96 g，4.75 mmol)和乙酸(0.51 g，8.49 mmol)在水(15 mL)中的混合物在115℃下加热3小时。将反应冷却，并用EtOAc萃取两次。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，再浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用DCM:MeOH(从150:1到60:1)洗脱，获得标题化合物(0.59 g，49.5%收率)。MS (m/z): 279 (M+H)。
[0105] 制备例108(E)-2-(2-(4-氟苯基)肼叉基)乙醛
将4-氟苯肼盐酸盐(1 g，6 mmol)在THF (20 mL)中的溶液用DIPEA(3 mL，18 mmol)处理。然后，在冰浴中，滴加THF (10 mL)中的乙二醛(40%水溶液，0.89 g，6.0 mmol)。在添加之后，将该混合物在室温下搅拌30分钟，用水猝灭，再用EtOAc萃取。该有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，再浓缩，获得粗标题化合物(0.97 g，97%收率)。MS (m/z): 167 (M+H)。
将4-氟苯肼盐酸盐(1 g，6 mmol)在THF (20 mL)中的溶液用DIPEA(3 mL，18 mmol)处理。然后，在冰浴中，滴加THF (10 mL)中的乙二醛(40%水溶液，0.89 g，6.0 mmol)。在添加之后，将该混合物在室温下搅拌30分钟，用水猝灭，再用EtOAc萃取。该有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，再浓缩，获得粗标题化合物(0.97 g，97%收率)。MS (m/z): 167 (M+H)。
[0106] 制备例1092-(4-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯
将粗(E)-2-(2-(4-氟苯基)肼叉基)乙醛(0.97 g，5.8 mmol)溶于EtOH (50 mL)中，再添加丙二酸二乙酯(0.93 g，5.8 mmol)和哌啶(0.2 mL，2.0 mmol)。将该混合物在回流下加热过夜。然后将反应混合物冷却，再浓缩。将残留物用水稀释，并用EtOAc萃取两次。
将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，再浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:EtOAc (3:1到1:1)洗脱，获得标题化合物(0.26 g，两步骤的收率17 %)。MS (m/z): 263 (M+H)。
将粗(E)-2-(2-(4-氟苯基)肼叉基)乙醛(0.97 g，5.8 mmol)溶于EtOH (50 mL)中，再添加丙二酸二乙酯(0.93 g，5.8 mmol)和哌啶(0.2 mL，2.0 mmol)。将该混合物在回流下加热过夜。然后将反应混合物冷却，再浓缩。将残留物用水稀释，并用EtOAc萃取两次。
将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，再浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:EtOAc (3:1到1:1)洗脱，获得标题化合物(0.26 g，两步骤的收率17 %)。MS (m/z): 263 (M+H)。
[0107] 制备例1103-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸甲酯
向4-氟苯胺(4.4 mL，45 mmol)在丙酮中的溶液中添加TEA(8.5 mL，67 mmol)和甲基丙二酰氯(7.2 mL，67 mmol)。将该混合物在室温下搅拌5小时，然后浓缩。在添加水(20 mL)之后，该残留物用浓HCl酸化至pH 3。通过过滤来收集沉淀，并用PE洗涤，获得产物(14.1 g，100%收率)。MS (m/z): 212.1 (M+H)。
向4-氟苯胺(4.4 mL，45 mmol)在丙酮中的溶液中添加TEA(8.5 mL，67 mmol)和甲基丙二酰氯(7.2 mL，67 mmol)。将该混合物在室温下搅拌5小时，然后浓缩。在添加水(20 mL)之后，该残留物用浓HCl酸化至pH 3。通过过滤来收集沉淀，并用PE洗涤，获得产物(14.1 g，100%收率)。MS (m/z): 212.1 (M+H)。
[0108] 基本上通过制备例110的方法制备以下化合物：。
[0109] 制备例1131-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
向3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸甲酯(10.1 g，48 mmol)在EtOH (100 mL)中的溶液中添加反式-4-甲氧基-3-丁烯-2-酮(5.7 g，57 mmol)和CH3ONa(3.1 g，57 mmol)。将该混合物在回流下加热过夜，然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:EtOAc (5:1到2:1)洗脱，得到产物(2.1 g，16%收率)。MS (m/z): 276.1 (M+H)。
向3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸甲酯(10.1 g，48 mmol)在EtOH (100 mL)中的溶液中添加反式-4-甲氧基-3-丁烯-2-酮(5.7 g，57 mmol)和CH3ONa(3.1 g，57 mmol)。将该混合物在回流下加热过夜，然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:EtOAc (5:1到2:1)洗脱，得到产物(2.1 g，16%收率)。MS (m/z): 276.1 (M+H)。
[0110] 基本上通过制备例113的方法制备以下化合物：。
[0111] 制备例116(Z)-4-氨基戊-3-烯-2-酮
在室温下，向2,4-戊二酮(20.0 g，0.2 mol)在水(20 mL)中的溶液中滴加25%氨水(13.2 mL，0.2 mol)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后，除去溶剂，获得作为固体的产物(20.0 g，100%收率)。1H NMR (丙酮-d6, 300 MHz): 1.88 (s, 3H), 1.88 (s, 3H),
2.8 (br s, 1H), 6.54 (br s, 1H), 9.7 (br s, 1H)。
在室温下，向2,4-戊二酮(20.0 g，0.2 mol)在水(20 mL)中的溶液中滴加25%氨水(13.2 mL，0.2 mol)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后，除去溶剂，获得作为固体的产物(20.0 g，100%收率)。1H NMR (丙酮-d6, 300 MHz): 1.88 (s, 3H), 1.88 (s, 3H),
2.8 (br s, 1H), 6.54 (br s, 1H), 9.7 (br s, 1H)。
[0112] 制备例1174,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
将(Z)-4-氨基戊-3-烯-2-酮(20.0 g，0.2 mol)在干燥THF (20 mL)中的溶液添加到氰乙酸乙酯(22.6 g，0.2 mol)和TEA(20.2 g，0.2 mol)在干燥THF (200 mL)中的溶液中。将该反应混合物在回流下加热56小时，然后浓缩。将该残留物在室温下静置5小时，将沉淀过滤，用EtOAc洗涤，获得标题化合物(7.3 g，19.9%收率)。MS (m/z): 196.0 (M+H)。
将(Z)-4-氨基戊-3-烯-2-酮(20.0 g，0.2 mol)在干燥THF (20 mL)中的溶液添加到氰乙酸乙酯(22.6 g，0.2 mol)和TEA(20.2 g，0.2 mol)在干燥THF (200 mL)中的溶液中。将该反应混合物在回流下加热56小时，然后浓缩。将该残留物在室温下静置5小时，将沉淀过滤，用EtOAc洗涤，获得标题化合物(7.3 g，19.9%收率)。MS (m/z): 196.0 (M+H)。
[0113] 制备例1181-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
将4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(5.0 g，0.025 mol)、4-氟苯基硼酸(10.7 g，0.077 mol)、乙酸铜(1.33 g，0.007 mol)、吡啶(6.86 mL)和4Å分子筛(5.0 g)在1,4-二 烷(80 mL)中的悬浮液在80℃下加热68小时。滤出固体，并将滤液浓缩。
将残留物在EtOAc (50 mL)与2N HCl (70 mL)之间分配。通过过滤来收集沉淀的固体，用EtOAc洗涤，获得标题产物(1.2 g)。分离EtOAc滤液，干燥，再浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:EtOAc:MeOH (40:20:1)洗脱，得到另一部分的产物(0.12 g)，(总计1.32 g，17.8 %收率)。MS (m/z): 290.1 (M+H)。
将4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(5.0 g，0.025 mol)、4-氟苯基硼酸(10.7 g，0.077 mol)、乙酸铜(1.33 g，0.007 mol)、吡啶(6.86 mL)和4Å分子筛(5.0 g)在1,4-二 烷(80 mL)中的悬浮液在80℃下加热68小时。滤出固体，并将滤液浓缩。
将残留物在EtOAc (50 mL)与2N HCl (70 mL)之间分配。通过过滤来收集沉淀的固体，用EtOAc洗涤，获得标题产物(1.2 g)。分离EtOAc滤液，干燥，再浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:EtOAc:MeOH (40:20:1)洗脱，得到另一部分的产物(0.12 g)，(总计1.32 g，17.8 %收率)。MS (m/z): 290.1 (M+H)。
[0114] 制备例1194,6-二甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
将4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(7.5 g，0.038 mol)、苯基硼酸(14.1 g，0.115 mol)、乙酸铜(1.38 g，0.008 mol)、吡啶(7.5mL)在1,4-二 烷(80 mL)中的悬浮液在80℃下加热96小时。滤出固体，并将滤液浓缩。将残留物在EtOAc (50 mL)和2N HCl (70 mL)之间分配，通过过滤收集沉淀，用EtOAc洗涤，得到标题产物(2.95 g)。
分离EtOAc溶液，干燥，再浓缩。该残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:丙酮(2:1)洗脱，得到另一部分(0.3 g)。(3.25 g, 31.2% 收率)。MS (m/z): 272.0 (M+H)。
将4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(7.5 g，0.038 mol)、苯基硼酸(14.1 g，0.115 mol)、乙酸铜(1.38 g，0.008 mol)、吡啶(7.5mL)在1,4-二 烷(80 mL)中的悬浮液在80℃下加热96小时。滤出固体，并将滤液浓缩。将残留物在EtOAc (50 mL)和2N HCl (70 mL)之间分配，通过过滤收集沉淀，用EtOAc洗涤，得到标题产物(2.95 g)。
分离EtOAc溶液，干燥，再浓缩。该残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:丙酮(2:1)洗脱，得到另一部分(0.3 g)。(3.25 g, 31.2% 收率)。MS (m/z): 272.0 (M+H)。
[0115] 制备例1205-(溴甲基)-2-(4-氟苯基)-1-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸乙酯在室温下，向2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.2 g，4.3 mmol)和偶氮二异丁腈(AIBN) (0.09 g，0.06 mmol)在DCM中的溶液中分三批添加N-溴琥珀酰亚胺(NBS) (0.9 g，4.3 mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:EtOAc(4:1)洗脱，获得白色固体状的产物(1.3 g，84%收率)。MS (m/z) 357.0 (M+H)。
[0116] 制备例1215-((1H-吡唑-1-基)甲基)-2-(4-氟苯基)-1-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡
唑-4-甲酸乙酯
向在冰-水浴中冷却的5-(溴甲基)-2-(4-氟苯基)-1-甲基-3-氧代-2,3-二
氢-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.3 g，3.6 mmol)和1H-吡唑(0.25 g，3.6 mmol)在THF (50 mL)和H2O (1 mL)中的溶液中分三批添加固体KOH (0.2 g，3.6 mmol)。在将该反应混合物在室温下搅拌过夜之后，除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:EtOAc(4:1)洗脱，得到产物(0.87 g，70%收率)。MS (m/z): 345.1 (M+H)。
唑-4-甲酸乙酯
向在冰-水浴中冷却的5-(溴甲基)-2-(4-氟苯基)-1-甲基-3-氧代-2,3-二
氢-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.3 g，3.6 mmol)和1H-吡唑(0.25 g，3.6 mmol)在THF (50 mL)和H2O (1 mL)中的溶液中分三批添加固体KOH (0.2 g，3.6 mmol)。在将该反应混合物在室温下搅拌过夜之后，除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:EtOAc(4:1)洗脱，得到产物(0.87 g，70%收率)。MS (m/z): 345.1 (M+H)。
[0117] 基本上通过制备例121的方法制备以下化合物：。
[0118] 制备例1241-(4-氟苯基)-5-(吗啉代甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
将1-(4-氟苯基)-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(0.275 g，1 mmol)、NBS(0.2 g，1.1 mmol)、偶氮异丁腈(40 mg，0.2 mmol)在CCl4 (20 mL)中的混合物在回流下加热3小时。在将反应冷却之后，添加吗啉(0.088 mL，1 mmol)和K2CO3 (0.14 g，1 mmol)。
将该反应在室温下搅拌另外2小时。除去溶剂，残留物用水(10 mL)稀释，再用EtOAc (20 mL)萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，再浓缩 残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用DCM:MeOH(从100:1到50:1，在MeOH中含有0.5% 2N NH3)洗脱，获得标题化合物(0.17 g，47%收率)。MS (m/z): 361.1 (M+H)。
将1-(4-氟苯基)-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(0.275 g，1 mmol)、NBS(0.2 g，1.1 mmol)、偶氮异丁腈(40 mg，0.2 mmol)在CCl4 (20 mL)中的混合物在回流下加热3小时。在将反应冷却之后，添加吗啉(0.088 mL，1 mmol)和K2CO3 (0.14 g，1 mmol)。
将该反应在室温下搅拌另外2小时。除去溶剂，残留物用水(10 mL)稀释，再用EtOAc (20 mL)萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，再浓缩 残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用DCM:MeOH(从100:1到50:1，在MeOH中含有0.5% 2N NH3)洗脱，获得标题化合物(0.17 g，47%收率)。MS (m/z): 361.1 (M+H)。
[0119] 制备例1252-(4-氟苯基氨基甲酰基)-3-甲基丁-2-烯酸乙酯
向4-氟苯胺(2 g，18 mmol)在异丙叉基丙二酸二乙酯 (10 g，50 mmol)中的溶液中添加1H-咪唑(0.25 g，3.67 mmol)。将该反应混合物在200℃下在氮气中搅拌3小时。在将反应冷却之后，添加硅胶。将该混合物加载到硅胶柱上，并先后用PE和PE:EtOAc (3:1)洗脱，得到产物(1.85 g，39%收率)。MS (m/z): 266.1 (M+H)。
向4-氟苯胺(2 g，18 mmol)在异丙叉基丙二酸二乙酯 (10 g，50 mmol)中的溶液中添加1H-咪唑(0.25 g，3.67 mmol)。将该反应混合物在200℃下在氮气中搅拌3小时。在将反应冷却之后，添加硅胶。将该混合物加载到硅胶柱上，并先后用PE和PE:EtOAc (3:1)洗脱，得到产物(1.85 g，39%收率)。MS (m/z): 266.1 (M+H)。
[0120] 制备例1261-(4-氟苯基)-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
将2-(4-氟苯基氨基甲酰基)-3-甲基丁-2-烯酸乙酯(1.85 g，6.97 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(5 mL，37.45 mmol)的混合物在90℃下搅拌90分钟。在将反应冷却之后，添加EtOAc (30 mL)和饱和NH4Cl溶液(20 mL)。分离有机相，干燥，再浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用DCM:MeOH(10:1)洗脱。将含有产物的各级分浓缩，残留物与乙醚混合，得到1.2g黄色固体，将该黄色固体过滤，并丢弃。将滤液浓缩，再次通过硅胶柱色谱法提纯，用DCM:MeOH(20:1)洗脱，得到产物(500 mg，26%收率)。MS (m/z): 276.1 (M+H)。
将2-(4-氟苯基氨基甲酰基)-3-甲基丁-2-烯酸乙酯(1.85 g，6.97 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(5 mL，37.45 mmol)的混合物在90℃下搅拌90分钟。在将反应冷却之后，添加EtOAc (30 mL)和饱和NH4Cl溶液(20 mL)。分离有机相，干燥，再浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用DCM:MeOH(10:1)洗脱。将含有产物的各级分浓缩，残留物与乙醚混合，得到1.2g黄色固体，将该黄色固体过滤，并丢弃。将滤液浓缩，再次通过硅胶柱色谱法提纯，用DCM:MeOH(20:1)洗脱，得到产物(500 mg，26%收率)。MS (m/z): 276.1 (M+H)。
[0121] 制备例1272-(4-氟苯基)-6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯
向1-三苯基磷叉基-2-丙酮(3.18 g，9.99 mmol)在THF (50 mL)中的悬浮液中添加酮基丙二酸二乙酯(1.74 g，9.99 mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，得到透明溶液。将该溶液添加到4-氟苯肼盐酸盐(1.62 g，9.96 mmol)在EtOH:H2O(30 ml:30 mL)中的溶液中。在将所得混合物回流1小时之后，添加TEA(3 mL)，并将该混合物在回流下搅拌另外1小时。然后，将其浓缩，残留物在饱和NH4Cl水溶液(30 mL)和EtOAc (30 mL)之间分配。分离有机相，干燥，再浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:EtOAc(3:1)洗脱，得到产物(1.20 g，43%收率)。MS (m/z): 277.1 (M+H)。
向1-三苯基磷叉基-2-丙酮(3.18 g，9.99 mmol)在THF (50 mL)中的悬浮液中添加酮基丙二酸二乙酯(1.74 g，9.99 mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，得到透明溶液。将该溶液添加到4-氟苯肼盐酸盐(1.62 g，9.96 mmol)在EtOH:H2O(30 ml:30 mL)中的溶液中。在将所得混合物回流1小时之后，添加TEA(3 mL)，并将该混合物在回流下搅拌另外1小时。然后，将其浓缩，残留物在饱和NH4Cl水溶液(30 mL)和EtOAc (30 mL)之间分配。分离有机相，干燥，再浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:EtOAc(3:1)洗脱，得到产物(1.20 g，43%收率)。MS (m/z): 277.1 (M+H)。
[0122] 制备例1281-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
向1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(10.0 g，0.04 mol)在MeOH (150 mL)和水(50 mL)中的溶液中添加LiOH (1.9 g，0.08 mol)。将所得反应混合物在室温下搅拌0.5小时。在除去大部分的MeOH之后，该混合物用浓HCl水溶液酸化，直到白色固体沉淀为止。固体通过过滤来收集，用水(5 mL)洗涤，得到所需产物(8.7 g，93%收率)。
MS (m/z): 234.0 (M+H)。
向1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(10.0 g，0.04 mol)在MeOH (150 mL)和水(50 mL)中的溶液中添加LiOH (1.9 g，0.08 mol)。将所得反应混合物在室温下搅拌0.5小时。在除去大部分的MeOH之后，该混合物用浓HCl水溶液酸化，直到白色固体沉淀为止。固体通过过滤来收集，用水(5 mL)洗涤，得到所需产物(8.7 g，93%收率)。
MS (m/z): 234.0 (M+H)。
[0123] 以下化合物基本上通过制备例128的方法来制备：*: KOH用作碱
**: NaOH 用作碱。
**: NaOH 用作碱。
[0124] 制备例1426-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢-吡啶-3-甲酸
向乙醇钠在EtOH (由溶于EtOH (40 mL)的钠(0.5 g，21.75 mmol)制备)中的溶液中添加3-氧代-3-(苯基氨基)丙酸乙酯(4 g，19.30 mmol)和反式-4-甲氧基-3-丁烯-2-酮(2 g，19.98 mmol)。在将反应在回流下搅拌过夜之后，将混合物浓缩。将残留物在H2O (50 mL)和EtOAc (50 mL)之间分配。水层用浓HCl酸化至pH 3~4，然后用EtOAc萃取。将有机萃取物干燥和浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用DCM:MeOH(25:1)洗脱，得到产物(1.20 g，27%收率)。MS (m/z): 230.0 (M+H)。
向乙醇钠在EtOH (由溶于EtOH (40 mL)的钠(0.5 g，21.75 mmol)制备)中的溶液中添加3-氧代-3-(苯基氨基)丙酸乙酯(4 g，19.30 mmol)和反式-4-甲氧基-3-丁烯-2-酮(2 g，19.98 mmol)。在将反应在回流下搅拌过夜之后，将混合物浓缩。将残留物在H2O (50 mL)和EtOAc (50 mL)之间分配。水层用浓HCl酸化至pH 3~4，然后用EtOAc萃取。将有机萃取物干燥和浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用DCM:MeOH(25:1)洗脱，得到产物(1.20 g，27%收率)。MS (m/z): 230.0 (M+H)。
[0125] 制备例1431,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸
在75℃下，向1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲醛(2 g，9.25 mmol)在水(100 mL)中的混合物中缓慢地添加KMnO4 (1.5 g，9.49 mmol)在水(200 mL)中的溶液。在添加完之后，将反应混合物在75℃下搅拌另外1小时。添加固体KOH以使该溶液变成碱性，趁热将该混合物过滤。向该滤液中添加EtOH (10 mL)和EtOAc (50 mL)。
分离有机相并丢弃。水相用浓HCl酸化至pH 5，再用EtOAc (60 mL)和DCM (60 mL)萃取。
将各有机相合并，干燥，再浓缩，得到标题产物(1.9 g，88.46%收率)。MS (m/z): 233.1 (M+H)。
在75℃下，向1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲醛(2 g，9.25 mmol)在水(100 mL)中的混合物中缓慢地添加KMnO4 (1.5 g，9.49 mmol)在水(200 mL)中的溶液。在添加完之后，将反应混合物在75℃下搅拌另外1小时。添加固体KOH以使该溶液变成碱性，趁热将该混合物过滤。向该滤液中添加EtOH (10 mL)和EtOAc (50 mL)。
分离有机相并丢弃。水相用浓HCl酸化至pH 5，再用EtOAc (60 mL)和DCM (60 mL)萃取。
将各有机相合并，干燥，再浓缩，得到标题产物(1.9 g，88.46%收率)。MS (m/z): 233.1 (M+H)。
[0126] 制备例1443-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯
向四颈10 L圆底烧瓶添加DCM (5000 mL)、4-氟苯胺(111 g，1.0 mol)和TEA(166 mL，
1.2 mol)。在0-5℃下（在冰浴下），在氮气氛围中，在4小时的期间滴加DCM (500 mL)中的乙基丙二酰氯(196 g，1.3 mol)。在添加之后，将该混合物在该温度下搅拌30分钟。在该温度下，在搅拌的同时将水(2 L)加入到该混合物中。有机相用饱和NaHCO3、饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水Na2SO4干燥。该水相用EtOAc (2×1 L)萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水Na2SO4干燥。在过滤之后，在减压下将合并的有机溶液浓缩至干燥。残留物用PE (1L)洗涤，得到作为黄色固体的3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯(230 g，粗产物收率102%)。MS (m/z): 226.1 (M+H)。
向四颈10 L圆底烧瓶添加DCM (5000 mL)、4-氟苯胺(111 g，1.0 mol)和TEA(166 mL，
1.2 mol)。在0-5℃下（在冰浴下），在氮气氛围中，在4小时的期间滴加DCM (500 mL)中的乙基丙二酰氯(196 g，1.3 mol)。在添加之后，将该混合物在该温度下搅拌30分钟。在该温度下，在搅拌的同时将水(2 L)加入到该混合物中。有机相用饱和NaHCO3、饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水Na2SO4干燥。该水相用EtOAc (2×1 L)萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水Na2SO4干燥。在过滤之后，在减压下将合并的有机溶液浓缩至干燥。残留物用PE (1L)洗涤，得到作为黄色固体的3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯(230 g，粗产物收率102%)。MS (m/z): 226.1 (M+H)。
[0127] 制备例1451-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
向四颈3 L圆底烧瓶中添加EtOH (1500 mL)、3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯(139 g，617 mmol)、乙醇钠(65.6 g，925 mmol)和4-甲氧基-3-丁烯-2-酮(103 g，925 mmol)。将该混合物回流3小时。将该溶液冷却至室温之后，将反应混合物在减压下浓缩以除去EtOH。该残留物用DCM (700 mL)和1M HCl (1500 mL)稀释。水相用DCM (3×500 mL)萃取。合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液(1000 mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。残留物用EtOAc (150 mL)在室温(10-15℃)下研制1小时。在过滤和用EtOAc (50 mL)洗涤之后，1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸作为黄色固体获得(85.3 g，56%收率)。MS (m/z): 248 (M+H)。
向四颈3 L圆底烧瓶中添加EtOH (1500 mL)、3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯(139 g，617 mmol)、乙醇钠(65.6 g，925 mmol)和4-甲氧基-3-丁烯-2-酮(103 g，925 mmol)。将该混合物回流3小时。将该溶液冷却至室温之后，将反应混合物在减压下浓缩以除去EtOH。该残留物用DCM (700 mL)和1M HCl (1500 mL)稀释。水相用DCM (3×500 mL)萃取。合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液(1000 mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。残留物用EtOAc (150 mL)在室温(10-15℃)下研制1小时。在过滤和用EtOAc (50 mL)洗涤之后，1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸作为黄色固体获得(85.3 g，56%收率)。MS (m/z): 248 (M+H)。
[0128] 实施例1N-(3-氟-4-(1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向100 mL圆底烧瓶内添加4-(5-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-甲 基-1H-吲
唑-6-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.43 g，3.38 mmol)、1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(1.25 g，5.07 mmol)、EDCI(1.48 g，7.6 mmol)和HOBt (776 mg，5.07 mmol)，随后添加DMF (15 mL，193.99 mmol)，然后添加DIPEA (1.47 mL，8.44 mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物稀释到EtOAc (300 mL)中，并用饱和氯化钠水溶液(5×100 mL)洗涤。合并的水溶液用EtOAc (1×100 mL)萃取，然后将合并的有机溶液用Na2SO4干燥，过滤，再浓缩至干燥。该固体上硅胶柱提纯，用DCM (A)和MeOH的10% DCM溶液(B)洗脱，梯度经70分钟从100% (A)到80% (A) :20% (B)，得到金色固体状的4-(5-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.20 g，87%收率)。MS (m/z): 653. (M+H), 675 (M+Na)。
向100 mL圆底烧瓶内添加4-(5-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-甲 基-1H-吲
唑-6-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.43 g，3.38 mmol)、1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(1.25 g，5.07 mmol)、EDCI(1.48 g，7.6 mmol)和HOBt (776 mg，5.07 mmol)，随后添加DMF (15 mL，193.99 mmol)，然后添加DIPEA (1.47 mL，8.44 mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物稀释到EtOAc (300 mL)中，并用饱和氯化钠水溶液(5×100 mL)洗涤。合并的水溶液用EtOAc (1×100 mL)萃取，然后将合并的有机溶液用Na2SO4干燥，过滤，再浓缩至干燥。该固体上硅胶柱提纯，用DCM (A)和MeOH的10% DCM溶液(B)洗脱，梯度经70分钟从100% (A)到80% (A) :20% (B)，得到金色固体状的4-(5-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.20 g，87%收率)。MS (m/z): 653. (M+H), 675 (M+Na)。
[0129] 向圆底烧瓶内添加4-(5-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.92 g，2.94 mmol)和DCM (50 mL)，随后添加三乙基硅烷(1.88 mL，11.77 mmol)和TFA (17.8 mL，235.35 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。除去溶剂，并稀释到DCM (150 mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(2×100 mL)洗涤。该有机溶液用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到固体材料。固体上硅胶柱提纯，用DCM (A)和MeOH的10% DCM溶液(B)洗脱，梯度经70分钟从100% (A)到75% (A):25% (B)，保持在该75:25比率达15分钟，得到灰白色固体状的标题化合物。将固体溶于热的EtOH (50 mL)中，随后分批添加蒸馏水(250 mL)，从而使白色固体沉淀。固体用布氏漏斗过滤，用蒸馏水(3×15 mL)洗涤，风干，再在60℃下真空干燥15小时，得到灰白色固体状标题化合物(1.27 g，78%收率)。MS (m/z): 552.8 (M+H)。
[0130] 实施例2N-(3-氟-4-(1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
在12 L圆底烧瓶上安装架顶搅拌装置、热电偶和N2吹扫装置。将4-(5-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(404 g，954.08 mmol)溶于DMF (2 L)中，并加入到该烧瓶中。使用DMF (1 L)冲洗该烧瓶。添加1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(259.46 g ,1.05 mol)和EDCI (228.63 g，1.19 mol)，用DMF (500 mL)冲洗。然后添加HOBt(189.94 g，1.24 mol)，再次用DMF (500 mL)冲洗。最后，慢慢地添加DIPEA(184.97 g，1.43 mol)。然后将深色溶液在室温下搅拌整个周末。向20 L底部有排出口的烧瓶中添加去离子水(3 L)和DCM (5 L)。倒入反应混合物，并用DCM (1 L)冲洗。分离有机层，用去离子水(3×3 L)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，用DCM冲洗固体，并将滤液浓缩。将EtOAc (2 L)加入到该残留物中，并将溶液搅拌1小时。产物结晶出来。将混合物浓缩。添加另一部分的EtOAc (2 L)，再浓缩，以除去所有的DCM。将EtOAc (650 mL)和MTBE(3 L)添加到残留物中，并将该溶液在冰浴中搅拌1小时。棕褐色的浆料使用聚丙烯垫进行过滤。滤饼用MTBE(2×500 mL)冲洗。将该浅褐色的固体在真空烘箱中在40℃下干燥过夜，得到粗产物(553 g)。该粗产物通过硅胶柱色谱法提纯，用(50% EtOAc (50%) :35% DCM (35%):正庚烷(15%))洗脱，得到纯的所需产物
4-(5-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(424 g，68%)。MS (m/z): 651.0 (M-H)。
在12 L圆底烧瓶上安装架顶搅拌装置、热电偶和N2吹扫装置。将4-(5-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(404 g，954.08 mmol)溶于DMF (2 L)中，并加入到该烧瓶中。使用DMF (1 L)冲洗该烧瓶。添加1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(259.46 g ,1.05 mol)和EDCI (228.63 g，1.19 mol)，用DMF (500 mL)冲洗。然后添加HOBt(189.94 g，1.24 mol)，再次用DMF (500 mL)冲洗。最后，慢慢地添加DIPEA(184.97 g，1.43 mol)。然后将深色溶液在室温下搅拌整个周末。向20 L底部有排出口的烧瓶中添加去离子水(3 L)和DCM (5 L)。倒入反应混合物，并用DCM (1 L)冲洗。分离有机层，用去离子水(3×3 L)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，用DCM冲洗固体，并将滤液浓缩。将EtOAc (2 L)加入到该残留物中，并将溶液搅拌1小时。产物结晶出来。将混合物浓缩。添加另一部分的EtOAc (2 L)，再浓缩，以除去所有的DCM。将EtOAc (650 mL)和MTBE(3 L)添加到残留物中，并将该溶液在冰浴中搅拌1小时。棕褐色的浆料使用聚丙烯垫进行过滤。滤饼用MTBE(2×500 mL)冲洗。将该浅褐色的固体在真空烘箱中在40℃下干燥过夜，得到粗产物(553 g)。该粗产物通过硅胶柱色谱法提纯，用(50% EtOAc (50%) :35% DCM (35%):正庚烷(15%))洗脱，得到纯的所需产物
4-(5-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(424 g，68%)。MS (m/z): 651.0 (M-H)。
[0131] 将4-(5-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(423.9 g，649.50 mmol)溶于DCM (4.24 L)中。添加HCl的MeOH溶液 (5.74N，799.99 mL，4.59 mol)，并将该溶液在30℃下加热1小时。然后，将反应混合物加热至45℃，添加DCM (1.5 L)。在两小时后，将溶液加热至50℃，并添加DCM (2 L)。在3小时后，添加DCM (2 L)，随后添加HCl的MeOH溶液 (4.5N，721.67 mL，3.25 mol)。在另外45分钟之后，添加DCM (1 L)、HCl的MeOH溶液 (4.5N，288.67 mL，1.30 mol)和MeOH (1.5 L)。然后将反应溶液加热至60℃。在 4小时后，添加MeOH (2 L)，10分钟之后，添加DCM (1 L)，随后添加HCl的MeOH溶液 (4.5N，200 mL)。在5小时后，反应完全。将反应混合物浓缩至约1/3体积。添加MeOH (2 L)，将该溶液浓缩成浓稠浆料。再次，添加MeOH (2 L)，并将该混合物浓缩成浓稠浆料。将该浆料冷却至约10-15℃，然后过滤。固体用MeOH洗涤。将固体在55℃真空烘箱中放置2天，得到所需产物N-(3-氟-4-(1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(377 g，92.8%)。
MS (m/z): 551.0 (M-H)。
MS (m/z): 551.0 (M-H)。
[0132] 在氮气下向装有机械搅拌装置的22 L圆底烧瓶内添加N-(3-氟-4-(1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(367 g，0.62 mol)，随后添加DCM (7.34 L)和水(7.34 L)。添加Na2CO3(181.6 g，1.71 mol)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。检查pH，发现是约9.4。将该混合物用聚丙烯过滤。收集固体，并投入到5 L圆底烧瓶内。添加20%水/ MeOH溶液(2.6 L)，并将该浆料搅拌30分钟。将该浆料过滤，固体用20%水/MeOH(600 mL)洗涤。将固体在真空烘箱中在35℃下放置一夜。第一次称量指示为394 g (理论收率324.8 g，约121%质量回收率)。TGA(热重分析) /DSC (差示扫描量热法)显示约17 wt%自由水分和熔融时10-11 wt%挥发损失。在氮气吹扫下将固体在真空烘箱中在55℃下干燥
3.5小时(354.7 g，约109%质量回收率，NMR显示约9.3 wt% DCM)。根据TGA/DSC，无自由水分存在。该材料被送去研磨。
3.5小时(354.7 g，约109%质量回收率，NMR显示约9.3 wt% DCM)。根据TGA/DSC，无自由水分存在。该材料被送去研磨。
[0133] 将手套袋中的喷射磨 (AljetTM 0101) 安装在通风柜的走道（walk in hood）中，并将氮气连接到100 lb集管（header）。调节入口推进器喷嘴用于最大抽吸，将最大氮气流引入到磨机中。在推进器喷嘴上压力读数被记录为90 psi，在两个研磨喷嘴上记录为85 psi。将起始原料(353.4 g)慢慢地供应给磨机入口，根据需要停止以排空接收袜（receiver sock）。总研磨时间是22分25秒。计算给料速率是15.8 g/min (353.4克除以22.42分钟)。研磨的材料(335.7 g，95%)以17.7 g损失量获得。研磨材料的粒度分析结果是4.6微米的d90。
[0134] TGA/DSC指示在熔融时约11.4 wt%挥发物，NMR (DMSO)显示约9.3 wt% DCM。1H NMR (DMSO) δ 12.94 (br s, 1 H), 11.88 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.47 Hz, 1 H),8.12 (br s, 1 H), 8.00 (br s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 2.2 Hz, 1 H),
7.91 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1H), 7.47-7.37 (m, 5 H), 6.82 (t, J = 9.26 Hz, 8.82 Hz, 1 H), 6.65 (d, J = 7.49 Hz, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H)。
LC/MS: (M + H) 553.1。
7.91 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1H), 7.47-7.37 (m, 5 H), 6.82 (t, J = 9.26 Hz, 8.82 Hz, 1 H), 6.65 (d, J = 7.49 Hz, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H)。
LC/MS: (M + H) 553.1。
[0135] 无水晶形制备向20 mL管形瓶内的10 mL的EtOH中添加120 mg上述化合物。在搅拌下，将样品加热至70℃。最初，固体开始溶解，然后形成悬浮液，随后形成白色沉淀物。在搅拌的同时将样品冷却至室温。通过移液管取少量浆料样品，进行风干。该材料是高度结晶的，通过TGA证明是乙醇溶剂化物。向剩余悬浮液中添加10 mL的庚烷，然后加热至沸腾。测定温度监控在70.8℃，到体积已减少至10 mL为止。当温度开始升高时，去除加热，并将浆料在室温下搅拌过夜。通过真空过滤分离固体，在真空烘箱中在45℃下干燥3小时，导致77%回收率。根据热重量分析，该晶形从25℃到238℃显示了0.17%的重量减轻。该晶形的熔融起始温度是247.8℃。
[0136] 实施例3N-(3-氟-4-(1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺甲磺酸盐
向3-氟-4-(1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯胺(300 mg，
927.8 μmol)和1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(300 mg，
1.15 mmol)在DMF (5 mL)中的溶液中添加HOBt (130 mg，0.962 mmol)、EDCI(180 mg，
0.939 mmol)和N-甲基吗啉(0.5 mL)。在将该反应混合物在60℃下搅拌过夜之后，将其在EtOAc (50 mL)和饱和NH4Cl水溶液(30 mL)之间分配。分离有机相，干燥，再浓缩。该残留物用EtOAc (5 mL)研制，固体通过过滤来收集，得到作为所需产物的N-(3-氟-4-(1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(230 mg，43.7%收率) 。MS (m/z): 567.2 (M+H)。
向3-氟-4-(1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯胺(300 mg，
927.8 μmol)和1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(300 mg，
1.15 mmol)在DMF (5 mL)中的溶液中添加HOBt (130 mg，0.962 mmol)、EDCI(180 mg，
0.939 mmol)和N-甲基吗啉(0.5 mL)。在将该反应混合物在60℃下搅拌过夜之后，将其在EtOAc (50 mL)和饱和NH4Cl水溶液(30 mL)之间分配。分离有机相，干燥，再浓缩。该残留物用EtOAc (5 mL)研制，固体通过过滤来收集，得到作为所需产物的N-(3-氟-4-(1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(230 mg，43.7%收率) 。MS (m/z): 567.2 (M+H)。
[0137] 向N-(3-氟-4-(1-甲 基-6-(1H-吡 唑-4-基)-1H-吲 唑-5-基 氧基) 苯基)-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(230 mg，0.406 mmol)在丙酮(10 mL)中的溶液中添加MeSO3H (39 mg，0.406 mmol)。在将该反应在室温下搅拌0.5小时之后，将其浓缩。残留物用乙醚洗涤，再干燥，得到N-(3-氟-4-(1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺甲磺酸盐(250 mg，92.9%收率) 。MS (m/z): 567.2 (M+H)。
[0138] 以下化合物基本上通过实施例3的方法来制备，区别在于在某些情况下产生了游离碱，而不是盐：
[0139] 实施例48N-(4-(6-氨基-1-甲基-1H-吲唑-5-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺甲磺酸盐
向10 mL螺口小瓶内添加5-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-二苯甲基-1-甲基-1H-吲唑-6-胺(91 mg，208 μmol)、1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(66.7 mg，269.78 μmol)、EDCI (90.9 mg，466.9 μmol)和HOBt (47.7 mg，311.3 μmol)，随后添加DMF (2 mL，25.9 mmol)。向该混合物中添加DIPEA (90.5 μL，518.8 μmol)，并将该混合物在室温下搅拌12小时。添加附加的EDCI(50 mg)、HOBt(25 mg)、DIPEA(0.02 mL)和1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(40 mg)，并将该混合物搅拌另外24小时。将反应稀释到EtOAc (100 mL)中，并用饱和氯化钠水溶液(3×25 mL)洗涤。合并的水溶液用EtOAc(1×25mL)萃取。将合并的有机溶液用Na2SO4干燥，过滤，再浓缩至干燥。该残留物上硅胶柱提纯，用DCM (A)和MeOH的10% DCM溶液(B)洗脱，梯度经60分钟从100% (A)到90% (A) :10% (B)，得到作为所需产物的透明蜡状材料(114 mg，
82%收率)。MS (m/z) 667.8 (M+H)。
向10 mL螺口小瓶内添加5-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-二苯甲基-1-甲基-1H-吲唑-6-胺(91 mg，208 μmol)、1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(66.7 mg，269.78 μmol)、EDCI (90.9 mg，466.9 μmol)和HOBt (47.7 mg，311.3 μmol)，随后添加DMF (2 mL，25.9 mmol)。向该混合物中添加DIPEA (90.5 μL，518.8 μmol)，并将该混合物在室温下搅拌12小时。添加附加的EDCI(50 mg)、HOBt(25 mg)、DIPEA(0.02 mL)和1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(40 mg)，并将该混合物搅拌另外24小时。将反应稀释到EtOAc (100 mL)中，并用饱和氯化钠水溶液(3×25 mL)洗涤。合并的水溶液用EtOAc(1×25mL)萃取。将合并的有机溶液用Na2SO4干燥，过滤，再浓缩至干燥。该残留物上硅胶柱提纯，用DCM (A)和MeOH的10% DCM溶液(B)洗脱，梯度经60分钟从100% (A)到90% (A) :10% (B)，得到作为所需产物的透明蜡状材料(114 mg，
82%收率)。MS (m/z) 667.8 (M+H)。
[0140] 向25 mL圆底烧瓶内添加N-(4-(6-(二苯甲基氨基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(100 mg，149.7 μmol)和DCM (15 mL，15.6 mmol)，随后添加三乙基硅烷(0.3 mL，1.8 mmol)和TFA (2 mL，26.9 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。除去溶剂，然后，将残留物在DCM (50 mL)中稀释，用饱和NaHCO3溶液(1×25 mL)洗涤。水层用DCM (1×25 mL)萃取，合并的有机溶液用Na2SO4干燥，过滤，再浓缩。残留物上硅胶柱提纯，用DCM (A)和MeOH的10% DCM溶液(B)洗脱，梯度经50分钟从100% (A)到80% (A):20% (B)，在80:20比率下保持5分钟，然后梯度经5分钟到70% (A):30% (B)，得到作为所需产物的白色固体材料(67 mg，
90%收率)。MS (m/z): 501.8 (M+H)。
90%收率)。MS (m/z): 501.8 (M+H)。
[0141] 向圆底烧瓶内添加在DCM (2 mL，31.2 mmol)和MeOH (2 mL，49.4 mmol)中的N-(4-(6-氨基-1-甲基-1H-吲唑-5-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(47.5 mg，94.7 μmol)。添加MeOH中的MeSO3H (6.2 µL,94.7 µmol)。将该溶液浓缩，得到浅黄色固体(54 mg，96%收率)。MS (m/z): 501.8 (M+H)。
[0142] 以下化合物基本上通过实施例48的方法来制备：。
[0143] 实施例50N-(4-(6-氨基-1H-吲唑-5-基氧基)-3-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺甲磺酸盐
向5-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吲唑-6-基氨基甲酸叔丁酯(170 mg，474 μmol)和6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(120 mg，0.52 mmol)在DMF (5 mL)中的溶液中添加HOBt (60 mg，0.44 mmol)、EDCI(90 mg，0.47 mmol)和N-甲基吗啉(0.5 mL)。在将该反应混合物在60℃下搅拌过夜之后，将其在EtOAc (50 mL)和饱和NH4Cl水溶液(30 mL)之间分配。分离有机相，干燥，再浓缩，残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:EtOAc (1:1)洗脱，得到产物(65 mg，24.1%收率)。MS (m/z): 570.2 [M+H])。
向5-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吲唑-6-基氨基甲酸叔丁酯(170 mg，474 μmol)和6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(120 mg，0.52 mmol)在DMF (5 mL)中的溶液中添加HOBt (60 mg，0.44 mmol)、EDCI(90 mg，0.47 mmol)和N-甲基吗啉(0.5 mL)。在将该反应混合物在60℃下搅拌过夜之后，将其在EtOAc (50 mL)和饱和NH4Cl水溶液(30 mL)之间分配。分离有机相，干燥，再浓缩，残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE:EtOAc (1:1)洗脱，得到产物(65 mg，24.1%收率)。MS (m/z): 570.2 [M+H])。
[0144] 向5-(2-氟-4-(6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)-1H-吲唑-6-基氨基甲酸叔丁酯(65 mg，0.114 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中添加TFA (1 mL，13.5 mmol)。在将反应在室温下搅拌过夜之后，将它浓缩。将残留物在饱和NaHCO3水溶液 (30 mL)和DCM (50 mL)之间分配，并分离有机相，干燥，再浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用DCM:MeOH(20:1)洗脱，得到所需产物(35 mg，65.3%收率)。MS (m/z): 470.1 (M+H)。
[0145] 向N-(4-(6-氨基-1H-吲唑-5-基氧基)-3-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(35 mg，74.6 mol)在丙酮(10 mL)中的溶液中添加MeSO3H (7.16 mg，74.6 μmol)。在将该反应混合物在室温下搅拌0.5小时之后，将其浓缩。残留物用乙醚洗涤，干燥，得到N-(4-(6-氨基-1H-吲唑-5-基氧基)-3-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺甲磺酸盐(39 mg，92.5 %收率)。MS (m/z): 470.1 (M+H)。
[0146] 以下化合物基本上通过实施例50的方法来制备：。
[0147] 实施例55N-(3-氟-4-(6-(2-甲基吗啉基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向10 mL螺口小瓶内添加3-氟-4-(6-(2-甲基吗啉基)-2-(四 氢-2H-吡
喃-2-基)-2H-吲唑-5-基氧基)苯胺(44 mg，103.17 μmol)、1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2- 二 氢 吡 啶-3- 甲 酸 (42 mg，0.18 mmol)、EDCI(45.177 mg，232.13μmol)、HOBT(23.699 mg，154.75 μmol)，随后添加DMF (5 mL，64.66 mmol)和DIPEA (44.980 μL，
257.92 μmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应稀释到EtOAc (50 mL)中，并用饱和氯化钠水溶液(5×25 mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，再浓缩至干燥。将残留物上硅胶柱提纯，用己烷(A)和EtOAc (B)洗脱，梯度经40分钟从80% (A):20% (B)到
30% (A):70% (B)，在30:70比率下保持15分钟，获得作为所需产物N-(3-氟-4-(6-(2-甲基吗啉基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的黄色固体(70 mg，99%收率)。MS (m/z): 641.8 (M+H)。
向10 mL螺口小瓶内添加3-氟-4-(6-(2-甲基吗啉基)-2-(四 氢-2H-吡
喃-2-基)-2H-吲唑-5-基氧基)苯胺(44 mg，103.17 μmol)、1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2- 二 氢 吡 啶-3- 甲 酸 (42 mg，0.18 mmol)、EDCI(45.177 mg，232.13μmol)、HOBT(23.699 mg，154.75 μmol)，随后添加DMF (5 mL，64.66 mmol)和DIPEA (44.980 μL，
257.92 μmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应稀释到EtOAc (50 mL)中，并用饱和氯化钠水溶液(5×25 mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，再浓缩至干燥。将残留物上硅胶柱提纯，用己烷(A)和EtOAc (B)洗脱，梯度经40分钟从80% (A):20% (B)到
30% (A):70% (B)，在30:70比率下保持15分钟，获得作为所需产物N-(3-氟-4-(6-(2-甲基吗啉基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的黄色固体(70 mg，99%收率)。MS (m/z): 641.8 (M+H)。
[0148] 向圆底烧瓶内添加N-(3-氟-4-(6-(2-甲基吗啉基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(66 mg，102.86 μmol)和MeOH (5 mL，123.54 mmol)。向所得混合物中添加MeSO3H (20.229 µL, 308.57 µmol)，并将该反应混合物加热至40℃，保持6小时。将反应混合物浓缩并用溶于DCM(100 mL)中。将该溶液用饱和氯化钠水溶液(20 mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(1×20 mL)的混合物洗涤。有机溶液用DCM (1×25 mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤，再浓缩。该残留物上硅胶柱提纯，用DCM (A)和MeOH的10% DCM溶液(B)洗脱，梯度经60分钟从100% (A)到70% (A):30% (B)，得到作为所需产物的浅黄色固体(40 mg，62%收率)。MS (m/z): 557.8 (M+H)。
[0149] 以下化合物基本上通过实施例55的方法来制备：*: 甲磺酸盐基本上通过实施例3中的成盐步骤的相同方法来制备。
[0150] 下面的试验证明，某些本发明的化合物有效地抑制细胞中的c-Met磷酸化，有效地抑制活体内c-Met，并且在某些异种移植模型中证明了剂量依赖性抗肿瘤活性。
[0151] c-Met蛋白表达和提纯将人c-Met 的激酶结构域 (KD) (从Gly 966到Ser 1390, NCBI NM_000245)克隆到pFastBac®HT载体 (Invitrogen, Carlsbad, CA)中。使用 Bac-to-Bac® 系统 (Invitrogen)将His-c-Met KD结构体转座到杆状病毒 DNA中。SF9细胞用重组杆状病毒感染。该受感染细胞通过离心来收获，收集细胞颗粒，在-80℃下储藏。细胞在缓冲液A(40 mM 三(羟甲基)氨基甲烷(Tris)，pH 7.5，500 mM NaCl，20%甘油和10 mM咪唑)中溶解。
将细胞溶解物匀质化和离心。上清液用次氮基三乙酸镍 (Ni-NTA)树脂孵育，装载到柱中。
蛋白质用缓冲液B (缓冲液A+0.3M咪唑)洗脱，将含有c-Met的级分汇集在一起，填充到Superdex®200柱(Amershan Bioscience , Piscataway，NJ)中，用缓冲液C (40 mM Tris，pH 7.5，250 mM NaCl和10%甘油)洗脱。
将细胞溶解物匀质化和离心。上清液用次氮基三乙酸镍 (Ni-NTA)树脂孵育，装载到柱中。
蛋白质用缓冲液B (缓冲液A+0.3M咪唑)洗脱，将含有c-Met的级分汇集在一起，填充到Superdex®200柱(Amershan Bioscience , Piscataway，NJ)中，用缓冲液C (40 mM Tris，pH 7.5，250 mM NaCl和10%甘油)洗脱。
[0152] HGF刺激的Met (pY1349) NCI-H460细胞型 ELISA将NCI-H460细胞(从ATCC购买)在补充有10%胎牛血清（FBS）的RPMI 1640培养基(Invitrogen)中培养，以20000细胞/孔的密度和80 μL体积平板接种（在70%融合之前）到96孔平底板中。细胞然后在细胞培养孵育器(5% CO2，95%相对湿度(RH)和37℃)中孵育过夜，并使之附着于板上。下一个早晨，细胞用2倍体积的低血清培养基（RSM）(补充有0.5% FBS的RPMI 1640培养基）洗涤。在除去最后一次洗液之后，将80 μL的的RSM添加到细胞板的每一个孔中。将细胞板在细胞培养孵育器中孵育2.5小时，然后定量加入化合物。化合物抑制剂首先以10 mM溶解在100%二甲亚砜中，然后用2% DMSO RSM稀释至
100μM。随后，制备在100μM-0.005μM范围内的化合物系列稀释物(1:3)。细胞计量添加20 μL的化合物备料，以产生0.4%的最终DMSO浓度和20-0.001μM 之间最终化合物浓度剂量。在定量添加化合物之后，将细胞板轻轻搅动以便混合，然后在细胞培养孵育器中孵育30分钟。在定量添加完成后，通过以在RMS中的100 ng/mL的最终浓度添加20μL/孔的肝细胞生长因子（HGF）来刺激细胞（除了MIN孔以外的所有孔被刺激，MIN孔定量添加
20 μL RSM）。在细胞培养孵育器中孵育10分钟后，从细胞板孔中除去液体，通过添加补充有磷酸酶I和II和蛋白酶抑制剂 (Sigma, St. Louis, MO)的50 μL的冰冷的Meso Scale Discovery® (MSD, Gaithersburg, Maryland) 1X 溶解缓冲液(150 mM NaCl, 20 mM Tris, pH 7.5, 1 mM EDTA, 1 mM 乙二醇四乙酸和1% TRITON® X-100) 来使细胞溶解。
在室温下溶解30分钟之后，将溶解物转移和捕获到BSA封闭 (在 1X Tris 洗涤缓冲液中的30 mg/mL Block A) 的MSD® Multi-Spot 96孔 4-spot PhosphoMet板上，然后用Tris洗涤缓冲液洗涤一次。在2小时捕获（在室温下）之后，从MSD® 板上除去溶解物，再用1X Tris洗涤缓冲液洗涤板。在印迹之后，将25 μL的 5 nM Sulfo-Tag Anti-Total Met 抗体(检测抗体, 在补充有10 mg/mL BSA和0.1% Blocker D-R 的1X Tris 洗涤缓冲液中制备的 MSD®(MSD®))添加到MSD®板的孔中。在1小时捕获（在室温下）之后，MSD® 板孔用1X Tris 洗涤缓冲液洗涤，然后添加150μL的1X Read Buffer T (具有表面活性剂, MSD®)。在添加Read Buffer之后，立即用SECTOR 6000 MSD® Imager读板器分析板。相对IC50 值使用MSD活性单位通过计算相对于板上“MIN”和“MAX”对照物的抑制百分率，然后将抑制百分率值和十点剂量反应数据拟合到四参数逻辑斯谛方程来测定。该试验具有2.06的最小显著性比率(MSR)。对于所有实施例化合物，IC50值小于0.2 μM。例如，本试验中的实施例1的平均 (n=6) IC50 值(50%抑制浓度)是0.0352 μM，指示它有效地抑制细胞中的c-Met磷酸化。
100μM。随后，制备在100μM-0.005μM范围内的化合物系列稀释物(1:3)。细胞计量添加20 μL的化合物备料，以产生0.4%的最终DMSO浓度和20-0.001μM 之间最终化合物浓度剂量。在定量添加化合物之后，将细胞板轻轻搅动以便混合，然后在细胞培养孵育器中孵育30分钟。在定量添加完成后，通过以在RMS中的100 ng/mL的最终浓度添加20μL/孔的肝细胞生长因子（HGF）来刺激细胞（除了MIN孔以外的所有孔被刺激，MIN孔定量添加
20 μL RSM）。在细胞培养孵育器中孵育10分钟后，从细胞板孔中除去液体，通过添加补充有磷酸酶I和II和蛋白酶抑制剂 (Sigma, St. Louis, MO)的50 μL的冰冷的Meso Scale Discovery® (MSD, Gaithersburg, Maryland) 1X 溶解缓冲液(150 mM NaCl, 20 mM Tris, pH 7.5, 1 mM EDTA, 1 mM 乙二醇四乙酸和1% TRITON® X-100) 来使细胞溶解。
在室温下溶解30分钟之后，将溶解物转移和捕获到BSA封闭 (在 1X Tris 洗涤缓冲液中的30 mg/mL Block A) 的MSD® Multi-Spot 96孔 4-spot PhosphoMet板上，然后用Tris洗涤缓冲液洗涤一次。在2小时捕获（在室温下）之后，从MSD® 板上除去溶解物，再用1X Tris洗涤缓冲液洗涤板。在印迹之后，将25 μL的 5 nM Sulfo-Tag Anti-Total Met 抗体(检测抗体, 在补充有10 mg/mL BSA和0.1% Blocker D-R 的1X Tris 洗涤缓冲液中制备的 MSD®(MSD®))添加到MSD®板的孔中。在1小时捕获（在室温下）之后，MSD® 板孔用1X Tris 洗涤缓冲液洗涤，然后添加150μL的1X Read Buffer T (具有表面活性剂, MSD®)。在添加Read Buffer之后，立即用SECTOR 6000 MSD® Imager读板器分析板。相对IC50 值使用MSD活性单位通过计算相对于板上“MIN”和“MAX”对照物的抑制百分率，然后将抑制百分率值和十点剂量反应数据拟合到四参数逻辑斯谛方程来测定。该试验具有2.06的最小显著性比率(MSR)。对于所有实施例化合物，IC50值小于0.2 μM。例如，本试验中的实施例1的平均 (n=6) IC50 值(50%抑制浓度)是0.0352 μM，指示它有效地抑制细胞中的c-Met磷酸化。
[0153] c-Met活体内靶点抑制试验S114细胞(由PHS批准，同时过表达人HGF和人c-Met)在补充有10%胎牛血清的生长培养基(达尔伯克氏改良伊格尔培养基)中培养和扩展。收获细胞，用磷酸盐缓冲盐水
6 TM
洗涤两次，将2×10 个细胞与等体积的BD Matrigel 基质(BD Bioscience , Franklin , NJ)混合，皮下注射到裸鼠的胁腹中（无胸腺裸鼠，购自Harlan, Indianapolis, IN）。在植入之后8天，通过经口管饲法，将化合物（在10%阿拉伯树胶或1%羧甲基纤维素/0.5%十二烷基硫酸钠/0.05%防沫剂中配制为悬浮液）以50mg/kg给药于动物。在给药后2小时处死动物，采集肿瘤，冷冻储藏至需要时。
6 TM
洗涤两次，将2×10 个细胞与等体积的BD Matrigel 基质(BD Bioscience , Franklin , NJ)混合，皮下注射到裸鼠的胁腹中（无胸腺裸鼠，购自Harlan, Indianapolis, IN）。在植入之后8天，通过经口管饲法，将化合物（在10%阿拉伯树胶或1%羧甲基纤维素/0.5%十二烷基硫酸钠/0.05%防沫剂中配制为悬浮液）以50mg/kg给药于动物。在给药后2小时处死动物，采集肿瘤，冷冻储藏至需要时。
[0154] 冷冻肿瘤使用研钵-研棒（motar-pastel）粉碎。将该粉碎组织转移到装有Lysing Matrix D珠粒 (MP Biomedicals, Solon, OH) 和600 μL溶解缓冲液 (RIPA缓冲液, 含有50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 0.5% 脱氧胆酸钠, 0.1% SDS, 购自Boston Bioproducts)的管内。使用FastPrep® 细胞破碎仪(MP Biomedicals) 来破碎组织和裂解细胞。溶解物通过20号针，转移到清洁管内。蛋白浓度通过Bradford方法来测定。
[0155] 将肿瘤溶解物加载到MSD® phosphor-Met ELISA 板上，phosphor-c-Met水平使用与H460细胞型ELISA相同的操作规程来测定。对于所有实施例化合物，在50 mg/kg的剂量下S114活体内抑制值为等于或大于50%。例如，实施例1是c-Met磷酸化的有效抑制剂，具有2.9 mg/kg的ED50值（在肿瘤中产生50%抑制的剂量），指示它是有效的活体内c-Met抑制剂。
[0156] 异种移植肿瘤模型将人恶性胶质瘤细胞U87MG、人胃癌细胞MKN45、人非小细胞肺癌细胞H441和人肾癌细胞Caki-1扩增培养，采集，并皮下注入到无胸腺裸鼠的后胁上。试验化合物在适当的载体中制备，当建立肿瘤时（在植入之后7-21天）通过经口管饲法给药。肿瘤反应通过在治疗过程中每周两次进行的肿瘤体积测量来确定。肿瘤体积抑制(%生长抑制)通过比较治疗组与载体对照组来计算。体重被作为毒性的一般衡量标准。实施例1的化合物在这些模型中证明了优异的剂量依赖的抗肿瘤活性。例如，当剂量为1.3 mg/kg (口服(PO)，每日两次(BID)×35)时，实施例1能够导致U87MG肿瘤的59%生长抑制。在4 mg/kg剂量(PO，BID×35)时，获得了82%生长抑制。在12 mg/kg剂量(PO，BID×3 5)时，达到了92%生长抑制。
[0157] c-Met相关肿瘤和异种移植模型c-Met超量表达是包括肺部肿瘤、乳腺肿瘤、结肠直肠肿瘤、胃部肿瘤、肾脏肿瘤、胰腺肿瘤、头和颈部肿瘤在内的许多人体肿瘤的共同特征(1,2)。激酶结构域中的c-Met激活突变被暗示为几种肿瘤例如遗传性乳头状肾细胞癌、儿童期肝细胞癌和胃癌的原因(3-7)。
Pfizer的c-Met抑制剂在包括U87MG、GTL16、H441、Caki-1和PC3在内的许多人体异种移植肿瘤中证明了抗肿瘤功效(8)。
Pfizer的c-Met抑制剂在包括U87MG、GTL16、H441、Caki-1和PC3在内的许多人体异种移植肿瘤中证明了抗肿瘤功效(8)。
[0158] 1. Christinsen, JG., Burrows, J.和Salgia, R. Cancer Letters225: 1-26, 2005。
[0159] 2. Birchmeier, C., Birchmeier, W., Gherardi, E.和Vande Woude, GF. Nat Rev Mol Cell Biol 4: 915-925, 2003。
[0160] 3. Di Renzo, MF., Olivero, M., Martone, T.等人, Oncogene 19:1547-1555, 2000。
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