Rorγt的仲醇喹啉基调节剂
阅读：1发布：2021-12-14
专利汇可以提供Rorγt的仲醇喹啉基调节剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 包括式I的化合物。其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9定义于本 说明书 中。本发明还包括一种 治疗 或改善综合征、障碍或 疾病 的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是类 风 湿性关节炎或 银 屑病。本发明还包括一种通过施用 治疗有效量 的至少一种 权利要求 1所述的化合物来调节 哺乳动物 体内的RORγt活性的方法。，下面是Rorγt的仲醇喹啉基调节剂专利的具体信息内容。
1.一种式I化合物和所述化合物的药用可接受的盐，其中：
式I
R1为氮杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、N-氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、呋喃基、苯基、噁唑基、异噁唑基、苯硫基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、噻二唑基、噁二唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、吡啶基、N-氧化吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、咪唑基、苯基、苯硫基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基和吡唑基任选地被C(O)C(1-4)烷基、C(O)NH2、C(O)NHC(1-2)烷基、C(O)N(C(1-2)烷基)2、NHC(O)C(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、C(1-4)烷基、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3或OCH2OCH3取代；并任选地被至多两个附加取代基取代，所述附加取代基独立地选自Cl、C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN和F；并且其中所述三唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基和噻唑基任选地被两个取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基；并且所述噻二唑基和噁二唑基任选地被C(1-2)烷基取代；并且所述吡啶基、N-氧化吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基任选地被至多三个附加取代基取代，所述附加取代基独立地选自C(O)NHC(1-2)烷基、C(O)N(C(1-2)烷基)2、NHC(O)C(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3、SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-4)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SC(1-4)烷基、CF3、F、Cl和C(1-4)烷基；并且其中所述氮杂环丁烷基任选地被CH3、C(O)NH2、CO2C(CH3)3、SO2CH3或C(O)CH3取代；
R2为H；
R3为OH、OCH3或NH2；
R4为H或F；
R5为H、Cl、-CN、CF3、SC(1-4)烷基、OC(1-4)烷基、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-4)烷基)、N(C(1-4)烷基)2、4-羟基-哌啶基、氮杂环丁烷-1-基或呋喃-2-基；前提条件是，如果R7也是H，则R5可以不是H；
R6为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、苯硫基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基或苯基，这些基团中的任一者任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吡唑基、三唑基、咪唑基、–CN、C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基、CO2H、CO2C(1-4)烷基、NH2、NHC(1-2)烷基、N(C(1-2)烷基)2、SO2NH2、SONH2、SO2NHC(1-2)烷基、SON(CH3)2、SO2N(C(1-2)烷基)2、SCH3、OCH2CF3、SO2CH3、CF3、Cl、F、OH和OCF3；或者R6为-O-苯基、-NH苯基、-N(C(1-3)烷基)苯基、-N(CO2C(CH3)3)苯基、N(COCH3)苯基、-O-吡啶基、-NH吡啶基、-N(C(1-3)烷基)吡啶基、N(CO2C(CH3)3)吡啶基、N(COCH3)吡啶基、-O-嘧啶基、-NH嘧啶基、-N(C(1-3)烷基)嘧啶基、N(CO2C(CH3)3)嘧啶基、N(COCH3)嘧啶基、-O-哒嗪基、-NH哒嗪基、-N(C(1-3)烷基)哒嗪基、N(CO2C(CH3)3)哒嗪基、N(COCH3)哒嗪基、-O-吡嗪基、-NH吡嗪基、-N(C(1-3)烷基)吡嗪基、N(CO2C(CH3)3)吡嗪基或N(COCH3)吡嗪基；其中这些基团的所述嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基部分任选地被Cl、F、CH3、SCH3、OC(1-4)烷基、-CN、CONH2、SO2NH2或SO2CH3取代；并且其中这些基团的所述苯基部分或这些基团的所述吡啶基部分任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自OCF3、OCHF2、SO2C(1-4)烷基、CF3、CHF2、吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、C(1-4)烷基、C(3-4)环烷基、OC(1-4)烷基、N(CH3)2、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、Cl、F、–CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOC(1-2)烷基、COC(1-2)烷基、SCH3、CO2C(1-4)烷基、NH2、NHC(1-2)烷基和OCH2CF3；并且其中所述吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基和
6 6’ 6’
噻唑基任选地被CH3取代；或者R为–CH2R ，其中R 为吡啶基、苯基、苯并苯硫基、苯硫基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；其中所述嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基任选地被Cl、F、CH3、SCH3、OC(1-4)烷基、-CN、CONH2、SO2NH2或SO2CH3取代；并且其中所述吡啶基或苯基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自OCF3、SO2C(1-4)烷基、CF3、CHF2、吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、C(1-4)烷基、C(3-4)环烷基、OC(1-4)烷基、N(CH3)2、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、Cl、F、–CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOC(1-2)烷基、COC(1-2)烷基、SCH3、CO2C(1-4)烷基、NH2、NHC(1-2)烷基和OCH2CF3；并且其中所述吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基和噻唑基任选地被CH3取代；
7
R为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基CF3、OCF3、OCHF2、OCH2CH2OC(1-4)烷基、CF3、SCH3、C(1-4)烷基NA1A2、CH2OC(2-3)烷基NA1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、CH2NHC(2-3)烷基NA1A2、CH2N(CH3)C(2-3)烷基NA1A2、NHC(2-3)烷基NA1A2、N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2、OC(2-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、苯基、苯硫基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吲唑基、苯基或 ；其中所述苯基、苯硫基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基和吲唑基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、CH3、CF3和OCH3；
A1为H或C(1-4)烷基；
A2为H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基或OC(1-4)烷基；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成选自以下的环：
、 、 、 、 、 、 、 、
、 、 、 、 、 、 、
、 、 、 、 、 、 、
、 、 、 和 ；
Ra为H、OC(1-4)烷基、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F、CF3、SO2CH3或OH；
Rb为H、CO2C(CH3)3、C(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基、SO2C(1-4)烷基、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2-环丙基、苯基、CH2-苯基或C(3-6)环烷基；
R8为H、C(1-3)烷基、OC(1-3)烷基、CF3、NH2、NHCH3、-CN或F；
R9为H或F；
前提条件是，氮杂环丁烷-3-基(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)甲
醇和4-((4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯被排除在所述权利要求之外。
2.根据权利要求1所述的化合物和所述化合物的药用可接受的盐，其中：
R1为氮杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、N-氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、噁唑基、异噁唑基、苯硫基、苯并噁唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、吡啶基、N-氧化吡啶基、咪唑基、苯基、苯硫基、苯并噁唑基和吡唑基任选地被C(O)CH3、C(O)NH2、C(1-2)烷基、CF3、Cl、F、-CN、OCH3、N(CH3)2、-(CH2)3OCH3、SCH3、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基、SO2CH3或OCH2OCH3取代；并任选地被至多两个附加取代基取代，所述附加取代基独立地选自Cl、CH3和OCH3；并且其中所述三唑基、噁唑基、异噁唑基和噻唑基任选地被一个或两个CH3基团取代；并且其中所述氮杂环丁烷基任选地被CO2C(CH3)3、SO2CH3或C(O)CH3取代；
R5为H、Cl、-CN、CF3、SCH3、OC(1-3)烷基、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-2)烷基)、N(C(1-2)烷基)2、4-羟基-哌啶基、氮杂环丁烷-1-基或呋喃-2-基；
R6为吡啶基或苯基，这二者之一任选地被Cl、F、CF3、SO2CH3、-CN或OCF3取代；或者R6为-O-苯基、-NH苯基、-N(C(1-3)烷基）苯基、-N(CO2C(CH3)3)苯基、-O-吡啶基、-NH吡啶基、-N(C(1-3)烷基)吡啶基或-N(CO2C(CH3)3)吡啶基，其中这些基团的所述苯基部分或这些基团的所述吡啶基部分任选地被OCF3、SO2CH3、CF3、CHF2、咪唑-1-基、吡唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、CH3、OCH3、Cl、F或-CN取代；或者R6为–CH2R6’，其中R6’为吡啶基、苯基、苯并苯硫基或苯硫基；
其中所述吡啶基或苯基任选地被OCF3、SO2CH3、CF3、CHF2、咪唑-1-基、吡唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、CH3、OCH3、Cl、F或-CN取代；
R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OCH2CF3、OCH2CH2OCH3、CF3、SCH3、NA1A2、C(O)NHCH3、N(CH3)CH2CH2NA1A2、OCH2CH2NA1A2、OC(1-3)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、咪唑-2-基、呋喃-2-基、吡唑-4-基、吡啶-3-基或嘧啶-5-基；噻吩-3-基、1-甲基-吲唑-5-基、1-甲基-吲唑-6-基、苯基或 ，其中所述咪唑基或吡唑基可任选地被CH3基团取代；
A1为H或C(1-4)烷基；
A2为H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-2)烷基或OCH3；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成选自以下的环：
、 、 、 、 、 、 、 、
和 ；
Ra为H、F、OCH3或OH；
Rb为CH3或苯基；
R8为H、CH3、OCH3或F。
3.根据权利要求2所述的化合物和所述化合物的药用可接受的盐，其中：
R1为氮杂环丁烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、苯基、异噁唑基或噁唑基；其中所述哌啶基、吡啶基、咪唑基、苯基和吡唑基任选地被C(O)CH3、C(O)NH2、C(1-2)烷基、CF3、Cl、-CN或OCH3取代；并任选地被至多两个附加CH3基团取代；并且其中所述三唑基、噁唑基和异噁唑基任选地被一个或两个CH3基团取代；并且其中所述氮杂环丁烷基任选地被CO2C(CH3)3取代；
R3为OH；
R5为H、-CN、CF3、CH3、Cl、OC(1-2)烷基、OH、C(1-4)烷基、NH(CH3)、N(C(1-2)烷基)2或4-羟基-哌啶基；
R6为苯基或吡啶基；其中所述苯基或所述吡啶基任选地被Cl、OCF3、F或-CN取代；或者R6为-O-苯基、-NH苯基、-N(C(1-3)烷基)苯基或-N(CO2C(CH3)3)苯基；其中这些基团的所述苯基部分任选地被Cl、F或-CN取代；或者R6为–CH2R6’，其中R6’为吡啶基或苯基，其中所述苯基任选地被吡唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、OCH3、SO2CH3、Cl、F、CF3或-CN取代；并且其中所述吡啶基任选地被CF3取代；
R7为Cl、NA1A2、-CN、C(1-2)烷基、OC(1-2)烷基、CONHCH3或CF3；
A1为C(1-2)烷基；
A2为C(1-4)烷基、CH2CH2OCH3、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-2)烷基或OCH3；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成选自以下的环：
、 、 和 和 ；
Ra为OCH3或OH；
Rb为CH3或苯基。
4.根据权利要求3所述的化合物和所述化合物的药用可接受的盐，其中：
R1为N-Boc-氮杂环丁烷-3-基、1,3,5-三甲基-吡唑-4-基、1-甲基-咪唑-5-基、1,2-二甲基-咪唑-5-基、1-甲基-1,2,3-三唑-5-基、吡啶-4-基、2,6-二甲基-吡啶-3-基、N-乙酰基-哌啶-4-基、苯基、3,5-二甲基-异噁唑-4-基、3-甲基-异噁唑-5-基或2,4-二甲基-噁唑-5-基；其中所述苯基任选地被Cl或CN取代；
R4为H；
R5为H或Cl；
R6为苯基，其中所述苯基任选地被Cl取代；或者R6为–CH2R6’，其中R6’为吡啶基或苯基，其中所述苯基任选地被吡唑-1-基、SO2CH3、F、CF3或-CN取代；并且其中所述吡啶基任选地被CF3取代；
R7为Cl、氮杂环丁烷-1-基、CH2CH3或OCH3；
R8为H或CH3；
R9为H。
5.根据权利要求1所述的化合物和所述化合物的药用可接受的盐，所述化合物选自：
。
6.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的化合物和药用可接受
的载体。
7.一种药物组合物，所述药物组合物通过将根据权利要求1所述的化合物与药用可接
受的载体混合来制备。
8.一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将根据权利要求1所述的化合物与
药用可接受的载体混合。
9.一种用于治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括
向需要所述治疗或改善的受治疗者施用有效量的根据权利要求1所述的化合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述疾病选自：炎性肠病、类风湿性关节炎、银屑病、慢性阻塞性肺疾病、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、嗜中性哮喘（neutrophilic asthma）、类固醇抵抗型哮喘、多发性硬化症和系统性红斑狼疮。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述疾病是银屑病。
12.根据权利要求9所述的方法，其中所述疾病是类风湿性关节炎。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述炎性肠病是溃疡性结肠炎。
14.根据权利要求10所述的方法，其中所述炎性肠病是克罗恩氏病。
15.根据权利要求9所述的方法，其中所述疾病是多发性硬化症。
16.根据权利要求9所述的方法，其中所述疾病是嗜中性哮喘。
17.根据权利要求9所述的方法，其中所述疾病是类固醇抵抗型哮喘。
18.根据权利要求9所述的方法，其中所述疾病是银屑病性关节炎。
19.根据权利要求9所述的方法，其中所述疾病是强直性脊柱炎。
20.根据权利要求9所述的方法，其中所述疾病是系统性红斑狼疮。
21.根据权利要求9所述的方法，其中所述疾病是慢性阻塞性肺疾病。
22.一种治疗或改善需要所述治疗或改善的受治疗者的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括以与一种或多种抗炎剂或免疫抑制剂形成联合治疗的方式向所述受治疗者施用有效量的根据权利要求1所述的化合物或者其组合物或药物，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎和银屑病。
Rorγt的仲醇喹啉基调节剂
技术领域
[0001] 本发明涉及取代的喹啉化合物、其药物组合物和使用方法，所述取代的喹啉化合物为核受体RORγt的调节剂。更具体地讲，RORγt调节剂可用于预防、治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病。
背景技术
[0002] 与视黄酸相关的核受体γt(RORγt)是仅在免疫系统的细胞中表达的核受体，也是驱动Th17细胞分化的关键转录因子。Th17细胞是CD4+T细胞的亚群，Th17细胞在其表面上表达CCR6，以介导其迁移到炎症部位，并依赖于IL-23刺激，通过IL-23受体来进行其保持和扩增。Th17细胞会产生多种促炎细胞因子，包括IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22(Korn，T.，E.Bettelli等人，(2009)“.IL-17 and Th17 Cells.”Annu Rev Immunol 27：485-517)，这些细胞因子刺激组织细胞产生一系列炎性趋化因子、细胞因子和金属蛋白酶，并促进粒细胞的募集(Kolls、J.K.和A.Linden，(2004).“Interleukin-17 family members and inflammation.”Immunity 21(4)：467-76；Stamp，L.K.，M.J.James等人，(2004).“Interleukin-17：the missing link between T-cell accumulation and effector cell actions in rheumatoid arthritis”Immunol Cell Biol 82(1)：1-9)。Th17细胞已被证明是包括胶原诱导性关节炎(CIA)和实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)在内的多种自身免疫性炎症模型中的主要致病性群体(Dong，C.(2006).“Diversification of T-
helper-cell lineages：finding the family root of IL-17-producing cells.”Nat Rev Immunol 6(4)：329-33；McKenzie，B.S.，R.A.Kastelein等人，(2006)“.Understanding the IL-23-IL-17 immune pathway.”Trends Immunol 27(1)：17-23)。RORγt缺陷的小鼠健康且繁殖正常，但已显示出Th17细胞体外分化受损，体内Th17细胞群数量显著降低，并且对EAE的敏感性降低(Ivanov，II，B.S.McKenzie等人，(2006).“The orphan nuclear receptor RORgamma t directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells.”Cell 126(6)：1121-33)。缺乏IL-23(Th17细胞存活所必需的细胞因子)的小鼠不能产生Th17细胞，并且对于EAE、CIA和炎性肠病(IBD)具有抗性(Cua，D.J.，J.Sherlock等人，(2003).“Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain.”Nature 421(6924)：
744-8；Langrish，C.L.，Y.Chen等人，(2005).“IL-23drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation.”J Exp Med 201(2)：233-40；Yen，D.，J.Cheung等人，(2006).“IL-23 is essential for T cell-mediated colitis and promotes inflammation via IL-17 and IL-6.”J Clin Invest 116(5)：1310-6)。与上述发现相符，抗IL23特异性单克隆抗体会阻断小鼠疾病模型中银屑病样炎症的发展(Tonel，G.，C.Conrad等人，“Cutting edge：A critical functional role for IL-23 in
psoriasis.”J Immunol185(10)：5688-91)。
helper-cell lineages：finding the family root of IL-17-producing cells.”Nat Rev Immunol 6(4)：329-33；McKenzie，B.S.，R.A.Kastelein等人，(2006)“.Understanding the IL-23-IL-17 immune pathway.”Trends Immunol 27(1)：17-23)。RORγt缺陷的小鼠健康且繁殖正常，但已显示出Th17细胞体外分化受损，体内Th17细胞群数量显著降低，并且对EAE的敏感性降低(Ivanov，II，B.S.McKenzie等人，(2006).“The orphan nuclear receptor RORgamma t directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells.”Cell 126(6)：1121-33)。缺乏IL-23(Th17细胞存活所必需的细胞因子)的小鼠不能产生Th17细胞，并且对于EAE、CIA和炎性肠病(IBD)具有抗性(Cua，D.J.，J.Sherlock等人，(2003).“Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain.”Nature 421(6924)：
744-8；Langrish，C.L.，Y.Chen等人，(2005).“IL-23drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation.”J Exp Med 201(2)：233-40；Yen，D.，J.Cheung等人，(2006).“IL-23 is essential for T cell-mediated colitis and promotes inflammation via IL-17 and IL-6.”J Clin Invest 116(5)：1310-6)。与上述发现相符，抗IL23特异性单克隆抗体会阻断小鼠疾病模型中银屑病样炎症的发展(Tonel，G.，C.Conrad等人，“Cutting edge：A critical functional role for IL-23 in
psoriasis.”J Immunol185(10)：5688-91)。
[0003] 在人体中的许多观察结果都支持IL-23/Th17途径在炎性疾病发病机制中的作用。由Th17细胞产生的关键细胞因子IL-17在多种过敏性疾病和自身免疫性疾病中以高水平表达(Barczyk，A.，W.Pierzchala等人，(2003).“Interleukin-17 in sputum correlates with airway hyperresponsiveness to methacholine.”Respir Med 97(6)：726-33；
Fujino，S.，A.Andoh等人，(2003).“Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease.”Gut52(1)：65-70；Lock，C.，G.Hermans等人，(2002).“Gene-microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targets validated in autoimmune encephalomyelitis.”Nat Med 8(5)：500-8；Krueger，J.G.，S.Fretzin等人，“IL-17A is essential for cell activation and inflammatory gene circuits in subjects with psoriasis.”J Allergy Clin Immunol 130(1)：145-
154e9)。此外，人类基因研究已显示，Th17细胞表面受体IL-23R和CCR6的基因多态性与对IBD、多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA)和银屑病的敏感性具相关联(Gazouli，M.，I.Pachoula等人，“NOD2/CARD15、ATG16L1 and IL23R gene polymorphisms and
childhood-onset of Crohn′s disease.”World J Gastroenterol 16(14)：1753-8；
Nunez，C.，B.Dema等人，(2008).“IL23R：a susceptibility locus for celiac disease and multiple sclerosis？”Genes Immun9(4)：289-93；Bowes，J.和A.Barton，“The genetics of psoriatic arthritis：lessons from genome-wide association
studies.”Discov Med 10(52)：177-83；Kochi，Y.，Y.Okada等人，“A regulatory variant in CCR6 is associated with rheumatoid arthritis susceptibility.”Nat Genet 42(6)：515-9)。
Fujino，S.，A.Andoh等人，(2003).“Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease.”Gut52(1)：65-70；Lock，C.，G.Hermans等人，(2002).“Gene-microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targets validated in autoimmune encephalomyelitis.”Nat Med 8(5)：500-8；Krueger，J.G.，S.Fretzin等人，“IL-17A is essential for cell activation and inflammatory gene circuits in subjects with psoriasis.”J Allergy Clin Immunol 130(1)：145-
154e9)。此外，人类基因研究已显示，Th17细胞表面受体IL-23R和CCR6的基因多态性与对IBD、多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA)和银屑病的敏感性具相关联(Gazouli，M.，I.Pachoula等人，“NOD2/CARD15、ATG16L1 and IL23R gene polymorphisms and
childhood-onset of Crohn′s disease.”World J Gastroenterol 16(14)：1753-8；
Nunez，C.，B.Dema等人，(2008).“IL23R：a susceptibility locus for celiac disease and multiple sclerosis？”Genes Immun9(4)：289-93；Bowes，J.和A.Barton，“The genetics of psoriatic arthritis：lessons from genome-wide association
studies.”Discov Med 10(52)：177-83；Kochi，Y.，Y.Okada等人，“A regulatory variant in CCR6 is associated with rheumatoid arthritis susceptibility.”Nat Genet 42(6)：515-9)。
[0004] Ustekinumab 是一种阻断IL-12和IL-23二者的抗p40单克隆抗体，它被批准用于治疗患有中度至重度斑块型银屑病、需接受光线疗法或全身治疗的成年患者(18岁或以上)。目前对于银屑病，还正在临床开发仅特异性地靶向IL-23的单克隆抗体，以便更加具有选择性地抑制Th17亚群(Garber K.，2011年，“Psoriasis：from bed to bench and back”Nat Biotech 29，563-566)，进一步揭示了IL-23和RORγt驱动的Th17途径在该疾病中的重要作用。来自最近的II期临床研究的结果为这一假设提供了有力支持，因为抗IL-17受体和抗IL-17治疗性抗体二者都在患有慢性银屑病的患者中表现出高水平的疗效(Papp，K.A.，“Brodalumab，an anti-interleukin-17-receptor antibody for psoriasis.”，N Engl J Med 2012 366(13)：1181-9；Leonardi，C.，R.Matheson等人，“Anti-interleukin-
17monoclonal antibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis.”N Engl J Med366(13)：1190-9)。在RA和葡萄膜炎的早期试验中，抗IL-17抗体也已表现出相关临床反应(Hueber，W.，Patel，D.D.，Dryja，T.，Wright，A.M.，Koroleva，I.，Bruin，G.，Antoni，C.，Draelos，Z.，Gold，M.H.，Durez，P.，Tak，P.P.，Gomez-Reino，J.J.，Foster，C.S.，Kim，R.Y.，Samson，C.M.，Falk，N.S.，Chu，D.S.，Callanan，D.，Nguyen，Q.D.，Rose，K.，Haider，A.，Di Padova，F.(2010)Effects of AIN457，a fully human antibody to interleukin-17A，on psoriasis，rheumatoid arthritis，and uveitis.Sci Transl Med 2，5272)。
17monoclonal antibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis.”N Engl J Med366(13)：1190-9)。在RA和葡萄膜炎的早期试验中，抗IL-17抗体也已表现出相关临床反应(Hueber，W.，Patel，D.D.，Dryja，T.，Wright，A.M.，Koroleva，I.，Bruin，G.，Antoni，C.，Draelos，Z.，Gold，M.H.，Durez，P.，Tak，P.P.，Gomez-Reino，J.J.，Foster，C.S.，Kim，R.Y.，Samson，C.M.，Falk，N.S.，Chu，D.S.，Callanan，D.，Nguyen，Q.D.，Rose，K.，Haider，A.，Di Padova，F.(2010)Effects of AIN457，a fully human antibody to interleukin-17A，on psoriasis，rheumatoid arthritis，and uveitis.Sci Transl Med 2，5272)。
[0005] 以上所有证据均支持将通过调节RORγt活性来抑制Th17途径作为治疗免疫介导的炎性疾病的有效策略。
发明内容
[0006] 本发明包括式I的化合物和所述化合物的药用可接受的盐。
[0007]
[0008] R1为氮杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、N-氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、呋喃基、苯基、噁唑基、异噁唑基、苯硫基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、噻二唑基、噁二唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、吡啶基、N-氧化吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、咪唑基、苯基、苯硫基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基和吡唑基任选地被C(O)C(1-4)烷基(包括C(O)CH3)、C(O)NH2、C(O)NHC(1-2)烷基、C(O)N(C(1-2)烷基)2、NHC(O)C(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、C(1-4)烷基(包括C(1-2)烷基)、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基(包括OCH3)、N(C(1-4)烷基)2(包括N(CH3)2)、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基(包括SCH3)、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3或OCH2OCH3取代；并任选地被至多两个附加取代基取代，所述附加取代基独立地选自Cl、C(1-2)烷基(包括CH3)、SCH3、OC(1-2)烷基(包括OCH3)、CF3、-CN和F；并且其中所述三唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基和噻唑基任选地被两个取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基(包括CH3)；并且所述噻二唑基和噁二唑基任选地被C(1-2)烷基取代；并且所述吡啶基、N-氧化吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基任选地被至多三个附加取代基取代，所述附加取代基独立地选自C(O)NHC(1-2)烷基、C(O)N(C(1-2)烷基)2、NHC(O)C(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3、SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-4)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SC(1-4)烷基、CF3、F、Cl和C(1-4)烷基；并且其中所述氮杂环丁烷基任选地被CH3、C(O)NH2、CO2C(CH3)3、SO2CH3或C(O)CH3取代；
[0009] R2为H；
[0010] R3为OH、OCH3或NH2；
[0011] R4为H或F；
[0012] R5为H、Cl、-CN、CF3、SC(1-4)烷基、OC(1-4)烷基、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-4)烷基)、N(C(1-4)烷基)2、4-羟基-哌啶基、氮杂环丁烷-1-基或呋喃-2-基；
[0013] R6为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、苯硫基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基或苯基，这些基团中的任一者任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吡唑基、三唑基、咪唑基、-CN、C(1-4)烷基(包括CH3)、OC(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基、CO2H、CO2C(1-4)烷基、NH2、NHC(1-2)烷基、N(C(1-2)烷基)2、SO2NH2、SONH2、SO2NHC(1-2)烷基、SON(CH3)2、SO2N(C(1-2)烷基)2、SCH3、OCH2CF3、SO2CH3、CF3、Cl、F、OH和OCF3；或者R6为-O-苯基、-NH苯基、-N(C(1-3)烷基)苯基、-N(CO2C(CH3)3)苯基、N(COCH3)苯基、-O-吡啶基、-NH吡啶基、-N(C(1-3)烷基)吡啶基、N(CO2C(CH3)3)吡啶基、N(COCH3)吡啶基、-O-嘧啶基、-NH嘧啶基、-N(C(1-3)烷基)嘧啶基、N(CO2C(CH3)3)嘧啶基、N(COCH3)嘧啶基、-O-哒嗪基、-NH哒嗪基、-N(C(1-3)烷基)哒嗪基、N(CO2C(CH3)3)哒嗪基、N(COCH3)哒嗪基、-O-吡嗪基、-NH吡嗪基、-N(C(1-3)烷基)吡嗪基、N(CO2C(CH3)3)吡嗪基或N(COCH3)吡嗪基；其中这些基团的所述嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基部分任选地被Cl、F、CH3、SCH3、OC(1-4)烷基、-CN、CONH2、SO2NH2或SO2CH3取代；并且其中这些基团的所述苯基部分或这些基团的所述吡啶基部分任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自OCF3、OCHF2、SO2C(1-4)烷基、CF3、CHF2、吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、C(1-4)烷基、C(3-4)环烷基、OC(1-4)烷基、N(CH3)2、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、Cl、F、-CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOC(1-2)烷基、COC(1-2)烷基、SCH3、CO2C(1-4)烷基、NH2、NHC(1-2)烷基和OCH2CF3；并且其中所述吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基和噻唑基任选地被CH3取代；或者R6为-CH2R6’，其中R6’为吡啶基、苯基、苯并苯硫基、苯硫基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；其中所述嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基任选地被Cl、F、CH3、SCH3、OC(1-4)烷基、-CN、CONH2、SO2NH2或SO2CH3取代；并且其中所述吡啶基或苯基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自OCF3、SO2C(1-4)烷基、CF3、CHF2、吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、C(1-4)烷基、C(3-4)环烷基、OC(1-4)烷基、N(CH3)2、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、Cl、F、-CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOC(1-2)烷基、COC(1-2)烷基、SCH3、CO2C(1-4)烷基、NH2、NHC(1-2)烷基和OCH2CF3；并且其中所述吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基和噻唑基任选地被CH3取代；
[0014] R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基CF3、OCF3、OCHF2、OCH2CH2OC(1-4)烷基、CF3、SCH3、C(1-4)烷基NA1A2(包括CH2NA1A2)、CH2OC(2-3)烷基NA1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、CH2NHC(2-3)烷基NA1A2、CH2N(CH3)C(2-3)烷基NA1A2、NHC(2-3)烷基NA1A2、N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2、OC(2-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、苯基、苯硫基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吲唑基、苯基或 其中所述苯基、苯硫基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基和吲唑基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、CH3、CF3和OCH3；
[0015] A1为H或C(1-4)烷基；
[0016] A2为H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基或OC(1-4)烷基；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成选自以下的环：
[0017]
[0018]
[0019] Ra为H、OC(1-4)烷基、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F、CF3、SO2CH3或OH；
[0020] Rb为H、CO2C(CH3)3、C(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基、SO2C(1-4)烷基、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2-环丙基、苯基、CH2-苯基或C(3-6)环烷基；
[0021] R8为H、C(1-3)烷基(包括CH3)、OC(1-3)烷基(包括OCH3)、CF3、NH2、NHCH3、-CN或F；
[0022] R9为H或F。
[0023] 前提条件是，氮杂环丁烷-3-基(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)甲醇和4-((4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯被排除在该实施例之外。
具体实施方式
[0024] 本发明包括式I的化合物和所述化合物的药用可接受的盐。
[0025]
[0026] R1为氮杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、N-氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、呋喃基、苯基、噁唑基、异噁唑基、苯硫基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、噻二唑基、噁二唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、吡啶基、N-氧化吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、咪唑基、苯基、苯硫基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基和吡唑基任选地被C(O)C(1-4)烷基(包括C(O)CH3)、C(O)NH2、C(O)NHC(1-2)烷基、C(O)N(C(1-2)烷基)2、NHC(O)C(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、C(1-4)烷基(包括C(1-2)烷基)、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基(包括OCH3)、N(C(1-4)烷基)2(包括N(CH3)2)、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基(包括SCH3)、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3或OCH2OCH3取代；并任选地被至多两个附加取代基取代，所述附加取代基独立地选自Cl、C(1-2)烷基(包括CH3)、SCH3、OC(1-2)烷基(包括OCH3)、CF3、-CN和F；并且其中所述三唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基和噻唑基任选地被两个取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基(包括CH3)；并且所述噻二唑基和噁二唑基任选地被C(1-2)烷基取代；并且所述吡啶基、N-氧化吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基任选地被至多三个附加取代基取代，所述附加取代基独立地选自C(O)NHC(1-2)烷基、C(O)N(C(1-2)烷基)2、NHC(O)C(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3、SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-4)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SC(1-4)烷基、CF3、F、Cl和C(1-4)烷基；并且其中所述氮杂环丁烷基任选地被CH3、C(O)NH2、CO2C(CH3)3、SO2CH3或C(O)CH3取代；
[0027] R2为H；
[0028] R3为OH、OCH3或NH2；
[0029] R4为H或F；
[0030] R5为H、Cl、-CN、CF3、SC(1-4)烷基、OC(1-4)烷基、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-4)烷基)、N(C(1-4)烷基)2、4-羟基-哌啶基、氮杂环丁烷-1-基或呋喃-2-基；前提条件是，如果R7也是H，则R5可以不是H；
[0031] R6为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、苯硫基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基或苯基，这些基团中的任一者任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吡唑基、三唑基、咪唑基、-CN、C(1-4)烷基(包括CH3)、OC(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基、CO2H、CO2C(14)烷基、NH2、NHC(1-2)烷基、N(C(1-2)烷基)2、SO2NH2、SONH2、SO2NHC(1-2)烷基、SON(CH3)2、6
SO2N(C(1-2)烷基)2、SCH3、OCH2CF3、SO2CH3、CF3、Cl、F、OH和OCF3；或者R为-O-苯基、-NH苯基、-N(C(1-3)烷基)苯基、-N(CO2C(CH3)3)苯基、N(COCH3)苯基、-O-吡啶基、-NH吡啶基、-N(C(1-3)烷基)吡啶基、N(CO2C(CH3)3)吡啶基、N(COCH3)吡啶基、-O-嘧啶基、-NH嘧啶基、-N(C(1-3)烷基)嘧啶基、N(CO2C(CH3)3)嘧啶基、N(COCH3)嘧啶基、-O-哒嗪基、-NH哒嗪基、-N(C(1-3)烷基)哒嗪基、N(CO2C(CH3)3)哒嗪基、N(COCH3)哒嗪基、-O-吡嗪基、-NH吡嗪基、-N(C(1-3)烷基)吡嗪基、N(CO2C(CH3)3)吡嗪基或N(COCH3)吡嗪基；其中这些基团的所述嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基部分任选地被Cl、F、CH3、SCH3、OC(1-4)烷基、-CN、CONH2、SO2NH2或SO2CH3取代；其中这些基团的所述苯基部分或所述吡啶基部分任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自OCF3、OCHF2、SO2C(1-4)烷基、CF3、CHF2、吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、C(1-4)烷基、C(3-4)环烷基、OC(1-4)烷基、N(CH3)2、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、Cl、F、-CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOC(1-2)烷基、COC(1-2)烷基、SCH3、CO2C(1-4)烷基、NH2、NHC(1-2)烷基和OCH2CF3；并且其中所述吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基和噻唑基任选地被CH3取代；或者R6为-CH2R6’，其中R6’为吡啶基、苯基、苯并苯硫基、苯硫基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；其中所述嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基任选地被Cl、F、CH3、SCH3、OC(1-4)烷基、-CN、CONH2、SO2NH2或SO2CH3取代；并且其中所述吡啶基或苯基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自OCF3、SO2C(1-4)烷基、CF3、CHF2、吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、C(1-4)烷基、C(3-4)环烷基、OC(1-4)烷基、N(CH3)2、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、Cl、F、-CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOC(1-2)烷基、COC(1-2)烷基、SCH3、CO2C(1-4)烷基、NH2、NHC(1-2)烷基和OCH2CF3；并且其中所述吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基和噻唑基任选地被CH3取代；
SO2N(C(1-2)烷基)2、SCH3、OCH2CF3、SO2CH3、CF3、Cl、F、OH和OCF3；或者R为-O-苯基、-NH苯基、-N(C(1-3)烷基)苯基、-N(CO2C(CH3)3)苯基、N(COCH3)苯基、-O-吡啶基、-NH吡啶基、-N(C(1-3)烷基)吡啶基、N(CO2C(CH3)3)吡啶基、N(COCH3)吡啶基、-O-嘧啶基、-NH嘧啶基、-N(C(1-3)烷基)嘧啶基、N(CO2C(CH3)3)嘧啶基、N(COCH3)嘧啶基、-O-哒嗪基、-NH哒嗪基、-N(C(1-3)烷基)哒嗪基、N(CO2C(CH3)3)哒嗪基、N(COCH3)哒嗪基、-O-吡嗪基、-NH吡嗪基、-N(C(1-3)烷基)吡嗪基、N(CO2C(CH3)3)吡嗪基或N(COCH3)吡嗪基；其中这些基团的所述嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基部分任选地被Cl、F、CH3、SCH3、OC(1-4)烷基、-CN、CONH2、SO2NH2或SO2CH3取代；其中这些基团的所述苯基部分或所述吡啶基部分任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自OCF3、OCHF2、SO2C(1-4)烷基、CF3、CHF2、吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、C(1-4)烷基、C(3-4)环烷基、OC(1-4)烷基、N(CH3)2、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、Cl、F、-CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOC(1-2)烷基、COC(1-2)烷基、SCH3、CO2C(1-4)烷基、NH2、NHC(1-2)烷基和OCH2CF3；并且其中所述吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基和噻唑基任选地被CH3取代；或者R6为-CH2R6’，其中R6’为吡啶基、苯基、苯并苯硫基、苯硫基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；其中所述嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基任选地被Cl、F、CH3、SCH3、OC(1-4)烷基、-CN、CONH2、SO2NH2或SO2CH3取代；并且其中所述吡啶基或苯基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自OCF3、SO2C(1-4)烷基、CF3、CHF2、吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、C(1-4)烷基、C(3-4)环烷基、OC(1-4)烷基、N(CH3)2、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、Cl、F、-CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOC(1-2)烷基、COC(1-2)烷基、SCH3、CO2C(1-4)烷基、NH2、NHC(1-2)烷基和OCH2CF3；并且其中所述吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基和噻唑基任选地被CH3取代；
[0032] R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基CF3、OCF3、OCHF2、OCH2CH2OC(1-4)烷基、CF3、1 2 1 2 1 2 1 2 1 2
SCH3、C(1-4)烷基NAA(包括CH2NAA )、CH2OC(2-3)烷基NAA、NAA 、C(O)NAA 、CH2NHC(2-3)烷基NA1A2、CH2N(CH3)C(2-3)烷基NA1A2、NHC(2-3)烷基NA1A2、N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2、OC(2-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、苯基、苯硫基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吲唑基、苯基或 其中所述苯基、苯硫基、呋喃基、吡唑
基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基和吲唑基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、CH3、CF3和OCH3；
SCH3、C(1-4)烷基NAA(包括CH2NAA )、CH2OC(2-3)烷基NAA、NAA 、C(O)NAA 、CH2NHC(2-3)烷基NA1A2、CH2N(CH3)C(2-3)烷基NA1A2、NHC(2-3)烷基NA1A2、N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2、OC(2-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、苯基、苯硫基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吲唑基、苯基或 其中所述苯基、苯硫基、呋喃基、吡唑
基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基和吲唑基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、CH3、CF3和OCH3；
[0033] A1为H或C(1-4)烷基；
[0034] A2为H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基或OC(1-4)烷基；或者A1和A2可与它们连接的氮连在一起形成选自以下的环：
[0035]
[0036] Ra为H、OC(1-4)烷基、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F、CF3、SO2CH3或OH；
[0037] Rb为H、CO2C(CH3)3、C(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基、SO2C(1-4)烷基、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2-环丙基、苯基、CH2-苯基或C(3-6)环烷基；
[0038] R8为H、C(1-3)烷基(包括CH3)、OC(1-3)烷基(包括OCH3)、CF3、NH2、NHCH3、-CN或F；
[0039] R9为H或F。前提条件是，氮杂环丁烷-3-基(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)甲醇和4-((4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯被排除在该实施例之外。
[0040] 在本发明的另一个实施例中：
[0041] R1为氮杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、N-氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、噁唑基、异噁唑基、苯硫基、苯并噁唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、吡啶基、N-氧化吡啶基、咪唑基、苯基、苯硫基、苯并噁唑基和吡唑基任选地被C(O)CH3、C(O)NH2、C(1-2)烷基(包括CH3)、CF3、Cl、F、-CN、OCH3、N(CH3)2、-(CH2)3OCH3、SCH3、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基、SO2CH3或OCH2OCH3取代；并任选地被至多两个附加取代基所取代，所述附加取代基独立地选自Cl、CH3和OCH3；并且其中所述三唑基、噁唑基、异噁唑基和噻唑基任选地被一个或两个CH3基团取代；并且其中所述氮杂环丁烷基任选地被CO2C(CH3)3、SO2CH3或C(O)CH3取代；
[0042] R2为H；
[0043] R3为OH、OCH3或NH2；
[0044] R4为H或F；
[0045] R5为H、Cl、-CN、CF3、SCH3、OC(1-3)烷基(包括OC(1-2)烷基)、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-2)烷基)(包括NH(CH3))、N(C(1-2)烷基)2、4-羟基-哌啶基、氮杂环丁烷-1-基或呋喃-2-基；前提条件是，如果R7也是H，则R5可以不是H；
[0046] R6为吡啶基或苯基，这二者之一任选地被Cl、F、CF3、SO2CH3、-CN或OCF3取代；或者R6为-O-苯基、-NH苯基、-N(C(1-3)烷基)苯基、-N(CO2C(CH3)3)苯基、-O-吡啶基、-NH吡啶基、-N(C(1-3)烷基)吡啶基或-N(CO2C(CH3)3)吡啶基，其中这些基团的所述苯基部分或这些基团的所述吡啶基部分任选地被OCF3、SO2CH3、CF3、CHF2、咪唑-1-基、吡唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、CH3、OCH3、Cl、F或-CN取代；或者R6为-CH2R6’，其中R6’为吡啶基、苯基、苯并苯硫基或苯硫基；其中所述吡啶基或苯基任选地被OCF3、SO2CH3、CF3、CHF2、咪唑-1-基、吡唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、CH3、OCH3、Cl、F或-CN取代；
[0047] R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基(包括C(1-2)烷基)、OCH2CF3、OCH2CH2OCH3、CF3、SCH3、NA1A2、C(O)NHCH3、N(CH3)CH2CH2NA1A2、OCH2CH2NA1A2、OC(1-3)烷基(包括OC(1-2)烷基)、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、咪唑-2-基、呋喃-2-基、吡唑-4-基、吡啶-3-基或嘧啶-5-基；噻吩-3-基、1-甲基-吲唑-5-基、1-甲基-吲唑-6-基、苯基或 其中所述咪唑基或吡唑基可任选地被CH3基团取代；
[0048] A1为H或C(1-4)烷基(包括C(1-2)烷基)；
[0049] A2为H、C(1-4)烷基(包括C(1-2)烷基)、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基(包括CH2CH2OCH3)、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-2)烷基或OCH3；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成选自以下的环：
[0050]
[0051] Ra为H、F、OCH3或OH；
[0052] Rb为CH3或苯基；
[0053] R8为H、CH3、OCH3或F；
[0054] R9为H或F；
[0055] 和所述化合物的药用可接受的盐；
[0056] 前提条件是，氮杂环丁烷-3-基(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)甲醇和4-((4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯被排除在该实施例之外。
[0057] 在本发明的另一个实施例中：
[0058] R1为氮杂环丁烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、苯基、异噁唑基或噁唑基；其中所述哌啶基、吡啶基、咪唑基、苯基和吡唑基任选地被C(O)CH3、C(O)NH2、C(1-2)烷基(包括CH3)、CF3、Cl、-CN或OCH3取代；并任选地被至多两个附加CH3基团取代；并且其中所述三唑基、噁唑基和异噁唑基任选地被一个或两个CH3基团取代；并且其中所述氮杂环丁烷基任选地被CO2C(CH3)3取代；
[0059] R2为H；
[0060] R3为OH；
[0061] R4为H或F；
[0062] R5为H、-CN、CF3、CH3、Cl、OC(1-2)烷基(包括OCH3)、OH、C(1-4)烷基(包括CH3)、NH(CH3)、N(C(1-2)烷基)2或4-羟基-哌啶基；
[0063] R6为苯基或吡啶基；其中所述苯基或所述吡啶基任选地被Cl、OCF3、F或-CN取代；或者R6为-O-苯基、-NH苯基、-N(C(1-3)烷基)苯基或-N(CO2C(CH3)3)苯基；其中这些基团的所述苯基部分任选地被Cl、F或-CN取代；或者R6为-CH2R6’，其中R6’为吡啶基或苯基，其中所述苯基任选地被吡唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、OCH3、SO2CH3、Cl、F、CF3或-CN取代；并且其中所述吡啶基任选地被CF3取代；
[0064] R7为Cl、NA1A2、-CN、C(1-2)烷基(包括CH2CH3)、OC(1-2)烷基(包括OCH3)、CONHCH3或CF3；
[0065] A1为C(1-2)烷基；
[0066] A2为C(1-4)烷基、CH2CH2OCH3、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-2)烷基或OCH3；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成选自以下的环：
[0067]
[0068] Ra为OCH3或OH；
[0069] Rb为CH3或苯基；
[0070] R8为H、OCH3、F或CH3；
[0071] R9为H或F；
[0072] 和所述化合物的药用可接受的盐；
[0073] 前提条件是，氮杂环丁烷-3-基(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)甲醇和4-((4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯被排除在该实施例之外。
[0074] 在本发明的另一个实施例中：
[0075] R1为N-Boc-氮杂环丁烷-3-基、1，3，5-三甲基-吡唑-4-基、1-甲基-咪唑-5-基、1，2-二甲基-咪唑-5-基、1-甲基-1，2，3-三唑-5-基、吡啶-4-基、2，6-二甲基-吡啶-3-基、N-乙酰基-哌啶-4-基、苯基、3，5-二甲基-异噁唑-4-基、3-甲基-异噁唑-5-基或2，4-二甲基-噁唑-5-基；其中所述苯基任选地被Cl或CN取代；
[0076] R2为H；
[0077] R3为OH；
[0078] R4为H；
[0079] R5为H或Cl；
[0080] R6为苯基，其中所述苯基任选地被Cl取代；或者R6为-CH2R6’，其中R6’为吡啶基或苯基，其中所述苯基任选地被吡唑-1-基、SO2CH3、F、CF3或-CN取代；并且其中所述吡啶基任选地被CF3取代；
[0081] R7为Cl、氮杂环丁烷-1-基、CH2CH3或OCH3；
[0082] R8为H或CH3；
[0083] R9为H；
[0084] 和所述化合物的药用可接受的盐。
[0085] 本发明的另一个实施例是选自以下的化合物和所述化合物的药用可接受的盐：
[0086]
[0087]
[0088]
[0089]
[0090] 本发明的另一个实施例包括式I的化合物和药用可接受的载体。
[0091] 本发明还提供了一种用于预防、治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向需要预防、治疗或改善的受治疗者施用有效量的式I化合物或者其形式、组合物或药物。
[0092] 本发明提供了一种预防、治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：眼科疾病、葡萄膜炎、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、银屑病、银屑病性关节炎、特应性皮炎、多发性硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、囊胞性纤维症、肾功能不全、糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、肺结核、慢性阻塞性肺疾病、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌性皮肤化脓、白内障手术后的炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、系统性红斑狼疮、哮喘、过敏性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、嗜中性哮喘、牙周病、牙周炎、齿龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌疾病、心肌梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、肾小球肾炎、实体瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病以及膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌或胃癌，该方法包括向需要预防、治疗或改善的受治疗者施用有效量的式I化合物或者其形式、组合物或药物。
[0093] 本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎、银屑病、慢性阻塞性肺疾病、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。
[0094] 本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎、银屑病、慢性阻塞性肺疾病、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，该方法包括向需要治疗或改善的受治疗者施用有效量的式I化合物或者其形式、组合物或药物。
[0095] 本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：炎性肠病、类风湿性关节炎、银屑病、慢性阻塞性肺疾病、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、嗜中性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、多发性硬化症和系统性红斑狼疮，该方法包括向需要治疗或改善的受治疗者施用有效量的式I化合物或者其形式、组合物或药物。
[0096] 本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎和银屑病，该方法包括向需要治疗或改善的受治疗者施用有效量的式I化合物或者其形式、组合物或药物。
[0097] 本发明提供了一种治疗或改善需要所述治疗或改善的受治疗者的综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括以与一种或多种抗炎剂或免疫抑制剂形成联合治疗的方式向所述受治疗者施用有效量的式I化合物或者其组合物或药物，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎和银屑病。
[0098] 本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是类风湿性关节炎，该方法包括向需要治疗或改善的受治疗者施用有效量的式I化合物或者其形式、组合物或药物。
[0099] 本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是银屑病，该方法包括向需要治疗或改善的受治疗者施用有效量的式I化合物或者其形式、组合物或药物。
[0100] 本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是慢性阻塞性肺疾病，该方法包括向需要治疗或改善的受治疗者施用有效量的式I化合物或者其形式、组合物或药物。
[0101] 本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是银屑病性关节炎，该方法包括向需要治疗或改善的受治疗者施用有效量的式I化合物或者其形式、组合物或药物。
[0102] 本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是强直性脊柱炎，该方法包括向需要治疗或改善的受治疗者施用有效量的式I化合物或者其形式、组合物或药物。
[0103] 本发明提供了一种治疗或改善炎性肠病的方法，其中所述炎性肠病是克罗恩氏病，该方法包括向需要治疗或改善的受治疗者施用有效量的式I化合物或者其形式、组合物或药物。
[0104] 本发明提供了一种治疗或改善炎性肠病的方法，其中所述炎性肠病是溃疡性结肠炎，该方法包括向需要治疗或改善的受治疗者施用有效量的式I化合物或者其形式、组合物或药物。
[0105] 本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是嗜中性哮喘，该方法包括向需要治疗或改善的受治疗者施用有效量的式I化合物或者其形式、组合物或药物。
[0106] 本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是类固醇抵抗型哮喘，该方法包括向需要治疗或改善的受治疗者施用有效量的式I化合物或者其形式、组合物或药物。
[0107] 本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是多发性硬化症，该方法包括向需要治疗或改善的受治疗者施用有效量的式I化合物或者其形式、组合物或药物。
[0108] 本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是系统性红斑狼疮，该方法包括向需要治疗或改善的受治疗者施用有效量的式I化合物或者其形式、组合物或药物。
[0110] 定义
[0111] 就本发明的方法而言，术语“施用”意指用于通过使用式I的化合物或者其形式、组合物或药物来治疗性地或预防性地预防、治疗或改善如本文所述的综合症、障碍或疾病的方法。这种方法包括在治疗过程期间以不同的次数施用有效量的所述化合物、化合物形式、组合物或药物，或者以组合形式同时施用。本发明的方法应理解为涵盖所有已知的治疗性处理方案。
[0112] 术语“受治疗者”指患者，其可以是已成为处理、观察或实验的对象并处于(或易感于)发展与异常RORγt表达或RORγt过度表达相关的综合征、障碍或疾病的风险(或易发展所述综合征、障碍或疾病)的动物，通常是哺乳动物，通常是人，或者患有炎性病症的患者，所述炎性病症伴随有与异常RORγt表达或RORγt过度表达相关的综合征、障碍或疾病。
[0113] 术语“有效量”意指在组织系统、动物或人中引起生物学反应或药物反应的活性化合物或药剂的量，而所述生物学反应或药物反应正是研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的，包括预防、治疗或改善所治疗的综合征、障碍或疾病的症状。
[0115] 除非另外指明，否则术语“烷基”指具有至多12个碳原子(优选至多6个碳原子)的直链和支链基团二者，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。任何烷基可任选地被一个OCH3、一个OH或至多两个氟原子取代。
[0116] 术语“C(a-b)”(其中a和b为整数，指碳原子的指定数目)是指烷基、烯基、炔基、烷氧基或环烷基，或者是指基团中的烷基部分，其中烷基作为前缀词根出现，其含有a至b(包括a和b)个碳原子。例如，C(1-4)表示含有1、2、3或4个碳原子的基团。
[0117] 术语“环烷基”指通过从单环碳原子移除一个氢原子而衍生的饱和或部分不饱和的单环或二环烃环基团。典型的环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。另外的例子包括C(3-6)环烷基、C(5-8)环烷基、十氢萘基和2，3，4，5，6，7-六氢-1H-茚基。任何环烷基基团可任选地被一个OCH3、一个OH或至多两个氟原子取代。
[0118] 如本文所用，术语“苯硫基”旨在描述通过从具有以下结构的分子移除氢原子而形成的基团：
[0119] 药用可接受的盐
[0120] 药用可接受的酸性盐/阴离子盐包括且不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、氯茶碱盐、甲苯磺酸盐和三乙碘化物。有机酸或无机酸还包括且不限于氢碘酸、高氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、糖精酸或三氟乙酸。
[0121] 药用可接受的碱性盐/阳离子盐包括且不限于铝、2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1，3-二醇(也称为三(羟甲基)氨基甲烷、三羟甲基氨基甲烷(tromethane)或“TRIS”)、氨、苄星、叔丁胺、钙、葡萄糖酸钙、氢氧化钙、氯普鲁卡因、胆碱、胆碱碳酸氢盐、氯化胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、锂、LiOMe、L-赖氨酸、镁、葡甲胺、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、钾、叔丁醇钾、氢氧化钾(水溶液)、普鲁卡因、奎宁、钠、碳酸钠、2-乙基己酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺或锌。
[0122] 使用方法
[0123] 本发明涉及一种用于预防、治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向需要预防、治疗或改善的受治疗者施用有效量的式I化合物或者其形式、组合物或药物。
[0124] 由于RORγt是RORγ的N-端同种型，因此已经认识到本发明的化合物即RORγt的调节剂也有可能是RORγ的调节剂。因此，机理描述“RORγt调节剂”也旨在涵盖RORγ调节剂。
[0125] 当用作RORγt调节剂时，本发明的化合物可以在约0.5mg至约10g的剂量范围内、优选在约0.5mg至约5g之间的剂量范围内的有效量，以单次施用或分开的日剂量施用。所施用的剂量将受诸如给药途径，接受者的健康状况、体重和年龄，治疗频率以及同期治疗和不相关的治疗的存在等因素影响。
[0126] 对于本领域的技术人员还将显而易见的是，本发明的化合物或其药物组合物的治疗有效剂量将根据期望的效果而变化。因此，本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、施用方式、制剂强度和疾病状况的进展而变化。另外，与受治疗的具体受治疗者相关的因素，包括受治疗者年龄、体重、饮食和给药时间，将导致需要将剂量调整至适当的治疗水平。因此，上述剂量为一般情况的例子。当然，可能会存在其中应使用较高或较低剂量范围的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
[0127] 可以将式I的化合物配制成包含任何已知的药用可接受的载体的药物组合物。示例性载体包括但不限于任何合适的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂以及等渗剂。同样可作为制剂的组分的示例性赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
[0128] 式I化合物的药用可接受的盐包括由无机或有机的酸或碱形成的常规无毒盐或季铵盐。此类酸加成盐的例子包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、十二烷基硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐和酒石酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐诸如钠盐和钾盐、碱土金属盐诸如钙盐和镁盐、有机碱盐诸如二环己胺盐以及氨基酸诸如精氨酸的盐。也可以将碱性含氮基团用例如烷基卤进行季铵化。
[0129] 本发明的药物组合物可以通过能实现其预期目的的任何方式施用。例子包括通过肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、口腔或眼等途径给药。作为另外一种选择或同时地，可通过口服途径给药。适用于肠胃外给药的制剂包括水溶性形式的活性化合物(例如，水溶性盐)的水溶液、酸性溶液、碱性溶液、右旋糖水溶液、等渗碳水化合物溶液以及环糊精包合配合物。
[0130] 本发明还涵盖一种制备药物组合物的方法，该方法包括将药用可接受的载体与本发明化合物中的任一种混合。另外，本发明包括通过将药用可接受的载体与本发明化合物中的任一种混合而制备的药物组合物。
[0131] 多晶型物和溶剂化物
[0132] 此外，本发明的化合物可具有一种或多种多晶型物或无定形结晶形式，并因此旨在被包括在本发明的范围内。此外，这些化合物可以与例如水形成溶剂化物(即水合物)或与常用有机溶剂形成溶剂化物。本文所用的术语“溶剂化物”意指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。该物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物将能够在例如一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时分离出来。术语“溶剂化物”旨在既涵盖溶液相溶剂化物又涵盖可分离的溶剂化物。合适的溶剂化物的非限制性例子包括乙醇化物、甲醇化物等。
[0133] 本发明旨在将本发明化合物的多晶型物和溶剂化物包括在其范围内。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵盖用于利用本发明的化合物或者其多晶型物或溶剂化物治疗、改善或预防本文所述的综合症、障碍或疾病的手段，其虽然没有被具体公开，但将明显包括在本发明的范围之内。
[0134] 在另一个实施例中，本发明涉及如式I中所描述的用作药物的化合物。
[0135] 在另一个实施例中，本发明涉及使用如式I中所描述的化合物来制备用于治疗与高ROγt活性或异常的ROγt活性相关的疾病的药物。
[0136] 本发明将本发明化合物的前药包括在其范围内。通常，这种前药将是所述化合物的官能衍生物，其可容易地在体内转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵盖使用具体公开的化合物或使用可未具体公开的化合物来治疗所述的多种障碍，而该可未具体公开的化合物可在向患者施用后，在体内转化成指定化合物。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法在例如以下文献中有描述：“Design of Prodrugs”，Ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985。
[0137] 此外，在本发明的范围内，任何元素(尤其是当针对式I的化合物而提及时)意在应当以其天然丰度或以其同位素富集形式而包含所述元素的全部同位素和同位素混合物(天然存在的或合成制备的)。例如，对氢的提及在其范围内包括1H、2H(D)和3H(T)。相似地，对碳和氧的提及分别在其范围内包括12C、13C和14C以及16O和18O。所述同位素可为放射性的或非放射性的。式(I)的放射性标记化合物可包含选自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br的放射性同位素。优选地，放射性同位素选自3H、11C和18F。
[0138] 本发明的一些化合物可以阻转异构体的形式存在。阻转异构体是围绕单键旋转受阻而得到的立体异构体，其中空间应变旋转能垒足够高，从而允许分离出构象异构体。应当理解，所有此类构象异构体以及它们的混合物被涵盖于本发明的范围内。
[0139] 当根据本发明的化合物具有至少一个立体中心时，它们可作为对映异构体或非对映异构体相应地存在。应当理解，所有的这类异构体及其混合物被涵盖于本发明的范围内。
[0140] 在用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物的情况下，这些异构体可以通过常规技术诸如制备色谱来分离。化合物可以外消旋形式制备，或者可通过对映异构体特异性合成或通过拆分来制备单独的对映异构体。例如，可通过标准技术，诸如通过与光学活性酸(诸如(-)-二对甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-L-酒石酸)形成盐来形成非对映异构体对，然后分级结晶并再生游离碱，来将化合物拆分成它们的组分对映异构体。也可通过形成非对映异构体酯或酰胺，然后进行色谱分离并除去手性助剂来拆分化合物。另选地，可使用手性HPLC柱来拆分化合物。
[0141] 在用于制备本发明的化合物的任何方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子中的敏感基团或反应性基团。这可借助常规保护基团来实现，诸如Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991中所描述的那些。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。
[0142] 缩写
[0144] 埃
[0145] Ac 乙酰基
[0146] Ac2O 乙酸酐
[0147] Boc 叔丁氧羰基
[0148] BHT 丁基化羟基甲苯
[0149] br 宽峰
[0150] Bu 丁基
[0151] n-BuLi 正丁基锂
[0152] d 双峰
[0153] dba 二亚苄基丙酮
[0154] DCM 二氯甲烷
[0155] Dess-Martin过碘烷 1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1H)-酮[0156] DMA 二甲基乙酰胺
[0157] DMAP 4-二甲基氨基吡啶
[0158] DMF N，N-二甲基甲酰胺
[0159] DMSO 二甲基亚砜
[0162] EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
[0163] EtMgBr 乙基溴化镁
[0164] ESI 电喷雾电离
[0165] Et 乙基
[0166] Et2O 乙醚
[0167] EtOAc 乙酸乙酯
[0168] EtOH 乙醇
[0169] FCC 快速柱层析法
[0170] HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐[0171] HPLC 高压液相色谱法
[0172] Hunig碱 二异丙基乙胺
[0173] Hz 赫兹
[0174] i-PrOH 异丙醇
[0176] LCMS 液相色谱-质谱法
[0177] m 多重峰
[0178] M 摩尔(摩尔/升)
[0179] 米氏酸 2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮
[0180] MeOH 甲醇
[0181] MHz 兆赫
[0182] min 分钟
[0183] mL 毫升
[0184] MTBE 甲基叔丁基醚
[0185] nm 纳米
[0186] NaOiPr 异丙醇钠
[0187] NMR 核磁共振
[0188] Ph 苯基
[0189] PPA 聚磷酸
[0190] ppm 百万分之一
[0191] Pr 丙基
[0192] q 四重峰
[0193] RP-HPLC 反相高压液相色谱法
[0194] s 单峰
[0195] t 三重峰
[0196] TEA 三乙胺
[0197] TEMPO (2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)氧化物
[0198] TFA 三氟乙酸
[0199] THF 四氢呋喃
[0200] TLC 薄层层析
[0201] UV 紫外
[0202] X-Phos 2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯
[0203] 常规方案：
[0204] 本发明中式I的化合物可以根据本领域技术人员已知的常规合成方法合成。下面的反应方案仅意在代表本发明的实例，而绝无意于限制本发明。
[0205] 方案1描述了通过多种方法制备式IV的6-溴-喹啉或6-碘-喹啉，其中R6＝Ar、-CH2Ar、-OAr和-NA5Ar，并且其中Ar为苯环或杂芳基环，并且A5为H、烷基、C(O)烷基或CO2烷基，如本发明的具体实施方式所述。在路径1中，可在回流的三氯氧磷中完成4-卤代苯胺II5 7
与2-取代的丙二酸III的环化，从而得到6-卤代喹啉IV，其中R 和R 为Cl。2-取代的丙二酸III(其中R6为-CH2Ar)可得自商业来源，或者可以如D.B.Ramachary等人(Tetrahedron Letters 47(2006)651-656)所述将苯甲醛添加至米氏酸或二烷基丙二酸中，然后在微波条件下或通过在100℃至115℃的温度下加热进行碱水溶液水解来制备，或者用酸诸如三氟乙酸的水溶液在从室温至100℃的温度范围内进行处理。路径2示出了本领域的技术人员制备酰胺VI的方式，即通过将4-卤代苯胺II与取代的酰氯V进行酰化反应(X＝Cl、酰氯V可商购获得或者通过本领域技术人员已知的工序由相应的羧酸前体制备而得)，或者在存在适当的偶联剂(诸如EDCI或HATU)和碱(诸如三乙胺)的情况下，将4-卤代苯胺II与取代的羧酸V(X＝OH)进行偶联。然后可在如WO2007014940中所述的Vilsimeier-Haack条件(POCl3/DMF)下对酰胺VI进行甲基化-环化反应，得到2-氯代喹啉IV，其中R5为H，并且R7为Cl。路径3描述了甲基-2-氨基苯甲酸酯VII与酰氯V(X＝Cl)的酰化反应，或者如前所述使用偶联剂将甲基-2-氨基苯甲酸酯VII与取代的酸V(X＝OH)进行酰化反应，以形成酰胺中间体，该酰胺中间体可进一步用碱(诸如乙醇钠、双(三甲基甲硅烷基)胺基锂或双(三甲基甲硅烷基)胺基钾)进行处理，
与2-取代的丙二酸III的环化，从而得到6-卤代喹啉IV，其中R 和R 为Cl。2-取代的丙二酸III(其中R6为-CH2Ar)可得自商业来源，或者可以如D.B.Ramachary等人(Tetrahedron Letters 47(2006)651-656)所述将苯甲醛添加至米氏酸或二烷基丙二酸中，然后在微波条件下或通过在100℃至115℃的温度下加热进行碱水溶液水解来制备，或者用酸诸如三氟乙酸的水溶液在从室温至100℃的温度范围内进行处理。路径2示出了本领域的技术人员制备酰胺VI的方式，即通过将4-卤代苯胺II与取代的酰氯V进行酰化反应(X＝Cl、酰氯V可商购获得或者通过本领域技术人员已知的工序由相应的羧酸前体制备而得)，或者在存在适当的偶联剂(诸如EDCI或HATU)和碱(诸如三乙胺)的情况下，将4-卤代苯胺II与取代的羧酸V(X＝OH)进行偶联。然后可在如WO2007014940中所述的Vilsimeier-Haack条件(POCl3/DMF)下对酰胺VI进行甲基化-环化反应，得到2-氯代喹啉IV，其中R5为H，并且R7为Cl。路径3描述了甲基-2-氨基苯甲酸酯VII与酰氯V(X＝Cl)的酰化反应，或者如前所述使用偶联剂将甲基-2-氨基苯甲酸酯VII与取代的酸V(X＝OH)进行酰化反应，以形成酰胺中间体，该酰胺中间体可进一步用碱(诸如乙醇钠、双(三甲基甲硅烷基)胺基锂或双(三甲基甲硅烷基)胺基钾)进行处理，
[0206] 方案1
[0207]
[0208] 以得到6-卤代-4-羟基喹啉-2(1H)-酮VIII。可在回流的三氯氧磷中将羟基喹啉-2(1H)-酮VIII转化成2，4-二氯喹啉IV。路径4描述了本领域的技术人员制备式IV的6-卤代喹啉的方式，即在乙醇中使苯胺II与醛IX缩合，以形成式X的化合物，该化合物可在高温下在聚磷酸中进一步环化，接着再如前所述用三氯氧磷进行处理，从而得到6-卤代喹啉酮IV，其中R5为Cl，并且R7为H。路径5描述了本领域的技术人员制备式IV的化合物的方式(其中R5为7 5 7
二氟甲氧基，并且R为羟基，并且式IV的化合物其中R 和R 二者均为二氟甲氧基)，即通过采用2-氯-2，2-二氟乙酸盐和碱(诸如碳酸钾)在极性非质子溶剂(诸如DMF)中处理羟基喹啉-
2(1H)-酮VIII。随后可如前所述使用三氯氧磷对6-卤代喹啉-2-酮IV(R5为OCHF2，并且R7为OH)进行处理，从而得到6-卤代喹啉IV，其中R5为二氟甲氧基，并且R7为Cl。
二氟甲氧基，并且R为羟基，并且式IV的化合物其中R 和R 二者均为二氟甲氧基)，即通过采用2-氯-2，2-二氟乙酸盐和碱(诸如碳酸钾)在极性非质子溶剂(诸如DMF)中处理羟基喹啉-
2(1H)-酮VIII。随后可如前所述使用三氯氧磷对6-卤代喹啉-2-酮IV(R5为OCHF2，并且R7为OH)进行处理，从而得到6-卤代喹啉IV，其中R5为二氟甲氧基，并且R7为Cl。
[0209] 方案2示出了本领域的技术人员可采用的制备式IV的6-卤代喹啉的各种方法，其中R6＝Ar、-CH2Ar、-OAr和-NA5Ar，并且其中Ar为苯环或杂芳基环，并且A5为H、烷基、C(O)烷基或CO2烷基，如本发明的具体实施方式所述，并且在路径1中R5为Cl，R7为CF3；在路径2中R5为CF3，R7为Cl；在路径3中R5和R7二者均为CF3。在路径1中，在高温下，在伊顿试剂中将2-氨基苯甲酸XI与1，1，1-三氟丙-2-酮XII进行环化可得到4-羟基-2-三氟甲基喹啉XIII，将其在100℃-120℃的温度下在三氯氧磷中加热可生成6-卤代喹啉IV，其中R5为Cl，R7为CF3。在路径2中，可以在-78℃下使用二异丙基胺基锂对1-卤代-4-氟苯XIV进行去质子化，之后添加三氟乙酸乙酯以得到2-氟苯基-2，2，2-三氟乙酮XV。使用叠氮化钠取代XV中的2-氟取代基，之后使用例如二水合氯化亚锡(II)来还原叠氮化物中间体，从而得到苯胺XVI。如上所述，将苯胺XVI与酰氯V(X＝Cl)或羧酸V(X＝OH)进行酰化反应会直接得到环化的喹啉-2(1H)-酮XVII。在存在二异丙基乙胺的情况下，将4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮XVII与三氯氧磷一起加热会生成6-卤代喹啉VI，其中R5为CF3，R7为Cl。也可通过路径3所示的反应顺序来形成
6-卤代-2，4-双(三氟甲基)喹啉IV。在存在三丁胺的情况下，在高温下将XVI与1，1，1-三氟丙-2-酮XII在极性溶剂(诸如DMF或DMSO)中进行环化，可得到6-卤代-2，4-双(三氟甲基)喹啉IV，其中R5和R7为CF3。在路径3中，可在高温和微波条件下，在t-BuOH中使用NaI、CuI和N，N’-二甲基乙二胺将6-溴-2，4-双(三氟甲基)喹啉IV(Z＝Br)转化成6-碘-2，4-双(三氟甲基)喹啉IV(Z＝I)。
6-卤代-2，4-双(三氟甲基)喹啉IV。在存在三丁胺的情况下，在高温下将XVI与1，1，1-三氟丙-2-酮XII在极性溶剂(诸如DMF或DMSO)中进行环化，可得到6-卤代-2，4-双(三氟甲基)喹啉IV，其中R5和R7为CF3。在路径3中，可在高温和微波条件下，在t-BuOH中使用NaI、CuI和N，N’-二甲基乙二胺将6-溴-2，4-双(三氟甲基)喹啉IV(Z＝Br)转化成6-碘-2，4-双(三氟甲基)喹啉IV(Z＝I)。
[0210] 方案2
[0211]
[0212] 方案3示出了本领域的技术人员可采用的制备式IV的6-卤代喹啉的各种方法，其中R6＝-CH2Ar，Ar为苯环或杂芳基环，如本发明的具体实施方式所述。在路径1中，可以在Hantzsch酯(诸如2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二甲酸二乙酯)的存在下，在如乙醇或吡啶的溶剂中使用式ArCHO(XIX)的取代醛来缩合羟基喹啉-2(1H)-酮XVIII[该物质如W.T.Gao等人(Synthetic Communications 2010，40，732)所述进行制备：将可容易获得的
6-溴或6-碘苯胺II与米氏酸缩合，随后在伊顿试剂或PPA的存在下进行加热]，从而得到取代的6-卤代-4-羟基喹啉-2(1H)-酮VIII，其中R6为-CH2Ar。接着在80℃-120℃的温度下，在三氯氧磷的存在下，在有或没有溶剂诸如乙腈的情况下加热喹啉VIII，可得到6-卤代喹啉IV，其中R5和R7为Cl。在路径2中，可如上所述使用三氯氧磷将羟基喹啉-2(1H)-酮XVIII转化成二氯喹啉XX。使用碱(诸如二异丙基胺基锂)在溶剂(诸如四氢呋喃)中，在低温(诸如-78℃至0℃)下对喹啉环的C3位进行去质子化，之后添加苄基卤化物试剂XXI，可得到6-卤代喹啉IV，其中R6为-CH2Ar，R5和R7二者均为Cl。可以如路径3所示制备式IV的化合物，其中R7为烷基。可通过使用碱(如氢化钠)对-酮酸酯(诸如乙酰乙酸乙酯或丙酰乙酸乙酯)进行去质子化，之后用取代的烷基卤化物进行烷基化，来制备式XXII的中间体。也可通过在存在哌啶和乙酸的情况下，在溶剂(诸如苯)中将-酮酸酯(诸如乙酰乙酸乙酯或丙酰乙酸乙酯)与醛进行缩合，之后在溶剂(诸如乙醇)中进行钯催化的氢化反应，来制备式XXII的中间体。在存在酸(诸如对甲苯磺酸(PTSA))的情况下，在回流的甲苯中与4-卤代苯胺II进行缩合同时除去
7
水，之后在高温下进行分子内环化，得到4-羟基喹啉XIII，其中R 为烷基。然后可以在乙腈中将上述产物与三氯氧磷一起加热，将羟基转化成氯代基，从而得到6-卤代喹啉IV，其中R5为Cl，R7为烷基。
6-溴或6-碘苯胺II与米氏酸缩合，随后在伊顿试剂或PPA的存在下进行加热]，从而得到取代的6-卤代-4-羟基喹啉-2(1H)-酮VIII，其中R6为-CH2Ar。接着在80℃-120℃的温度下，在三氯氧磷的存在下，在有或没有溶剂诸如乙腈的情况下加热喹啉VIII，可得到6-卤代喹啉IV，其中R5和R7为Cl。在路径2中，可如上所述使用三氯氧磷将羟基喹啉-2(1H)-酮XVIII转化成二氯喹啉XX。使用碱(诸如二异丙基胺基锂)在溶剂(诸如四氢呋喃)中，在低温(诸如-78℃至0℃)下对喹啉环的C3位进行去质子化，之后添加苄基卤化物试剂XXI，可得到6-卤代喹啉IV，其中R6为-CH2Ar，R5和R7二者均为Cl。可以如路径3所示制备式IV的化合物，其中R7为烷基。可通过使用碱(如氢化钠)对-酮酸酯(诸如乙酰乙酸乙酯或丙酰乙酸乙酯)进行去质子化，之后用取代的烷基卤化物进行烷基化，来制备式XXII的中间体。也可通过在存在哌啶和乙酸的情况下，在溶剂(诸如苯)中将-酮酸酯(诸如乙酰乙酸乙酯或丙酰乙酸乙酯)与醛进行缩合，之后在溶剂(诸如乙醇)中进行钯催化的氢化反应，来制备式XXII的中间体。在存在酸(诸如对甲苯磺酸(PTSA))的情况下，在回流的甲苯中与4-卤代苯胺II进行缩合同时除去
7
水，之后在高温下进行分子内环化，得到4-羟基喹啉XIII，其中R 为烷基。然后可以在乙腈中将上述产物与三氯氧磷一起加热，将羟基转化成氯代基，从而得到6-卤代喹啉IV，其中R5为Cl，R7为烷基。
[0213] 方案3
[0214]
[0215] 方案4示出了本领域的技术人员制备6-卤代喹啉IV(其中R6为-NA5Ar)的另选路线，其中Ar为苯环或杂芳基环，A5为H、烷基、C(O)烷基或CO2烷基，如本发明的具体实施方式所述。可以将4-卤代苯胺II与2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮(米氏酸)一起加热，以形成3-((4-卤代苯基)氨基)-3-氧代丙酸XXIII。然后可在高温下，在伊顿试剂中，对XXIII进行环化，得到4-羟基喹啉酮中间体(Synth.Commun.2010，40，732)，可使用(二乙酰氧基碘)苯和三氟甲磺酸处理该中间体，从而生成苯基碘三氟甲烷磺酸4-羟基喹啉酮XXIV(Org.React.2001，57，327)。这些中间体与芳胺或杂芳胺的反应可生成取代的3-氨基-4-羟基喹啉酮VIII(Monatsh.Chem.1984，115(2)，231)，可将该化合物在三氯氧磷中加热，得到
2，4-二氯喹啉IV。在其中R6为仲胺的情况下，可通过使这些中间体与酰氯和叔胺碱反应，进一步官能化以形成酰胺，或者通过使这些中间体与二碳酸二烷基酯(诸如二碳酸二叔丁酯)和DMAP在极性溶剂(诸如THF或DMF)中反应，进一步官能化以形成氨基甲酸酯。
2，4-二氯喹啉IV。在其中R6为仲胺的情况下，可通过使这些中间体与酰氯和叔胺碱反应，进一步官能化以形成酰胺，或者通过使这些中间体与二碳酸二烷基酯(诸如二碳酸二叔丁酯)和DMAP在极性溶剂(诸如THF或DMF)中反应，进一步官能化以形成氨基甲酸酯。
[0216] 方案4
[0217]
[0218] 也可以通过方案5所示的方法来制备6-卤代喹啉VI，其中R5为Cl、R7为H、R6为NA5Ar或OAr。在路径1中，4-卤代苯胺II可以与原位生成的甲氧基亚甲基米氏酸反应以形成烯胺XXV，可通过在250℃-300℃的范围内，在非极性高沸点溶剂(诸如二苯醚)中加热该烯胺使之环化，从而得到4-羟基喹啉XXVI(Madrid，P.B.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2005，15，1015)。可以通过在酸性溶剂(诸如丙酸)中将4-羟基喹啉XXVI与硝酸一起加热，使其在3位上发生硝化，从而得到3-硝基-4-羟基喹啉XXVII(路径2)。将这些中间体与POCl3一起加热，并使用例如二水合氯化亚锡(II)将硝基还原，得到3-氨基-4-氯代喹啉XXVIII。可以在存在叔胺碱的情况下，使用芳基或杂芳基硼酸与铜盐诸如Cu(OAc)2来完成N-芳基化或N-杂芳化。作为另外一种选择，伯胺可以与卤代烷或烷基酰氯和碱通过N-烷基化作用或酰化作用
5 6 5
进一步转化成复杂有机物，从而得到式VI的6-卤代喹啉，其中R 为Cl，R为-NAAr，其中Ar为苯环或杂芳基环，A5为H、烷基或C(O)烷基，如本发明的具体实施方式所述，并且R7为H。作为另外一种选择，可以通过在乙酸中将4-羟基喹啉XXVI与N-溴代琥珀酰亚胺一起加热，使之在3位上发生溴化，从而得到3-溴-4-羟基喹啉XXIX(路径3)。可以通过在存在铜粉和溴化亚铜(I)的情况下，在极性溶剂(诸如DMF)中将4-羟基喹啉XXVI与芳基或杂芳基苯酚钾盐一起加热来完成3-溴取代基的取代，如Collini，M.D.等人在US 20050131014中所述。可将所得
4-羟基喹啉XXX在POCl3中加热，从而得到6-卤代喹啉VI，其中R5为Cl，R6为-OAr，其中Ar为苯环或杂芳基环，如本发明的具体实施方式所述，并且R7为H。
5 6 5
进一步转化成复杂有机物，从而得到式VI的6-卤代喹啉，其中R 为Cl，R为-NAAr，其中Ar为苯环或杂芳基环，A5为H、烷基或C(O)烷基，如本发明的具体实施方式所述，并且R7为H。作为另外一种选择，可以通过在乙酸中将4-羟基喹啉XXVI与N-溴代琥珀酰亚胺一起加热，使之在3位上发生溴化，从而得到3-溴-4-羟基喹啉XXIX(路径3)。可以通过在存在铜粉和溴化亚铜(I)的情况下，在极性溶剂(诸如DMF)中将4-羟基喹啉XXVI与芳基或杂芳基苯酚钾盐一起加热来完成3-溴取代基的取代，如Collini，M.D.等人在US 20050131014中所述。可将所得
4-羟基喹啉XXX在POCl3中加热，从而得到6-卤代喹啉VI，其中R5为Cl，R6为-OAr，其中Ar为苯环或杂芳基环，如本发明的具体实施方式所述，并且R7为H。
[0219] 方案5
[0220]
[0221] 方案6提供了采用氧或氮亲核试剂来取代6-卤代喹啉IV的2-Cl的方法。如路径1所示，可以在醇溶剂(诸如甲醇、乙醇或异丙醇)中，或者在高温下，或在非极性溶剂(诸如甲苯)中完成醇钠对2-Cl的取代(Alan Osborne等人J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1993)181-184和J.Chem.Research(S)，2002，4)，从而得到取代的喹啉IV，其中R7为O烷基。同样，可通过使用取代的胺取代2-Cl基团来获得式IV的6-卤代喹啉，其中R7为NA1A2(路径2)。
[0222] 方案6
[0223]
[0224] 方案7示出了式XXXII的醛的合成。如路径1所示，使用n-BuLi或格氏试剂(诸如i-PrMgCl或EtMgCl)将芳基或杂芳基卤化物XXXI分别转化成相应的有机锂或有机镁试剂，然后用二甲基甲酰胺捕集，从而得到醛XXXII。作为另外一种选择，如路径2所示，可以使用n-BuLi对具有酸性质子的芳基或杂芳基化合物XXXIII进行去质子化，并用二甲基甲酰胺捕集，从而得到醛XXXII。
[0225] 方案7
[0226]
[0227] 方案8例示了可用于制备式I的化合物的合成方法。在路径1中，可以将溶于适当溶剂(诸如四氢呋喃)中的6-卤代喹啉IV与可商购获得的醛XXXII或如方案7所述在-78℃下制备的醛XXXII进行预混合，之后添加n-BuLi，或者可用n-BuLi(或iPrMgCl)在-78℃下进行预处理，再添加醛XXXII，以得到式1的仲醇，其中R2＝H，R3＝OH。如果使用环杂脂肪族醛(诸如4-甲酰哌啶-1-甲酸叔丁酯)作为R1CHO，则可使用酸(诸如三氟乙酸)除去叔丁基甲酸酯基团，并且可使用酰氯或酸酐(诸如乙酸酐)将所得哌啶氮酰化，以形成对应的酰胺。在路径2中，可使用n-BuLi或i-PrMgCl来处理6-卤代喹啉IV，以分别形成相应的芳基锂或芳基格氏中间体，当用二甲基甲酰胺捕集这些中间体时可得到醛XXXIV。向醛XXXIV中添加如上述方案7所述制备的有机锂或有机镁试剂(R1-M)，可得到式I的仲醇，其中R2＝H，R3＝OH。
[0228] 方案8
[0229]
[0230] 方案9描述了式I的化合物的另选合成方式。可以将苯甲酸XXXV转化成N，O-二甲基异羟肟酸衍生物XXXVI，之后再用市售或如上述方案7中所述制备的有机锂或有机镁试剂处理该物质，得到酮XXXVII。然后可以在本领域熟知的标准条件下使用试剂(诸如氯化亚锡(II))来将硝基还原，从而得到酮苯胺XXXVIII。可以如前所述在三氯氧磷中将酮苯胺XXXVIII与丙二酸III缩合，形成6-酮喹啉XXXIX，其中R5和R7为Cl。可以如上所述完成2位上的氯的转化，从而得到酮喹啉XL，其中R5为Cl，R7为O烷基。在溶剂(诸如甲醇)中使用还原剂(诸如硼氢化钠)将酮基还原，得到式I的化合物，其中R2＝H，R3＝OH。
[0231] 方案9
[0232]
[0233] 方案10示出了用于合成式I化合物的方法，其中R5和/或R7位的氯被氮、氧、硫或烷基取代。在路径1和4中，在适当的溶剂(诸如MeOH、EtOH、i-PrOH或DMF)中，在高温下使用NaO(烷基)、NaS(烷基)(诸如NaOMe、NaSMe、NaOEt或NaOiPr)对式I的2，4-二氯喹啉(R5和R7为Cl)进行亲核取代，或者在非极性溶剂(诸如如上所述的甲苯)中，在存在碱(如氢化钠)的情况下使用取代的羟基试剂(诸如2-甲氧基乙醇)，对式I的2，4-二氯喹啉(R5和R7为Cl)进行亲核取代，可得到R5为Cl、R7为O(烷基)、O(CH2)2OCH3或S(烷基)的式I化合物以及R5和R7为O(烷基)或S(烷基)的式I化合物。同样，在极性溶剂(诸如MeOH、EtOH、或Et2NCHO或DMF)中，使用伯烷基胺或仲烷基胺、杂环胺或N，O-二甲基羟胺对式I的2，4-二氯喹啉(R5和R7为Cl)进行亲核取代，可得到式I的喹啉(路径2)，其中R5为NH(烷基)、N(烷基)2、N(CH3)OCH3或Cl，R7为NH(烷基)、N(烷基)2、N(CH3)OCH3、NA1A2、NHC(2-3)烷基NA1A2或N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2，其中A1和A2如上文所定义。可以使用Zn(烷基)2在存在K2CO3和钯催化剂(诸如PdCl2(dppf))的情况下，5 7
用烷基取代式I的喹啉(R 和R为Cl)的2位和4位的氯，得到式I的2-烷基喹啉和2，4-二烷基喹啉(路径3)。
用烷基取代式I的喹啉(R 和R为Cl)的2位和4位的氯，得到式I的2-烷基喹啉和2，4-二烷基喹啉(路径3)。
[0234] 方案10
[0235]
[0236] 方案11示出了式I的化合物的合成路线，其中R5为Cl或CN，R7为CN或芳基。在路径1中，在存在Zn、钯催化剂(诸如Pd2dba3)和配体(诸如dppf或X-phos)的情况下，在高温下使用Zn(CN)2对式I的2，4-二氯喹啉进行氰化，可得到式I的2-氰喹啉和2，4-二氰喹啉。也可以使用ArB(OH)2或ArB(OR)2和钯催化剂(诸如PdCl2(dppf))对式I的2，4-二氯喹啉进行Suzuki反应，生成式I的化合物，其中R7为苯基、取代的苯基和五元杂芳基或六元杂芳基，诸如呋喃、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、吡咯、吡唑或咪唑(路径2)。
[0237] 方案11
[0238]
[0239] 如方案12所示，可以将式I的化合物(其中R5为氯)通过在Suzuki反应条件下用烷基硼酸或烷基硼酸酯进行处理(路径1)，使用前述条件用醇钠进行处理(路径2)，或者使用前述条件用氰化锌进行处理(路径3)，以进一步取代，从而得到式I的化合物，其中R5为烷基、O(烷基)或CN，R7如上所述。如路径4所示，钯催化的氢化作用也可提供式1的化合物，其中R5为H。
[0240] 方案12
[0241]
[0242] 方案13描述了本领域的技术人员已知的可获得式I化合物的方法，其中R3＝OMe。可使用碱(诸如NaH)对式1的化合物进行处理，并在DMF中使用MeI对其进行烷基化，从而得到式I化合物，其中R3为OMe。
[0243] 方案13
[0244]
[0245] 方案14示出了可得到式I化合物的合成路线，其中R3为NH2。可以在回流的THF中，通过Ti(OEt)4介导可商购获得的醛XXXII(或如方案7所述而制备的那些)与2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺进行缩合，而制备醛亚胺XLI。在-78℃下，向醛亚胺XLI和6-溴或6-碘喹啉IV的反应混合物中加入n-BuLi，之后在MeOH中使用HCl裂解叔丁基亚磺酰基，会释放出胺I，其中R3＝NH2。作为另外一种选择，可使用氢化钠来处理式I的化合物(其中R3为OH)，之后添加乙酸酐3
或乙酰氯，并在室温下搅拌24至72小时，得到中间体乙酸盐，其中R 为OAc。然后，可以在甲醇中将该乙酸盐与氨溶液混合，并在60℃至85℃的温度下加热，从而得到式I的化合物，其中R3为NH2。
或乙酰氯，并在室温下搅拌24至72小时，得到中间体乙酸盐，其中R 为OAc。然后，可以在甲醇中将该乙酸盐与氨溶液混合，并在60℃至85℃的温度下加热，从而得到式I的化合物，其中R3为NH2。
[0246] 方案14
[0247]
[0248] 如方案15所示，可以如US20080188521所述，通过用碳酸钠和过氧化氢对式I的喹啉(其中R7为CN)进行处理，使其水解，从而得到式I的化合物，其中R7为CONH2(路径1)，或者可以用强酸(如盐酸)进行处理，将CN转化成羧酸XLII(路径2)。在形成酸后，可使用适当的偶联试剂(诸如EDCI或HATU)在存在碱(诸如三乙胺或Hunig碱)的情况下将该酸进一步偶联至取代的胺，从而得到式I的化合物，其中R7为CONA1A2。
[0249] 方案15
[0250]
[0251] 如方案16所示，可以由2-甲基喹啉来制备合成式I的化合物，其中R7为氨基烷氨基亚甲基或氨基烷氧基亚甲基。可以如WO2010151740中所述，在高温下，在乙酸中使用N-溴代琥珀酰亚胺来完成式I的2-甲基喹啉的溴化，从而得到甲基溴化物中间体XLIII。使用本领域已知的工序在碱性条件下对该溴化物进行亲核取代，可得到式I的化合物，其中R7为-CH2N(H)C(2-3)烷基NA1A2或-CH2N(CH3)C(2-3)烷基NA1A2(路径1)，或者为CH2OC(2-3)烷基NA1A2(路径2)，A1和A2如上文所定义。
[0252] 方案16
[0253]
[0254] 方案17概述了本领域的技术人员可使用的式I化合物的另选合成方法，在该化合物中R6为Ar，并且Ar被定义为苯环或杂芳基环，如本发明的具体实施方式所定义的那样。在溶剂(诸如二氯甲烷)中，在存在碱(例如三乙胺)的情况下，用苄氧基乙酰氯对苯胺VII进行酰化，得到酰胺XLIV。可在溶剂(诸如四氢呋喃)中用碱诸如双(三甲基甲硅烷基)胺基钾使酰胺XLIV发生分子内环化反应，得到6-卤代-4-羟基喹啉-2(1H)-酮VIII(其中R6是OBn)。可如前文所述在三氯氧磷中转化成2，4-二氯喹啉IV。使6-卤代喹啉IV与式XXXII的醛偶联，之后使用前述工序取代2-氯或4-氯，得到式XLV的喹啉，其中R6为OBn，R1、R2、R5和R7如上文所定义。对在C-3位被苄氧基取代的式XLV化合物进行钯催化的氢化反应，可得到中间体喹啉-3-醇XLVI。在溶剂(如二氯甲烷)中，在存在碱(诸如吡啶)的情况下，可使用三氟甲磺酸将喹啉-3-醇XLVI转化成对应的三氟甲磺酸酯XLVII。可在溶剂混合物(诸如1，4-二氧六环/水)中，在存在碱(诸如碳酸钾)的情况下通过与式R6B(OR)2的有机硼试剂进行钯催化的交叉偶联，将三氟甲磺酸酯XLVII转化成式I的化合物，其中R6为如上文所定义的芳基或杂芳基。
[0255] 方案17
[0256]
[0258] 实例
[0259] 本发明的化合物可通过本领域技术人员已知的方法制备。下面的实例仅意在代表本发明的实例，而绝无意于限制本发明。
[0260] 中间体1：步骤a
[0261] 5-溴-2-(2-苯基乙酰胺基)苯甲酸甲酯
[0262]
[0263] 在4℃下，将2-苯乙酰氯(7.26g，46.9mmol)逐滴加入到CH2Cl2(90mL)中的2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(9.00g，39.1mmol)和Et3N(7.6mL，54.8mmol)的混合物中。滴加完毕后，移除冷却浴，将混合物搅拌27小时。从TLC的结果可以看出，反应产物中仍存在一部分原料2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯。加入更多2-苯乙酰氯(1.88g，12.2mmol)和Et3N(2.2mL，15.9mmol)，搅拌混合物过夜。加入K2CO3(水溶液)，分离有机层，用CH2Cl2萃取水层。用水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，再真空浓缩。加入CH3CN(100mL)，将沉淀固体过滤，用Et2O洗涤，干燥，得到标题化合物。真空浓缩滤液，取固体过滤，用Et2O洗涤，干燥，得到额外的标题化合物。
[0264] 中间体1：步骤b
[0265] 6-溴-4-羟基-3-苯基喹啉-2(1H)-酮
[0266]
[0267] 在-78℃下，将溶于己烷(48.7mL，48.7mmol)中的1.0M双(三甲基甲硅烷基)胺基锂缓缓加入5-溴-2-(2-苯基乙酰胺基)苯甲酸甲酯(7.71g，22.1mmol，中间体1：步骤a)的THF(50mL)溶液，颜色从无色变为澄清红色。在-78℃至室温下搅拌混合物4小时，搅拌期间混合物颜色变为浑浊的黄色。用水淬灭反应，再加37％HCl酸化至pH为约5。过滤沉淀的固体，用水和Et2O洗涤，风干，得到标题化合物。静置过夜后，从滤液中沉淀出更多的固体。通过过滤收集固体，用水和Et2O洗涤，风干，得到额外的标题化合物。
[0268] 中间体1：步骤c
[0269] 6-溴-2，4-二氯-3-苯基喹啉
[0270]
[0271] 在107℃下加热6-溴-4-羟基-3-苯基喹啉-2(1H)-酮(8.50g，26.9mmol，中间体1：步骤b)的三氯氧磷(51mL，547mmol)溶液3.5小时，随后冷却至室温。真空蒸发POCl3后，在4℃下逐滴加入浓NH4OH(水溶液)，直到pH变为9。过滤沉淀的固体，用水洗涤，50℃下真空干燥过夜，得到标题化合物。
[0272] 还使用以下工序来制备该标题化合物：
[0273] 将4-溴苯胺(10.0g，58.1mmol)、2-苯基丙二酸(11.0g，61.0mmol)和三氯氧磷(54.0mL，581mmol)的混合物在90℃油浴中加热20小时。使混合物冷却至室温，并在大烧杯中用CH2Cl2稀释(最终体积为大约200mL)。加入(大约100mL)冰，搅拌该混合物，同时监测内部温度；当内部温度达到35℃时，用冰浴冷却该混合物。随着混合物温度的下降，水相和油相分离，用CH2Cl2将水相萃取一次。将合并的有机萃取物浓缩到硅胶上，通过快速柱层析法(硅胶，20-55％CH2Cl2-庚烷)分离标题化合物。
[0274] 中间体2：步骤a
[0275] 5-溴-2-(2-(2-氯苯基)乙酰胺基)苯甲酸甲酯
[0276]
[0277] 使用针对中间体1：步骤a所描述的工序，并使用2-氯苯基乙酰氯代替苯乙酰氯来制备标题化合物。
[0278] 中间体2：步骤b
[0279] 6-溴-3-(2-氯苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
[0280]
[0281] 使用针对中间体1：步骤b所描述的工序，并使用5-溴-2-(2-(2-氯苯基)乙酰胺基)苯甲酸甲酯(中间体2：步骤a)代替5-溴-2-(2-苯基乙酰胺基)苯甲酸酯来制备标题化合物。
[0282] 中间体2：步骤c
[0283] 6-溴-2，4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉
[0284]
[0285] 使用针对中间体1：步骤c所描述的工序，并使用6-溴-3-(2-氯苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮(中间体2：步骤b)代替6-溴-4-羟基-3-苯基喹啉-2(1H)-酮来制备标题化合物。
[0286] 中间体3：步骤a
[0287] 6-溴-2，4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉
[0288]
[0289] 在回流(铝块温度为130℃)下，将2-苯基丙二酸(7.62g，42.3mmol)和POCl3(32.8mL，352mmol)的混合物搅拌10分钟，并将所得的均质黄色溶液在冰浴上冷却。一次性加入4-溴-2-甲基苯胺(6.56g，35.2mmol)，并将混合物回流2小时。使深色溶液冷却至室温，用DCM(70mL)和冰(100mL)稀释，并在环境条件下搅拌约5-10分钟，此时会发生POCl3的放热水解(采用冰浴冷却)，然后将溶液在室温下再搅拌30分钟。用DCM(1×30mL)萃取浅黄色水层，并将合并的深色均质有机层干燥(Na2SO4)、过滤并用硅胶浓缩。将二氧化硅吸附的残余物干法上样于梯度为20％DCM/庚烷至100％DCM的快速层析柱，得到标题化合物，为灰白色固体。
[0290] 中间体3：步骤b
[0291] 2，4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-甲醛
[0292]
[0293] 使用6-溴-2，4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉(3.26g，8.81mmol，中间体3：步骤a)的THF(27mL)溶液作为间歇式精细液流在28分钟内处理氩气下-71℃的n-BuLi溶液(6.14mL，1.59M，溶于己烷，9.77mmol)。几分钟后，在2分钟内将DMF(1.38mL，17.8mmol)逐滴加入到红褐色的反应混合物中，并将所得的墨绿色混合物在-72℃下搅拌30分钟。从冷却浴中移出该反应混合物，在环境条件下搅拌10分钟，然后用5M的NH4Cl水溶液(7mL)一次性淬灭反应，用
4∶1的EtOAc/庚烷(50mL)和5∶3的4M NaCl水溶液/5M NaBr水溶液(40mL)进行分配，并过滤。
将滤饼溶于9∶1的DCM/MeOH(15mL)中，所得溶液与黄色澄清有机层滤液合并，并用Na2SO4干燥，再过滤、浓缩。将残余物干法上样于梯度为20％DCM/庚烷至100％DCM的快速层析柱，得到标题化合物，为白色固体。
4∶1的EtOAc/庚烷(50mL)和5∶3的4M NaCl水溶液/5M NaBr水溶液(40mL)进行分配，并过滤。
将滤饼溶于9∶1的DCM/MeOH(15mL)中，所得溶液与黄色澄清有机层滤液合并，并用Na2SO4干燥，再过滤、浓缩。将残余物干法上样于梯度为20％DCM/庚烷至100％DCM的快速层析柱，得到标题化合物，为白色固体。
[0294] 中间体4：步骤a
[0295] 5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮
[0296]
[0297] 在室温下将L-脯氨酸(4.07g，35.0mmol)加入到4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛(30.0g，174mmol)和2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮(25.6g，174mmol)在乙醇(996mL)中的半非均质混合物中。40分钟后，一次性加入1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸二乙酯(44.1g，174mmol)，然后加入乙醇(125mL)。在搅拌过夜后，将混合物进行减压浓缩，得到黄色固体。加入异丙醇(300mL)并对所得非均质混合物进行30分钟超声处理。过滤混合物，并用异丙醇洗涤滤饼。将固体收集并真空干燥，得到标题化合物，为白色固体。
[0298] 中间体4：步骤b
[0299] 2-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)丙二酸
[0300]
[0301] 在110℃下将5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮(41.4g，137mmol，中间体4：步骤a)和3M的NaOH水溶液(300mL，900mmol)的混合物加热48小时。将该混合物冷却至室温，用水(200mL)稀释，并用EtOAc(1×100mL)萃取。然后在0℃下用浓HCl水溶液将水层酸化至pH为1。在0℃下将所得混合物搅拌1.5小时并过滤，用水洗涤滤饼。将固体收集并在40℃下真空干燥，得到标题化合物，为白色固体。
[0302] 中间体4：步骤c
[0303] 3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2，4-二氯喹啉
[0304]
[0305] 在105℃下将POCl3(18mL)中的2-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)丙二酸(3.37g，19.6mmol，中间体4：步骤b)和4-溴苯胺(5.10g，19.6mmol)的混合物加热3小时，冷却至室温，并进行真空蒸发以除去多余的POCl3。将残余物倒入冰水中，并用NH4OH水溶液处理至pH为8至9(添加过程中应使含水混合物一直保持低温)。收集沉淀物，用H2O冲洗，并进行减压干燥。干燥后，将所得淡黄色粗制固体用Et2O洗涤几次，然后用乙腈洗涤几次，并进行干燥，得到标题化合物，为淡黄色固体。
[0306] 中间体4：步骤d
[0307] 3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉
[0308]
[0309] 在110℃下加热3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2，4-二氯喹啉(13.0g，30.0mmol，中间体4：步骤c)、甲醇钠(9.73g，180mmol)和甲苯(120mL)的非均质混合物。在
5.5小时后，将混合物冷却至室温，然后通过 过滤，并用二氯甲烷冲洗。浓缩滤液，得到粗制黄色固体。通过快速柱层析法(硅胶，初始洗脱液为50％二氯甲烷-己烷，而后洗脱液逐级变为100％二氯甲烷)纯化该粗制固体，得到标题化合物，为白色固体。
5.5小时后，将混合物冷却至室温，然后通过 过滤，并用二氯甲烷冲洗。浓缩滤液，得到粗制黄色固体。通过快速柱层析法(硅胶，初始洗脱液为50％二氯甲烷-己烷，而后洗脱液逐级变为100％二氯甲烷)纯化该粗制固体，得到标题化合物，为白色固体。
[0310] 中间体5：步骤a
[0311] 3-氧代-2-(4-(三氟甲基)苄基)戊酸乙酯
[0312]
[0313] 将丙酰基乙酸乙酯(6.30g，43.7mmol)的无水二甲氧基乙烷(87mL)溶液用冰冷却并不断搅拌，在1分钟内将氢化钠(以60％的比例分散在矿物油中，1.75g，43.7mmol)分批加入该溶液中。5分钟后，将烧瓶从冷却浴中取出，并在室温下继续搅拌。30分钟后，在2分钟内逐滴加入4-(三氟甲基)苄基溴(10.4g，43.7mmol)的无水二甲氧基乙烷(10mL)溶液。2.5小时后，加入乙酸乙酯(300mL)和水(100mL)。水层和有机层分离开来。用硫酸钠干燥有机层，并将干燥后的溶液过滤。浓缩滤液，并通过快速柱层析法(硅胶，初始洗脱液为己烷，而后洗脱液逐级变为50％的二氯甲烷-己烷)来纯化残余物，得到标题化合物，为无色液体。
[0314] 中间体5：步骤b
[0315] 6-溴-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-4-醇
[0316]
[0317] 在配备有Dean-Stark装置的圆底烧瓶中装入3-氧代-2-(4-(三氟甲基)苄基)戊酸乙酯(8.84g，29.2mmol，中间体5：步骤a)、4-溴苯胺(5.00g，29.2mmol)、对甲苯磺酸(0.503g，2.9mmol)和甲苯(146mL)。将该混合物加热至125℃。加热18小时后，将烧瓶冷却至室温。通过旋转蒸发除去甲苯，得到琥珀色固体。将该固体和二甲醚(29.1mL)的混合物加热至220℃。加热70分钟后，将混合物冷却至室温。加入乙醚(100mL)和己烷(50mL)。将混合物搅拌30分钟，在此过程中溶液中析出白色固体。通过滤纸过滤悬浮液，再用乙醚冲洗。收集粘性固体。加入乙腈(20mL)，并对该混合物进行5分钟超声处理。通过滤纸过滤浆液，并用乙腈冲洗该固体。收集并干燥灰白色固体，然后无需进一步的纯化既可在下一步骤中使用。
[0318] 中间体5：步骤c
[0319] 6-溴-4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉
[0320]
[0321] 将含有6-溴-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-4-醇(4.00g，8.29mmol，中间体5：步骤b)、三氯氧磷(3.50mL，37.3mmol)和乙腈(27mL)的混合物的圆底烧瓶置于90℃的金属加热块中。65分钟后，将反应混合物冷却至室温。通过旋转蒸发除去乙腈和多余的三氯氧磷。将残余物溶于二氯甲烷(100mL)中，并在冰水浴中冷却溶液。加入冰(50mL)。逐滴加入浓氨水溶液，直到石蕊试纸测得pH为8至9。分离该双相混合物，并用二氯甲烷(50mL)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机相，并将干燥后的溶液过滤。将硅胶(8g)加入滤液，并通过旋转蒸发除去溶剂，得到自由流动的粉末。将该粉末装填到硅胶柱上。用己烷作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为20％乙酸乙酯-己烷进行洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体。
[0322] 中间体6：步骤a
[0323] 5-溴-2-(3-苯基丙酰胺)苯甲酸甲酯
[0324]
[0325] 在100mL圆底烧瓶中装入2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(5.0g，21.73mmol)、三乙胺(4.39g，43.38mmol)和3-苯基丙酰氯(3.67g，21.76mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。在室温下将所得混合物搅拌12小时。然后加入50mL水来淬灭反应。用3×50mL的二氯甲烷萃取所得混合物。将合并的有机层置于无水硫酸钠上方干燥，并进行过滤和真空浓缩。通过色谱法在装填有乙酸乙酯/石油醚(2∶1)的硅胶柱上纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。
[0326] 中间体6：步骤b
[0327] 3-苄基-6-溴-4-羟基-1，2-二氢喹啉-2-酮
[0328]
[0329] 用氮气惰性气氛吹扫50mL圆底烧瓶并在该瓶中保持氮气惰性气氛，向该瓶中加入5-溴-2-(3-苯基丙酰胺)苯甲酸甲酯(2.8g，7.8mmol，中间体6：步骤a)和KHMDS(47mL，15％的甲苯溶液)的四氢呋喃(50mL)溶液。在室温下将所得溶液搅拌12小时。然后通过加入2mL甲醇和10mL HCl水溶液(1M)使反应淬灭。用2×100mL的乙酸乙酯萃取所得溶液。将合并的有机层置于无水硫酸钠上方干燥，并进行过滤和真空浓缩。通过从乙酸乙酯中重结晶而纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体。
[0330] 中间体6：步骤c
[0331] 3-苄基-6-溴-2，4-二氯喹啉
[0332]
[0333] 向100mL圆底烧瓶中加入3-苄基-6-溴-4-羟基-1，2-二氢喹啉-2-酮(2.9g，8.78mmol，中间体6：步骤b)的POCl3(20mL)溶液。在110℃下将所得溶液搅拌1小时。然后通过加入50mL水/冰来淬灭反应。用氨水将溶液的pH值调节到7至8。用3×50mL的乙酸乙酯萃取所得溶液。将合并的有机层置于无水硫酸钠上方干燥，并进行过滤和真空浓缩。通过色谱法在装填有乙酸乙酯/石油醚(2∶1)的硅胶柱上纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。
[0334] 中间体7：步骤a
[0335] 5-(4-氟苄基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮
[0336]
[0337] 将脯氨酸(5.748g，49.42mmol)加入4-氟苯甲醛(24.99g，197.3mmol)和米氏酸(29.01g，197.3mmol)的EtOH(900mL)溶液中。在室温下搅拌该混合物1.5小时，然后加入1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸二乙酯(50.99g，197.3mmol)和额外的100mL EtOH。将混合物搅拌过夜，减压除去EtOH。用i-PrOH研磨残余物，并进行过滤，得到标题化合物，为白色固体。
[0338] 中间体7：步骤b
[0339] 2-(4-氟苄基)丙二酸
[0340]
[0341] 在回流冷凝器和氮气正压下将5-(4-氟苄基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮(34.118g，135.26mmol，中间体7：步骤a)和6M NaOH水溶液(136mL)的溶液加热至120℃，持续2天。将混合物冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，使水层和有机层分离。用6M HCl水溶液将水层酸化至pH 0，并在室温下将混合物搅拌30分钟。将二氯甲烷加入混合物中，分离有机层，并用过量的乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥，再过滤并浓缩至干，得到标题化合物。
[0342] 中间体7：步骤c
[0343] 6-溴-2，4-二氯-3-(4-氟苄基)喹啉
[0344]
[0345] 在105℃下将POCl3(106mL，1129mmol)中的2-(4-氟苄基)丙二酸(25.75g，112.9mmol，中间体7：步骤b)和4-溴苯胺(19.43g，112.9mmol)的混合物加热3小时，然后在
80℃下，在回流冷凝器和氮气正压下过夜。将溶液冷却至室温，并将其分批缓慢倒入装有室温水的、置于水浴中的烧瓶中。必要时加入冰，以控制放热。用浓NH4OH水溶液将混合物碱化至pH 10。加入二氯甲烷，在不摇晃烧瓶的情况下，使有机层与水层分离。用二氯甲烷进一步萃取水层。将合并的有机层置于Na2SO4上方干燥，过滤并浓缩至干。用乙腈研磨粗料，将其过滤并在高真空烘箱中干燥，得到标题化合物。
80℃下，在回流冷凝器和氮气正压下过夜。将溶液冷却至室温，并将其分批缓慢倒入装有室温水的、置于水浴中的烧瓶中。必要时加入冰，以控制放热。用浓NH4OH水溶液将混合物碱化至pH 10。加入二氯甲烷，在不摇晃烧瓶的情况下，使有机层与水层分离。用二氯甲烷进一步萃取水层。将合并的有机层置于Na2SO4上方干燥，过滤并浓缩至干。用乙腈研磨粗料，将其过滤并在高真空烘箱中干燥，得到标题化合物。
[0346] 中间体7：步骤d
[0347] 6-溴-4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲氧基喹啉
[0348]
[0349] 在回流冷凝器和氮气正压下将甲苯(13mL)中的6-溴-2，4-二氯-3-(4-氟苄基)喹啉(1.000g，2.597mmol，中间体7：步骤c)和甲醇钠(0.732g，13.15mmol)的混合物加热至105℃，并过夜加热。将混合物冷却至室温，通过 过滤，并用二氯甲烷冲洗。将滤液浓缩至干，得到标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
[0350] 中间体8：步骤a
[0351] 6-溴-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
[0352]
[0353] 根据Synthetic Communications，2010年，第40期，第732页中描述的一般方法，将4-溴苯胺(30.0g，174mmol)和2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮(25.1g，174mmol)的混合物加热至80℃，持续1.5小时，并将其冷却至环境温度，得到3-((4-溴苯基)氨基)-3-氧代丙酸。在真空下除去丙酮副产物，得到中间产物，为干燥固体。在该固体中加入伊顿试剂(100mL)，并将所得混合物加热至70℃，过夜加热后冷却至室温。将混合物倒入水中，过滤棕色沉淀物并用水冲洗。用乙醇研磨棕色沉淀物，然后进行过滤，得到标题化合物，为浅棕色固体。
[0354] 中间体8：步骤b
[0355] 6-溴-2，4-二氯喹啉
[0356]
[0357] 在105℃下过夜加热6-溴-4-羟基喹啉-2(1H)-酮(18.0g，75.1mmol，中间体8：步骤a)和POCl3(84mL)的溶液。将溶液冷却至室温，然后将其分批缓慢倒入水浴中，必要时加入冰以控制放热。加入浓氢氧化铵水溶液，将混合物碱化至pH为9至10。过滤沉淀出的固体，用水冲洗并干燥，得到标题化合物，为棕色固体。
[0358] 中间体8：步骤c
[0359] 4-((6-溴-2，4-二氯喹啉-3-基)甲基)苯甲腈
[0360]
[0361] 经由注射器向冷却至0℃的二异丙胺(1.40mL，9.96mmol)的THF(12mL)溶液中逐滴加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，3.80mL，9.50mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌10分钟，然后冷却至-78℃，此时经由注射器另行逐滴加入6-溴-2，4-二氯喹啉(1.80g，6.51mmol，中间体8：步骤b)的THF(29mL)溶液。在-78℃下将混合物搅拌30分钟，然后加入溶于THF(5mL)的4-(溴甲基)苯甲腈(1.52g，7.74mmol)。在-78℃下再搅拌10分钟后，将反应转移至冰浴，并在5小时内升温至环境温度。用水淬灭反应，并用DCM萃取水相。用Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，EtOAc-己烷梯度为0-5％)纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体。
[0362] 中间体8：步骤d
[0363] 4-((6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉-3-基)甲基)苯甲腈
[0364]
[0365] 在105℃下加热无水甲苯(2.2mL)中的4-((6-溴-2，4-二氯喹啉-3-基)甲基)苯甲腈(650mg，1.16mmol，中间体8：步骤c)和甲醇钠(314mg，5.81mmol)的非均质混合物。加热9小时后，将混合物冷却至环境温度，并通过 过滤，用DCM冲洗。浓缩滤液，并通过快速柱层析法(硅胶，EtOAc-己烷梯度为0-5％)纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体。
[0366] 中间体9：步骤a
[0367] 6-溴-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉-2，4-二醇
[0368]
[0369] 将吡啶(34mL)中的6-溴-4-羟基喹啉-2(1H)-酮(3.2g，18.3mmol，中间体8：步骤a)、6-(三氟甲基)烟碱醛(4.0g，16.7mmol)和2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二甲酸二乙酯(4.2g，16.7mmol)加热至105℃，持续3小时。将该溶液冷却至环境温度，从而形成固体。将最小限度的异丙醇加入该混合物，并将浆液1搅拌小时，进行超声处理并过滤。用异丙醇冲洗经过滤的固体，并在连续气流下进行干燥，得到标题化合物，为灰白色固体。从滤液中重结晶出额外的产物，进行过滤并用异丙醇冲洗。
[0370] 中间体9：步骤b
[0371] 6-溴-2，4-二氯-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉
[0372]
[0373] 将POCl3(1.5mL)加入乙腈(23mL)中的6-溴-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉-2，4-二醇(1.8g，4.6mmol，中间体9：步骤a)混合物中。将混合物加热至80℃并回流过夜，形成琥珀色溶液。将溶液冷却至环境温度，并用水淬灭，形成沉淀。将浓氢氧化铵加入悬浮液，使其pH达到9至10，然后将浆液搅拌1小时。过滤固体，先用50∶50乙腈/水洗涤，再用额外的水洗涤，并在高真空烘箱中进行干燥，得到标题化合物。
[0374] 中间体9：步骤c
[0375] 6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉
[0376]
[0377] 在氮气正压下将无水甲苯(12mL)中的6-溴-2，4-二氯-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉(1.0g，2.3mmol，中间体9：步骤b)和甲醇钠(1.2g，22mmol)的混合物加热至80℃过夜。将该混合物冷却至环境温度。将饱和碳酸氢钠水溶液加入该混合物，使水层和有机层分离。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层置于硫酸钠上方干燥，过滤并浓缩至干。通过快速柱层析法(硅胶，EtOAc-己烷梯度为0-20％)纯化粗料，得到标题化合物，为白色固体。
[0378] 中间体10：步骤a
[0379] 2，2-二甲基-5-(4-(三氟甲基)苄基)-1，3-二氧六环-4，6-二酮
[0380]
[0381] 采用了与Tett.Lett.(2006)，651，D.Ramachary；Eur.J.Org.Chem.(2008)，975，D.Ramachary中所提及的那些类似的工序。在室温下向装配有顶置式机械搅拌器的5L三颈烧瓶中加入4-(三氟甲基)苯甲醛(43.5g，250mmol)，然后加入无水EtOH(3,000mL)、米氏酸(37.5g，260mmol)、2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二甲酸二乙酯(67.5g，266mmol)和L-脯氨酸(6.0g，51mmol)。在N2和室温下搅拌淡黄色反应混合物。搅拌4小时后取出等分试样，先用EtOH冲洗，再用Et2O冲洗，并风干。该等分试样的1H NMR结果表明该反应已完成。停止搅拌整个反应体系，通过过滤收集反应得到的白色沉淀物，先用EtOH冲洗，再用Et2O冲洗，真空干燥，得到首批标题化合物，为精细白色固体。浓缩淡黄色母液并从EtOH中结晶过夜，如前所述收集固体物质，得到标题化合物。
[0382] 中间体10：步骤b
[0383] 2-(4-(三氟甲基)苄基)丙二酸
[0384]
[0385] 在室温下向含有2，2-二甲基-5-(4-(三氟甲基)苄基)-1，3-二氧六环-4，6-二酮(65g，215mmol，中间体10：步骤a)的2L烧瓶中加入TFA/水溶液(v/v，560mL/280mL)，在大油浴中将该白色悬浮液加热到70℃至78℃。温度达到72℃时悬浮液溶解。在大约40分钟后，悬浮液变为澄清均质溶液。油浴3小时后，HPLC结果表明反应完全。在旋转蒸发仪上浓缩该混合物，并与甲苯(4×100mL)共沸，得到标题化合物，为白色固体，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
[0386] 中间体10：步骤c
[0387] 6-溴-2，4-二氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉
[0388]
[0389] 在室温下向装配有回流冷凝器和 干燥管的500mL三颈烧瓶中加入POCl3(190mL)、2-(4-(三氟甲基)苄基)丙二酸(28.5g，109mmol，中间体10：步骤b)和4-溴苯胺(19g，110mmol)。在铝质电热套中将该非均质混合物加热至100℃，大约10分钟后得到浅琥珀色均质溶液。在110℃下将反应搅拌6.5小时，然后取出等分试样，TLC(20％己烷-DCM)结果表明反应完全。将内容物转移至1L单颈圆底烧瓶，通过蒸发除去POCl3。然后将所得深棕色物质倒到预冷至0℃的2L锥形瓶中的碎冰片(约500g)上。加入DCM(约500mL)，并在0℃下搅拌溶液，同时小心加入6M KOH水溶液(约500mL)。再加入5N的NH4OH水溶液(约100mL)，使上述溶液的pH为约8至9。中和过程始终保持在0℃。加入更多DCM并分离有机相。用DCM(3×
250mL)洗涤水相部分，并用盐水洗涤合并的有机相，置于Na2SO4上方干燥，过滤并浓缩，得到棕色固体。用CH3CN研磨粗制固体，过滤后得到标题化合物，为白色蓬松的固体。
250mL)洗涤水相部分，并用盐水洗涤合并的有机相，置于Na2SO4上方干燥，过滤并浓缩，得到棕色固体。用CH3CN研磨粗制固体，过滤后得到标题化合物，为白色蓬松的固体。
[0390] 中间体10：步骤d
[0391] 6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉
[0392]
[0393] 在室温下向含有6-溴-2，4-二氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(32.5g，74.7mmol，中间体10：步骤c)的1L烧瓶中加入甲苯(550mL)，然后加入固体甲醇钠(40g，740mmol，纯度为97％)。在铝质电热套中，并在回流条件(约118℃)下搅拌悬浮液。5.5小时后，TLC(50％己烷-DCM)和HPLC结果表明反应完全。反应混合物仍然温热(约80℃)时，通过 过滤，并用热甲苯(约70℃，500mL)冲洗。浓缩无色滤液，然后进行凝固，得到标题化合物，为灰白色固体。
[0394] 中间体11：步骤a
[0395] 4-((4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0396]
[0397] 在-78℃下向6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(275mg，0.64mmol，中间体10：步骤d)的THF(8.75mL)溶液中加入n-BuLi(1.6M的己烷溶液，519L，
0.83mmol)。在-78℃下将所得溶液搅拌5分钟。然后在-78℃下通过插管在20分钟内将该混合物导入4-甲酰哌啶-1-甲酸叔丁酯(177mg，0.83mmol)的THF(4mL)溶液中。在-78℃下将所得混合物搅拌20分钟，然后在0℃下搅拌30分钟。然后用水淬灭反应，并用EtOAc萃取。合并有机物，进行干燥(MgSO4)、过滤并浓缩至干。通过FCC(EtOAc/己烷梯度为0％-30％)纯化残余物，得到标题化合物。
0.83mmol)。在-78℃下将所得溶液搅拌5分钟。然后在-78℃下通过插管在20分钟内将该混合物导入4-甲酰哌啶-1-甲酸叔丁酯(177mg，0.83mmol)的THF(4mL)溶液中。在-78℃下将所得混合物搅拌20分钟，然后在0℃下搅拌30分钟。然后用水淬灭反应，并用EtOAc萃取。合并有机物，进行干燥(MgSO4)、过滤并浓缩至干。通过FCC(EtOAc/己烷梯度为0％-30％)纯化残余物，得到标题化合物。
[0398] 中间体11：步骤b
[0399] (4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(哌啶-4-基)甲醇
[0400]
[0401] 向4-((4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.19mmol中间体11：步骤a)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(75L，0.97mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。加入TFA(75L，0.97mmol)，并在室温下将混合物搅拌过夜。然后用冷却至0℃的DCM稀释该反应，通过逐滴加入3N的NaOH水溶液将pH调节至约8。分离水层和有机层，将有机物干燥(MgSO4)、过滤并浓缩至干，得到标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
[0402] 中间体12：步骤a
[0403] 5-(4-甲磺酰基苄基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮
[0404]
[0405] 将脯氨酸(0.126g，1.086mmol)加入4-(甲磺酰基)苯甲醛(1.00g，5.428mmol)和米氏酸(1.38g，5.428mmol)的EtOH(10mL)溶液中。在室温下搅拌混合物1小时，并加入1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸二乙酯(1.38g，5.428mmol)。继续搅拌3小时，并减压除去EtOH。用i-PrOH稀释残余物，并进行过滤，得到标题化合物，为白色固体。
[0406] 中间体12：步骤b
[0407] 2-(4-甲磺酰基苄基)丙二酸
[0408]
[0409] 将5-(4-甲磺酰基苄基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮(1.50g，4.802mmol，中间体12：步骤a)和3M NaOH水溶液(16mL)的溶液在75W、120℃的微波炉中加热
20分钟。用EtOAc萃取(1次)含水混合物。用浓HCl水溶液将水层酸化至pH 1，并用EtOAc萃取(2次)。先用H2O洗涤合并的EtOAc萃取物，再用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发至干，得到标题化合物，为白色固体。
20分钟。用EtOAc萃取(1次)含水混合物。用浓HCl水溶液将水层酸化至pH 1，并用EtOAc萃取(2次)。先用H2O洗涤合并的EtOAc萃取物，再用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发至干，得到标题化合物，为白色固体。
[0410] 中间体13：步骤a
[0411] N-甲氧基-N，3-二甲基-4-硝基苯甲酰胺
[0412]
[0413] 将三乙胺(7.6mL，54.65mmol)缓慢加入DCM(30mL)中的3-甲基-4-硝基苯甲酸(5g，27.33mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.99g，30.06mmol)和EDCI(6.28g，32.79mmol)的混合物中。在室温下将该混合物搅拌过夜，用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并在室温下搅拌30分钟。
加入水(50mL)后再加入额外的DCM。将混合物搅拌10分钟，并分离水层和有机层。再次用DCM萃取水层。将合并的有机层置于Na2SO4上方干燥，然后进行过滤。除去溶剂，并将残余的油进行层析(DCM/EtOAc)，得到标题化合物，为白色固体。
加入水(50mL)后再加入额外的DCM。将混合物搅拌10分钟，并分离水层和有机层。再次用DCM萃取水层。将合并的有机层置于Na2SO4上方干燥，然后进行过滤。除去溶剂，并将残余的油进行层析(DCM/EtOAc)，得到标题化合物，为白色固体。
[0414] 中间体13：步骤b
[0415] (1-甲基-1H-咪唑-5-基)(3-甲基-4-硝基苯基)甲酮
[0416]
[0417] 在25分钟内将EtMgBr(3.0M的乙醚溶液，8.5mL，25.69mmol)溶液逐滴加入5-溴-1-甲基-1H-咪唑(4.1g，25.69mmol)的无水DCM(25mL)溶液中。在室温下将混合物搅拌15分钟，并在冰盐浴中冷却，逐滴加入溶于10mL DCM中的N-甲氧基-N，3-二甲基-4-硝基苯甲酰胺(4.8g，21.41mmol，中间体13：步骤a)。形成深棕色固体块。移除冰浴，将混合物在室温下搅拌48小时。向悬浮液中加入水，然后缓慢加入6M的HCl水溶液，将混合物的pH中和到6至7。加入更多DCM分离水层和有机层。将有机层置于Na2SO4上方干燥，过滤并浓缩。加入Et2O，对浆液进行超声处理，并过滤沉淀物，得到标题化合物，为棕褐色固体。
[0418] 中间体13：步骤c
[0419] (4-氨基-3-甲基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
[0420]
[0421] 在回流条件下将EtOH(80mL)中的(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(3-甲基-4-硝基苯基)甲酮(3.3g，13.46mmol，中间体13：步骤b)和二水合氯化亚锡(II)(15.6g，67.28mmol)混合物搅拌1小时，过夜冷却至室温，并在真空中蒸发除去大部分EtOH。将残余物倒入3M的NaOH水溶液/冰溶液中，用EtOAc冲洗。在室温下将混合物搅拌15分钟，并分离水层和有机层。再次用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的EtOAc萃取物，并用Na2SO4干燥，再过滤并真空蒸发，得到粗产物。从Et2O中沉淀出棕褐色固体标题化合物，通过过滤收集该化合物，并进行干燥。
[0422] 中间体13：步骤d
[0423] (2，4-二氯-8-甲基-3-(4-(甲磺酰基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
[0424]
[0425] 在105℃下将(4-氨基-3-甲基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(0.8g，3.717mmol，中间体13：步骤c)、2-(4-甲磺酰基苄基)丙二酸(1.0g，3.717mmol，中间体12：步骤b)和POCl3(10mL)的非均质混合物加热4小时，然后冷却至室温，并浓缩。将冰水加入残余物中，并用NH4OH水溶液处理混合物(加入NH4OH的过程中保持加冰)，使混合物呈8至9的碱性pH。搅拌混合物2小时，再进行过滤，得到棕褐色粗制固体。将粗制固体完全干燥，用Et2O冲洗，并进行减压干燥。用DCM稀释该固体并进行过滤，冲洗多次。将滤液蒸发至干，用MeOH沉淀出产物，并进行过滤和干燥，得到标题化合物，为棕褐色固体。
[0426] 中间体13：步骤e
[0427] (4-氯-2-甲氧基-8-甲基-3-(4-(甲磺酰基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
[0428]
[0429] 在110℃下将甲苯(10mL)中的(2，4-二氯-8-甲基-3-(4-(甲磺酰基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(1.1g，2.15mmol，中间体13：步骤d)和无水甲醇钠(0.58g，10.75mmol)的混合物在密封管中加热12小时。将混合物冷却至室温，用DCM稀释，在室温下搅拌30分钟，通过 过滤所得悬浮液，用DCM冲洗多次。减压除去溶剂，并对残余物进
行层析(DCM/10％MeOH的DCM溶液，梯度洗脱)，在从MeOH中重结晶并减压干燥过夜后，得到标题化合物，为白色固体。
行层析(DCM/10％MeOH的DCM溶液，梯度洗脱)，在从MeOH中重结晶并减压干燥过夜后，得到标题化合物，为白色固体。
[0430] 中间体14：步骤a
[0431] (3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2，4-氯-8-甲基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
[0432]
[0433] 在105℃下将2-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)丙二酸(2.42g，9.29mmol，中间体4：步骤b)、(4-氨基-3-甲基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(2g，9.29mmol，中间体13：步骤c)和POCl3(10mL)的非均质混合物加热4小时。将该混合物冷却至室温，浓缩除去多余的POCl3，并加入冰水。用NH4OH处理混合物(加入NH4OH的过程中保持加冰)，使混合物呈8至9的碱性pH，然后用DCM萃取该含水溶液。用Na2SO4干燥DCM萃取物，并对其进行真空蒸发和层析(DCM/EtOAc，梯度洗脱)，得到粗产物。用MeOH沉淀出纯化产物，并进行过滤和干燥，得到标题化合物，为黄色固体。
[0434] 中间体14：步骤b
[0435] (3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基-8-甲基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
[0436]
[0437] 在110℃下将甲苯(10mL)中的(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2，4-氯-8-甲基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(1.05g，2.20mmol，中间体14：步骤a)和无水甲醇钠(0.59g，11.02mmol)的混合物在密封管中加热12小时。将混合物冷却至室温，用DCM稀释，在室温下搅拌30分钟，通过 过滤所得悬浮液，用DCM冲洗多次。减压除去溶剂，并对残
余物进行层析(DCM/10％MeOH的DCM溶液，梯度洗脱)，得到粗产物。从MeOH中重结晶，过滤并减压干燥过夜，得到标题化合物。
余物进行层析(DCM/10％MeOH的DCM溶液，梯度洗脱)，得到粗产物。从MeOH中重结晶，过滤并减压干燥过夜，得到标题化合物。
[0438] 中间体15：步骤a
[0439] 2，2-二甲基-5-(3-(三氟甲基)苄基)-1，3-二氧六环-4，6-二酮
[0440]
[0441] 将脯氨酸(0.52g，4.507mmol)加入3-三氟甲基苯甲醛(3mL，22.54mmol)和米氏酸(3.25g，22.54mmol)的EtOH(50mL)溶液中。在室温下搅拌混合物3小时，然后加入1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸二乙酯(5.71g，22.54mmol)。继续搅拌过夜，然后通过过滤分离出沉淀物，用i-PrOH冲洗，得到标题化合物。
[0442] 中间体15：步骤b
[0443] 2-(3-(三氟甲基)苄基)丙二酸
[0444]
[0445] 在93℃油浴中将2，2-二甲基-5-(3-(三氟甲基)苄基)-1，3-二氧六环-4，6-二酮(4.0g，13.23mmol，中间体15：步骤a)的40％NaOH水溶液(20mL)溶液加热48小时。然后将混合物冷却至室温并用EtOAc萃取。用6N的HCl水溶液将水层酸化至pH 2，然后用EtOAc萃取(2次)。用H2O洗涤合并的EtOAc萃取物，之后用盐水洗涤，并置于Na2SO4上方干燥。过滤混合物，减压除去溶剂，并通过层析法(10％MeOH/0.2％HOAc混合物的DCM溶液)纯化粗产物，得到标题化合物，为灰白色固体。
[0446] 中间体15：步骤c
[0447] (2，4-二氯-8-甲基-3-(3-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
[0448]
[0449] 在105℃下将(4-氨基-3-甲基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(1.3g，6.04mmol，中间体13：步骤c)、2-(3-(三氟甲基)苄基)丙二酸(2.06g，7.85mmol，中间体15：
步骤b)和POCl3(10mL)的非均质混合物加热4小时。将该混合物冷却至室温，浓缩除去多余的POCl3。然后加入冰水，并用NH4OH水溶液处理混合物(加入NH4OH的过程中保持加冰)，使混合物呈8至9的碱性pH。用EtOAc萃取含水混合物(2次)。将EtOAc萃取物置于Na2SO4上方干燥，并进行真空蒸发和层析(DCM/EtOAc，梯度洗脱)，得到标题化合物，为灰白色固体。
步骤b)和POCl3(10mL)的非均质混合物加热4小时。将该混合物冷却至室温，浓缩除去多余的POCl3。然后加入冰水，并用NH4OH水溶液处理混合物(加入NH4OH的过程中保持加冰)，使混合物呈8至9的碱性pH。用EtOAc萃取含水混合物(2次)。将EtOAc萃取物置于Na2SO4上方干燥，并进行真空蒸发和层析(DCM/EtOAc，梯度洗脱)，得到标题化合物，为灰白色固体。
[0450] 中间体15：步骤d
[0451] (4-氯-2-甲氧基-8-甲基-3-(3-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
[0452]
[0453] 在110℃下将甲苯中的(2，4-二氯-8-甲基-3-(3-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(0.87g，1.83mmol，中间体15：步骤c)和无水甲醇钠(0.58g，10.75mmol)的混合物在密封管中加热12小时。由于仍然存在原料，因此加入额外的NaOCH3(198mg，3.66mmol)，并在110℃下继续搅拌另外的24小时。然后将混合物冷却至室温，并用DCM稀释，在室温下搅拌30分钟，通过 过滤所得悬浮液，用DCM冲洗多次。减压除去溶剂，并从MeOH中沉淀出白色固体产物，过滤并干燥，得到标题化合物。
[0454] 中间体16：
[0455] 2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-溴-4-氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉
[0456]
[0457] 将6-溴-2，4-二氯-3-[4-(三氟甲基)苄基]喹啉(2.50g，5.75mmol，中间体10：步骤c)、氮杂环丁烷(0.984g，17.2mmol)和DMF(29mL)在反应管中合并，然后密封并加热至100℃，维持该温度过夜。然后冷却反应容器，并将内容物转移至装有EtOAc稀释液的分液漏斗，然后用饱和NH4Cl水溶液萃取一次，用去离子水萃取三次。分离有机相，置于MgSO4上方干燥，并进行过滤和减压浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0％至20％己烷/乙酸乙酯)纯化粗产物，得到标题化合物。
[0458] 中间体17：
[0459] 3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-溴-4-氯代喹啉
[0460]
[0461] 将3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2，4-二氯喹啉(2.50g，5.77mmol，中间体4：步骤c)、氮杂环丁烷(988mg，17.3mmol)和DMF(30mL)在反应管中合并，然后密封并加热至
100℃，维持该温度过夜。然后冷却容器，并将内容物转移至装有EtOAc稀释液的分液漏斗，用去离子水萃取三次。分离有机相，置于MgSO4上方干燥，并进行过滤和减压浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0％至20％己烷/乙酸乙酯)纯化粗产物，得到标题化合物。
100℃，维持该温度过夜。然后冷却容器，并将内容物转移至装有EtOAc稀释液的分液漏斗，用去离子水萃取三次。分离有机相，置于MgSO4上方干燥，并进行过滤和减压浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0％至20％己烷/乙酸乙酯)纯化粗产物，得到标题化合物。
[0462] 中间体18：
[0463] 1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-甲醛
[0464]
[0465] 根据专利申请WO2008/135826来制备该标题化合物。向含有1-甲基-1H-1，2，3-三唑(1.0g，12.0mmol，根据PCT国际专利申请2008098104制备)的50mL两颈烧瓶中加入THF(45mL)，并将该无色溶液冷却至-40℃。然后逐滴加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，4.8mL，12.0mmol)，得到深红褐色粘稠溶液。在-30℃至-20℃之间搅拌混合物45分钟，然后在-10℃下引入纯的DMF(3mL，38.5mmol)。将混合物升温至室温并搅拌60分钟，然后将其倒入水中。
用EtOAc(4×50mL)萃取水相部分，并用盐水洗涤合并的有机相，置于MgSO4上方干燥，再进行过滤和浓缩。用DCM(3×50mL)反萃取水相部分，并如上所述进行干燥。浓缩合并的有机相，得到浅棕色油状物，其紫外活性比原料强得多。25％CH3CN-DCM或25％EtOAc-DCM的TLC结果表明产物的Rf略高于原料。通过在硅胶上进行层析(100％DCM渐增至25％CH3CN-DCM)，得到标题化合物，为无色油状物。
用EtOAc(4×50mL)萃取水相部分，并用盐水洗涤合并的有机相，置于MgSO4上方干燥，再进行过滤和浓缩。用DCM(3×50mL)反萃取水相部分，并如上所述进行干燥。浓缩合并的有机相，得到浅棕色油状物，其紫外活性比原料强得多。25％CH3CN-DCM或25％EtOAc-DCM的TLC结果表明产物的Rf略高于原料。通过在硅胶上进行层析(100％DCM渐增至25％CH3CN-DCM)，得到标题化合物，为无色油状物。
[0466] 实例1：(2，4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(3，5-二甲基异 唑-4-基)甲醇
[0467]
[0468] 在氮气气氛下将THF(5mL)加入6-溴-2，4-二氯-3-苯基喹啉(363mg，1.03mmol，中间体1：步骤c)和3，5-二甲基异 唑-4-甲醛(180mg，1.44mmol)的混合物中。在干冰/丙酮浴中冷却所得无色溶液。逐滴加入n-BuLi(1.6M的己烷溶液，0.77mL，1.23mmol)，并在-78℃下将混合物搅拌30分钟，然后移至冰浴中并搅拌30分钟。通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，并用水稀释。用EtOAc萃取混合物三次。用Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩，得到粗制标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 8.35(s，1H)，8.04(d，J＝8.80Hz，1H)，7.74(dd，J＝1.71，8.80Hz，1H)，7.48-7.62(m，3H)，7.35-7.48(m，2H)，6.25(d，J＝4.16Hz，1H)，5.99(d，J＝3.42Hz，1H)，2.37(s，3H)，1.99(s，3H)；MS m/e 398.9(M+H)+。
[0469] 实例2：(2，4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
[0470]
[0471] 在-78℃下、N2中，向100mL三颈圆底烧瓶中的6-溴-2，4-二氯-3-苯基喹啉(353mg，1mmol，中间体1：步骤c)的无水THF(10mL)溶液中逐滴加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，
0.52mL，1.3mmol)。继续搅拌30分钟，然后在-78℃下加入1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(110mg，
1mmol)的无水THF(10mL)溶液。移除冷却浴，将混合物逐渐升温至室温，并搅拌2小时。通过加入H2O(10mL)淬灭混合物，然后用CH2Cl2(2×50mL)萃取。将合并的有机相置于Na2SO4上方干燥，浓缩至干，并通过制备型TLC(用CH3OH/CH2Cl2 1∶5进行)进行纯化，得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：384.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 8.45(s，1H)，7.94(dd，J＝
42.2，8.0Hz，2H)，7.73-7.24(m，6H)，6.56(s，1H)，6.16(s，1H)，3.70(s，3H)。
0.52mL，1.3mmol)。继续搅拌30分钟，然后在-78℃下加入1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(110mg，
1mmol)的无水THF(10mL)溶液。移除冷却浴，将混合物逐渐升温至室温，并搅拌2小时。通过加入H2O(10mL)淬灭混合物，然后用CH2Cl2(2×50mL)萃取。将合并的有机相置于Na2SO4上方干燥，浓缩至干，并通过制备型TLC(用CH3OH/CH2Cl2 1∶5进行)进行纯化，得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：384.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 8.45(s，1H)，7.94(dd，J＝
42.2，8.0Hz，2H)，7.73-7.24(m，6H)，6.56(s，1H)，6.16(s，1H)，3.70(s，3H)。
[0472] 实例3：(2，4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
[0473]
[0474] 在-78℃下、N2中，向100mL三颈圆底烧瓶中的6-溴-2，4-二氯-3-(2-氯苯基)喹诺酮(387.5mg，1mmol，中间体2：步骤c)的无水THF(10mL)溶液中逐滴加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.52mL，1.3mmol)。继续搅拌30分钟，然后在-78℃下加入1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(110mg，1mmol)的无水THF(10mL)溶液。移除冷却浴，将混合物逐渐升温至室温，并搅拌2小时。通过加入H2O(10mL)淬灭混合物，然后用CH2Cl2(2×50mL)萃取。在Na2SO4上干燥合并的有机相，浓缩至干，并通过制备型TLC(用CH3OH/CH2Cl2 1∶40进行)进行纯化，得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：418.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 8.47(s，1H)，8.06(d，J＝8.6Hz，1H)，7.98-7.84(m，1H)，7.68-7.34(m，5H)，6.57(d，J＝3.3Hz，1H)，6.17(s，1H)，3.71(s，3H)。
[0475] 实例4：(2，4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA[0476]
[0477] 在冰浴中搅拌5-溴-1-甲基-1H-咪唑(342mg，2.12mmol)的DCM(2.2mL)溶液，同时在氩气下、在1至2分钟内逐滴加入iPrMgCl-LiCl(1.77mL，1.2M的THF溶液，2.1mmol)。10分钟后在室温下搅拌，在1至2分钟内将该均质琥珀色反应体系逐滴加入冰浴中的LaCl3-2LiCl(7.60mL，0.56M的THF溶液，1.46mmol)中的2，4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-甲醛(460mg，1.46mmol，中间体3：步骤b)浆液中。在加入格氏试剂后立即将反应体系从冰浴中移出，并在环境温度下搅拌45分钟。然后在9∶1 DCM/MeOH(14mL)与5M的NH4Cl水溶液(0.72mL)之间分配混合物。在 上过滤混合物，并用9∶1 DCM/MeOH(1×5mL)洗涤滤饼。用Na2SO4干燥合并的澄清深黄色滤液，过滤并浓缩，得到米黄色泡沫。通过C18HPLC(洗脱液自始至终为含有0.1％TFA的20％-100％CH3CN)纯化该部分，冻干后得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)ppm 8.90(s，1H)，8.34(s，1H)，7.75(s，1H)，7.46-7.59(m，3H)，7.32-
7.38(m，2H)，7.15(s，1H)，6.22(s，1H)，3.94(s，3H)，2.78(s，3H)；MS m/e 398.1[M+H]+。
7.38(m，2H)，7.15(s，1H)，6.22(s，1H)，3.94(s，3H)，2.78(s，3H)；MS m/e 398.1[M+H]+。
[0478] 实例5a：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲醇
[0479]
[0480] 在-78℃下，将n-丁基锂的己烷(1.6M，0.71mL，1.1mmol)溶液逐滴加入搅拌中的3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(490mg，1.1mmol，中间体4：步骤d)的四氢呋喃(11mL)溶液中。2分钟后，逐滴加入1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-甲醛(140mg，1.1mmol，中间体18)的四氢呋喃(1mL)溶液。5分钟后，将烧瓶置于冰水浴中。1小时后，加入水(10mL)和乙酸乙酯(60mL)。将该双相混合物搅拌10分钟。加入半饱和的氯化钠溶液
(50mL)，分离水层和有机层。用硫酸钠干燥有机层，并将干燥后的溶液进行过滤。将硅胶(4g)加入滤液中，并通过旋转蒸发浓缩混合物，得到自由流动的粉末。将该粉末装填到硅胶柱上，通过快速柱层析法进行纯化。用100％己烷作为初始洗脱液、而后将洗脱液逐级变为
100％乙酸乙酯进行洗脱，得到标题化合物，为不纯的白色泡沫。将泡沫在甲醇(20mL)中制成悬浮液，并对悬浮液进行5分钟的超声处理。通过过滤收集固体，并用甲醇(5mL)冲洗。干燥所收集的固体，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.42(d，J＝
2.5Hz，1H)，8.21(d，J＝1.8Hz，1H)，7.86(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75-7.71(m，2H)，7.72-7.67(m，2H)，7.37-7.32(m，3H)，6.55(d，J＝5.2Hz，1H)，6.53-6.49(m，1H)，6.22(d，J＝5.2Hz，
1H)，4.30(s，2H)，4.04(s，3H)，3.97(s，3H)；MS(ESI)：C24H21ClN6O2的质量计算值为460.1；m/+
z实测值为461.1[M+H]。
(50mL)，分离水层和有机层。用硫酸钠干燥有机层，并将干燥后的溶液进行过滤。将硅胶(4g)加入滤液中，并通过旋转蒸发浓缩混合物，得到自由流动的粉末。将该粉末装填到硅胶柱上，通过快速柱层析法进行纯化。用100％己烷作为初始洗脱液、而后将洗脱液逐级变为
100％乙酸乙酯进行洗脱，得到标题化合物，为不纯的白色泡沫。将泡沫在甲醇(20mL)中制成悬浮液，并对悬浮液进行5分钟的超声处理。通过过滤收集固体，并用甲醇(5mL)冲洗。干燥所收集的固体，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.42(d，J＝
2.5Hz，1H)，8.21(d，J＝1.8Hz，1H)，7.86(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75-7.71(m，2H)，7.72-7.67(m，2H)，7.37-7.32(m，3H)，6.55(d，J＝5.2Hz，1H)，6.53-6.49(m，1H)，6.22(d，J＝5.2Hz，
1H)，4.30(s，2H)，4.04(s，3H)，3.97(s，3H)；MS(ESI)：C24H21ClN6O2的质量计算值为460.1；m/+
z实测值为461.1[M+H]。
[0481] 通过手性SFC(Chiralpak IA柱，5μm，250×20mm，流动相：55％CO2，45％甲醇)纯化(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲醇，得到两种对映异构体。通过制备型液相色谱法(固定相：15μm-40μm不规则硅胶颗粒，30g Merck，流动相：95％二氯甲烷，5％甲醇)进一步纯化每种对映异构体。从手性柱上洗脱的第一对映异构体为实例5b：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.17(d，J＝2.3Hz，1H)，7.90-
7.82(m，2H)，7.68(d，J＝1.7Hz，1H)，7.60-7.53(m，3H)，7.41(d，J＝1.5Hz，1H)，7.40-7.33(m，2H)，6.46-6.39(m，1H)，6.14(s，1H)，4.33(s，2H)，4.10(s，3H)，3.99(s，3H)，2.92(br s，
1H)；MS(ESI)：C24H21ClN6O2的质量计算值为460.1；m/z实测值为460.9[M+H]+，洗脱的第二对映异构体为实例5c：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.17(d，J＝1.9Hz，1H)，7.90-7.82(m，2H)，
7.68(d，J＝1.7Hz，1H)，7.60-7.52(m，3H)，7.41(s，1H)，7.40-7.33(m，2H)，6.46-6.40(m，
1H)，6.14(s，1H)，4.33(s，2H)，4.10(s，3H)，3.99(s，3H)，2.92(br s，1H)；MS(ESI)：
C24H21ClN6O2的质量计算值为460.1；m/z实测值为460.9[M+H]+。
7.82(m，2H)，7.68(d，J＝1.7Hz，1H)，7.60-7.53(m，3H)，7.41(d，J＝1.5Hz，1H)，7.40-7.33(m，2H)，6.46-6.39(m，1H)，6.14(s，1H)，4.33(s，2H)，4.10(s，3H)，3.99(s，3H)，2.92(br s，
1H)；MS(ESI)：C24H21ClN6O2的质量计算值为460.1；m/z实测值为460.9[M+H]+，洗脱的第二对映异构体为实例5c：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.17(d，J＝1.9Hz，1H)，7.90-7.82(m，2H)，
7.68(d，J＝1.7Hz，1H)，7.60-7.52(m，3H)，7.41(s，1H)，7.40-7.33(m，2H)，6.46-6.40(m，
1H)，6.14(s，1H)，4.33(s，2H)，4.10(s，3H)，3.99(s，3H)，2.92(br s，1H)；MS(ESI)：
C24H21ClN6O2的质量计算值为460.1；m/z实测值为460.9[M+H]+。
[0482] 实例6：(1-乙酰基哌啶-4-基){4-氯-2-甲氧基-3-[4-(三氟甲基)苄基]喹啉-6-基}甲醇
[0483]
[0484] 向(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(哌啶-4-基)甲醇(74mg，0.16mmol，中间体11：步骤b)的DCM(3mL)溶液中加入Et3N(24L，0.18mmol)，并将所得溶液冷却至0℃。然后逐滴加入乙酸酐(16L，0.17mmol)，并在0℃下搅拌反应体系30分钟。用DCM稀释混合物，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，浓缩至干，并通过反相HPLC(乙腈/水+TFA)纯化。通过用EtOAc稀释酸性级分，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤酸性组分来对其进行中和。将有机物浓缩至干，溶解在1/1的乙腈/水中并冻干，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.02-7.99(m，1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.72-
7.68(m，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，2H)，7.43(d，J＝7.9Hz，2H)，5.49(s，1H)，4.57-4.50(m，
1H)，4.43-4.30(m，3H)，4.01(s，3H)，3.83-3.71(m，1H)，2.94-2.84(m，1H)，2.40-2.33(m，
1H)，1.94(d，J＝8.2Hz，3H)，1.84-1.72(m，2H)，1.32-1.19(m，2H)，1.16-1.03(m，1H)。MS(ESI)：C26H26ClF3N2O3的质量计算值为506.2；m/z实测值为507.1[M+H]+。
7.68(m，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，2H)，7.43(d，J＝7.9Hz，2H)，5.49(s，1H)，4.57-4.50(m，
1H)，4.43-4.30(m，3H)，4.01(s，3H)，3.83-3.71(m，1H)，2.94-2.84(m，1H)，2.40-2.33(m，
1H)，1.94(d，J＝8.2Hz，3H)，1.84-1.72(m，2H)，1.32-1.19(m，2H)，1.16-1.03(m，1H)。MS(ESI)：C26H26ClF3N2O3的质量计算值为506.2；m/z实测值为507.1[M+H]+。
[0485] 实例7：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2，4-二氯喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
[0486]
[0487] 在干冰-丙酮浴中，通过注射器将n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.4mL，1mmol)溶液逐滴加入到3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2，4-二氯喹啉(0.500g，1.15mmol，中间体4：步骤c)的无水THF(13.5mL)溶液中。1至2分钟后，逐滴加入1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(141.6mg，1.286mmol)的无水THF(0.2mL)溶液。将反应体系搅拌5分钟，并移至冰浴中保持1.5小时，然后将反应体系升温至室温。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。在水与二氯甲烷之间分配混合物。用二氯甲烷进一步萃取分离的水相。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩。先使用快速柱层析法(硅胶，0％-10％MeOH-DCM)，再使用反相色谱法(乙腈/H2O+0.05％TFA)来纯化粗产物。用饱和碳酸氢钠水溶液碱化产物级分，并用DCM萃取，之后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.43(s，1H)，8.12(d，J＝2.4Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.7，3.8Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，7.66(dd，J＝9.6，2.2Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，3H)，7.30(dd，J＝12.9，6.5Hz，2H)，6.56(s，1H)，6.48(t，J＝2.1Hz，1H)，6.14(s，1H)，4.57(d，J＝6.1Hz，2H)，3.69(s，3H)；MS m/e 464.1[M+H]+。
[0488] 实例8a：4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲氧基喹啉-6-基)(1，2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
[0489]
[0490] 在干冰丙酮浴中，通过注射器将n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.52mL，1.3mmol)溶液逐滴加入到6-溴-4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲氧基喹啉(0.5g，1.3mmol，中间体7：步骤d)的无水THF(13mL)溶液中。1至2分钟后，逐滴加入1，2-二甲基-1H-咪唑-5-甲醛(147.1mg，1.185mmol)的无水THF(3mL)溶液。将反应体系搅拌5分钟，然后移至冰浴中，使其升温至室温。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。在水与二氯甲烷之间分配混合物。用二氯甲烷进一步萃取分离的水相。用Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0％-3％MeOH-DCM)纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.21(d，J＝0.8Hz，1H)，
7.80(d，J＝8.6Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.28-7.23(m，2H)，6.96-6.89(m，2H)，
6.47(s，1H)，5.98(s，1H)，4.25(s，2H)，4.08(s，3H)，3.45(s，3H)，2.29(s，3H)；MS m/e
425.9[M+H]+。
7.80(d，J＝8.6Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.28-7.23(m，2H)，6.96-6.89(m，2H)，
6.47(s，1H)，5.98(s，1H)，4.25(s，2H)，4.08(s，3H)，3.45(s，3H)，2.29(s，3H)；MS m/e
425.9[M+H]+。
[0491] 通过手性SFC(ChiralPak AD-H，65∶35 CO2/iPrOH+0.3％iPrNH2)纯化实例8a，得到两种纯的对映异构体。洗脱的第一对映异构体为实例8b：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.22(s，1H)，7.81(d，J＝8.6Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.29-7.23(m，2H)，6.96-6.90(m，2H)，6.52(s，1H)，6.01(s，1H)，4.26(s，2H)，4.08(s，3H)，3.48(s，3H)，2.33(s，3H)；MS m/e 425.1[M]+。洗脱的第二对映异构体为实例8c：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.22(s，1H)，7.81(d，J＝8.6Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.28-7.23(m，J＝5.6Hz，2H)，
6.96-6.89(m，2H)，6.50(s，1H)，6.00(s，1H)，4.26(s，2H)，4.08(s，3H)，3.47(s，3H)，2.32(s，3H)；MS m/e 425.1[M]+。
6.96-6.89(m，2H)，6.50(s，1H)，6.00(s，1H)，4.26(s，2H)，4.08(s，3H)，3.47(s，3H)，2.32(s，3H)；MS m/e 425.1[M]+。
[0492] 实例9：4-((4-氯-3-(4-氰苄基)-2-甲氧基喹啉-6-基)(羟基)甲基)苯甲腈
[0493]
[0494] 在干冰丙酮浴中，通过注射器将n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.25mL，3.12mmol)溶液逐滴加入到4-((6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉-3-基)甲基)苯甲腈(1.211g，3.125mmol，中间体8：步骤d)的无水THF(15mL)溶液中。1至2分钟后，逐滴加入4-甲酰苯甲腈(498.8mg，
3.804mmol)的无水THF(2mL)溶液。将反应体系搅拌5分钟，然后从冷却浴中移出，使其升温至室温。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。在水与二氯甲烷之间分配混合物。用二氯甲烷进一步萃取分离的水相。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，先用100％EtOAc洗脱，再用0％-5％MeOH-DCM洗脱)纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.13-8.11(m，1H)，7.79(d，J＝8.6Hz，1H)，7.63-7.59(m，2H)，7.56-7.51(m，5H)，7.38-7.34(m，2H)，6.03(d，J＝3.2Hz，1H)，4.33(s，2H)，4.05(s，3H)；MS m/e 440.0[M+H]+。
3.804mmol)的无水THF(2mL)溶液。将反应体系搅拌5分钟，然后从冷却浴中移出，使其升温至室温。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。在水与二氯甲烷之间分配混合物。用二氯甲烷进一步萃取分离的水相。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，先用100％EtOAc洗脱，再用0％-5％MeOH-DCM洗脱)纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.13-8.11(m，1H)，7.79(d，J＝8.6Hz，1H)，7.63-7.59(m，2H)，7.56-7.51(m，5H)，7.38-7.34(m，2H)，6.03(d，J＝3.2Hz，1H)，4.33(s，2H)，4.05(s，3H)；MS m/e 440.0[M+H]+。
[0495] 实例10：4-氯-2-甲氧基-8-甲基-3-(4-(甲磺酰基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA
[0496]
[0497] 在室温下搅拌MeOH(3mL)中的(4-氯-2-甲氧基-8-甲基-3-(4-(甲磺酰基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(0.12g，0.252mmol，中间体13：步骤e)和硼氢化钠(0.019g，0.504mmol)的混合物2小时，并浓缩除去MeOH。用EtOAc稀释残余物，加入饱和NaHCO3水溶液，并在室温下搅拌所得混合物30分钟。分离水层和有机层，并用EtOAc进一步萃取水层。用盐水洗涤合并的EtOAc萃取物，在Na2SO4上进行干燥，浓缩至干，并进行层析(10％MeOH的DCM溶液)。通过HPLC(H2O/乙腈/1％TFA)进一步纯化，得到标题化合物的TFA盐，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)ppm 8.79-8.94(m，1H)，8.13-8.23(m，1H)，7.80-7.94(m，2H)，7.57-7.69(m，1H)，7.45-7.56(m，2H)，7.05-7.16(m，1H)，6.08-6.19(m，1H)，
4.45(s，2H)，4.10(s，3H)，3.91(s，3H)，3.07(s，3H)，2.71(s，3H)，2.63(s，1H)。MS(EI)486[M+H]+。
4.45(s，2H)，4.10(s，3H)，3.91(s，3H)，3.07(s，3H)，2.71(s，3H)，2.63(s，1H)。MS(EI)486[M+H]+。
[0498] 实例11：(4-氯-2-甲氧基-8-甲基-3-(3-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
[0499]
[0500] 将硼氢化钠(0.016g，0.422mmol)一次性加入到(4-氯-2-甲氧基-8-甲基-3-(3-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(0.1g，0.211mmol，中间体15：步骤d)的MeOH(3mL)悬浮液中。在室温下将混合物过夜搅拌，然后进行过滤，用MeOH和H2O冲洗固体。减压干燥固体产物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 8.08(s，1H)，7.57-7.69(m，1H)，7.41-7.53(m，4H)，7.30-7.41(m，1H)，6.76(s，1H)，5.94-6.15(m，1H)，4.35(s，
2H)，4.09(s，3H)，3.60(s，3H)，2.67(s，3H)，2.58(m，1H)。MS(EI)476[M+H]+。
2H)，4.09(s，3H)，3.60(s，3H)，2.67(s，3H)，2.58(m，1H)。MS(EI)476[M+H]+。
[0501] 实例12：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基-8-甲基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA
[0502]
[0503] 在室温下搅拌MeOH(3mL)中的(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基-8-甲基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(0.2g，0.424mmol，中间体14：步骤b)和硼氢化钠(0.032g，0.848mmol)的混合物2小时，并进行浓缩以除去MeOH。用EtOAc稀释残余物，加入饱和NaHCO3水溶液，并在室温下搅拌混合物30分钟。分离水层和有机层，并用EtOAc进一步萃取水层。用盐水洗涤合并的EtOAc萃取物，在Na2SO4上进行干燥，浓缩至干，并进行层析(10％MeOH的DCM溶液)。通过HPLC(H2O/乙腈/1％TFA)进一步纯化，得到标题化合物的TFA盐，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 8.42-8.56(m，1H)，8.02(s，1H)，7.82(d，J＝2.5Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.30-7.46(m，3H)，6.94(s，1H)，6.43(t，J＝2.3Hz，1H)，5.96(s，1H)，4.32(s，2H)，4.11(s，3H)，3.72(s，3H)，2.67(s，3H)。MS(EI)474[M+H]+。
[0504] 实例13：(2，4-二氯-3-甲基喹啉-6-基)(1，2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
[0505]
[0506] 向含有6-溴-2，4-二氯-3-苯基喹啉(4g，11.33mmol，中间体1：步骤c)的烧瓶中加入THF(200mL)，得到澄清的均质溶液。将溶液放入干冰/丙酮浴中冷却，并加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，4.25mL，10.63mmol)，得到的混合物立即变为红褐色。2分钟后，加入1，2-二甲基-1H-咪唑-5-甲醛(1.75g，14.1mmol的10mL THF溶液)的THF溶液，反应混合物变为浅黄色。将-78℃浴替换为0℃冰浴，40分钟后，用NH4Cl水溶液淬灭反应混合物，并用EtOAc(4×100mL)萃取水相部分。用盐水洗涤合并的有机相，置于MgSO4上方干燥，过滤并浓缩。用Et2O研磨所得固体，得到标题化合物，为灰白色粉末。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.39(s，1H)，
8.03(d，J＝8.7Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.51(dd，J＝9.7，7.2Hz，3H)，7.40-
7.31(m，2H)，6.47(s，1H)，6.05(s，1H)，4.47(s，1H)，3.47(s，3H)，2.31(s，3H)。MS(ESI)：
C21H17Cl2N3O的质量计算值为397.1；m/z实测值为398.0[M+H]+。
8.03(d，J＝8.7Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.51(dd，J＝9.7，7.2Hz，3H)，7.40-
7.31(m，2H)，6.47(s，1H)，6.05(s，1H)，4.47(s，1H)，3.47(s，3H)，2.31(s，3H)。MS(ESI)：
C21H17Cl2N3O的质量计算值为397.1；m/z实测值为398.0[M+H]+。
[0507] 实例14a：(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2，6-二甲基吡啶-3-基)甲醇
[0508]
[0509] 室温下，向含有6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(1.85g，4.3mmol，中间体10：步骤d)的烧瓶中加入THF(45mL)，得到无色均质溶液。将溶液冷却至-70℃，然后逐滴加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.75mL，4.38mmol)。2分钟后引入2，6-二甲基烟醛(755mg，5.59mmol，溶于2mL THF)，混合物的颜色从红褐色变成绿色。在40分钟内使反应混合物升至-20℃，40分钟时用NH4Cl水溶液淬灭反应。用EtOAc(3×50mL)萃取水相部分，并用盐水洗涤合并的有机相，置于MgSO4上方干燥，再进行过滤和浓缩。将浓缩物置于硅胶上层析(10％丙酮-己烷，递增至30％丙酮)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm 8.10(d，J＝1.8Hz，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，1H)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.1，2.7Hz，
3H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，7.01(d，J＝7.9Hz，1H)，6.11(s，1H)，4.33(s，2H)，4.06(s，3H)，
3.26(s，1H)，2.47(s，3H)，2.43(s，3H)。MS(ESI)：C26H22ClF3N2O2的质量计算值为486.1，m/z实测值为487.1[M+H]+。通过手性SFC(ChiralPak IC，5μm，250×20mm，流动相：65∶35CO2/iPrOH)纯化实例14a，得到两种纯的对映异构体。洗脱的第一对映异构体为实例14b，洗脱的第二对映异构体为实例14c。
3H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，7.01(d，J＝7.9Hz，1H)，6.11(s，1H)，4.33(s，2H)，4.06(s，3H)，
3.26(s，1H)，2.47(s，3H)，2.43(s，3H)。MS(ESI)：C26H22ClF3N2O2的质量计算值为486.1，m/z实测值为487.1[M+H]+。通过手性SFC(ChiralPak IC，5μm，250×20mm，流动相：65∶35CO2/iPrOH)纯化实例14a，得到两种纯的对映异构体。洗脱的第一对映异构体为实例14b，洗脱的第二对映异构体为实例14c。
[0510] 实例15a：(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1，2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
[0511]
[0512] 向含有6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(2.0g，4.64mmol，中间体10：步骤d)的烧瓶中加入THF(25mL)。将溶液冷却至-70℃，然后逐滴加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.8mL，4.5mmol)。2分钟后引入1，2-二甲基-1H-咪唑-5-甲醛(720mg，5.8mmol，溶于5mL THF中)。在60分钟内使反应混合物升至0℃，60分钟时用NH4Cl水溶液淬灭反应。用EtOAc∶THF(10∶1，5×50mL)萃取水相部分。用盐水洗涤合并的有机相，置于MgSO4上方干燥，过滤并浓缩。用EtOAc∶Et2O(1∶1)研磨固体，通过过滤收集，用额外的Et2O冲洗并干燥，得到标题化合物。浓缩母液，置于硅胶上层析(3％MeOH-DCM，递增至10％MeOH)，得到额外的标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.23(s，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.50(d，J＝8.2Hz，2H)，7.39(d，J＝8.1Hz，2H)，6.52(s，1H)，6.01(s，1H)，4.35(s，2H)，4.08(s，3H)，3.48(s，3H)，2.33(s，3H)。MS(ESI)：C24H21ClF3N3O2的质量计算值为
475.1；m/z实测值为476.1[M+H]+。通过手性SFC(ChiralPak AD(20m)硅藻土，流动相：庚烷/
2-丙醇+2％异丙胺(90∶10)，柱(50×41mm))纯化实例15a。洗脱的第一对映异构体为实例
15b。洗脱的第二对映异构体为实例15c。
475.1；m/z实测值为476.1[M+H]+。通过手性SFC(ChiralPak AD(20m)硅藻土，流动相：庚烷/
2-丙醇+2％异丙胺(90∶10)，柱(50×41mm))纯化实例15a。洗脱的第一对映异构体为实例
15b。洗脱的第二对映异构体为实例15c。
[0513] 实例16：(2，6-二甲基吡啶-3-基)(2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)甲醇
[0514]
[0515] 向含有(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2，6-二甲基吡啶-3-基)甲醇(155mg，0.32mmol，实例14a)的250mL Parr烧瓶中加入EtOH(25mL)和Et3N(1mL)，然后加入5％钯碳(75mg)。用H2气体将烧瓶加压至0.3MPa(50psi)，并摇动18小时。HPLC分析表明转化率为大约40％。通过 过滤反应混合物，再进行浓缩。将残余物溶于MeOH中，在50℃、0.5MPa(70psi)H2和1.2mL/min下在采用10％Pd/C盒的H-cube氢化装置中运行(均进行闭环再循环)。完成循环后，将溶液浓缩至干，并在硅胶上对残余物进行层析(10％EtOAc-DCM，递增至5％MeOH-DCM)，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58-7.47(m，3H)，7.40-7.31(m，3H)，7.30-7.20(m，2H)，6.94(d，J＝
7.7Hz，1H)，4.05(重叠，6H)，2.51(s，3H)，2.45(s，3H)。MS(ESI)：C26H23F3N2O2的质量计算值为452.2；m/z实测值为453.2[M+H]+。
7.7Hz，1H)，4.05(重叠，6H)，2.51(s，3H)，2.45(s，3H)。MS(ESI)：C26H23F3N2O2的质量计算值为452.2；m/z实测值为453.2[M+H]+。
[0516] 实例17a：(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲醇
[0517]
[0518] 向含有6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(1.45g，3.37mmol，中间体10：步骤d)的烧瓶中加入THF(25mL)，将溶液冷却至-75℃后，向其中逐滴加入n-BuLi(2.5M己烷溶液，1.3mL，3.25mmol)。2分钟后，引入溶于3mL THF的1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-甲醛(580mg，5.22mmol，中间体18)。在45分钟内使反应混合物升温至-20℃，45分钟时用NH4Cl水溶液淬灭反应。用EtOAc(5×40mL)萃取水相部分，并用盐水洗涤合并的有机相，置于MgSO4上方干燥，再进行过滤和浓缩。将浓缩物置于硅胶上层析(5％CH3CN-DCM，递增至
30％CH3CN+2％MeOH)，得到标题化合物，为灰白色无定形固体。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝1.9Hz，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，
2H)，7.38(d，J＝8.1Hz，2H)，7.27(s，1H)，6.14(d，J＝4.6Hz，1H)，5.01(s，1H)，4.33(s，2H)，
4.07(s，3H)，3.95(s，3H)。MS(ESI)：C22H18ClF3N4O2的质量计算值为462.1，m/z实测值为
463.1[M+H]+。通过手性SFC(Chiracel AD-H柱(50×250mm，5μm)，流动相：含有0.2％Et3N的
12％EtOH-己烷)来纯化实例17a。洗脱的第一对映异构体为实例17b。洗脱的第二对映异构体为实例17c。
30％CH3CN+2％MeOH)，得到标题化合物，为灰白色无定形固体。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝1.9Hz，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，
2H)，7.38(d，J＝8.1Hz，2H)，7.27(s，1H)，6.14(d，J＝4.6Hz，1H)，5.01(s，1H)，4.33(s，2H)，
4.07(s，3H)，3.95(s，3H)。MS(ESI)：C22H18ClF3N4O2的质量计算值为462.1，m/z实测值为
463.1[M+H]+。通过手性SFC(Chiracel AD-H柱(50×250mm，5μm)，流动相：含有0.2％Et3N的
12％EtOH-己烷)来纯化实例17a。洗脱的第一对映异构体为实例17b。洗脱的第二对映异构体为实例17c。
[0519] 实例18a：(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
[0520]
[0521] 向含有6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(3.0g，6.97mmol，中间体10：步骤d)的烧瓶中加入THF(40mL)，并将溶液冷却至-70℃。逐滴加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，2.8mL，7mmol)。2分钟后，引入1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(1.2g，9mmol，溶于10mL THF)。15分钟后，用0℃冰浴替换干冰浴。35分钟后，用NH4Cl水溶液淬灭反应混合物，然后用EtOAc∶THF(10∶2，5×50mL)萃取水相部分。用盐水洗涤合并的有机相，置于Na2SO4上方干燥，再过滤、浓缩。将浓缩物置于硅胶上层析(30％丙酮-DCM，递增至5％MeOH)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.21(s，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.50(d，J＝8.2Hz，2H)，7.39(d，J＝8.1Hz，2H)，7.33(s，1H)，6.65(s，1H)，6.04(s，1H)，4.34(s，2H)，4.07(s，3H)，3.55(s，3H)。MS(ESI)：C23H19ClF3N3O2的质量计算值为
461.1，m/z实测值为462.1[M+H]+。通过手性SFC(Chiracel AD-H柱(50×250mm，5μm)，流动相：含有0.2％Et3N的15％EtOH-己烷)来纯化实例18a。洗脱的第一对映异构体为实例18b。
洗脱的第二对映异构体为实例18c。
461.1，m/z实测值为462.1[M+H]+。通过手性SFC(Chiracel AD-H柱(50×250mm，5μm)，流动相：含有0.2％Et3N的15％EtOH-己烷)来纯化实例18a。洗脱的第一对映异构体为实例18b。
洗脱的第二对映异构体为实例18c。
[0522] 实例19：(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2，4-二甲基 唑-5-基)甲醇
[0523]
[0524] 向含有6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(1.5g，3.48mmol，中间体10：步骤d)的烧瓶中添加THF(65mL)，然后将溶液冷却至-70℃。逐滴加入n-BuLi(2.5M己烷溶液，1.62mL，4.04mmol)。2分钟后引入2，4-二甲基 唑-5-甲醛(520mg，4.16mmol，溶于3mL THF)。25分钟后，用NH4Cl水溶液淬灭反应混合物，然后用EtOAc(5×40mL)萃取水相部分。用盐水洗涤合并的有机相，置于MgSO4上方干燥，过滤并浓缩。通过在硅胶上进行色谱分
1
离(10％CH3CN-DCM渐增至30％CH3CN+1％MeOH)，得到标题化合物，为白色无定形固体。H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.21(d，J＝1.9Hz，1H)，7.84(d，J＝8.6Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.6，
1.8Hz，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，6.05(d，J＝4.6Hz，1H)，4.35(s，
2H)，4.07(s，3H)，2.44(d，J＝4.6Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.11(s，3H)。MS(ESI)：C24H20ClF3N2O3的质量计算值为476.1，m/z实测值为477.1[M+H]+。
1
离(10％CH3CN-DCM渐增至30％CH3CN+1％MeOH)，得到标题化合物，为白色无定形固体。H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.21(d，J＝1.9Hz，1H)，7.84(d，J＝8.6Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.6，
1.8Hz，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，6.05(d，J＝4.6Hz，1H)，4.35(s，
2H)，4.07(s，3H)，2.44(d，J＝4.6Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.11(s，3H)。MS(ESI)：C24H20ClF3N2O3的质量计算值为476.1，m/z实测值为477.1[M+H]+。
[0525] 实例20a：(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(3，5-二甲基异唑-4-基)甲醇
[0526]
[0527] 在室温下，向含有6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(2.0g，4.64mmol，中间体10：步骤d)的烧瓶中加入THF(65mL)，得到无色均质混合物。将溶液冷却至-70℃并保持均质，然后逐滴加入n-BuLi(2.5M己烷溶液，2.1mL，5.25mmol)。溶液的颜色变为不透明的深红褐色。2分钟后引入3，5-二甲基异 唑-4-甲醛(705mg，5.63mmol，溶于
2mL THF中)。反应混合物立即变为均质黄色溶液。25分钟后，用NH4Cl水溶液淬灭反应混合物，然后用EtOAc(3×50mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机相，置于MgSO4上方干燥，过滤并浓缩，得到淡黄色的油。通过在硅胶上进行FCC(100％DCM渐增至20％CH3CN-DCM)，得到标题化合物，为灰白色无定形固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.17(s，1H)，7.82(d，J＝
8.6Hz，1H)，7.56-7.48(m，3H)，7.39(d，J＝8.1Hz，2H)，5.96(d，J＝3.2Hz，1H)，4.35(s，2H)，
4.07(s，3H)，2.34(s，3H)，2.32(br.s，1H)，2.10(s，3H)。MS(ESI)：C24H20ClF3N2O3的质量计算值为476.1；m/z实测值为476.9[M+H]+。实例20a通过手性SFC(固定相：Chiralpak AD-H 5μm250×20mm，流动相：70％CO2，MeOH/i-PrOH(50/50 v/v)的30％混合物)进行纯化。洗脱的第一对映异构体为实例20b，而洗脱的第二对映异构体为实例20c。
2mL THF中)。反应混合物立即变为均质黄色溶液。25分钟后，用NH4Cl水溶液淬灭反应混合物，然后用EtOAc(3×50mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机相，置于MgSO4上方干燥，过滤并浓缩，得到淡黄色的油。通过在硅胶上进行FCC(100％DCM渐增至20％CH3CN-DCM)，得到标题化合物，为灰白色无定形固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.17(s，1H)，7.82(d，J＝
8.6Hz，1H)，7.56-7.48(m，3H)，7.39(d，J＝8.1Hz，2H)，5.96(d，J＝3.2Hz，1H)，4.35(s，2H)，
4.07(s，3H)，2.34(s，3H)，2.32(br.s，1H)，2.10(s，3H)。MS(ESI)：C24H20ClF3N2O3的质量计算值为476.1；m/z实测值为476.9[M+H]+。实例20a通过手性SFC(固定相：Chiralpak AD-H 5μm250×20mm，流动相：70％CO2，MeOH/i-PrOH(50/50 v/v)的30％混合物)进行纯化。洗脱的第一对映异构体为实例20b，而洗脱的第二对映异构体为实例20c。
[0528] 实例21a：{2-氮杂环丁烷-1-基-4-氯-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-6-基}(1，2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
[0529]
[0530] 将3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-溴-4-氯代喹啉(1.03g，2.27mmol，中间体17)和THF(15mL)在N2气氛下于反应容器中混合，并在干冰丙酮浴中冷却至-78℃。然后，在大约一分钟内经由注射器逐滴加入n-BuLi(1.6M己烷溶液，1.70mL，
2.72mmol)，并且将内容物于-78℃下再搅拌5分钟。然后，通过插管将THF(5mL)中的1，2-二甲基-1H-咪唑-5-甲醛(0.31g，2.5mmol)导入反应容器，并在-78℃下搅拌反应10分钟。移除干冰浴并替换为冰水浴，并在0℃下继续反应大约一个小时。然后，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，随后用EtOAc转移至分液漏斗。分离有机相，用EtOAc反萃取水层，然后将合并的有机层置于MgSO4上干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-10％DCM/(10％2M NH3 MeOH的DCM溶液))纯化粗产物，得到标题化合物。MS(ESI)：C28H27ClN6O的质量计算值为
498.2；m/z实测值为499.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.16-8.12(m，1H)，7.88(dd，J＝2.5，0.6Hz，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，7.70(dd，J＝1.8，0.6Hz，1H)，7.62-7.54(m，
3H)，7.19(d，J＝8.5Hz，2H)，6.53(s，1H)，6.44(dd，J＝2.5，1.8Hz，1H)，5.97(s，1H)，4.33(s，2H)，4.19-4.12(m，4H)，3.49(s，3H)，2.34(s，3H)，2.27-2.18(m，2H)。
2.72mmol)，并且将内容物于-78℃下再搅拌5分钟。然后，通过插管将THF(5mL)中的1，2-二甲基-1H-咪唑-5-甲醛(0.31g，2.5mmol)导入反应容器，并在-78℃下搅拌反应10分钟。移除干冰浴并替换为冰水浴，并在0℃下继续反应大约一个小时。然后，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，随后用EtOAc转移至分液漏斗。分离有机相，用EtOAc反萃取水层，然后将合并的有机层置于MgSO4上干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-10％DCM/(10％2M NH3 MeOH的DCM溶液))纯化粗产物，得到标题化合物。MS(ESI)：C28H27ClN6O的质量计算值为
498.2；m/z实测值为499.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.16-8.12(m，1H)，7.88(dd，J＝2.5，0.6Hz，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，7.70(dd，J＝1.8，0.6Hz，1H)，7.62-7.54(m，
3H)，7.19(d，J＝8.5Hz，2H)，6.53(s，1H)，6.44(dd，J＝2.5，1.8Hz，1H)，5.97(s，1H)，4.33(s，2H)，4.19-4.12(m，4H)，3.49(s，3H)，2.34(s，3H)，2.27-2.18(m，2H)。
[0531] 使用55％CO2和45％甲醇(+0.3％i-PrNH2)的流动相，经由使用Chiralpak AD-H柱(5μm 250×20mm)的SFC纯化{2-氮杂环丁烷-1-基-4-氯-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-6-基}(1，2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇，得到两种对映异构体。洗脱的第一对映异构体为+ 1
实例21b：MS(ESI)：C28H27ClN6O的质量计算值为498.2；m/z实测值为499.5[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.13(s，1H)，7.87(d，J＝2.5Hz，1H)，7.76-7.67(m，2H)，7.62-7.50(m，3H)，7.18(d，J＝8.2Hz，2H)，6.49(s，1H)，6.46-6.41(m，1H)，5.94(s，1H)，4.31(s，2H)，
4.15(t，J＝7.5Hz，4H)，3.47(s，3H)，2.31(s，3H)，2.26-2.18(m，2H)；并且洗脱的第二对映+
异构体为实例21c：MS(ESI)：C28H27ClN6O的质量计算值为498.2；m/z实测值为499.5[M+H]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.16-8.10(m，1H)，7.87(d，J＝2.5Hz，1H)，7.74(d，J＝8.6Hz，
1H)，7.69(d，J＝1.8Hz，1H)，7.63-7.50(m，3H)，7.19(d，J＝8.2Hz，2H)，6.51(s，1H)，6.48-
6.41(m，1H)，5.96(s，1H)，4.32(s，2H)，4.15(t，J＝7.5Hz，4H)，3.48(s，3H)，2.32(s，3H)，
2.27-2.18(m，2H)。
实例21b：MS(ESI)：C28H27ClN6O的质量计算值为498.2；m/z实测值为499.5[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.13(s，1H)，7.87(d，J＝2.5Hz，1H)，7.76-7.67(m，2H)，7.62-7.50(m，3H)，7.18(d，J＝8.2Hz，2H)，6.49(s，1H)，6.46-6.41(m，1H)，5.94(s，1H)，4.31(s，2H)，
4.15(t，J＝7.5Hz，4H)，3.47(s，3H)，2.31(s，3H)，2.26-2.18(m，2H)；并且洗脱的第二对映+
异构体为实例21c：MS(ESI)：C28H27ClN6O的质量计算值为498.2；m/z实测值为499.5[M+H]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.16-8.10(m，1H)，7.87(d，J＝2.5Hz，1H)，7.74(d，J＝8.6Hz，
1H)，7.69(d，J＝1.8Hz，1H)，7.63-7.50(m，3H)，7.19(d，J＝8.2Hz，2H)，6.51(s，1H)，6.48-
6.41(m，1H)，5.96(s，1H)，4.32(s，2H)，4.15(t，J＝7.5Hz，4H)，3.48(s，3H)，2.32(s，3H)，
2.27-2.18(m，2H)。
[0532] 实例22a：{2-氮杂环丁烷-1-基-4-氯-3-[4-(三氟甲基)苄基]喹啉-6-基}(1，2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
[0533]
[0534] 将2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-溴-4-氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(1.00g，2.19mmol，中间体16)于N2气氛下在干燥圆底烧瓶中溶于THF(20mL)中，然后在干冰丙酮浴中冷却至-78℃。然后，在大约5分钟内经由注射器逐滴加入n-BuLi(1.6M己烷溶液，1.74mL，
2.79mmol)。在-78℃下搅拌内容物大约10分钟，然后经由插管加入1，2-二甲基-1H-咪唑-5-甲醛(0.30g，2.4mmol)的THF(20mL)溶液，并在-78℃下搅拌10分钟。然后移除干冰浴并替换成冰水浴，并在0℃下搅拌大约一小时。接着，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，然后用EtOAc转移至分液漏斗。用饱和NH4Cl水溶液和去离子水萃取有机相，然后在MgSO4上分离并干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-10％DCM/(10％的2M NH3 MeOH的DCM溶液))纯化粗产物，得到标题化合物。MS(ESI)：C26H24ClF3N4O的质量计算值为500.2；m/z实测值为
501.4[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 8.15-8.11(m，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，2H)，7.26-7.21(m，2H)，7.59-7.55(m，1H)，6.52(d，1H)，5.97(s，1H)，4.35(s，2H)，4.13(t，J＝7.5Hz，4H)，3.49(s，3H)，2.33(s，3H)，2.28-
2.20(m，2H)。
2.79mmol)。在-78℃下搅拌内容物大约10分钟，然后经由插管加入1，2-二甲基-1H-咪唑-5-甲醛(0.30g，2.4mmol)的THF(20mL)溶液，并在-78℃下搅拌10分钟。然后移除干冰浴并替换成冰水浴，并在0℃下搅拌大约一小时。接着，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，然后用EtOAc转移至分液漏斗。用饱和NH4Cl水溶液和去离子水萃取有机相，然后在MgSO4上分离并干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-10％DCM/(10％的2M NH3 MeOH的DCM溶液))纯化粗产物，得到标题化合物。MS(ESI)：C26H24ClF3N4O的质量计算值为500.2；m/z实测值为
501.4[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 8.15-8.11(m，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，2H)，7.26-7.21(m，2H)，7.59-7.55(m，1H)，6.52(d，1H)，5.97(s，1H)，4.35(s，2H)，4.13(t，J＝7.5Hz，4H)，3.49(s，3H)，2.33(s，3H)，2.28-
2.20(m，2H)。
[0535] 使用60％CO2和40％异丙醇(+0.3％i-PrNH2)的流动相，经由使用Chiralpak AD-H柱(5μm 250×20mm)的SFC纯化{2-氮杂环丁烷-1-基-4-氯-3-[4-(三氟甲基)苄基]喹啉-6-基}(1，2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇，得到两种对映异构体。洗脱的第一对映异构体为实例22b：MS(ESI)：C26H24ClF3N4O的质量计算值为500.2；m/z实测值为501.4[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 8.15-8.11(m，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，6.51(s，1H)，5.96(s，1H)，4.35(s，2H)，
4.13(t，J＝7.5Hz，4H)，3.49(s，3H)，2.33(s，3H)，2.27-2.21(m，2H)；并且洗脱的第二对映异构体为实例22c：MS(ESI)：C26H24ClF3N4O的质量计算值为500.2；m/z实测值为501.4[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 8.12(d，J＝1.9Hz，1H)，7.74(d，J＝8.6Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23(d，J＝7.8Hz，2H)，6.50(s，1H)，5.96(s，
1H)，4.35(s，2H)，4.13(t，J＝7.5Hz，4H)，3.48(s，3H)，2.32(s，3H)，2.29-2.20(m，2H)。
4.13(t，J＝7.5Hz，4H)，3.49(s，3H)，2.33(s，3H)，2.27-2.21(m，2H)；并且洗脱的第二对映异构体为实例22c：MS(ESI)：C26H24ClF3N4O的质量计算值为500.2；m/z实测值为501.4[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 8.12(d，J＝1.9Hz，1H)，7.74(d，J＝8.6Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23(d，J＝7.8Hz，2H)，6.50(s，1H)，5.96(s，
1H)，4.35(s，2H)，4.13(t，J＝7.5Hz，4H)，3.48(s，3H)，2.32(s，3H)，2.29-2.20(m，2H)。
[0536] 实例23a：{2-氮杂环丁烷-1-基-4-氯-3-[4-(三氟甲基)苄基]喹啉-6-基}(2，6-二甲基吡啶-3-基)甲醇
[0537]
[0538] 将2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-溴-4-氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(1.09g，2.40mmol，中间体16)于N2气氛下在干燥圆底烧瓶中溶于THF(20mL)中，然后在干冰丙酮浴中冷却至-78℃。然后，在大约5分钟内经由注射器逐滴加入n-BuLi(1.6M己烷溶液，1.74mL，
2.79mmol)。在-78℃下搅拌内容物大约10分钟，然后经由插管加入2，6-二甲基-吡啶-3-甲醛(0.36g，2.6mmol)的THF(20mL)溶液，并在-78℃下搅拌10分钟。然后移除干冰浴并替换成冰水浴，再在0℃下搅拌大约一小时。接着，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，然后用EtOAc转移至分液漏斗。用饱和NH4Cl水溶液和去离子水萃取有机相，然后在MgSO4上分离并干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-100％DCM/(10％的2M NH3 MeOH的DCM溶液))纯化粗产物，得到标题化合物。MS(ESI)：C28H25ClF3N3O的质量计算值为511.2；m/z实测值为512.5+ 1
[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.99(d，J＝2.0Hz，1H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.69(d，J＝8.6Hz，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，7.44(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.24-7.18(m，2H)，
7.04(d，J＝7.9Hz，1H)，6.09(s，1H)，4.34(s，2H)，4.12(t，J＝7.6Hz，4H)，2.74(s，1H)，2.51(s，3H)，2.46(s，3H)，2.29-2.18(m，2H)。
2.79mmol)。在-78℃下搅拌内容物大约10分钟，然后经由插管加入2，6-二甲基-吡啶-3-甲醛(0.36g，2.6mmol)的THF(20mL)溶液，并在-78℃下搅拌10分钟。然后移除干冰浴并替换成冰水浴，再在0℃下搅拌大约一小时。接着，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，然后用EtOAc转移至分液漏斗。用饱和NH4Cl水溶液和去离子水萃取有机相，然后在MgSO4上分离并干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-100％DCM/(10％的2M NH3 MeOH的DCM溶液))纯化粗产物，得到标题化合物。MS(ESI)：C28H25ClF3N3O的质量计算值为511.2；m/z实测值为512.5+ 1
[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.99(d，J＝2.0Hz，1H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.69(d，J＝8.6Hz，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，7.44(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.24-7.18(m，2H)，
7.04(d，J＝7.9Hz，1H)，6.09(s，1H)，4.34(s，2H)，4.12(t，J＝7.6Hz，4H)，2.74(s，1H)，2.51(s，3H)，2.46(s，3H)，2.29-2.18(m，2H)。
[0539] 使用60％CO2和40％异丙醇(+0.3％i-PrNH2)的流动相，经由使用Chiralpak AD-H柱(5μm 250×20mm)的SFC纯化{2-氮杂环丁烷-1-基-4-氯-3-[4-(三氟甲基)苄基]喹啉-6-基}(1，2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇，得到两种对映异构体。洗脱的第一对映异构体为实例23b：MS(ESI)：C28H25ClF3N3O的质量计算值为511.2；m/z实测值为512.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.97(d，J＝1.9Hz，1H)，7.76(d，J＝7.9Hz，1H)，7.67(d，J＝8.6Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.3，1.0Hz，2H)，7.42(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.24-7.19(m，2H)，7.04(d，J＝7.9Hz，1H)，6.07(s，1H)，4.34(s，2H)，4.18-4.06(m，4H)，2.51(s，3H)，2.45(s，3H)，2.23(p，J＝7.5Hz，2H)；并且洗脱的第二对映异构体为实例23c：MS(ESI)：C28H25ClF3N3O的质量计算值为511.2；m/z实测值为512.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.96(d，J＝1.9Hz，
1H)，7.76(d，J＝7.9Hz，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，2H)，7.42(dd，J＝
8.7，2.0Hz，1H)，7.24-7.19(m，2H)，7.03(d，J＝7.9Hz，1H)，6.06(s，1H)，4.34(s，2H)，4.17-
4.08(m，4H)，2.51(s，3H)，2.44(s，3H)，2.27-2.18(m，2H)。
1H)，7.76(d，J＝7.9Hz，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，2H)，7.42(dd，J＝
8.7，2.0Hz，1H)，7.24-7.19(m，2H)，7.03(d，J＝7.9Hz，1H)，6.06(s，1H)，4.34(s，2H)，4.17-
4.08(m，4H)，2.51(s，3H)，2.44(s，3H)，2.27-2.18(m，2H)。
[0540] 实例24：(3-苄基-2，4-二氯喹啉-6-基)(吡啶-4-基)甲醇·TFA
[0541]
[0542] 在-78℃下将正丁基锂的溶液(1.6M己烷溶液，0.34mL，0.54mmol)加入到3-苄基-6-溴-2，4-二氯喹啉(0.200g，0.545mmol，中间体6：步骤c)的THF(9.6mL)溶液中，并搅拌1分钟。然后，加入异烟醛(0.058g，0.545mmol)，并使反应升温至室温。加入饱和的碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取粗产物并进行真空蒸发。经由反相HPLC(H2O/乙腈/1％TFA)纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm8.70(br.s.，2H)，8.39(s，1H)，8.01(d，J＝8.59Hz，1H)，7.89(dd，J＝2.02，8.59Hz，1H)，7.83(d，J＝5.56Hz，2H)，7.26-7.34(m，
2H)，7.19-7.25(m，1H)，7.17(d，J＝7.07Hz，2H)，6.21(s，1H)，4.48(s，2H)；MS(ESI)395.1(M+
+H)。
2H)，7.19-7.25(m，1H)，7.17(d，J＝7.07Hz，2H)，6.21(s，1H)，4.48(s，2H)；MS(ESI)395.1(M+
+H)。
[0543] 实例25：(2，4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-4-基)甲醇·TFA
[0544]
[0545] 在-78℃下将正丁基锂溶液(1.6M己烷溶液，0.177mL，0.283mmol)加入到6-溴-2，4-二氯-3-苯基喹啉(0.100g，0.283mmol，中间体1：步骤c)的THF(5mL)溶液中，并搅拌1分钟。然后，加入异烟醛(0.030g，0.283mmol)，并使反应升温至室温。加入饱和的碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取粗产物并进行真空蒸发。经由反相HPLC(H2O/乙腈/1％TFA)纯化粗产物两次，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm8.88(br.s.，2H)，8.33(s，1H)，
8.12(d，J＝8.59Hz，1H)，8.04(br.s.，2H)，7.71(d，J＝9.09Hz，1H)，7.49-7.63(m，3H)，+
7.30-7.38(m，2H)，6.25(s，1H)；MS(ESI)381.0(M+H)。
8.12(d，J＝8.59Hz，1H)，8.04(br.s.，2H)，7.71(d，J＝9.09Hz，1H)，7.49-7.63(m，3H)，+
7.30-7.38(m，2H)，6.25(s，1H)；MS(ESI)381.0(M+H)。
[0546] 实例26：(4-氯苯基)(2，4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉-6-基)甲醇
[0547]
[0548] 在-78℃下、N2中，向100mL三颈圆底烧瓶中的6-溴-2，4-二氯-3-(2-氯苯基)喹诺酮(387.5mg，1mmol，中间体2：步骤c)的无水THF(10mL)溶液中逐滴加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.52mL，1.3mmol)。继续搅拌30分钟，然后在-78℃下加入4-氯苯甲醛(140.5mg，1mmol)在无水THF(10mL)中的溶液。移除冷却浴，使混合物逐渐升温至室温，并搅拌2小时。
通过加入H2O(10mL)淬灭混合物，然后用CH2Cl2(2×50mL)萃取。在Na2SO4上干燥合并的有机相，过滤并浓缩至干，并通过制备型TLC(用石油醚/EtOAc＝1∶1进行)纯化，得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：C22H13Cl4NO的质量计算值为447，m/z实测值为447.9[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 8.38(s，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88-7.81(m，1H)，7.64-
7.56(m，1H)，7.49(d，J＝4.4Hz，2H)，7.45-7.30(m，5H)，6.02(s，1H)。
通过加入H2O(10mL)淬灭混合物，然后用CH2Cl2(2×50mL)萃取。在Na2SO4上干燥合并的有机相，过滤并浓缩至干，并通过制备型TLC(用石油醚/EtOAc＝1∶1进行)纯化，得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：C22H13Cl4NO的质量计算值为447，m/z实测值为447.9[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 8.38(s，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88-7.81(m，1H)，7.64-
7.56(m，1H)，7.49(d，J＝4.4Hz，2H)，7.45-7.30(m，5H)，6.02(s，1H)。
[0549] 实例27：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(1，2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
[0550]
[0551] 在-78℃下，将正丁基锂的己烷(1.6M，1.5mL，2.3mmol)溶液逐滴加入到搅拌中的3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(1g，2.3mmol，中间体4：步骤d)的四氢呋喃(18mL)溶液中。3分钟后，逐滴加入1，2-二甲基-1H-咪唑-5-甲醛(347mg，2.8mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。5分钟后，将烧瓶置于冰水浴中。30分钟后，加入水(10mL)，并且使两相混合物升温至23℃。在半饱和氯化钠溶液(50mL)与乙酸乙酯(100mL)之间分配混合物。水层和有机层分离开来。用硫酸钠干燥有机层，并将干燥后的溶液进行过滤。将硅胶(3g)加入滤液，并通过旋转蒸发除去溶剂，得到自由流动的粉末。将该粉末装填到用于纯化的硅胶柱上。用乙酸乙酯作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为7％甲醇-乙酸乙酯进行洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.24-8.22(m，1H)，7.86-7.84(m，
1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.68(d，J＝1.7Hz，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.58-7.54(m，2H)，
7.38-7.35(m，2H)，6.54(s，1H)，6.44-6.41(m，1H)，6.00(s，1H)，4.33(s，2H)，4.09(s，3H)，
3.47(s，3H)，2.33(s，3H)；MS(ESI)：C26H24ClN5O2的质量计算值为473.2；m/z实测值为474.0[M+H]+。
1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.68(d，J＝1.7Hz，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.58-7.54(m，2H)，
7.38-7.35(m，2H)，6.54(s，1H)，6.44-6.41(m，1H)，6.00(s，1H)，4.33(s，2H)，4.09(s，3H)，
3.47(s，3H)，2.33(s，3H)；MS(ESI)：C26H24ClN5O2的质量计算值为473.2；m/z实测值为474.0[M+H]+。
[0552] 实例28：(4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1，2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
[0553]
[0554] 在-78℃下，将正丁基锂的己烷溶液(2.5M，0.37mL，0.92mmol)逐滴加入到搅拌中的6-溴-4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(393mg，0.917mmol，中间体5：步骤c)的四氢呋喃(7mL)溶液中。2分钟后，逐滴加入1，2-二甲基-1H-咪唑-5-甲醛(125mg，1.01mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液。5分钟后，将烧瓶置于冰水浴中。30分钟后，加入水(5mL)，并且使两相混合物升温至23℃。在半饱和氯化钠溶液(25mL)与乙酸乙酯(50mL)之间分配混合物。水层和有机层分离开来。用硫酸钠干燥有机层，并将干燥后的溶液进行过滤。将硅胶(5g)加入滤液，并通过旋转蒸发除去溶剂，得到自由流动的粉末。将该粉末装填到用于纯化的硅胶柱上。用二氯甲烷作为初始洗脱液，而后将洗脱液逐级变为7％甲醇-二氯甲烷进行洗脱，得到1
标题化合物，为灰白色固体。H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.37-8.33(m，1H)，8.04(d，J＝
8.7Hz，1H)，7.72-7.66(m，1H)，7.52(d，J＝7.9Hz，2H)，7.20(d，J＝7.9Hz，2H)，6.53(s，1H)，
6.05(s，1H)，4.50(s，2H)，3.50(s，3H)，2.97-2.89(m，2H)，2.33(s，3H)，1.34-1.28(m，3H)；
MS(ESI)：C25H23ClF3N3O的质量计算值为473.1；m/z实测值为474.1[M+H]+。
标题化合物，为灰白色固体。H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.37-8.33(m，1H)，8.04(d，J＝
8.7Hz，1H)，7.72-7.66(m，1H)，7.52(d，J＝7.9Hz，2H)，7.20(d，J＝7.9Hz，2H)，6.53(s，1H)，
6.05(s，1H)，4.50(s，2H)，3.50(s，3H)，2.97-2.89(m，2H)，2.33(s，3H)，1.34-1.28(m，3H)；
MS(ESI)：C25H23ClF3N3O的质量计算值为473.1；m/z实测值为474.1[M+H]+。
[0555] 实例29：(4-氯-2-甲氧基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉-6-基)(1，2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
[0556]
[0557] 在干冰丙酮浴中，通过注射器将n-BuLi溶液(2.5M己烷溶液，0.9mL，2.25mmol)逐滴加入6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉(1.009g，2.338mmol，中间体9：步骤c)的无水THF(12.5mL)溶液中。1至2分钟后，逐滴加入1，2-二甲基-1H-咪唑-5-甲醛(359.6mg，2.897mmol)的无水THF(5mL)溶液。将反应搅拌10分钟，然后移到冰浴中，并使其升温至室温。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。加入水，并用EtOAc/THF
10∶1萃取分离的水层。用Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩。用EtOAc/乙醚1∶1研磨粗产物并过滤，用额外的乙醚冲洗。通过快速柱层析法(硅胶，0％-5％MeOH-DCM)纯化所收集的固体，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.76(d，J＝2.0Hz，1H)，8.24-8.22(m，1H)，7.84(d，J-8.6Hz，1H)，7.79-7.75(m，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.56(dd，J-8.2，0.9Hz，1H)，6.54(d，J＝0.7Hz，1H)，6.03(s，1H)，4.37(s，2H)，4.09(s，3H)，3.49(s，3H)，2.35(s，3H)；MS m/e
477.0[M+H]+。
10∶1萃取分离的水层。用Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩。用EtOAc/乙醚1∶1研磨粗产物并过滤，用额外的乙醚冲洗。通过快速柱层析法(硅胶，0％-5％MeOH-DCM)纯化所收集的固体，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.76(d，J＝2.0Hz，1H)，8.24-8.22(m，1H)，7.84(d，J-8.6Hz，1H)，7.79-7.75(m，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.56(dd，J-8.2，0.9Hz，1H)，6.54(d，J＝0.7Hz，1H)，6.03(s，1H)，4.37(s，2H)，4.09(s，3H)，3.49(s，3H)，2.35(s，3H)；MS m/e
477.0[M+H]+。
[0558] 实例30：(4-氯-2-甲氧基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉-6-基)(2，6-二甲基吡啶-3-基)甲醇
[0559]
[0560] 在干冰丙酮浴中，通过注射器将n-BuLi溶液(2.5M己烷溶液，1.6mL，4.0mmol)逐滴加入6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉(1.711g，3.964mmol，中间体9：步骤c)的无水THF(20mL)溶液中。1至2分钟后，逐滴加入2，6-二甲基烟醛(0.8mL，6.3mmol)的无水THF(6mL)溶液。将反应搅拌5分钟，然后从冷却浴中移出，并使其升温至室温。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。在水与二氯甲烷之间分配混合物。用二氯甲烷进一步萃取分离的水相。用Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-3％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.74(d，J＝2.0Hz，1H)，
8.13(dt，J＝1.8，0.7Hz，1H)，7.79(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.69(d，J＝7.9Hz，
1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.53(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝7.9Hz，1H)，6.16(d，J＝
3.3Hz，1H)，4.36(s，2H)，4.07(s，3H)，2.52(s，3H)，2.49(s，3H)；MS m/e 488.0[M+H]+。
8.13(dt，J＝1.8，0.7Hz，1H)，7.79(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.69(d，J＝7.9Hz，
1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.53(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝7.9Hz，1H)，6.16(d，J＝
3.3Hz，1H)，4.36(s，2H)，4.07(s，3H)，2.52(s，3H)，2.49(s，3H)；MS m/e 488.0[M+H]+。
[0561] 实例31：(4-氯-3-(4-氟代苄基)-2-甲氧基喹啉-6-基)(2，6-二甲基吡啶-3-基)甲醇
[0562]
[0563] 在干冰丙酮浴中，通过注射器将n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.84mL，2.1mmol)溶液逐滴加入到6-溴-4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲氧基喹啉(0.826g，2.17mmol，中间体7：步骤d)的无水THF(11mL)溶液中。1至2分钟后，逐滴加入2，6-二甲基烟醛(0.23mL，1.8mmol)的无水THF(3mL)溶液。将反应搅拌5分钟，然后从冷却浴中移出，并使其升温至室温。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。在水与二氯甲烷之间分配混合物。用二氯甲烷进一步萃取分离的水相。将合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-3％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.06(d，J＝1.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.6Hz，1H)，7.68(d，J＝7.9Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.26-7.21(m，2H)，6.97(d，J＝7.9Hz，1H)，6.94-6.89(m，2H)，6.07(s，1H)，4.22(s，2H)，4.05(s，3H)，3.77(s，1H)，
2.46(s，3H)，2.40(s，3H)。
2.46(s，3H)，2.40(s，3H)。
[0564] 实例32：3-((4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[0565]
[0566] 向含有6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(1.0g，2.32mmol，中间体10：步骤d)的烧瓶中加入THF(30mL)，得到无色均质混合物。将溶液冷却至-70℃，随后逐滴加入n-BuLi(2.5M己烷溶液，1.08mL，2.69mmol)。溶液的颜色变为不透明的深红褐色。2分钟后引入3-甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(545mg，2.94mmol)的THF(3mL)溶液。5分钟后，将反应混合物放入冰水浴中并将其搅拌30分钟，这时用NH4Cl水溶液淬灭混合物。用水进一步稀释内容物，并用EtOAc(5×40mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，置于MgSO4上方干燥，过滤并浓缩，得到黄色泡沫。将粗料置于硅胶上层析(20％EtOAc-己烷，递增至50％EtOAc)，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.06(d，J＝1.7Hz，1H)，7.84(d，J＝8.6Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.50(d，J＝8.2Hz，2H)，7.38(d，J＝
8.1Hz，2H)，4.99(dd，J＝8.0，3.3Hz，1H)，4.35(s，2H)，4.05(bs，2H)，3.82(t，J＝8.7Hz，
1H)，3.74-3.67(m，1H)，2.99-2.90(m，1H)，2.20-2.15(m，1H)，1.41(s，9H)。MS(ESI)：
C27H28ClF3N2O4的质量计算值为536.2，m/z实测值为537.2[M+H]+。
8.1Hz，2H)，4.99(dd，J＝8.0，3.3Hz，1H)，4.35(s，2H)，4.05(bs，2H)，3.82(t，J＝8.7Hz，
1H)，3.74-3.67(m，1H)，2.99-2.90(m，1H)，2.20-2.15(m，1H)，1.41(s，9H)。MS(ESI)：
C27H28ClF3N2O4的质量计算值为536.2，m/z实测值为537.2[M+H]+。
[0567] 实例33：(2，4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(3-甲基异噁唑-5-基)甲醇
[0568]
[0569] 在-78℃下将n-BuLi(1.6M己烷溶液，0.707mL，1.13mmol)逐滴加入到THF(5mL)中的6-溴-2，4-二氯-3-苯基喹啉(363mg，1.03mmol，中间体1：步骤c)和3-甲基异噁唑-5-甲醛(149mg，1.34mmol)的混合物中。在-78℃下搅拌混合物30分钟，随后移到冰浴中并搅拌30分钟。通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，并用水稀释。用EtOAc萃取混合物三次。用Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩，得到粗制标题化合物。MS(ESI)：385.0[M+H]+。
[0570] 实例34a：(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇
[0571]
[0572] 在室温下，向含有6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(1.37g，3.86mmol，中间体10：步骤d)的烧瓶中加入THF(45mL)，得到无色均质混合物。将溶液冷却至-78℃，随后逐滴加入n-BuLi(2.5M己烷溶液，1.8mL，4.5mmol)。溶液的颜色变为红褐色。4分钟后引入1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-甲醛(300mg，2.17mmol，溶于3mL THF中)，混合物的颜色在5分钟内从红褐色变为黄绿色。在45分钟内使混合物升至0℃，45分钟时用NH4Cl水溶液淬灭反应。用水进一步稀释混合物，并用EtOAc(3×150mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，置于MgSO4上方干燥，过滤并浓缩，得到淡橙色泡沫。通过在硅胶上进行FCC(2％MeOH-DCM渐增至8％MeOH-DCM)，得到标题化合物，为淡黄色无定形固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.23(s，1H)，7.78(d，J＝8.6Hz，1H)，7.56-7.47(m，3H)，7.40(d，J＝8.1Hz，2H)，6.01(d，J＝3.0Hz，1H)，4.35(s，2H)，4.06(s，3H)，3.70(s，3H)，2.14(s，3H)，2.12(s，3H)，2.09(d，J＝3.3Hz，1H)。MS(ESI)：C25H23ClF3N3O2的质量计算值为489.1；m/z实测值为490.1[M+H]+。实例34a通过手性SFC(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250×21mm，流动相：15％EtOH+
0.2％TEA，85％CO2)进行纯化。洗脱的第一对映异构体为实例34b，而洗脱的第二对映异构体为实例34c。
0.2％TEA，85％CO2)进行纯化。洗脱的第一对映异构体为实例34b，而洗脱的第二对映异构体为实例34c。
[0573] 实例35：(4-氯苯基)(2，4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)甲醇
[0574]
[0575] 在-78℃和氮气氛下将正丁基锂(1.6M的己烷溶液，0.292mL，0.467mmol)加入到6-溴-2，4-二氯-3-苯基喹啉(150mg，0.425mmol，中间体1：步骤c)的THF(1.5mL)溶液中。在-78℃下搅拌混合物5min，然后经由插管加入4-氯苯甲醛(89.6mg，0.637mmol)的THF(1.2mL)溶液。在-78℃下搅拌混合物25分钟，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液进行淬灭。用水稀释混合物，并用EtOAc(3次)萃取。用Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩。通过快速柱层析法(10％EtOAc-庚烷)纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.35(s，1H)，8.03(d，J＝8.80Hz，1H)，7.71(dd，J＝1.71，8.80Hz，1H)，7.45-7.60(m，3H)，7.30-7.41(m，6H)，6.05(d，J＝3.18Hz，1H)，2.44(d，J＝3.42Hz，1H)；MS m/e 414/415.8[M+H]+。
[0576] 体外生物学数据
[0577] Thermo 测定法
[0578] Thermo 是以荧光为基础的测定法，通过测量配体对蛋白质热稳定性的影响来估计配体结合亲和力(Pantoliano，M.W.，Petrella，E.C.，Kwasnoski，J.D.，Lobanov，V.S.，Myslik，J.，Graf，E.，Carver，T.，Asel，E.，Springer，B.A.，Lane，P.，and Salemme，F.R.(2001)High-density miniaturized thermal shift assays as a general
strategy for drug discovery.J Biomol Screen 6，429-40；Matulis，D.，Kranz，J.K.，Salemme，F.R.，and Todd，M.J.(2005)Thermodynamic stability of carbonic
anhydrase：measurements of binding affinity and stoichiometry using
ThermoFluor.Biochemistry 44，5258-66)。此方法适用于多种系统，在通过量化平衡结合常数(KD)阐释理论方面非常严格。
strategy for drug discovery.J Biomol Screen 6，429-40；Matulis，D.，Kranz，J.K.，Salemme，F.R.，and Todd，M.J.(2005)Thermodynamic stability of carbonic
anhydrase：measurements of binding affinity and stoichiometry using
ThermoFluor.Biochemistry 44，5258-66)。此方法适用于多种系统，在通过量化平衡结合常数(KD)阐释理论方面非常严格。
[0579] Thermo 实验用于监测蛋白质稳定性随温度稳定升高而发生的改变，其中，配体结合平衡使解折叠转化的中点(Tm)在较高温度处出现。解链温度的偏移(被描述为ΔTm)与配体的浓度和亲和力成比例。可将化合物效力作为单一化合物浓度处的ΔTm值的等级次序比较，或按照由浓度响应曲线所估计的KD值的等级次序比较。
[0580] RORγt Thermo 测定构建体
[0581] 就用于Thermo 测定法中的RORγt构建体来说，核苷酸序列的编号基于人RORγt的参考序列，即转录变体2，NCBI登录号：NM_001001523.1(SEQ ID NO：1)。将编码野生型人RORγt配体结合结构域(RORγt LBD)的第850-1635位核苷酸(SEQ ID NO：2)克隆进pHIS1载体中，即经修饰的pET大肠杆菌(E.coli)表达载体(Accelagen，San Diego)，该载体在克隆的插入序列上游含有框内N-端组氨酸标签和TurboTEV蛋白酶酶切位点(ENLYFQG，SEQ ID NO：3)。Thermof 测定法中使用的RORγt构建体的氨基酸序列以SEQ ID NO：4示出。
[0582] Thermo 实验是使用由Janssen Research and Discovery，L.L.C.收购3-Dimensional Pharmaceuticals，Inc.而拥有的仪器完成的。将1，8-ANS(Invitrogen)用作荧光染料。将蛋白质和化合物溶液分配进黑色的384孔聚丙烯PCR微孔板(Abgene)中，上覆一层硅油(1μL，Fluka，型号DC 200)以防止蒸发。
[0583] 对于所有实验而言，将加有条形码的分析板自动装到恒温控制的PCR型热模块上，然后以1℃/分钟的典型升温速度加热。通过利用紫外光(Hamamatsu LC6)连续照明来测定荧光，该紫外光经由光纤供应并通过带通滤光片(380-400nm，截止值＞6OD)过滤。使用滤光后检测500±25nm的CCD相机(Sensys，Roper Scientific)测量光强度，同时分别产生全部384个孔的读数，由此检测整块384孔板的荧光发射。收集各温度下的图像，比照温度来记录测定板的给定区域中的像素强度的总和。对照孔含有RORγt，但不含化合物，测定条件如下：
[0584] 0.065mg/mL RORγt
[0585] 60μM 1，8-ANS
[0586] 100mM Hepes，pH 7.0
[0587] 10mM NaCl
[0588] 2.5mM GSH
[0589] 0.002％Tween-20
[0590] 将标题化合物以预定剂量布置在母板(Greiner Bio-one)中，其中化合物用100％DMSO，以1：2比率，从高浓度10mM逐级稀释到连续的12个列中(第12列是含DMSO但不含化合物的对照孔)。使用Hummingbird毛细管移液器(Digilab)将化合物自动地直接分配到分析板中(1x＝46nL)。分配好化合物后，添加缓冲液中的蛋白质和染料，获得3μL的最终测定体积，再加入1uL硅油。
[0591] 使用下列蛋白质解折叠的热力学参数，按前文所述方法估计结合亲和力(Matulis，D.，Kranz，J.K.，Salemme，F.R.，and Todd，M.J.(2005)Thermodynamic stability of carbonic anhydrase：measurements of binding affinity and
stoichiometry using Thermo Biochemistry 44，5258-66)，参数如下：
stoichiometry using Thermo Biochemistry 44，5258-66)，参数如下：
[0592] 参考RORγtTm：47.8℃
[0593] ΔH(Tm)＝115kcal/mol
[0594] ΔCp(Tm)＝3kcal/mol
[0595] 基于细胞的生物学数据
[0596] 采用RORgt配体结合结构域(LBD)报告基因测定法或者RORgt全长(FL)报告基因测定法，评估化合物的RORgt功能调节。来自任一种测定法的数据均可用于证明化合物对RORgt活性的功能调节。
[0597] RORγt(LBD)报告基因测定法
[0598] 报告基因测定法用于测试RORγt调节性化合物对由RORγt LBD驱动的转录活化的功能活性。该测定法中使用的细胞是用两种构建体共转染的。第一构建体pBIND-RORγt LBD含有野生型人RORγt LBD，其融合至GAL4蛋白的DNA结合结构域。第二构建体pGL4.31(Promega目录号C935A)含有位于萤火虫荧光素酶上游的多个GAL4响应性DNA元件。为产生背景对照，用两种构建体类似地共转染细胞，但将第一构建体内的RORγt LBD中的AF2氨基酸基序从LYKELF(SEQ ID NO：5)变为LFKELF(SEQ ID NO：6)。已证实AF2突变可阻止共激活因子结合至RORγt LBD，从而阻止萤火虫荧光素酶的转录。该突变构建体被称为pBIND-RORγt-AF2。
[0599] 就用于报告基因测定法中的RORγt构建体来说，核苷酸序列的编号也基于人RORγt的参考序列，即转录变体2，NCBI登录号：NM_001001523.1(SEQ ID NO：1)。就野生型人RORγt LBD构建体pBIND-RORγt LBD来说，将编码野生型人RORγt LBD的第850-1635位核苷酸(SEQ ID NO：2)克隆进pBIND载体(Promega目录号E245A)中的EcoRI和NotI位点中。pBIND载体含有GAL4DNA结合结构域(GAL4 DBD)和受SV40启动子控制的海肾荧光素酶基因。
海肾荧光素酶表达用作转染效率和细胞活力的对照。就背景对照构建体pBIND-RORγt-AF2来说，使用Quik Change II定点诱变体系(Stratagene目录号200519)使RORγt LBD的AF2结构域突变。编码具有突变的AF2结构域的RORγt LBD序列的核苷酸序列以SEQ ID NO：7示出。野生型RORγt LBD和具有突变的AF2结构域的RORγt LBD的氨基酸序列分别以SEQ ID NO：8和SEQ ID NO：9示出。
海肾荧光素酶表达用作转染效率和细胞活力的对照。就背景对照构建体pBIND-RORγt-AF2来说，使用Quik Change II定点诱变体系(Stratagene目录号200519)使RORγt LBD的AF2结构域突变。编码具有突变的AF2结构域的RORγt LBD序列的核苷酸序列以SEQ ID NO：7示出。野生型RORγt LBD和具有突变的AF2结构域的RORγt LBD的氨基酸序列分别以SEQ ID NO：8和SEQ ID NO：9示出。
[0600] 用5μg pBIND-RORγt LBD或pBIND-RORγt LBD-AF2和5μg pGL4.31(Promega目录号C935A)，使用Fugene 6(Invitrogen目录号E2691)，以1∶6的DNA：Fugene 6比率，在T-75烧瓶中瞬时转染HEK293T细胞，由此执行报告基因测定法，烧瓶中至少80％的细胞汇合在一起。在批量转染24小时后，以每孔50,000个细胞的密度将细胞接种到96孔板中，孔中装有不含酚红DMEM培养基，该培养基含有5％低脂FCS和Pen/Strep。在接种6小时后，用化合物处理细胞24小时。移除培养基，并用50μL 1×Glo裂解缓冲液(Promega)裂解细胞。然后加入Dual Glo荧光素酶试剂(50μL/孔)，孵育十分钟后在Envision上读取萤火虫荧光素酶发光值。最后，加入Stop and Glo试剂(50μL/孔)，孵育十分钟后在Envision上读取海肾荧光素酶发光值。为计算化合物对RORγt活性的影响，测定萤火虫荧光素酶发光值与海肾荧光素酶发光值的比率，然后绘出了该比率与化合物浓度的关系。激动剂化合物增强RORγt驱动的荧光素酶表达，拮抗剂(即反向激动剂)化合物则降低荧光素酶表达。
[0601] RORγt(全长人)报告基因测定法
[0602] 报告基因测定法用于测试RORγt调节性化合物对全长人RORγt驱动的转录激活的功能活性。用三种不同质粒瞬时共转染该测定所用的细胞，一种在CMV启动子(pCMV-BD中NH2-Gal4-DBD：RORC-COOH，Stratagene#211342)控制下表达GAL4-DNA结合结构域(DBD)-RORγt融合蛋白，两种为报告基因质粒-GAL4启动子(pFR-Luc 2×GAL4)控制下的萤火虫荧光素酶报告基因和CMV启动子(pRL-CMV，Promega#E2261)控制下的海肾荧光素酶报告基因。全长编码序列用于人RORγt(即人RORγt的第142至1635位核苷酸)转录变体2，NCBI登录号：NM_001001523.1(SEQ ID NO：1)。在含有8.6％FBS的MEM培养基中以每孔35000个细胞的浓度将HEK293T细胞接种在96孔板中。孵育18至22小时后，通过使用具有170.5ng总DNA/孔(每孔50ng pCMV-BD-ROR加20ng pFR-Luc报告基因和0.5ng pRL-CMV报告基因加100ng载体DNA(Clontech#630440))浓度的PEI溶液来进行转染。转染4至6小时后，在具有FBS 1.1％和DMSO0.1％最终浓度的培养基中用化合物处理细胞过夜。孵育过夜(16至20小时)后，移除培养基，并用20μL 1×被动裂解缓冲液(Promega)裂解细胞10至15分钟。在加入75μL/孔萤火虫荧光素酶缓冲液后，然后加入75μL/孔海肾荧光素酶缓冲液，使用BMG LUMIstar OPTIMA酶标仪测量发光值。针对仅DMSO的值和饱和浓度的对照化合物的值将萤火虫荧光素酶值归一化，然后针对海肾荧光素酶信号进一步归一化，以计算化合物对RORγt活性的影响。通过绘制针对化合物浓度的最终海肾归一化数据来生成IC50，并针对DMSO对照来计算抑制百分数。
[0603] 人Th17测定法
[0604] 人Th17测定法测试了在有利Th17分化的条件下，RORγt调节性化合物对CD4T细胞的IL-17产量的影响。
[0605] 按照制造商的说明书(Miltenyi Biotec)，使用CD4+T细胞分离试剂盒II从健康供体的外周血单核细胞(PBMC)中分离总CD4+T细胞。将细胞重悬于补充有10％胎牛血清、青霉素、链霉素、谷氨酸盐和β-巯基乙醇的RPMI-1640培养基中，然后以1.5×105/100μL/孔的浓度加入到96孔板中。将50μL在DNSO中具有滴定浓度的化合物以0.2％的最终DMSO浓度加入到各个孔中。孵育细胞1小时，然后向各个孔中加入50μL的Th17细胞分化培养基。分化培养基中抗体和细胞因子(R&D Systems)的最终浓度为：3×106/mL抗-CD3/CD28珠(利用人T细胞活化/扩增试剂盒来制备，Miltenyi Biotec)，10μg/mL抗-IL4，10μg/mL抗-IFNγ，10ng/mL IL1β，10ng/mL IL23，50ng/mL IL6，3ng/mL TGFβ以及20U/mL IL2。在37℃和5％CO2条件下培养细胞3天。收集上清液，并按照制造商的说明书(Meso Scale Discovery)通过使用MULTI- 细胞因子分析板来测量培养物中积累的IL-17。使用Sector Imager 6000读板，并由标准曲线外推出IL-17浓度。通过GraphPad来测定IC50。
[0606] 表1.
[0607]
[0608] 表1(续)
[0609]
[0610]
[0611] 表1(续)
[0612]
[0613]
[0614] 表1所示的所有数据均为一个数据点的值或多个数据点的平均值。ND-无数据
[0615] *抑制％以0.67μM的化合物浓度示出。
[0617] 本文引用的所有文献均以引用方式并入本文。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 用作CDK抑制剂的吡唑并[1,5‑a][1,3,5]三嗪和吡唑并[1,5‑a]嘧啶衍生物 | 2020-11-02 | 0 |
| 复杂核酸序列数据的处理和分析 | 2021-01-30 | 2 |
| 条件活性生物蛋白 | 2021-03-28 | 0 |
| 生物活性动物饲料中的古细菌，制造组合物的方法和使用该组合物的方法 | 2020-11-15 | 0 |
| 肿瘤原代细胞的培养方法 | 2021-12-07 | 0 |
| BUTYRYLCHOLINESTERASES HAVING AN ENHANCED ABILITY TO HYDROLYZE ACYL GHRELIN | 2021-03-26 | 1 |
| ＣＤ３特異的結合ドメインによって引き起こされる潜在的有害事象を緩和するための抗白血球接着 | 2021-12-29 | 1 |
| IMPROVED METHOD OF MAPPING GLYCANS OF GLYCOPROTEINS IN SERUM SAMPLES | 2022-06-01 | 1 |
| METHOD OF DETERMINING DISEASE CAUSALITY OF GENOME MUTATIONS | 2023-06-10 | 1 |
| 过表达GPR160的癌症的预防、诊断和治疗 | 2021-03-04 | 0 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈