波生坦控释口服制剂
阅读：486发布：2024-01-02
专利汇可以提供波生坦控释口服制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供一种 控释 制剂及其制备方法，该制剂包含作为活性成分的波生坦、其药学上可接受的盐或 溶剂 化物、以及作为缓释辅料的亲 水 性 聚合物 。因此，可降低波生坦、其药学上可接受的盐或 溶剂化物 的 给药 次数，从而增强给药便易性及患者的依从性。此外，波生坦的口服控释制剂可有效地被制备而出。，下面是波生坦控释口服制剂专利的具体信息内容。
1.波生坦的口服控释制剂，其包含：
作为活性成分的波生坦、其药学上可接受的盐或溶剂化物；和
缓释辅料。
2.根据权利要求1所述的控释制剂，其特征在于，所述活性成分为波生坦一水合物。
3.根据权利要求1所述的控释制剂，其特征在于，所述缓释辅料为选自亲水性聚合物、不溶于水的聚合物和脂质物质中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的控释制剂，其特征在于，所述亲水性聚合物为选自羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚环氧乙烷和卡波姆中的至少一种。
5.根据权利要求3所述的控释制剂，其特征在于，所述不溶于水的聚合物为选自乙基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-三甲基氨乙基甲基丙烯酸酯共聚物中的至少一种。
6.根据权利要求3所述的控释制剂，其特征在于，所述脂质物质为选自甘油山嵛酸酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、甘油油酸酯、甘油硬脂酸酯和鲸蜡醇中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的控释制剂，其特征在于，以所述活性成分为100重量份计，所述缓释辅料的含量为0.5-200重量份。
8.根据权利要求1所述的控释制剂，其特征在于，在搅拌速度50rpm并使用磷酸盐缓冲液（pH 7.7）作为溶出介质的浆法的溶出试验中，所述活性成分具有一个小时后的溶出度
10-50%、两个小时后的溶出度20-70%、以及12个小时后的溶出度60%或以上。
9.根据权利要求1所述的控释制剂，其特征在于，在搅拌速度50rpm并使用含1.0%十二烷基硫酸钠的蒸馏水作为溶出介质的浆法的溶出试验中，所述活性成分具有一个小时后的溶出度10-50%、10个小时后的溶出度50%或以上、以及24个小时后的溶出度80%或以上。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的控释制剂，其特征在于，该控释制剂为片剂。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的控释制剂，其特征在于，可服用一天一次。
12.根据权利要求1-9中任一项所述的控释制剂，其特征在于， 该控释制剂包含：
含有所述活性成分和缓释辅料的缓释部分；及
含有与所述缓释部分含有的活性成分相同的活性成分的非缓释部分，但其与所述缓释部分相区分。
13.根据权利要求12所述的控释制剂，其特征在于，相对于所述波生坦缓释口服制剂中的总活性成分100重量份，所述非缓释部分中包含的活性成分的含量为0.1-50重量份，所述非缓释部分中包含的活性成分的含量为50-99.9重量份。
14.根据权利要求12所述的控释制剂，其特征在于，所述非缓释部分可迅速释放。
15.根据权利要求14所述的控释制剂，其特征在于，所述非缓释部分进一步包含崩解剂。
16.根据权利要求12所述的控释制剂，其特征在于，在所述缓释部分的表面形成含有肠溶聚合物的肠溶包衣层。
17.根据权利要求16所述的控释制剂，其特征在于，所述肠溶聚合物为选自醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、甲基丙烯酸：甲基丙烯酸甲酯为1:1的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、甲基丙烯酸：甲基丙烯酸甲酯为1:2的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和甲基丙烯酸：甲基丙烯酸乙酯为1:1的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸乙酯共聚物中的至少一种。
18.根据权利要求16所述的控释制剂，其特征在于，所述肠溶聚合物的含量为，相对于所述缓释部分100重量份计，1-40重量份。
19.根据权利要求12所述的控释制剂，其特征在于，该控释制剂为片剂。
20.根据权利要求19所述的控释制剂，其特征在于，所述片剂为压制包衣片剂，其中所述缓释部分形成内核，所述非缓释部分形成外壳。
21.根据权利要求19所述的控释制剂，其特征在于，所述片剂为多层片剂，而且所述缓释部分和非缓释部分分别形成各自层。
22.根据权利要求21所述的控释制剂，其特征在于，所述多层片剂包含含有活性成分的安慰剂层，其中所述安慰剂层形成与所述缓释部分和非缓释部分的层相独立的层。
23.根据权利要求19所述的控释制剂，其特征在于，所述片剂为单层片剂。
24.波生坦的口服控释制剂的制备方法，包括：
准备作为活性成分的波生坦、其药学上可接受的盐或溶剂化物；
制备含有缓释辅料及部分在步骤一中准备的活性成分的缓释部分；
制备含作为活性成分的剩余含量的非缓释部分，其中所述剩余含量为在步骤一中所准备的活性成分中除去制备缓释部分时所形成的缓释部分中包含的活性成分的含量；及将步骤二中形成的缓释部分和步骤三中形成的非缓释部分制成单个制剂。
25.波生坦的口服控释制剂的制备方法，包括：
（A）准备作为活性成分的波生坦、其药学上可接受的盐或溶剂化物；
（B）制备含有缓释辅料及部分步骤（A）中所准备的活性成分的缓释颗粒；
（C）通过压缩在步骤（B）中所制备的颗粒来制备缓释内核；
（D）制备含作为活性成分的剩余含量的非缓释颗粒，其中所述剩余含量为在步骤（A）中准备的活性成分中除去步骤（B）所制备的颗粒中包含的活性成分的含量；及（E）通过压缩由步骤（D）中准备的非缓释颗粒所包裹的步骤（C）中所制备的缓释内核来获得压制包衣片剂。
26.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，相对于步骤（A）中准备的活性成分100重量份，步骤（B）中所述活性成分的含量为50-99.9重量份，步骤（D）中所述活性成分的含量为0.1-50重量份。
27.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，待步骤（B）中制备的颗粒完成压缩后，进一步对步骤（C）中制备的缓释内核可进行肠溶包衣。
28.波生坦的口服控释制剂的制备方法，包括：
（a）准备作为活性成分的波生坦、其药学上可接受的盐或溶剂化物；
（b）制备含有缓释辅料及部分步骤（a）中所准备的活性成分的缓释颗粒；
（c）制备含作为活性成分的剩余含量的非缓释颗粒，其中所述剩余含量为在步骤（a）中准备的活性成分中除去步骤（b）所制备的颗粒中包含的活性成分的含量；及（d）将步骤（b）中所制备的缓释颗粒和步骤（c）中所制备的非缓释颗粒分别形成层的状态下通过压缩来获得多层片剂。
29.根据权利要求28所述的方法，其特征在于，所述多层片剂可包含安慰剂层，该安慰剂层是通过将步骤（d）中所包含的用于安慰剂层的颗粒与所述缓释颗粒和非缓释颗粒一同压缩来形成的，而且所述用于安慰剂层的颗粒、所述缓释颗粒和非缓释颗粒分别形成独立的层。
30.波生坦的口服控释制剂的制备方法，包括：
准备作为活性成分的波生坦、其药学上可接受的盐或溶剂化物；
准备缓释辅料；及
混合步骤一中所准备的活性成分和步骤二中所准备的缓释辅料而制成单个制剂。
31.治疗肺动脉高压的方法，其包括：
将根据权利要求1-9中任一项所述的波生坦的口服控释制剂向有需要给药的包括人的哺乳动物进行给药，一天一次。
波生坦控释口服制剂
技术领域
[0001] 本发明涉及一种波生坦（Bosentan）的口服控释制剂，更为具体地，涉及一种新型的能够增强服用便易性的波生坦的口服控释制剂。
背景技术
[0002] 波生坦（Bosentan）为用于预防由肺动脉高压引起的运动能力下降和恶化的首款内皮素受体拮抗剂（endothelin receptor antagonist，ERA）药物，其为具有化学名称，4-叔丁基-N-[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-苯磺酰胺（4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(pyrimidin-2-yl)-pyrimidin-4-yl]-benzenesulfonamide）的化合物，由化学式1表示，而且在欧洲专利号0526708 A1中公开了其为具代表性的肺动脉高压治疗剂，如今该治疗剂已上市，产品名称为Tracleer tablets（Actelion）。波生坦为主要用于肺动脉高压功能性分类II、III和IV期中的患者的药物，每天服用两次（早和晚）。
[0003] 【化学式1】波生坦为一种难溶性药物，即不溶于水，从而在pH 1.0下溶解0.1mg波生坦所需的水要100ml或更多，在pH 5.0下溶解0.1mg波生坦所需的水要50ml或更多。然而，在波生坦具有一种物理化学特性，即在pH 7.5下溶解0.1mg波生坦所需的水约要0.3ml。换言之，pH值越高，所述药物的溶解度也越大。
[0004] 此外，波生坦的半衰期较短，因此需要每天服用两次。
[0005] 这种一天两次的服用不太方便，会导致患者的依从性的降低，还错过合适的服用时间，进而提高副作用发生的可能性，因此需要找到解决这些问题的方法。然而，由于含有波生坦的药物的溶解度较低的问题，从而开发治疗制剂困难重重。
[0006] 此外，在韩国专利公布号2008-0014002中公开了用于肺动脉高压儿童患者的波生坦的分散片剂的制备技术。此技术是有关便于对儿童患者的制剂，能够提高服用的便易性或溶解度。如上所述，波生坦为不易溶解的药物，因此通常研究有关通过提高分散度来提高服用便易性的制剂技术的研发，或者通过提高溶解度来提高吸收度的制剂技术的研发。
发明内容
[0007] 技术问题本发明涉及提供一种新型的能够提高服用便易性的波生坦的口服控释制剂。
[0008] 本发明还涉及提供一种能够提高服用便易性的波生坦的口服控释制剂的制备方法。
[0009] 本发明还涉及提供一种通过使用新型的波生坦的口服控释制剂治疗肺动脉高压患者的方法。
[0010] 下面，通过以下描述本领域的普通技术人员可明确知晓以上没有提到的其他目的。
[0011] 技术方案通常，波生坦是通过改善分散性来提高服用便易性，或通过改善溶解度来提高吸收度，而发明人通过在波生坦上应用缓释辅料来完成新型的能够提高服用便易性的口服制剂。
[0012] The active ingredient may be bosentan monohydrate.根据本发明的一个示例性实施例，波生坦的口服控释制剂包含作为活性成分的波生坦或者其药学上可接受的盐或溶剂化物、以及缓释辅料。
[0013] 所述活性成分可以为波生坦一水合物。
[0014] 所述缓释辅料可以为选自亲水性聚合物、不溶于水的聚合物和脂质物质中的至少一种。
[0016] 所述溶于水的聚合物可以为选自乙基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、和聚（丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、三甲基氨乙基甲基丙烯酸酯（trimethylammonioethyl methacrylate））共聚物中的至少一种。
[0017] 所述脂质物质可以为选自甘油山嵛酸酯（glyceryl behenate）、棕榈酸硬脂酸甘油酯（glyceryl palmitostearate）、甘油油酸酯（glyceryl oleate）、甘油硬脂酸酯（glyceryl stearate）和鲸蜡醇中的至少一种。
[0018] 所述缓释辅料的含量可以为相对于所述活性成分100重量份的0.5~200重量份。
[0019] 在搅拌速度50rpm并使用磷酸盐缓冲液（pH 7.7）作为溶出介质的浆法的溶出试验中，所述波生坦的口服控释制剂可具有一个小时后的所述活性成分的溶出度10-50%、两个小时后的所述活性成分的溶出度20-70%、以及12个小时后的所述活性成分的溶出度60%或以上。
[0020] 在搅拌速度50rpm并使用含1.0%十二烷基硫酸钠的蒸馏水作为溶出介质的浆法的溶出试验中，所述波生坦的口服控释制剂可具有一个小时后的所述活性成分的溶出度10-50%、10个小时后的所述活性成分的溶出度50%或以上、以及24个小时后的所述活性成分的溶出度80%或以上。
[0021] 所述波生坦的口服控释制剂可以为片剂。
[0022] 所述片剂可以为素片或包衣片。
[0023] 所述波生坦的口服控释制剂可适合服用一天一次。
[0024] 所述波生坦的口服控释制剂可包含：缓释部分，该部分含有所述活性成分和缓释辅料；和非缓释部分，该部分含有与所述缓释部分中所包含的活性成分相同的活性成分，但与所述缓释部分相区分。
[0025] 相对于所述波生坦控释口服制剂中的总活性成分100重量份，所述非缓释部分中包含的活性成分的含量为0.1-50重量份，所述非缓释部分中包含的活性成分的含量为50-99.9重量份。
[0026] 所述非缓释部分可迅速释出。
[0027] 所述非缓释部分可进一步包含崩解剂。
[0028] 在所述缓释部分的表面进一步形成含有肠溶聚合物的肠溶包衣层。
[0029] 所述肠溶聚合物可以为选自醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素（cellulose acetate phthalate）、甲基丙烯酸：甲基丙烯酸甲酯为1:1的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、甲基丙烯酸：甲基丙烯酸甲酯为1:2的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和甲基丙烯酸：甲基丙烯酸乙酯为1:1的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸乙酯共聚物中的至少一种。
[0030] 所述肠溶聚合物的含量为相对于所述缓释部分100重量份的1-40重量份。
[0031] 所述波生坦的口服控释制剂可以为片剂。
[0033] 所述片剂可以为多层片剂，其中所述缓释部分和非缓释部分可分别形成层。
[0034] 所述多层片剂可包含未含活性成分的安慰剂层（placebo layer），所述安慰剂层除了具有由所述缓释部分和非缓释部分所形成的各自的层外，还具有单独的层。
[0035] 所述片剂可以为单层片剂。
[0036] 此外，本发明一个示例性实施例的波生坦的口服控释制剂的制备方法可包括：准备作为活性成分的波生坦、其药学上可接受的盐或溶剂化物；制备含有缓释辅料及部分在步骤一中所准备的活性成分的缓释部分；制备含作为活性成分的剩余含量的非缓释部分，其中所述剩余含量为在步骤一所准备的活性成分中除去步骤二所形成的缓释部分中包含的活性成分的含量；及将在步骤二中形成的缓释部分和步骤三中形成的非缓释部分制成单个制剂。
[0037] 此外，本发明一个示例性实施例的波生坦的口服控释制剂的制备方法可包括：（A）准备作为活性成分的波生坦、其药学上可接受的盐或溶剂化物；（B）制备含有缓释辅料及部分步骤（A）中所准备的活性成分的缓释颗粒；（C）通过压缩在步骤（B）中所制备的颗粒来制备缓释内核；（D）制备含作为活性成分的剩余含量的非缓释颗粒，其中所述剩余含量为在步骤（A）中准备的活性成分中除去步骤（B）所制备的颗粒中包含的活性成分的含量；
及（E）通过压缩由步骤（D）中准备的非缓释颗粒所包裹的步骤（C）中所制备的缓释内核来获得压制包衣片剂。
及（E）通过压缩由步骤（D）中准备的非缓释颗粒所包裹的步骤（C）中所制备的缓释内核来获得压制包衣片剂。
[0038] 相对于步骤（A）中准备的活性成分100重量份，步骤（B）中活性成分的含量可以为50-99.9重量份，步骤（D）中活性成分的含量则可以为0.1-50重量份。
[0039] 待步骤（B）中制备的颗粒完成压缩后，进一步对步骤（C）中制备的缓释内核可进行肠溶包衣。
[0040] 此外，在其他实施例中，本发明一个示例性实施例的波生坦的口服控释制剂的制备方法可包括：（a）准备作为活性成分的波生坦、其药学上可接受的盐或溶剂化物；（b）制备含有缓释辅料及部分步骤（a）中所准备的活性成分的缓释颗粒；（c）制备含作为活性成分的剩余含量的非缓释颗粒，其中所述剩余含量为在步骤（a）中准备的活性成分中除去步骤（b）所制备的颗粒中包含的活性成分的含量；及（d）将步骤（b）中所制备的缓释颗粒和步骤（c）中所制备的非缓释颗粒分别形成层的状态下通过压缩来获得多层片剂。
[0041] 所述多层片剂可包含安慰剂层，在步骤（d）中通过加入用于安慰剂层的颗粒并将所述用于安慰剂层的颗粒与所述缓释颗粒和非缓释颗粒一同压缩来形成所述多层片剂。此时，所述用于安慰剂层的颗粒可被压缩并形成与所述缓释颗粒和非缓释颗粒的层相独立的层。
[0042] 此外，在另一方面，根据本发明一个示例性实施例的波生坦的口服控释制剂的制备方法可包括：准备作为活性成分的波生坦、其药学上可接受的盐或溶剂化物；准备缓释辅料；及混合步骤一种所准备的活性成分和步骤二中所准备的缓释辅料而制成单个制剂。
[0044] 有益效果根据本发明，可降低波生坦、其药学上可接受的盐或溶剂化物的给药次数，从而增强给药便易性及患者依从性。此外，可提供治疗效果，并且还能降低副作用。此外，还能有效地制备本发明的波生坦的口服控释制剂。
附图说明
附图说明
[0045] 图1为展示了实施例1-3的波生坦的口服控释制剂的溶出试验结果的图表。
[0046] 图2为展示了实施例4-5的波生坦的口服控释制剂的溶出试验结果的图表。
[0047] 图3为展示了实施例6-7的波生坦的口服控释制剂的溶出试验结果的图表。
[0048] 图4为展示了实施例11-12的波生坦的口服控释制剂的溶出试验结果的图表。
[0049] 图5为展示了实施例13-14的波生坦的口服控释制剂的溶出试验结果的图表。
[0050] 图6为展示了实施例18和20的波生坦的口服控释制剂的溶出试验结果的图表。
[0051] 图7为展示了实施例22和23的波生坦的口服控释制剂的溶出试验结果的图表。
[0052] 图8为说明本发明一个示例性实施例的波生坦的口服控释制剂的制备方法的流程图。
具体实施方式
[0053] 结合附图及以下将要描述的实施例，能够明确本发明的优点和特别、以及所能达成的方法。然而，本发明不受以下表述的实施例的限制，可进行各种形式的改变。所述实施例仅为完整地说明本发明的内容而提供，而且为了使本领域的普通技术人员能够完全理解本发明的范围而提供，本发明的范围应由权利要求书所限定。除非本说明书中另有说明，“波生坦”通常包含化学式1的波生坦{4-叔丁基-N-[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-苯磺酰胺}、其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0054] 【化学式1】所述“口服控释制剂”是指，一种向包括人的哺乳动物能口服给药的药物制剂中能按期望控制活性成分的释放的制剂。
[0055] 所述“缓释”是指，为了维持长时间的药效而经过长时间缓慢地释放活性成分的释放类型，例如零级释放型。
[0056] 所述“缓释辅料”是指，加入包含需要缓释的活性成分的制剂中的物质，根据对水的溶解度和特性，有如亲水性聚合物、不溶于水的聚合物或脂质物质。
[0057] 所述“亲水性聚合物”是指可溶解于水或吸收水以产生粘度的药物添加剂，而且可以为选自羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚环氧乙烷和卡波姆中的至少一种，但不限于此。
[0058] 所述“不溶于水的聚合物”是指不溶于水的药物添加剂，其可以为选自乙基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-三甲基氨乙基甲基丙烯酸酯共聚物中的至少一种，但不限于此。
[0059] 所述“脂质物质”是指不与水混合的物质，其可以为选自选自甘油山嵛酸酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、甘油油酸酯、甘油硬脂酸酯和鲸蜡醇中的至少一种，但不限于此。
[0060] 所述“非缓释”是指与缓释相比在较短时间内释放并吸收活性成分的类型。所述非缓释可以为迅速释放，而且迅速释放是指快速崩解制剂而使活性成分被迅速溶解或吸收。为了迅速释放，所制剂中可进一步包含崩解剂。
[0061] 所述“肠溶聚合物”为pH依赖型聚合物，即在低pH值下无法溶解而在高pH值下可溶解，其可以为选自醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素（cellulose acetate phthalate）、甲基丙烯酸：甲基丙烯酸甲酯为1:1的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物，邻苯二甲酸醋酸纤维素，甲基丙烯酸：甲基丙烯酸甲酯为1:2的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和甲基丙烯酸：甲基丙烯酸乙酯为
1:1的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸乙酯共聚物中的至少一种，但不限于此。
1:1的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸乙酯共聚物中的至少一种，但不限于此。
[0062] 下面，将进一步详细说明本发明。
[0063] 根据本发明一个示例性实施例的波生坦的口服控释制剂可包含作为活性成分的波生坦、其药学上可接受的盐或溶解化物，优选地还包含缓释辅料，从而通过所述缓释辅料能使难溶的波生坦缓慢释放。此时，选自亲水性聚合物、不溶于水的聚合物和脂质物质中的至少一种可用作所述缓释辅料，以免波生坦的溶解度达到速控步骤（rate-determining step），获得期望的缓释样态，而且释放速率可通过各种方法进行控制，从而完成缓释。
[0064] 所述缓释辅料的含量可以为相对于所述活性成分100重量份的0.5-200重量份，优选为1-150重量份。低于所述上述范围时，难以获得缓释样态，而且超过上述范围时，由于释放拖得太长而不能吸收，反而排出，从而使所述活性成分流失。
[0065] 通过上述组合物，可以使波生坦缓慢释放，从而能够降低本发明一个实施例中的波生坦控释口服制剂的服用次数，优选地一天可服用一次。
[0066] 为了实现一天服用一次，本发明一个实施例中的波生坦的口服控释制剂可包含所述活性成分和缓释辅料而进行缓慢释放。亦即，所述活性成分可与所述缓释辅料进行混合而形成单个制剂，从而完成所述单个制剂的缓释。此时，所述波生坦的口服控释制剂可以为片剂。所述片剂可以为素片或包衣片。
[0067] 此外，本发明一个实施例中的波生坦的口服控释制剂可包含：缓释部分，该缓释部分包含所述活性成分和缓释辅料；和非缓释部分，该非缓释部分包含与所述缓释部分中所含有的活性成分相同的活性成分，但与所述缓释部分相区分。
[0068] 对于后者，由于待所述非缓释部分的活性成分早于所述缓释部分的活性成分释放后所述缓释部分中所含的活性成分持续释放而出，从而使后者具有持续性效果。
[0069] 相对于波生坦口服控释制剂的总活性成分100重量份，所述非缓释部分中活性成分的含量可以为0.1-50重量份，优选为10-50重量份。此外，相对于波生坦口服控释制剂的总活性成分100重量份，所述缓释部分中活性成分的含量可以为50-99.9重量份，优选为50-90重量份。在上述范围内，可降低由于血液浓度的急增而产生的副作用的顾虑，还可降低药效的持续时间较短而产生的顾虑。
[0070] 所述非缓释部分可进一步包含崩解剂，而随着崩解提高所述活性成分的释放速率。
[0071] 通过进一步在所述缓释部分的表面上制备含有肠溶聚合物的肠溶包衣层，所述缓释部分中含有的活性成分通过口服时可在肠内释放，而不在胃里释放。由于存在所述肠溶包衣层，所述缓释部分中含有的活性成分可被传送到具有高pH的肠内且还未崩解，然而所述非缓释部分的活性成分是在崩解后传送到肠内的。由于波生坦在高pH下更容易溶解，被传送到肠内并立即释放、崩解的所述非缓释部分的波生坦会迅速溶解并被吸收，然而被传送到肠内并未崩解的所述缓释部分的活性成分会在肠内开始释放，而且经过长时间缓慢地进行释放并被吸收。结果，使所述活性成分的初始血液浓度在有效范围内，并且能够维持一定时间，从而可提高用于一天一次给药的制剂的效果。相对于所述缓释部分100重量份，所述肠溶聚合物的含量可以为1-40重量份，优选为3-30重量份。当所述浓度超过上述范围时，所述活性成分的释放极其缓慢，从而可降低生物利用度，当所述浓度低于上述范围时，所述活性成分会在胃中释放，从而大幅度提高所述初始血液浓度，会导致副作用。
[0072] 在搅拌速度50rpm并使用pH 7.7的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的浆法的溶出试验中，所述波生坦的口服控释制剂可具有一个小时后的所述活性成分的溶出度10-50%、两个小时后的溶出度20-70%、以及12个小时后的溶出度60%或以上。在另一条件下，在搅拌速度50rpm并使用含1.0%十二烷基硫酸钠的蒸馏水作为溶出介质的浆法的溶出试验中，所述波生坦的口服控释制剂可具有一个小时后的所述活性成分的溶出度10-50%、10个小时后的溶出度50%或以上、以及24个小时后的溶出度80%或以上。在上述范围内所述浓度迅速达到有效血液浓度后，长时间维持所述浓度而使药效持续下去，从而使给药次数降低到一天一次。此外，还能减少可能引起的副作用。
[0073] 所述波生坦的口服控释制剂可制备成各种剂型，包括粉剂、颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、成套制剂。所述缓释部分可以为缓释粉剂、缓释颗粒剂或缓释丸剂，所述非缓释部分可以为非缓释粉剂、非缓释颗粒剂或非缓释丸剂。通过混合所述缓释部分与非缓释部分来获得单个制剂，或者混合所述部分并将混合物装入胶囊或将混合物制成片剂形式来获得单个制剂。
[0074] 尽管本发明不受限制，所述波生坦的口服控释制剂可以为片剂，而且该片剂可以为单层片剂、压制包衣片剂或多层片剂。
[0075] 所述单层片剂可以是通过混合构成所述缓释部分的缓释颗粒与构成所述非缓释部分的非缓释颗粒并将所述混合物制成单层的片剂形式而制成的。
[0076] 对于所述压制包衣片剂，所述缓释部分形成内核，而所述非缓释部分则形成外壳，从而具有短半衰期的所述波生坦的血液浓度可均匀地维持很长时间，优选地可维持24小时。所述多层片剂为由所述缓释部分和非缓释部分分别形成的层组成，从而可容易控制所述缓释和非缓释，而且所述波生坦的血液浓度可均匀地维持很长时间，优选地维持24小时。
[0077] 所述波生坦的口服控释制剂中含有的活性药物成分（API）可根据患者的体重、年龄、性别和病症而有所不同，对于成年人，作为活性药物成分的波生坦可通常一天给药32.25mg、62.5mg、125mg或250mg剂量。照惯例，所述含有波生坦的制剂一天可给药两次，然而本发明的含有波生坦的制剂一天可给药一次，从而提高给药便易性。亦即，根据本发明一个示例性实施例的治疗肺动脉高压的方法，即将本发明的波生坦的口服控释制剂通过一天一次口服向需要给药的包括人的哺乳动物提供，治疗肺动脉高压，而且改善口服便易性及患者依从性。此外，不仅能提高治疗效果，而且还能降低副作用。需要给药的包括人的哺乳动物是指患有肺动脉高压的哺乳动物。
[0079] 亦即，所述波生坦的口服控释制剂可通过使用添加剂，如药学上可接受的和生理上可接受的稀释剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、包衣剂、溶胀剂、润滑剂、助流剂或矫味剂，来制成合适的制剂。
[0080] 所述崩解剂可以为，如羧甲基淀粉钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、膨润土、蒙脱石、硅酸镁铝、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、海藻酸、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮（crospovidone），碳酸氢钠或柠檬酸，这些可单独使用或混合使用，但不限于此。
[0081] 为了改善颗粒的制片能力及片剂的溶出度，可进一步加入粘合剂。所述粘合剂可以为，如微晶纤维素、明胶、聚乙二醇、天然或合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮（聚维酮）、聚乙烯醇、共聚维酮、progelatinized淀粉、淀粉，羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素，但不限于此。
[0083] 进一步，可包含润滑剂。该润滑剂可以为，如滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠、十二烷基硫酸钠、氢化植物油、聚乙二醇、甘油山嵛酸酯、甘油单油酸酯或甘油单硬脂酸酯，但不限于此。
[0084] 此外，有选择地包含乳化剂或表面活性剂，如月桂基硫酸酯钠、泊洛沙姆、聚山梨醇酯或山梨糖醇衍生物，或者包含增溶剂，如聚乙二醇、中链甘油三酯、异丙衍生物或吡咯烷酮衍生物。
[0086] 结合图8，将进一步详细说明本发明一个示例性实施例的波生坦控释口服制剂的制备方法。图8为说明本发明一个示例性实施例的波生坦的口服控释制剂的制备方法的流程图。
[0087] 如图8所示，本发明一个示例性实施例的波生坦的口服控释制剂的制备方法可通过活性成分的准备、缓释部分的制备、非缓释部分的制备及独立制剂的制备来实现。亦即，所述方法包括：准备作为活性成分的波生坦、其药学上可接受的盐或溶剂化物；制备含有缓释辅料及部分在步骤一中所准备的活性成分的缓释部分；制备含作为活性成分的剩余含量的非缓释部分，其中所述剩余含量为在步骤一所准备的活性成分中除去步骤二所形成的缓释部分中包含的活性成分的含量；及将步骤二中制备的缓释部分和步骤三中制备的非缓释部分制成单个制剂。所述缓释部分的制备和非缓释成分的制备没有先后顺序，可依次或不同顺序进行。
[0088] 为了进一步详细说明所述制剂，如压制包衣片剂，所述波生坦的口服控释制剂可通过以下方法进行：（A）准备作为活性成分的波生坦、其药学上可接受的盐或溶剂化物；（B）制备含有缓释辅料及部分步骤（A）中所准备的活性成分的缓释颗粒；（C）通过压缩在步骤（B）中所制备的颗粒来制备缓释内核；（D）制备含活性成分的剩余含量的非缓释颗粒，其中所述剩余含量为在步骤（A）中准备的活性成分中除去步骤（B）所制备的颗粒中包含的活性成分的含量；及（E）通过压缩由步骤（D）中准备的非缓释颗粒所包裹的步骤（C）中所制备的缓释内核来获得压制包衣片剂。
[0089] 步骤（A）中活性成分的准备可通过购买波生坦一水合物来进行。在步骤（B）中，能够制成片剂的颗粒的准备可通过混合所述波生坦一水合物、缓释辅料和适当添加剂来进行。在步骤（C）中，片剂可通过压缩步骤（B）中所制备的缓释颗粒来制备，而后可进行包衣，以控制片剂的释放时间并改善稳定性。在步骤（D）中，非缓释颗粒可通过添加并混合活性成分和所需的添加剂来制备（优选为，速释颗粒中添加至少一种包含崩解剂的添加剂）。在步骤（E）中，片剂可通过将步骤（C）中制备的缓释内核和步骤（D）中制备的非缓释颗粒送往压制包衣压片机来制备。在此步骤中，实施包衣时为了改善产品的的质量。步骤（B）、（C）和（D）可没有先后顺序，可依次或不同顺序进行。
[0090] 相对于步骤（A）中制备的活性成分100重量份，步骤（B）中国的活性成分的含量可以为50-99.9重量份，步骤（D）中的活性成分的含量可以为0.1-50重量份。
[0091] 此外，步骤（C）中制备的缓释内核可通过压缩步骤（B）中制备的颗粒并实施肠溶包衣来进行制备。亦即，所述缓释内核可通过压缩步骤（B）中制备的颗粒或用水溶性聚合物将所述颗粒包衣，然后用肠溶聚合物包衣表面，以使之具有肠溶特性。
[0092] 此外，所述波生坦的口服控释制剂可被制成多层片剂，其步骤如下：（a）准备作为活性成分的波生坦、其药学上可接受的盐或溶剂化物；（b）制备含有缓释辅料及部分步骤（a）中所准备的活性成分的缓释颗粒；（c）制备含作为活性成分的剩余含量的非缓释颗粒，其中所述剩余含量为在步骤（a）中准备的活性成分中除去步骤（b）所制备的颗粒中包含的活性成分的含量；及（d）将步骤（b）中所制备的缓释颗粒和步骤（c）中所制备的非缓释颗粒分别形成层的状态下通过压缩来获得多层片剂。上述步骤（a）、（b）和（c）与上述步骤(A)、(B)和(D)相对应。在步骤（d）中，可通过压缩分别由步骤(b)和(c)制成的颗粒并使用多层片剂压片机分别形成各自层来制备多层片剂。所述多层片剂可悲制成双层片剂，或制成含有安慰剂层的三层片剂，该安慰剂层不含油活性成分。步骤（b）和（c）没有顺序限制，可依次或不同顺序进行。
[0093] 例如，所述多层片剂可包含安慰剂层，而且可在步骤（d）中通过加入用于安慰剂层的颗粒并与所述缓释颗粒和非缓释颗粒一起进行压缩形成各自独立的层来获得。
[0094] 此外，所述波生坦的口服控释制剂的另一个实施例可通过以下步骤完成:制备作为活性成分的波生坦、其药学上可接受的盐或溶剂化物；准备缓释辅料；及混合步骤一种所准备的活性成分和步骤二中所准备的缓释辅料而制成单个制剂。所述活性成分的准备与本发明一个示例性实施例的准备过程相对应，而且所述缓释辅料的准备和单独制剂的制备与所述缓释部分的制备和一个示例性实施例的制剂过程相对应。亦即，所述波生坦的口服控释制剂可根据说明的一个示例性实施例中上述描述的方法进行制备，但其中不包括非缓释部分的制备。通过上述方法制成的波生坦的口服控释制剂可缓慢地进行释放。
[0096] 此外，本发明的制剂可通过本领域中的合适方法制备而成，如可参考Remington’s Pharmaceutical Science (the latest issue), Mack Publishing Company, Easton, PA。
[0097] 所述波生坦的口服控释制剂的描述和所述波生坦的口服控释制剂的制备方法的描述除非相左，可同时适用。
[0098] 下面，结合实施例1-28和实验实施例1-6，将进一步详细说明本发明。在以下实施例和实验实施例中所用的化合物为市售的具有高质量的化合物。除非另有说明，购买并使用了列在药学辅料手册（Handbook of Pharmaceutical Excipient）中的材料。
[0099] <实施例1>波生坦的口服控释制剂的制备（压制包衣片剂）1）含波生坦的缓释内核的制备
通过使用表1中的实施例1所描述的缓释层的组合物和含量，制备1,000T量的制剂。
用20号网筛过滤波生坦一水合物、卡波姆、玉米淀粉和预胶化淀粉，然后混合10分钟。所述混合物中加入用35号网筛过滤甘油山嵛酸酯和硬脂酸镁并混合3分钟，从而制备含波生坦的缓释颗粒。利用备有6.5mm圆形凸模的旋转压片机（rotary press，ZPS-8，中国）压制成缓释内核。另外，将羟丙基甲基纤维素2910和聚乙二醇6,000溶解于80%乙醇中，从而制备初级包衣溶液。另外，通过将HPMC-AS溶解于乙醇-二氯甲烷（1：1）混合液中，制备肠溶包衣层。用肠溶包衣层涂覆所述初级包衣片剂，从而获得表面上形成肠溶包衣层的、含波生坦的缓释内核。
通过使用表1中的实施例1所描述的缓释层的组合物和含量，制备1,000T量的制剂。
用20号网筛过滤波生坦一水合物、卡波姆、玉米淀粉和预胶化淀粉，然后混合10分钟。所述混合物中加入用35号网筛过滤甘油山嵛酸酯和硬脂酸镁并混合3分钟，从而制备含波生坦的缓释颗粒。利用备有6.5mm圆形凸模的旋转压片机（rotary press，ZPS-8，中国）压制成缓释内核。另外，将羟丙基甲基纤维素2910和聚乙二醇6,000溶解于80%乙醇中，从而制备初级包衣溶液。另外，通过将HPMC-AS溶解于乙醇-二氯甲烷（1：1）混合液中，制备肠溶包衣层。用肠溶包衣层涂覆所述初级包衣片剂，从而获得表面上形成肠溶包衣层的、含波生坦的缓释内核。
[0100] 2）含波生坦的非缓释（速释）颗粒的制备通过使用表1中的实施例1所描述的非缓释层的组合物和含量，制备1,000T量的制剂。用20号网筛过滤波生坦一水合物、玉米淀粉和预胶化淀粉，然后混合10分钟。另外，通过在水中溶解聚乙烯吡咯烷酮来制备结合溶液，然后用该结合溶液捏合所述混合物。在
50℃下，干燥所述捏合产物至水分含量少于3.0%，然后用24号网筛进行过滤。用24号网筛过滤羟基乙酸淀粉钠和甘油山嵛酸酯并添加到所述过滤的材料中，然后混合10分钟。其中加入用35号网筛过滤的硬脂酸镁，然后混合3分钟，从而制备出含波生坦的速释颗粒。
50℃下，干燥所述捏合产物至水分含量少于3.0%，然后用24号网筛进行过滤。用24号网筛过滤羟基乙酸淀粉钠和甘油山嵛酸酯并添加到所述过滤的材料中，然后混合10分钟。其中加入用35号网筛过滤的硬脂酸镁，然后混合3分钟，从而制备出含波生坦的速释颗粒。
[0101] 3）含波生坦的控释片剂的制备向备有12mm圆形凸模的压制包衣压片机（RUD-1,德国）中送入1）中所制备的含波生坦的缓释内核和2）中所制备的含波生坦的速释颗粒，制成压制包衣片剂。另外，在80%乙醇中溶解羟丙基甲基纤维素2910、氧化钛、聚乙二醇400和氧化铁黄，从而制备包衣溶液。
将压制片剂放入包衣机（SFC-30F, 韩国）内，然后用包衣溶解进行涂覆，从而获得含波生坦的控释片剂。
将压制片剂放入包衣机（SFC-30F, 韩国）内，然后用包衣溶解进行涂覆，从而获得含波生坦的控释片剂。
[0102] <实施例2>波生坦的口服控释制剂的制备（压制包衣片剂）在使用表1中实施例2的组合物和含量来制备含波生坦的缓释内核的过程中，除了用羟丙基甲基纤维素2208代替卡波姆之外，如实施例1描述，制备波生坦的口服控释制剂。
[0103] <实施例3>波生坦的口服控释制剂的制备（压制包衣片剂）在使用表1中实施例3的组合物和含量来制备含波生坦的缓释内核的过程中，除了用聚氧化乙烯代替卡波姆之外，如实施例1描述，制备波生坦的口服控释制剂。
[0104] <实施例4和5>波生坦的口服控释制剂的制备（压制包衣片剂）在使用表1中实施例4和5的组合物和含量来制备含波生坦的缓释内核的过程中，除了增加卡波姆的量之外，如实施例1描述，制备波生坦的口服控释制剂。
[0105] <实施例6和7>波生坦的口服控释制剂的制备（压制包衣片剂）除了根据表1中实施例6和7的组合物和含量来改变缓释内核或速释颗粒中的波生坦一水合物的含量之外，如实施例1描述，制备波生坦的口服控释制剂。
[0106] 【表1】<实施例8>波生坦的口服控释制剂的制备（双层片剂）
1）含波生坦的缓释颗粒的制备
通过使用表2中的实施例8所描述的缓释层的组合物和含量，制备1,000T量的制剂。
用20号网筛过滤波生坦一水合物、聚乙烯吡咯烷酮（总使用量的66.7wt％），胶态二氧化硅、预胶化淀粉、甘露醇和十二烷基硫酸钠，然后混合10分钟。另外，在蒸馏水中溶解聚乙烯吡咯烷酮（总使用量的33.3wt％），从而制备结合溶液，然后加入到混合物中并与之进行捏合。利用流化床干燥机（SFC-lab, Freund,日本）干燥所述捏合颗粒至水分含量少于3%。
用20号网筛过滤所述干燥颗粒。在所述过滤产物中加入经20号网筛过滤的羟丙基甲基纤维素（粘度：4,000 mPa·s），然后混合20分钟。待完成混合后，加入经35号网筛过滤的硬脂酸镁和甘油山嵛酸酯并混合10分钟，从而制成含波生坦的缓释颗粒。
1）含波生坦的缓释颗粒的制备
通过使用表2中的实施例8所描述的缓释层的组合物和含量，制备1,000T量的制剂。
用20号网筛过滤波生坦一水合物、聚乙烯吡咯烷酮（总使用量的66.7wt％），胶态二氧化硅、预胶化淀粉、甘露醇和十二烷基硫酸钠，然后混合10分钟。另外，在蒸馏水中溶解聚乙烯吡咯烷酮（总使用量的33.3wt％），从而制备结合溶液，然后加入到混合物中并与之进行捏合。利用流化床干燥机（SFC-lab, Freund,日本）干燥所述捏合颗粒至水分含量少于3%。
用20号网筛过滤所述干燥颗粒。在所述过滤产物中加入经20号网筛过滤的羟丙基甲基纤维素（粘度：4,000 mPa·s），然后混合20分钟。待完成混合后，加入经35号网筛过滤的硬脂酸镁和甘油山嵛酸酯并混合10分钟，从而制成含波生坦的缓释颗粒。
[0107] 2）含波生坦的非缓释（速释）颗粒的制备通过使用表2中的实施例8所描述的缓释层的组合物和含量，制备1,000T量的制剂。
用20号网筛过滤波生坦一水合物、甘露醇（总使用量的81.1wt％），胶态二氧化硅（总使用量的50.0wt％），然后混合10分钟。另外，在蒸馏水中溶解聚乙烯吡咯烷酮，从而制备结合溶液，然后加入到混合物中并与之进行捏合。利用流化床干燥机（SFC-lab, Freund,日本）干燥所述捏合颗粒至水分含量少于3%。用20号网筛过滤所述干燥颗粒。在所述过滤产物中加入经20号网筛过滤的甘露醇（总使用量的18.9wt％）、交联聚维酮和胶态二氧化硅（总使用量的50.0wt％），然后混合5分钟。待完成混合后，加入经35号网筛过滤的硬脂酸镁并混合3分钟，从而制成含波生坦的非缓释颗粒。
用20号网筛过滤波生坦一水合物、甘露醇（总使用量的81.1wt％），胶态二氧化硅（总使用量的50.0wt％），然后混合10分钟。另外，在蒸馏水中溶解聚乙烯吡咯烷酮，从而制备结合溶液，然后加入到混合物中并与之进行捏合。利用流化床干燥机（SFC-lab, Freund,日本）干燥所述捏合颗粒至水分含量少于3%。用20号网筛过滤所述干燥颗粒。在所述过滤产物中加入经20号网筛过滤的甘露醇（总使用量的18.9wt％）、交联聚维酮和胶态二氧化硅（总使用量的50.0wt％），然后混合5分钟。待完成混合后，加入经35号网筛过滤的硬脂酸镁并混合3分钟，从而制成含波生坦的非缓释颗粒。
[0108] 3）含波生坦的控释片剂的制备向备有长轴15.3mm长方形凸模的多层压片机（(MRC37T, Sejong,韩国）中送入1）中所制备的含波生坦的缓释颗粒和2）中所制备的含波生坦的速释颗粒，制成双层片剂。另外，在蒸馏水中溶解Kollicoat IR White II(BASF)，从而制备包衣溶液。将制备的片剂放入包衣机（SFC-30F, 韩国）内，然后用包衣溶解进行涂覆。
[0109] <实施例9>波生坦的口服控释制剂的制备（双层片剂）在使用表2中实施例9的组合物和含量来制备含波生坦的缓释颗粒的过程中，除了用羟丙基甲基纤维素（100 mPa·s）代替羟丙基甲基纤维素（粘度：4,000 mPa·s）之外，如实施例8描述，制备波生坦的口服控释制剂。
[0110] <实施例10>波生坦的口服控释制剂的制备（双层片剂）在使用表2中实施例10的组合物和含量来制备含波生坦的缓释颗粒的过程中，除了用羟丙基甲基纤维素（15,000 mPa·s）代替羟丙基甲基纤维素（粘度：4,000 mPa·s）之外，如实施例8描述，制备波生坦的口服控释制剂。
[0111] <实施例11>波生坦的口服控释制剂的制备（双层片剂）在使用表2中实施例11的组合物和含量来制备含波生坦的缓释颗粒的过程中，除了用羟丙基甲基纤维素（100,000 mPa·s）代替羟丙基甲基纤维素（粘度：4,000 mPa·s）之外，如实施例8描述，制备波生坦的口服控释制剂。
[0112] <实施例12>波生坦的口服控释制剂的制备（双层片剂）在使用表2中实施例12的组合物和含量来制备含波生坦的缓释颗粒的过程中，除了用羟丙基甲基纤维素（200,000 mPa·s）代替羟丙基甲基纤维素（粘度：4,000 mPa·s）之外，如实施例8描述，制备波生坦的口服控释制剂。
[0113] <实施例13和14>波生坦的口服控释制剂的制备（双层片剂）在使用表2中实施例13和14的组合物和含量来制备含波生坦的缓释颗粒的过程中，除了改变羟丙基甲基纤维素（200,000 mPa·s）的量之外，如实施例12描述，制备波生坦的口服控释制剂。
[0114] 【表2】<实施例15>波生坦的口服控释制剂的制备（双层片剂）
在使用表3中实施例15的组合物和含量来制备含波生坦的缓释颗粒的过程中，除了用羟乙基纤维素代替羟丙基甲基纤维素（200,000 mPa·s）之外，如实施例12描述，制备波生坦的口服控释制剂。
在使用表3中实施例15的组合物和含量来制备含波生坦的缓释颗粒的过程中，除了用羟乙基纤维素代替羟丙基甲基纤维素（200,000 mPa·s）之外，如实施例12描述，制备波生坦的口服控释制剂。
[0115] <实施例16>波生坦的口服控释制剂的制备（双层片剂）除了在使用表3中实施例16的组合物和含量来制备含波生坦的缓释颗粒的过程中进一步使用聚氧化乙烯之外，如实施例12描述，制备波生坦的口服控释制剂。
[0116] <实施例17-19>波生坦的口服控释制剂的制备（双层片剂）除了根据表3中的实施例17、18和19的组合物和含量改变速释层和缓释层中所包含的波生坦一水合物的含量比之外，如实施例12描述，制备波生坦的口服控释制剂。
[0117] <实施例20>波生坦的口服控释制剂的制备（双层片剂）除了根据表3中的实施例20的组合物和含量改变速释层中所包含的波生坦一水合物的含量之外，如实施例12描述，制备波生坦的口服控释制剂。
[0118] <实施例21>波生坦的口服控释制剂的制备（三层片剂）利用表3中实施例21 的组合物和含量来制备包含安慰剂层的三层片剂。
[0119] 为了形成用于安慰剂层的颗粒，用20号网筛过滤甘露醇和微晶纤维素，然后混合20分钟。待完成混合后，加入经35号网筛过滤的硬脂酸镁，然后混合3分钟，从而制备用于安慰剂层的颗粒。将与实施例12的缓释颗粒相同的方法制备的缓释颗粒作为第一层、用于安慰剂层的颗粒作为第二层、以及与实施例12的速释颗粒相同的方法制备的速释颗粒作为第三层而送入多层压片机（(MRC37T, Sejong,韩国）内，从而获得三层片剂。之后，与实施例12中所描述相同，还进行包衣过程。
[0120] 【表3】<实施例22> 波生坦的口服缓释颗粒的制备（单层片剂）
通过使用表4中的实施例22所描述的缓释层的组合物和含量，制备1,000T量的制剂。
用20号网筛过滤波生坦一水合物、聚乙烯吡咯烷酮（总使用量的66.7wt％），胶态二氧化硅、预胶化淀粉、甘露醇和十二烷基硫酸钠，然后混合10分钟。另外，在蒸馏水中溶解聚乙烯吡咯烷酮（总使用量的33.3wt％），从而制备结合溶液，然后加入到混合物中并与之进行捏合。利用流化床干燥机（SFC-lab, Freund,日本）干燥所述捏合颗粒至水分含量少于3%。
用20号网筛过滤所述干燥颗粒。在所述过滤产物中加入经35号网筛过滤的甘油山嵛酸酯，然后混合30分钟。待完成混合后，加入经35号网筛过滤的硬脂酸镁，然后混合3分钟，从而制成缓释颗粒。在旋转压片机（rotary press，ZPS-8，中国）上安装11.0mm圆形凸模后，进行压片而制成片剂。另外，在蒸馏水中溶解Kollicoat IR White II(BASF)，从而获得包衣溶液。将制备的片剂放入包衣机（SFC-30F, 韩国）内，然后用包衣溶解进行涂覆。
通过使用表4中的实施例22所描述的缓释层的组合物和含量，制备1,000T量的制剂。
用20号网筛过滤波生坦一水合物、聚乙烯吡咯烷酮（总使用量的66.7wt％），胶态二氧化硅、预胶化淀粉、甘露醇和十二烷基硫酸钠，然后混合10分钟。另外，在蒸馏水中溶解聚乙烯吡咯烷酮（总使用量的33.3wt％），从而制备结合溶液，然后加入到混合物中并与之进行捏合。利用流化床干燥机（SFC-lab, Freund,日本）干燥所述捏合颗粒至水分含量少于3%。
用20号网筛过滤所述干燥颗粒。在所述过滤产物中加入经35号网筛过滤的甘油山嵛酸酯，然后混合30分钟。待完成混合后，加入经35号网筛过滤的硬脂酸镁，然后混合3分钟，从而制成缓释颗粒。在旋转压片机（rotary press，ZPS-8，中国）上安装11.0mm圆形凸模后，进行压片而制成片剂。另外，在蒸馏水中溶解Kollicoat IR White II(BASF)，从而获得包衣溶液。将制备的片剂放入包衣机（SFC-30F, 韩国）内，然后用包衣溶解进行涂覆。
[0121] <实施例23>波生坦的口服控释制剂的制备（单层片剂）除了用羟丙基甲基纤维素(200,000 mPa·s)代替甘油山嵛酸酯之外，根据表4中实施例23的组合物和含量，如实施例22描述，制备波生坦的口服控释制剂。
[0122] <实施例24>波生坦的口服控释制剂的制备（单层片剂）除了使用不同含量的波生坦一水合物之外，根据表4中实施例24的组合物和含量，如实施例23描述，制备波生坦的口服控释制剂。
[0123] <实施例25-27>波生坦的口服控释制剂的制备（单层片剂）除了使用不同粘度的羟丙基甲基纤维素之外，根据表4中实施例25、26和27的组合物和含量，如实施例23描述，制备波生坦的口服控释制剂。
[0124] <实施例28>波生坦的口服控释制剂的制备（单层片剂）除了用乙基纤维素代替甘油山嵛酸酯之外，根据表4中实施例28的组合物和含量，如实施例22描述，制备波生坦的口服控释制剂。
[0125] 【表4】<实验实施例1> 波生坦的口服控释制剂试验和含量的均匀性测试（1）
关于本发明的实施例1-7中所制备的波生坦的口服控释制剂（压制包衣片剂），通过高效液相色谱法（HPLC）测量制剂内的含量及各制剂间含量均匀性值。其结果在表5中展示。
关于本发明的实施例1-7中所制备的波生坦的口服控释制剂（压制包衣片剂），通过高效液相色谱法（HPLC）测量制剂内的含量及各制剂间含量均匀性值。其结果在表5中展示。
[0126] 检测器：紫外分光光度计（测量波长：272纳米）
柱：4.6mm×150 mm，5µm C8柱或类似柱
柱温：30℃左右
流动相：pH值为4.2的缓冲液/乙腈混合溶液（43/57）
*pH值4.2缓冲液：6.73 g无水柠檬酸溶解在1000 mL水中并用氢氧化钠溶液调节至pH4.2
流速：1.0 mL/min
进样量：10μL
分析时间：40分钟
【表5】
如表5所示，可确认，即使分别制备速释部分和缓释部分后再混合这两部分，还是从本发明所制备的波生坦控释口服制剂（压制包衣片剂）检测到波生坦试验的均匀性结果。特别地，根据含量的均匀性试验，本发明的压制包衣片剂都展示出波生坦的均匀含量，从而可确认能够使患者之间存在的偏差最小化。
柱：4.6mm×150 mm，5µm C8柱或类似柱
柱温：30℃左右
流动相：pH值为4.2的缓冲液/乙腈混合溶液（43/57）
*pH值4.2缓冲液：6.73 g无水柠檬酸溶解在1000 mL水中并用氢氧化钠溶液调节至pH4.2
流速：1.0 mL/min
进样量：10μL
分析时间：40分钟
【表5】
如表5所示，可确认，即使分别制备速释部分和缓释部分后再混合这两部分，还是从本发明所制备的波生坦控释口服制剂（压制包衣片剂）检测到波生坦试验的均匀性结果。特别地，根据含量的均匀性试验，本发明的压制包衣片剂都展示出波生坦的均匀含量，从而可确认能够使患者之间存在的偏差最小化。
[0127] <实验实施例2> 波生坦的口服控释制剂试验和含量的均匀性测试（1）关于本发明的实施例8-21中所制备的波生坦控释口服制剂（双层和三层片剂），通过使用与实验实施例1相同的方法测量制剂内的含量及各制剂间含量均匀性的值。其结果在表6中展示。
[0128] 【表6】如表6所示，实施例8-21中制备的波生坦控释口服制剂（双层和三层片剂）展示出与实验实施例1类似的结果。特别地，不论缓释辅料的种类和所述活性成的含量为如何，均可得到含量均匀的产物。因此，可确认本发明的多层片剂均具有均匀的含量，从而可最小化患者间存在的偏差。
[0129] <实验实施例3> 波生坦的口服控释制剂试验和含量的均匀性测试（1）关于本发明的实施例22-28中所制备的波生坦控释口服制剂（单层片剂），通过使用与实验实施例1相同的方法测量制剂内的含量及各制剂间含量均匀性的值。其结果在表7中展示。
[0130] 【表7】如表7所示，本发明所制备的波生坦控释口服制剂（单层片剂）展示出与实验实施例1和2类似的结果。特别地，即使缓释辅料会不同，通过本发明的制备方法得到的口服制剂的含量都均匀。因此，可确认本发明的单层片剂均具有均匀的含量，从而可最小化患者间存在的偏差。
[0131] <实验实施例4>溶出试验的结果（1）在以下条件下对实施例1-7中制备的波生坦的口服控释制剂（压制包衣片剂）进行溶出试验。其结果在图1-3中展示。
[0132] <溶出试验的条件>溶出试验的方法：根据韩国药典一般试验方法中的溶出试验（方法2，桨法）桨转速：50 rpm
溶出介质：900 ml的pH7.7的磷酸盐缓冲液
取样时间：0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、24小时
图1为展示了实施例1-3的波生坦的口服控释制剂的溶出试验结果的图表，图2为展示了实施例4-5的波生坦的口服控释制剂的溶出试验结果的图表，以及图3为展示了实施例6-7的波生坦的口服控释制剂的溶出试验结果的图表。在每个图中，x轴代表时间，y轴代表溶出度（%）。
溶出介质：900 ml的pH7.7的磷酸盐缓冲液
取样时间：0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、24小时
图1为展示了实施例1-3的波生坦的口服控释制剂的溶出试验结果的图表，图2为展示了实施例4-5的波生坦的口服控释制剂的溶出试验结果的图表，以及图3为展示了实施例6-7的波生坦的口服控释制剂的溶出试验结果的图表。在每个图中，x轴代表时间，y轴代表溶出度（%）。
[0133] 如表1-3所示，对于本发明的压制包衣片剂的实施例，根据所述缓释辅料的种类和量及所述非缓释（速释）部分和缓释部分中包含的活性成分的量，总溶出度会有所不同，然而根据利用作为溶出介质的磷酸盐缓冲液（pH7.7）的桨法的溶出试验中，所述活性成分具有一个小时后的溶出度10-50%、两个小时后的溶出度20-70%、和12个小时后的溶出度60%或以上。可确认，直至一个小时，所述速释部分会迅速溶出，但不受所述缓释部分的影响。此外，一个小时后展现的所述缓释部分的溶出度示出零级动力学（zero-order kinetics）的溶出模式，即每单位时间内溶出的活性成分的量均匀。
[0134] <实验实施例5>溶出试验的结果（2）在以下条件下对实施例8-21中制备的波生坦的口服控释制剂（多层片剂）进行溶出试验。其结果在图4-6中展示。
[0135] <溶出试验的条件>溶出试验的方法：根据韩国药典一般试验方法中的溶出试验（方法2，桨法）桨转速：50 rpm
溶出介质：900 ml的pH7.7的磷酸盐缓冲液
取样时间：0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、24小时
图4为展示了实施例11-12的波生坦的口服控释制剂的溶出试验结果的图表，图5为展示了实施例13-14的波生坦的口服控释制剂的溶出试验结果的图表，以及图6为展示了实施例18和20的波生坦的口服控释制剂的溶出试验结果的图表。在每个图中，x轴代表时间，y轴代表溶出度（%）。
溶出介质：900 ml的pH7.7的磷酸盐缓冲液
取样时间：0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、24小时
图4为展示了实施例11-12的波生坦的口服控释制剂的溶出试验结果的图表，图5为展示了实施例13-14的波生坦的口服控释制剂的溶出试验结果的图表，以及图6为展示了实施例18和20的波生坦的口服控释制剂的溶出试验结果的图表。在每个图中，x轴代表时间，y轴代表溶出度（%）。
[0136] 如表4-6所示，在本发明的多层片剂的实施例中，根据所述缓释辅料的种类和量、所述非缓释（速释）部分和缓释部分中包含的活性成分的量及所述活性成分的总重量，总溶出度会有所不同，然而在实验实施例5的溶出试验中，所述活性成分具有一个小时后的溶出度10-50%、10个小时后的溶出度50%或以上、和12个小时后的溶出度80%或以上。可确认，直至一个小时，所述速释部分会迅速溶出，但不受所述缓释部分的影响。此外，一个小时后展现的所述缓释部分的溶出度示出零级动力学（zero-order kinetics）的溶出模式，即每单位时间内溶出的活性成分的量均匀。
[0137] <实验实施例6>溶出试验的结果（3）对于实施例 22-28中所制备的波生坦的口服控释制剂（单层片剂），按照实验实施例5中描述的条件，进行溶出试验。其结果在图7中展示。
[0138] 图7为展示了实施例22和23的波生坦的口服控释制剂的溶出试验结果的图表。在图中，x轴代表时间，y轴代表溶出度（%）。
[0139] 如图7所示，在本发明的单层片剂的实施例中，根据所述缓释辅料的种类，总溶出度会有所不同，然而所述活性成分具有一个小时后的溶出度10-50%、10个小时后的溶出度50%或以上、和12个小时后的溶出度80%或以上。结果可确认，通过单层片剂的制备能够得到展现零级动力学的含波生坦的控释制剂。
[0140] 如上述说明可知，本发明的制剂可通过活性成分的缓释来延迟药物半衰期及到达最高血液浓度的时间等，从而降低服用周期，进而提高患者的依从性，而且降低由于错过合适的服用时间所引起的副作用的发生。
[0141] 亦即，研发出了一种新型的波生坦的口服控释制剂，其通过服用一天一次而展示出的优异效果能够维持24小时 ，从而达到了本发明的主要目的，即提高肺动脉高压患者的服用便易性和依从性，而且还能提高治疗效果并降低副作用的发生率，进一步提供一种通过使用波生坦的治疗肺动脉高压的新方法。
[0142] 总而言之，之前一直在通过提高分散性来改善服用便易性或可溶性，进而改善波生坦的吸收，然而本发明通过在波生坦上应用缓释辅料，来提供一种能够改善服用便易性的新型的口服控释制剂、其制备方法及治疗方法。
[0143] 【工业应用性】根据本发明，可减少波生坦、其药学上可接受的盐或溶剂化物的服用次数，从而改善服用便易性，进而提高患者的依从性。
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