促生长素抑制素受体激动剂制剂
阅读：33发布：2024-01-06
专利汇可以提供促生长素抑制素受体激动剂制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及形成以下各项的低 粘度 混合物的组合物：a)20-50重量％至少一种二酰基甘油；b)20-54重量％至少一种磷脂酰胆 碱 (PC)；c)5-15重量％至少一种 生物 相容的有机一元醇 溶剂 ；d)1至20重量％极性溶剂；e)5至150mg/ml至少一种肽促生长素抑制素受体激动剂，包括帕西瑞肽；f)任选至少一种抗 氧 化剂；其中组分a∶b的比率在40∶60至54∶46的范围内；其中预制剂形式在与过量含 水 流体 接触 时形成或者能够形成至少一种 液晶 相结构。本发明还涉及包括施用此类组合物的 治疗 方法，以及含有所述制剂的预填充的施用装置和药盒。，下面是促生长素抑制素受体激动剂制剂专利的具体信息内容。
1.一种预制剂，其包含以下各项的低粘度混合物：
a)20-50重量％至少一种二酰基甘油；
b)20-54重量％至少一种磷脂酰胆碱(PC)；
c)5-15重量％至少一种生物相容的有机一元醇溶剂；
d)1至20重量％极性溶剂
e)5至150mg/ml至少一种肽促生长素抑制素受体激动剂，包括帕西瑞肽；
f)任选至少一种抗氧化剂；
其中组分a∶b的比率在40∶60至54∶46的范围内；
其中所述预制剂在与过量含水流体接触时形成或者能够形成至少一种液晶相结构。
2.如权利要求1所述的预制剂，其中所述肽促生长素抑制素受体激动剂包括帕西瑞肽或其盐或者由帕西瑞肽或其盐组成，优选地，其中所述帕西瑞肽盐选自由氯化帕西瑞肽、乙酸帕西瑞肽、扑酸帕西瑞肽和酒石酸帕西瑞肽组成的组，并且最优选由扑酸帕西瑞肽组成。
3.如权利要求1或2所述的预制剂，其中所述肽促生长素抑制素受体激动剂由帕西瑞肽和任选地奥曲肽组成。
4.如权利要求1至3中任一项所述的预制剂，其中所述预制剂包含10至100mg/ml、更优选10至70mg/ml、例如20至60mg/ml、最优选30至60mg/ml范围内的肽促生长素抑制素受体激动剂剂量。
5.如权利要求1至4中任一项所述的预制剂，其中组分a)包括二油酸甘油酯(GDO)或由二油酸甘油酯(GDO)组成。
6.如权利要求1至5中任一项所述的预制剂，其中组分b)包括以下或由以下组成：大豆PC或具有至少95％PC头基和至少95％的具有0至3个不饱和度的C16至C20酰基链的PC。
7.如权利要求1至6中任一项所述的预制剂，其中组分c)包括以下或由以下组成：乙醇、丙醇、异丙醇或其混合物，优选乙醇。
8.如权利要求1至7中任一项所述的预制剂，其中组分d)包括水或丙二醇或其混合物并且优选包括至少2％水。
9.如权利要求1至8中任一项所述的预制剂，其中所述抗氧化剂是抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、EDTA或柠檬酸，优选EDTA。
10.如权利要求1至9中任一项所述的预制剂，其中不包括所述抗氧化剂，特别是其中不包括抗坏血酸、EDTA和/或柠檬酸。
11.如权利要求10所述的预制剂，其中组分b)包括以下或由以下组成：DOPC；DPPC，DSPC；MPPC；MSPC；PMPC；POPC；PSPC；SMPC；SOPC；SPPC及其混合物。
12.如权利要求1至11中任一项所述的预制剂，其中所述预制剂不包括碎裂剂，特别是聚氧化乙烯接枝脂质，例如聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单油酸酯(P80)。
13.如权利要求1至12中任一项所述的预制剂，其中组分a)以30-40重量％的水平存在。
14.如权利要求1至13中任一项所述保护的预制剂，其中组分b)以30-45重量％的水平存在。
15.如权利要求1至14中任一项所述的预制剂，其中组分c)以5-12重量％的水平存在。
16.如权利要求1至15中任一项所述的预制剂，其中组分d)以1.2至20重量％、优选
5至20重量％、更优选5-18重量％、最优选8-15重量％的水平存在。
17.如权利要求1至16中任一项所述的预制剂，其中组合的组分c)和d)以小于或等于30重量％、优选25重量％、更优选20重量％、例如15-30重量％范围内的总水平存在。
18.如权利要求1至17中任一项所述的预制剂，其中组分a∶b的比率在45∶55至
54∶46的范围内。
19.如权利要求1至18中任一项所述的预制剂，其中d)是水或含水流体，并且组分c∶d的比率优选在40∶60至70∶30的范围内。
20.如权利要求1至18中任一项所述的预制剂，其中d)是PG并且组分c∶d的比率优选在90∶10至25∶75的范围内。
21.如权利要求1至20中任一项所述的预制剂，其中所述预制剂具有L2相结构。
22.如权利要求1至21中任一项所述的预制剂，其包含至少一种选自表1-3所列那些的制剂。
23.如权利要求1至22中任一项所述的预制剂，其中不存在GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂和/或拮抗剂。
24.一种预填充的施用装置，其含有如权利要求1至23中任一项所述的预制剂。
25.如权利要求24所述的装置，其是注射器或注射器筒、无针头注射器、多次或单次使用的注射器、药筒或管形瓶。
26.如权利要求24至25中任一项所述的装置，其含有单剂量为1至200mg、优选1至
150mg的肽促生长素抑制素受体激动剂、优选扑酸帕西瑞肽。
27.如权利要求24至26中任一项所述的装置，其含有在预定施用之间每天约0.2至
4mg、优选每天约0.6至3mg、特别是1至2mg/天的肽促生长素抑制素受体激动剂、优选扑酸帕西瑞肽。
28.如权利要求24至27中任一项所述的装置，其含有不超过5ml、优选不超过2ml、更优选约1.5ml的施用总体积。
29.一种药盒，其包括如权利要求24至28中任一项所述的施用装置。
30.一种用于形成适于施用肽促生长素抑制素受体激动剂给(优选哺乳动物)受试者的预制剂的方法，所述方法包括形成以下各项的低粘度混合物：
a)20-50重量％至少一种二酰基甘油；
b)20-54重量％至少一种磷脂酰胆碱(PC)；
c)5-15重量％至少一种生物相容的有机一元醇溶剂；
d)1至20重量％极性溶剂
e)5至150mg/ml至少一种肽促生长素抑制素受体激动剂，包括帕西瑞肽；
f)任选至少一种抗氧化剂；
其中组分a∶b的比率在40∶60至54∶46的范围内；
并且在形成所述低粘度混合物之前将至少一种肽促生长素抑制素受体激动剂溶解或分散于所述低粘度混合物中或组分a)、b)、c)、d)和任选f)的至少一个中。
31.如权利要求30所定义的方法，其中形成的预制剂是如权利要求1至23中任一项所定义的预制剂。
32.以下各项的低粘度混合物在制备用于持续施用所述肽促生长素抑制素受体激动剂的预制剂中的用途：
a)20-50重量％至少一种二酰基甘油；
b)20-54重量％至少一种磷脂酰胆碱(PC)；
c)5-15重量％至少一种生物相容的有机一元醇溶剂；
d)1至20重量％极性溶剂
e)5至150mg/ml至少一种肽促生长素抑制素受体激动剂，包括帕西瑞肽；
f)任选至少一种抗氧化剂；
其中组分a∶b的比率在40∶60至54∶46的范围内。
33.如权利要求32所述的用途，其中所述低粘度混合物如权利要求1至23中任一项所定义。
34.一种用于治疗人类或非人类哺乳动物受试者的方法，其包括向所述受试者施用如权利要求1至23中任一项所述的预制剂。
35.如权利要求34所述的用于治疗需要其的人类或非人类哺乳动物受试者的方法，其中所述受试者患有库欣病、肢端肥大症、I型或II型糖尿病和/或其并发症、肠应激综合征、炎性疾病、炎性肠病、银屑病或类风湿性关节炎、多囊性肾病、倾倒综合征、水泻综合征、AIDS相关腹泻、化疗诱导的腹泻、急性或慢性胰腺炎和胃肠激素分泌性肿瘤、淋巴细胞恶性肿瘤或胃肠道出血。
36.如权利要求34所述用于治疗需要其的人类或非人类哺乳动物受试者的方法，其中所述受试者患有库欣病或肢端肥大症。
37.如权利要求34至36中任一项所述的方法，其包括通过以下施用：
i)肌内注射
ii)皮下注射
iii)深层皮下注射
iv)玻璃体内
v)其它胃肠外施用途径。
38.如权利要求34至37中任一项所述的方法，其包括借助预填充的施用装置、优选如权利要求24至29中任一项所述的装置施用。
39.如权利要求34至38中任一项所述的方法，其包括每20至100天、优选28至60天、更优选30至45天施用一次。
40.以下各项在制备用于体内形成用于治疗至少一种选自库欣病和肢端肥大症的疾患的贮库的低粘度预制剂药剂中的用途：
a)20-50重量％至少一种二酰基甘油；
b)20-54重量％至少一种磷脂酰胆碱(PC)；
c)5-15重量％至少一种生物相容的有机一元醇溶剂；
d)1至20重量％极性溶剂
e)5至150mg/ml至少一种肽促生长素抑制素受体激动剂，包括帕西瑞肽；
f)任选至少一种抗氧化剂；
其中组分a∶b的比率在40∶60至54∶46的范围内。
41.根据权利要求40所述的用途，其中使用的预制剂是如权利要求1至23中任一项所定义的预制剂。
42.如权利要求1至23中任一项所述的预制剂，其用于如权利要求34至39中任一项所述的方法。
43.极性溶剂在包含以下的低粘度混合物中减少注射不适、降低粘度和/或改善释放曲线而不负面影响所述释放曲线的用途：
a)20-50重量％至少一种二酰基甘油；
b)20-5480重量％至少一种磷脂酰胆碱(PC)；
c)5-15重量％至少一种生物相容的有机一元醇溶剂；
e)5至150mg/ml至少一种肽促生长素抑制素受体激动剂，包括帕西瑞肽；
f)任选至少一种抗氧化剂。
促生长素抑制素受体激动剂制剂
发明领域
[0001] 本发明涉及用于原位产生用于控制释放肽活性剂的组合物的制剂前体(预制剂)，以及使用此类制剂治疗的方法。具体地，本发明涉及用于胃肠外施加的两亲性组分和至少一种肽活性剂(包括帕西瑞肽)的高负载预制剂，其在暴露于含水流体诸如体液时经历相转变，从而形成控制释放的组合物。
[0002] 发明背景
[0003] 包括药品、营养品、维生素等的许多生物活性剂具有“功能窗口”。也就是说，存在可以发现这些剂提供一些生物效应的浓度范围。当在机体适当部位中的浓度(例如，局部或者如通过血清浓度说明的)降至低于某一水平时，所述剂可能不产生有益效应。类似地，一般存在一个上限浓度水平，在其之上增加浓度不产生进一步的益处。在一些情况下，增加浓度高于特定水平导致不希望或甚至危险的效应。
[0004] 一些生物活性剂具有长的生物半衰期和/或宽的功能窗口，并因此可以非经常性地施用，在长时段(例如6小时至数天)保持功能性生物浓度。在其它情况下，清除率高和/或功能窗口窄，因此为了将生物浓度维持在该窗口之内，需要规律的(或甚至连续的)小量剂量。这在希望或必需非口服施用途径(例如胃肠外施用)的情况下可能是特别困难的，因为自施用可能是困难的，并因此导致不方便和/或差的依从性。在这种情况下，通过单次施用以在需要活性的整个时段内提供治疗水平的活性剂将是有利的。
[0005] 在使用肽(包括蛋白)治疗受试者的各种疾病状态以及预防和改善受试者的一般健康状态和幸福感方面存在巨大潜力。然而，施用的肽剂的性能一般由于差的生物利用度而受到限制，而差的生物利用度由肽和蛋白在生物流体中的快速降解引起。这增加了必须施用的剂量，并且在许多情况下限制了有效的施用途径。这些效应被肽和蛋白通常有限的跨生物膜的通透性进一步加剧。
[0006] 施用给哺乳动物机体(例如口服、肌内等)的肽和蛋白经受机体内存在的各种蛋白水解酶和系统的降解。公知的肽酶活性部位包括胃(例如，胃蛋白酶)和肠道(例如，胰蛋白酶、糜蛋白酶和其它)，但在机体内发现其它肽酶(例如，氨肽酶、羧肽酶等)。口服施用时，胃和肠的降解减少了可能通过肠表面内衬潜在地吸收的肽或蛋白的量，从而降低了它们的生物利用度。类似地，哺乳动物血流中游离的肽和蛋白也经受酶降解(例如，通过血浆蛋白酶等)。
[0007] 一些经历治疗的患者通常需要维持相当时段的治疗剂量和/或持续多月或多年的治疗。因此，允许较长时段负载和控制释放较大剂量的贮库系统相对于常规递送系统将提供相当大的优势。
[0008] 肽可以通过由生物可降解聚合物微球组成的系统诸如Alkermes 递送系统来递送。此类聚合物微球制剂一般必须借助相当大的针头、通常是20号或更粗的针头来施用。由于所使用的通常是聚合物悬浮液的聚合物给药系统的性质，这是必要的。
[0009] 显然，提供低粘度系统诸如均质溶液、细颗粒分散液或L2相将是有利的，其可以容易通过细针头来施用，从而减少患者在过程中的不适。这种施用的容易性在患者将进行自施用方案并且可能已经每天自施用数次的情况下是特别重要的。提供持续数日但施用起来足够复杂而必需专业护理人员处理的持续制剂对于每日两次或每日一次自施用的所有患者而言不是有利的，并且可能成本更高。提供产生足够长持续时间以证明专业护理人员随访施用是合理的制剂和/或可以自施用的制剂，并且减少专业护理人员或患者在实际施用之前的准备时间都是重要的问题。
[0010] 通常用于降解缓释制剂的聚乳酸酯、聚乙醇酸酯和聚乳酸酯-聚乙醇酸酯共聚物也是至少一些患者中的一些刺激的原因。具体地，这些聚合物通常含有一定比例的酸性杂质，诸如乳酸和乙醇酸，其在施用时会刺激注射部位。当聚合物之后分解时，乳酸和乙醇酸是降解产物，使得引起进一步刺激。由于粗针头施用和刺激性内容物的组合效应，施用部位的不适和结缔疤痕组织的形成要比希望的大。
[0011] 从药物递送的角度，聚合物贮库组合物一般具有如下缺点：仅接受相对低的药物载量并具有“突释/滞后”释放曲线。聚合物基质，特别当作为溶液或预聚合物施加时，在组合物首次施用时引起药物释放的初始突释。随后是低释放时期，同时基质开始降解，最后是释放速率增加至希望的持续曲线。这种突释/滞后释放曲线可以引起活性剂体内浓度在施用后立即突释高于功能窗口，接着在滞后期下降通过功能窗口下限，然后达到持续功能浓度持续一段时间。显然，从功能和毒理角度来看，这种突释/滞后释放曲线是不希望的并且可能是危险的。这还可能由于“峰”点不良作用的危险而限制可能提供的平衡浓度。滞后期的存在可能进一步需要在贮库治疗开始时期使用重复注射的补充给药，以在贮库提供的活性剂浓度是亚功能性的时候维持治疗剂量。特别是对于某些多肽，有利的是施用最小化组合物时的即时“突释”效应以避免诸如低血糖的副作用。
[0012] 特别受益于极“低突释”、稳定的体内浓度的一类肽激素是促生长素抑制素类似物，诸如帕西瑞肽(SOM230)。体内测试表明，这些肽当维持在稳态血浆浓度时并且作为调节激素是特别有益的，帕西瑞肽特别可能受益于稳定的血浆水平。这不仅表明贮库组合物在避免施用时浓度“峰值”和/或重复每日给药方面是有利的，而且进一步表明这种贮库组合物应该具有在治疗期间尽可能平的释放曲线。
[0013] 控制释放制剂通常产生于例如植入剂或注射珠形式的生物相容性聚合物。目前领先的帕西瑞肽制剂，例如(帕西瑞肽LAR)，包括(D，L-丙交酯-乙交酯)共聚物的微粒。聚合物微球制剂一般必须借助相当大的针头(通常是20号或更粗的针头)来施用。由于所使用的通常是聚合物悬浮液的聚合物给药系统的性质，这是必要的。提供低粘度系统例如均质溶液、细颗粒分散液或L2相将是有利的，其可以容易通过细针头来施用，从而减少患者在过程中的不适。这种施用容易性在患者将自施用时是特别重要的，而且还减少了专业护理人员进行施用时的负担。
[0014] 此外，制备PLGA微珠和悬浮液对于某些现有的贮库系统是相当困难的。具体地，因为珠是粒子，它们一般不能被过滤灭菌，而且因为PLGA共聚物在升高的温度下熔化，它们不能被热处理灭菌。结果，复杂的制备过程必须在无菌下进行。
[0015] 生物可降解聚合物微球的其它问题包括复杂的注射前复溶和有限的储存稳定性，这都归因于递送系统和/或活性剂的聚集和降解。
[0016] 已经描述了某些肽的基于脂质的缓慢释放的组合物。例如，WO2006/131730公开了GLP-1及其类似物的脂质贮库系统。这是高度有效的制剂，但是制剂中可以包含的活性剂的浓度受到其溶解度的限制。显然，更高浓度的活性剂使得具有更长持续时间的贮库产品、维持更高全身浓度的产品和具有较小注射体积的产品的可能性，所有这些因素在适当的情况下都是相当有利的。因此，相当有价值的是建立基于脂质的贮库制剂中可以包含更高浓度活性剂的方式，并且鉴别从负载、稳定性、制备和/或控制释放的角度上特别有效的活性剂和递送系统的组合。
[0017] 本发明人现在已经确立，通过提供在低粘度相(例如分子溶液或L2(反胶束)相)中包含至少一种中性二酰基甘油、至少一种磷脂酰胆碱、至少一种生物相容性有机一元醇溶剂、至少一种极性溶剂、至少一种肽活性剂(包括帕西瑞肽(SOM230))和任选至少一种抗氧化剂的预制剂，可以产生解决已知贮库制剂的许多缺点并且可用于提供帕西瑞肽活性剂的控制释放的预制剂。通过使用小心选择的比率的具体组分，并且特别是帕西瑞肽、醇和极性溶剂的混合物，可以产生具有超过之前脂质控制释放制剂的性能的性质组合并且提供超越已知组合物例如帕西瑞肽LAR的优势的贮库制剂。
[0018] 具体地，预制剂显示了高度有利的释放曲线，容易制备，可以过滤灭菌，具有低粘度(允许通常通过细针头的容易且较不疼痛的施用)，允许掺入高水平的生物活性剂(从而潜在地允许使用更小量的组合物和/或活性剂)，需要浅注射和/或体内形成具有“非突释”释放曲线的希望的非层状贮库组合物。还可以从非毒性、生物可耐受且生物可降解的材料形成组合物，其可以通过肌内或皮下注射并且适合自施用。预制剂可能额外具有极低水平的注射刺激并且在优选情况下在注射部位不引起刺激(包括短暂刺激)。
[0019] 本发明的某些制剂在施用之后产生非层状液晶相。现在相对完好地建立了非层状相结构(例如，非层状液晶相)在生物活性剂递送中的使用。最有效的液体贮库系统描述于WO2005/117830中，并且该文件描述了高度优选的脂质贮库。然而，依然有空间实现在几个方面具有改善性能的贮库制剂，并且特别是，可以通过仔细选择和优化之前工作中公开的组分范围和比例来实现预料不到的改善。
[0020] 本发明组合物相对于聚合物制剂例如PLGA微球的优势包括容易制备(包括灭菌)、与较低初释(“非突释曲线”)的活性剂结合的操作和使用的性质。这可以被定义为使得一个月给药期的前24小时血浆浓度对时间曲线下面积小于整个曲线(从时间0到无穷大或者从时间0到最后取样时间点测量或外推)的曲线下面积的20％，更优选小于15％并且最优选小于10％。而且，其可以被定义为使得预制剂注射后体内活性剂最大血浆浓度(Cmax)与治疗期间平均血浆浓度(Cave)相比不超过10倍、优选不超过8倍和最优选不超过5倍(即，Cmax/Cave≤10，优选≤8，更优选≤5)。
[0021] 发明概述
[0022] 本发明提供了包括脂质赋形剂、有机醇溶剂、极性溶剂、肽活性剂(包括帕西瑞肽)和某些任选组分的适当组合的药物制剂，其可用作贮库前体制剂(在本文简称为预制剂)以解决上述需求的一个或多个。本发明人已经确立，通过优化这些组分，可以产生具有高度有利的性质组合的帕西瑞肽的贮库组合物以及相应的前体制剂。
[0023] 在第一方面，本发明因此提供了包括以下各项的低粘度混合物的预制剂：
[0024] a.20-50重量％至少一种二酰基甘油；
[0025] b.20-54重量％至少一种磷脂酰胆碱(PC)；
[0026] c.5-15重量％至少一种生物相容的有机一元醇溶剂；
[0027] d.1至20重量％极性溶剂
[0028] e.5至150mg/ml至少一种肽促生长素抑制素受体激动剂，包括帕西瑞肽(作为游离碱计算)；
[0029] f.任选至少一种抗氧化剂；
[0030] 其中组分a∶b的比率在40∶60至54∶46的范围内；
[0031] 其中所述预制剂在与过量含水流体接触时形成或者能够形成至少一种液晶相结构。
[0032] 此类组合物将优选包含分别作为组分a)、b)、c)、d)和f)的二油酸甘油酯(GDO)、大豆PC和/或高纯度PC(例如具有95％PC头基和至少95％的具有0至3个不饱和度的C16至C20酰基的PC)、乙醇、水/丙二醇和/或EDTA。组分e)包括帕西瑞肽或其盐或者由帕西瑞肽或其盐组成，优选地其中所述盐是生物可耐受的盐，例如选自氯化物、乙酸盐、扑酸盐和酒石酸盐之一，最优选扑酸盐，如本文描述。
[0033] 在第二个实施方案中，本发明相应地提供了用于形成适合向(优选哺乳动物)受试者施用肽促生长素抑制素受体激动剂(包括帕西瑞肽)的预制剂的方法，所述方法包括形成以下各项的低粘度混合物：
[0034] a)20-50重量％至少一种二酰基甘油；
[0035] b)20-54重量％至少一种磷脂酰胆碱(PC)；
[0036] c)5-215重量％至少一种生物相容的有机一元醇溶剂；
[0037] d)1至20重量％极性溶剂
[0038] e)5至150mg/ml至少一种肽促生长素抑制素受体激动剂，包括帕西瑞肽(作为游离碱计算)；
[0039] f)任选至少一种抗氧化剂；
[0040] 其中组分a∶b的比率在40∶60至54∶46的范围内；
[0041] 并且在形成所述低粘度混合物之前将至少一种肽促生长素抑制素受体激动剂(优选促生长素抑制素类似物)溶解或分散于所述低粘度混合物中或组分a)、b)、c)、d)和任选f)的至少一个中。这种预制剂通常是如本文所述的预制剂。
[0042] 预制剂对于肽活性剂的控制和持续释放是非常有用的，所述肽活性剂特别是施用时需要或受益于极平释放曲线和/或最小的“突释”的那些。在相应实施方案中，本发明因此提供了以下低粘度混合物在制备用于持续施用所述肽促生长素抑制素受体激动剂的预制剂中的用途：
[0043] a)20-50重量％至少一种二酰基甘油；
[0044] b)20-54重量％至少一种磷脂酰胆碱(PC)；
[0045] c)5-20重量％至少一种生物相容的有机一元醇溶剂；
[0046] d)1至20重量％极性溶剂
[0047] e)5至150mg/ml至少一种肽促生长素抑制素受体激动剂，包括帕西瑞肽(作为游离碱计算)；
[0048] f)任选至少一种抗氧化剂；
[0049] 其中组分a∶b的比率在40∶60至54∶46的范围内。
[0050] 这种低粘度混合物优选是本文描述的低粘度混合物。
[0051] 本发明制剂中的肽促生长素抑制素受体激动剂优选是药学活性的。也就是说，它们在施用给适合受试者(通常是需要这种效应的受试者)时提供治疗、缓解和/或预防效应。在另一个实施方案中，本发明因此提供了用于治疗人类或非人类哺乳动物受试者的方法，包括向所述受试者施用如本文描述的预制剂。
[0052] 这种方法可用于治疗有需要的人类或非人类哺乳动物受试者，以对抗(例如，治愈、治疗、改善、预防、缓解和/或减轻其症状)至少一种选自以下的疾患：库欣病(Cushing’s disease)，肢端肥大症，I型或II型糖尿病，特别是其并发症，例如血管病、糖尿病增殖性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、肾病、神经病变和黎明现象，以及与胰岛素或胰高血糖素释放相关的其它代谢病症，例如肥胖症(例如病态肥胖症或下丘脑或高胰岛素血症肥胖症)，肠皮肤瘘和胰皮肤瘘，肠应激综合征，炎性疾病(例如格雷病(Grave’s Disease)，炎性肠病，银屑病或类风湿性关节炎)，多囊性肾病，倾倒综合征，水泻综合征，AIDS相关腹泻，化疗诱导的腹泻，急性或慢性胰腺炎和胃肠激素分泌性肿瘤(例如，GEP肿瘤，例如血管活性肠肽肿瘤(vipomas)、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、类癌等)，淋巴细胞恶性肿瘤(例如淋巴瘤或白血病)，肝细胞癌以及胃肠道出血(例如静脉曲张性食管出血)。用于这种方法的本文描述的预制剂形成本发明的另一方面。
[0053] 相应地，在另一方面，本发明提供了以下各项的低粘度混合物在制备低粘度预制剂药剂中的用途：
[0054] a)20-50重量％至少一种二酰基甘油；
[0055] b)20-54重量％至少一种磷脂酰胆碱(PC)；
[0056] c)5-15重量％至少一种生物相容的有机一元醇溶剂；
[0057] d)1至20重量％极性溶剂
[0058] e)5至150mg/ml至少一种肽促生长素抑制素受体激动剂，包括帕西瑞肽(作为游离碱计算)；
[0059] f)任选至少一种抗氧化剂；
[0060] 其中组分a∶b的比率在40∶60至54∶46的范围内；
[0061] 所述药剂用于在体内形成治疗至少一种选自以下的疾患的贮库：库欣病，肢端肥大症，I型或II型糖尿病，特别是其并发症，例如血管病、糖尿病增殖性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、肾病、神经病变和黎明现象，以及与胰岛素或胰高血糖素释放相关的其它代谢疾患，例如肥胖症(例如病态肥胖症或下丘脑或高胰岛素血症肥胖症)，肠皮肤瘘和胰皮肤瘘，肠应激综合征，炎性疾病(例如格雷病，炎性肠病，银屑病或类风湿性关节炎)，多囊性肾病，倾倒综合征，水泻综合征，AIDS相关腹泻，化疗诱导的腹泻，急性或慢性胰腺炎和胃肠激素分泌性肿瘤(例如，GEP肿瘤，例如血管活性肠肽肿瘤、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、类癌等)，淋巴细胞恶性肿瘤(例如淋巴瘤或白血病)，肝细胞癌以及胃肠道出血(例如静脉曲张性食管出血)。
[0062] 在本发明的所有适当方面，优选的疾患是库欣病和肢端肥大症。
[0063] 本发明制剂超过许多其它控制释放组合物的一个优势在于它们以其最终形式储存时是稳定的，并且因此在施用时基本上不需要或不需要准备。这允许预制剂即时施用并且也以方便的即时施用形式供应。在另一方面，本发明因此提供了含有如本文描述的预制剂的预填充的施用装置。这种装置一般将提供组合物的单次施用或多次施用，例如，其将递送0.2至3mg/天帕西瑞肽范围内剂量的促生长素抑制素受体激动剂。
[0064] 在另一方面，本发明提供了包含根据本发明的所述施用装置的药盒。
[0066] 本发明药盒可以任选地包括其它施用组件，例如针头、拭子等，并且将任选地含有施用说明书。
[0068] 图1.描述供溶解度筛选的脂质/SOM230(帕西瑞肽)样品制备的流程图。
[0069] 图2.在20N恒力下测量的作为制剂组合物函数的可注射性(秒/mL)，使用具有23G 5/8”(16mm)针头的1mL长Luer-Lock玻璃注射器。制剂编号指表3中的样品ID(最后两位)。数据点代表两次测量的平均值。
[0070] 图3.在20N恒力下测量的作为制剂粘度函数的可注射性(秒/mL)，并且使用所示注射器和针头配置。
[0071] 图4.通过其各自溶剂组成(SPC/GDO重量比恒定为50/50)区分的三种不同的SOM230(帕西瑞肽)盐形式(扑酸盐(Pm)、乙酸盐(Ac)和盐酸盐(Cl))的脂质/帕西瑞肽制剂在60℃储存2周之后的稳定性数据对比。在所有情况下开始时的帕西瑞肽游离碱浓度都是约30mg/mL。
[0072] 图5.SOM230(扑酸帕西瑞肽)在大鼠中皮下注射后的平均血浆浓度。误差棒指示标准偏差(n＝6)。在PK-12-437中获得的数据。
[0073] 图6.SOM230(扑酸帕西瑞肽)在大鼠中皮下注射后的平均血浆浓度。误差棒指示标准偏差(n＝6)。在PK-12-438中获得的数据。
[0074] 图7.研究PK-12-438中剂量相对于暴露(AUC)的线性。误差棒代表标准偏差。
[0075] 图8.研究PK-12-438中剂量相对于Cmax的线性。误差棒代表标准偏差。
[0076] 图9.SOM230(扑酸帕西瑞肽)在大鼠中皮下注射后的平均血浆浓度。误差棒指示标准偏差(n＝6)。在PK-12-451中获得的数据。
[0077] 图10.在5℃储存之后的SOM230纯度。图例是指如表19中所示的各个批号。
[0078] 图11.在25℃/60％RH储存之后的SOM230纯度。图例是指如表19中所示的各个批号。
[0079] 发明详述
[0080] 本发明制剂在施用之后产生非层状液晶相。在生物活性剂递送中使用非层状相结构(例如液晶相)是目前相对完善的。一般使用的最有效的脂质贮库系统描述于WO2005/117830中，并且用于本发明的适合的脂质基质以一般术语描述于该文件中，其全部公开内容在此通过引用并入本文。关于此类制剂的最有利的相结构的描述，关注WO2005/117830、特别是其第29页中的讨论。
[0081] 除非另外指明，否则所有％在本文以重量计。此外，指示的按重量计的％是总预制剂的％，包括上下文允许的所有本文指示的组分。帕西瑞肽的重量百分比将基于游离酸的重量来计算，而不论使用酸还是其盐。预制剂可以任选地基本上由仅本文指示的组分(适当时包括下文以及所附权利要求中指示的额外任选组分)组成，并且在一个方面完全由此类组分组成。当将制剂表示为“基本由”本文的某些组分组成时，此时指定的组分提供该制剂的基本性质，例如，此时指定的组分构成制剂的至少95％、优选至少98％。
[0082] 本文描述的基于脂质的系统包括脂质组分a)和b)，加上有机一元醇溶剂(c)、极性溶剂(d)、肽促生长素抑制素受体激动剂(包括帕西瑞肽)(e)和任选的抗氧化剂(f)组分。
[0083] 优选地，根据本发明的预制剂是分子溶液或者具有L2相结构(在施用之前)。优选地，预制剂在施用之后形成非层状(例如液晶)相。这种相变化通常是通过如本文所示从生理环境吸收含水流体而导致的。
[0084] 令人惊讶的是，本发明人现在已经确立，通过适当选择脂质组分的类型、绝对量和比例以及肽促生长素抑制素受体激动剂(包括帕西瑞肽)和至少两种溶剂(包括醇和至少一种极性溶剂)，可以使由本发明预制剂形成的贮库组合物的释放性质高度有利。具体地，通过使用醇和极性溶剂的混合物(特别是以本文所述的比例接近1∶1的重量比(例如，10∶1-1∶3，优选5∶1-1∶2，和最优选2∶1-2∶3))，可以维持醇溶剂在释放曲线方面的优势，同时可以改善其它性质，例如施用的舒适度和/或制剂的粘度。对此可选或者附加地，可以使得促生长素抑制素受体激动剂的释放曲线非常平稳，体内最高血浆浓度仅仅是给药期间平均或甚至最小浓度的较小倍数。这种优势甚至适用于与其它脂质贮库组合物的对比中，其它脂质贮库组合物本身提供了之前不可获得的控制释放标准。
[0085] 特别是对于某些肽活性剂例如促生长素抑制素类似物(例如帕西瑞肽)重要的是将血浆中药物的峰浓度(Cmax)控制在等于或小于受试者可耐受的水平，例如以避免诸如面红或严重恶心的副作用，同时在所需释放期提供或实现治疗有效水平。一般而言，施用下一剂量之前的释放期间的平均浓度Cave落入治疗范围内。对最大(Cmax)和最小(Cmin)浓度的控制也是重要的，以随时间实现所需治疗。在一个实施方案中，初始突释(例如，施用后前12个小时期间)不是释放曲线的Cmax。
[0086] 不论初始突释是否也是Cmax，优选地，Cmax/Cave比率小于50，优选小于或等于15，更优选小于或等于10，甚至更优选小于或等于5。此外，优选的是，Cmax/Cmin比率不大于50，优选小于或等于15，更优选小于或等于10，甚至更优选小于或等于5。如本领域已知的，Cmax被定义为施用下一剂量之前释放期间观察到的峰或最大血浆浓度，并且Cave被定义为该释放期间的平均血浆浓度。Cmin相应地为该期间的最低浓度。可以通过计算血浆中存在的药物为选定时段内曲线下面积(AUC)并除以该时段来计算Cave，所述时段一般是施用下一剂量之前的整个释放期。
[0087] 组分a)-二酰基甘油
[0088] 组分a)的优选范围是20-80重量％，优选30-70重量％，更优选20-50％，例如33-60％(例如43-60％，30至43％，或30-40％)，特别是38至43％，约32％(例如±2)和/或约40％(例如±2)。组分b)的优选范围是20-80重量％，优选30-70重量％(例如30-45％)，更优选33-55％(例如35-55％)，特别是38至43％。
[0089] a∶b的比率通常是40∶60至70∶30，优选45∶55至55∶45并且更优选40∶60至54∶46或42∶58至48∶52。约50∶50(例如±2)和约45∶55(例如
±3a∶b)的比率是高度有效的。
±3a∶b)的比率是高度有效的。
[0090] 如本文指示的组分“a”优选为至少一种二酰基甘油(DAG)并且因此具有两个非极性“尾”基团。两个非极性基团可以具有相同或不同数目的碳原子，并且可以各自独立为饱和或不饱和的。非极性基团的实例包括C6-C32烷基和烯基，其通常以长链羧酸的酯存在。这些通常通过引用碳链中碳原子数和不饱和数来描述。因此，CX：Z指示具有X个碳原子和Z个不饱和度的烃链。实例特别包括月桂酰基(C12：0)、肉豆蔻酰基(C14：0)、棕榈酰基(C16：0)、植烷酰基(C16：0)、棕榈油酰基(C16：1)、硬脂酰基(C18：0)、油酰基(C18：1)、反油酰基(C18：1)、亚油酰基(C18：2)、亚麻酰基(C18：3)、花生四烯酰基(C20：4)、山萮酰基(C22：0)和二十四烷酰基(C24：9)基团。因此，典型的非极性链基于天然酯脂质的脂肪酸，包括己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、植烷酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、山嵛酸或二十四烷酸或相应的醇。优选的非极性链是棕榈酸、硬脂酸、油酸和亚油酸，特别是油酸。
[0091] 任何数目的二酰基脂质的混合物可用作组分a)。优选地，该组分将包括至少一部分C18脂质(例如具有一个或多个(即，一个或两个)C18：0、C18：1、C18：2或C18：3非极性基团的DAG)，例如二油酸甘油酯(GDO)和/或二亚油酸甘油酯(GDL)。高度优选的实例是包含至少50％、优选至少80％和甚至包含基本上100％GDO的DAG。
[0092] 因为GDO和其它二酰基甘油是源自天然来源的产物，因此一般存在一定比例的具有其它链长度的“污染物”脂质等。在一个方面，本文使用的GDO因此用于表示具有污染物杂质的任何商业级的GDO(即，商业纯度的GDO)。这些杂质可以通过纯化分离和去除，但如果等级是一致的，那么这是很少是必要的。然而，如果必要，“GDO”可以是基本上化学纯的GDO，例如至少80％纯、优选至少85％纯和更优选至少90％纯的GDO。
[0093] 组分b)-磷脂酰胆碱
[0094] 在本发明的优选脂质基质中的组分“b”是至少一种磷脂酰胆碱(PC)。对于组分a)，该组分包含极性头基和至少一个非极性尾基。组分a)和b)之间的差异主要在于极性基团。因此，非极性部分可以适当地源自以上为组分a考虑的脂肪酸或相应的醇。对于组分a)，PC将含有两个非极性基团。再次，C18基团是优选的，并且可以与任何其它适当的非极性基团、特别是C16基团组合。
[0095] 甚至比任何二酰基甘油部分更适合的磷脂酰胆碱部分可以源自天然来源。磷脂的适当来源包括蛋、心脏(例如牛)、脑、肝(例如牛)和包括大豆的植物来源。此类资源可以提供组分b的一种或多种成分，其可以包括磷脂的任何混合物。可以使用来自这些或其它来源的任何单一PC或PC混合物，但是包含大豆PC或卵PC的混合物是高度适合的。PC组分优选地含有至少50％大豆PC或卵PC，更优选至少75％大豆PC或卵PC，并且最优选基本上纯的大豆PC或卵PC。
[0096] 在适用于本发明所有方面的一个实施方案中，组分b)包含PC。优选地，PC源自大豆。优选地，PC包含18：2脂肪酸作为主要脂肪酸组分及16∶0和/或18∶1作为次要脂肪酸组分。这些优选以1.5∶1至6∶1之间的比率存在于PC中。具有约60-65％18∶2，10-20％16∶0，5-15％18∶1，并且其余主要是其它16碳和18碳脂肪酸的PC是优选的并且典型为大豆PC。
[0097] 在一个可选但同等优选的也适用于本发明所有方面的实施方案中，PC组分可以包括合成的二油酰基PC。认为这提供了增加的稳定性，并因此对于需要对长期储存稳定和/或具有长的体内释放期的组合物是特别优选的。在该实施方案中，PC组分优选含有至少50％合成的二油酰基PC，更优选至少75％合成的二油酰基PC和最优选基本上纯的合成的二油酰基PC。任何其余PC优选为如上所述的大豆或卵PC。
[0098] 在一个实施方案中，本发明的前体制剂由至少部分合成DOPC(即，具有至少95％PC头基和至少90％油酰基酰基的PC)组成并且具有在15-25℃下储存至少6个月、更优选至少12个月和最优选至少24个月的稳定性，所述稳定性定义为如通过肽纯度测定的小于5％的肽降解。
[0099] 因为本发明预制剂要施用给受试者供肽活性剂的控制释放，所以重要的是组分是生物相容的。就这点而言，用于本发明预制剂的优选的脂质基质是高度有利的，因为PC和DAG都是良好耐受的，并且在体内分解成哺乳动物体内天然存在的组分。
[0100] 合成或高度纯化的PC，例如二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)和棕榈酰基油酰基磷脂酰胆碱(POPC)，以及本文描述的其它各种高纯度PC非常适合作为组分b)的全部或部分。
[0101] 在一个高度优选的实施方案中，组分b)是如下的“高纯度”PC：
[0102] b.至少一种磷脂组分，包括具有以下的磷脂
[0103] i.包括至少95％磷脂酰胆碱的极性头基，和
[0104] ii各自独立具有16至20个碳的两个酰基链，其中至少一个酰基链在碳链中具有至少一个不饱和度，并且在两个碳链中具有不超过4个不饱和度。
[0105] 通常，这可以是具有至少95％PC头基和至少95％的具有0至3个不饱和度的C16至C20酰基链的PC。
[0106] 合成的二油酰基PC最优选是1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱，并且其它合成的PC组分包括DDPC(1，2-二癸基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；DEPC(1，2-二芥酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；DLOPC(1，2-二亚油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；DLPC(1，2-二月桂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；DMPC(1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；DOPC(1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；DPPC(1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；DSPC(1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；
MPPC(1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基-sn-甘油基3-磷酸胆碱)；MSPC(1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；PMPC(1-棕榈酰基-2-肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；POPC(1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；PSPC(1-棕榈酰基-2-硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；SMPC(1-硬脂酰基-2-肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；SOPC(1-硬脂酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；和SPPC(1-硬脂酰基-2-棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)，或其任何组合。
MPPC(1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基-sn-甘油基3-磷酸胆碱)；MSPC(1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；PMPC(1-棕榈酰基-2-肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；POPC(1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；PSPC(1-棕榈酰基-2-硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；SMPC(1-硬脂酰基-2-肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；SOPC(1-硬脂酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；和SPPC(1-硬脂酰基-2-棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)，或其任何组合。
[0107] 在一些情况下，例如在例如EDTA的防腐剂不存在下，使用合成或高度纯化的PC(例如DOPC)可以提供促生长素抑制素受体激动剂在制剂中更佳的稳定性。因此，在一个实施方案中，组分b)可以包含(例如可以包含至少75％)合成或高度纯化的(例如纯度＞90％)PC(例如DOPC)。这可能特别存在于螯合剂例如EDTA不存在时。在一个可选实施方案中，组分b)可以包含(例如包含至少75％)天然来源的PC，例如大豆PC或卵PC。这将特别存在于当至少一种稳定组分(例如抗氧化剂，螯合剂等)包含在前体制剂中时。
[0108] 组分a)和b)的特别有利的组合是GDO与PC，特别是GDO与大豆PC和/或“高纯度”PC。适合组合的每个组分的适当量是任意组合中各个组分的本文所示的那些量。这还适用于上下文允许的本文所示组分的任何组合。
[0109] 组分a∶b的比率在范围40∶60至54∶46内。优选地，a∶b比率在范围45∶55至54∶46，更优选47∶53至53∶47内。最优选地，a∶b比率是约50∶50。
[0110] 在适用于本发明所有方面的一个实施方案中，优选的是a∶b比率在范围40∶60至49∶51内。在一个可选实施方案中，比率可以在范围42∶58至52∶48内。
[0111] 组分c)-有机一元醇溶剂
[0112] 本发明预制剂的组分c)是有机一元醇溶剂。因为预制剂是要在施用后(例如在体内)通常在与过量含水流体接触时产生贮库组合物，所以希望该溶剂是受试者耐受的并且能够与含水流体混合和/或使预制剂扩散或溶出进入含水流体。因此，具有至少中等水溶解度的溶剂是优选的。
[0113] 更优选地，组分c)包含以下或者由以下组成：乙醇、丙醇、异丙醇、苄醇或其混合物。最优选地，组分c)包含乙醇或由乙醇组成。
[0114] 在一个优选实施方案中，溶剂使得相对少的添加至包括a)和b)的混合物(即，优选低于15％)产生一个数量级或更多的大幅粘度降低。如本文所述，相对于无溶剂组合物或者相对于仅含有极性溶剂例如水或甘油的贮库，添加10％有机一元醇溶剂可以产生两个或多个数量级的粘度降低。
[0115] 预制剂中组分c)的量对几个特征具有相当大的影响。具体地，粘度和释放速率(和持续时间)会随着溶剂水平而显著改变。因此，溶剂量至少足以提供低粘度混合物，但将予以额外确定以提供所需的释放速率。这可以通过常规方法参考以下实施例来确定。通常，0.1至35％、特别是5至25％溶剂的水平将提供适当的释放和粘度性质。这将优选为5至16％(例如6至14％)，并且约8％(例如8±2％)的量是高度有效的。
[0116] 如上所指明，本发明预制剂中组分c)的量将至少足以提供组分a)、b)、c)和d)和任选f)的低粘度混合物(例如分子溶液，见上文)，并且将容易通过标准方法针对任何特定组分组合来确定。
[0117] 可以通过诸如视觉观察的技术结合偏振光显微术、X射线散射和衍射技术、核磁共振和低温透射电子显微术(低温TEM)来分析相行为以寻找溶液、L2相或L3相或者液晶相或如在低温TEM情况下的此类相的分散片段。可以通过标准方式直接测量粘度。如上所述，适当的实用粘度是可以被有效注射并且特别是无菌过滤的粘度。这会如本文所指示的那样容易地评估。
[0118] 适用于本发明的典型的有机一元醇溶剂包括至少一种选自乙醇、丙醇、异丙醇和苄醇的溶剂，特别是乙醇。
[0119] 组分a)、b)和c)的高度优选的组合是大豆PC和/或“高纯度PC”、GDO和乙醇。如上所示，适合组合的每种组分的适当量是本文指示用于任何组合的单个组分的那些量。
[0120] 优选的是，几乎没有或没有组分c)含有卤素取代的烃，因为这些倾向于具有较低的生物相容性。例如，卤化的有机溶剂含量可以小于0.5％，优选小于0.1％。
[0121] 如本文使用的组分c)可以是单一溶剂或者适当溶剂的混合物，但是一般具有低粘度。这是重要的，因为本发明关键方面之一是其提供了具有低粘度的预制剂，并且适当溶剂的主要作用是降低该粘度。该降低将是溶剂较低粘度效应和溶剂与脂质组合物之间分子相互作用效应的组合。本发明人的一个发现是，本文描述的低粘度含氧溶剂与组合物的脂质部分具有高度有利且不可预料的分子相互作用，从而在添加小体积溶剂的情况下提供了非线性粘度降低。
[0122] “低粘度”溶剂组分c)(单一溶剂或混合物)的粘度通常应该在20℃不超过18mPas。这在20℃下优选不超过15mPas，更优选不超过10mPas和最优选不超过7mPas。
[0123] 组分d)-极性溶剂
[0124] 本发明组合物的一些特定益处来自以下预料不到的发现：醇溶剂与极性溶剂例如二醇或水的组合使用允许某些基于脂质的控制释放组合物性能显著改善。具体地，已经发现二醇(例如丙二醇)或水的添加允许醇比例增加而不负面影响释放曲线和/或允许释放曲线的改善和/或允许促生长素抑制素受体激动剂的较高负载。“负面影响释放曲线”意在表明Cmax/Cave比率增加和/或Cmax/Cmin比率增加(例如，增加至少1.2倍)。相似地，释放曲线的改善表明Cmax/Cave比率和/或Cmax/Cmin比率降低(例如降低至少1.2倍)。
[0125] 典型的极性溶剂将具有对应于其高极性的相对高的介电常数。因此，适当的极性溶剂的介电常数一般将在25℃下为至少28、更优选在25℃下为至少30。高度适合的实例包括水(～80)、丙二醇(～32)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP，～32)。
[0126] 尽管之前已经表明脂质控制释放组合物应该基本上在不存在水的情况下配制，以避免向高粘度液晶相的转化，但此外现在已经确立小且小心控制的量的极性溶剂例如水可以提供相当的益处。具体地，该极性溶剂(优选包括水)的加入允许控制促生长素抑制素受体激动剂初始释放进一步改善，允许一些肽促生长素抑制素受体激动剂的更高的稳定负载，提供了更快的贮库形成和/或提供了进一步减少的注射不适。这些因素的任何一个潜在地提供了治疗药物递送、患者健康和/或患者依从性方面的显著改善。
[0127] 因此，本发明预制剂还必须含有极性溶剂，组分d)。适当的量通常将是大于预制剂的1重量％，例如1-30重量％，特别是1.2-20重量％，尤其是2-18重量％。更优选地，组分d)存在于5-15重量％的范围内，尤其是6-12重量％。组分d)优选是水、丙二醇或其混合物。在一个优选方面，本发明预制剂含有作为组分c)的乙醇以及作为组分d)的水和/或丙二醇。
[0128] 在一个实施方案中，预制剂包含作为组分d)一部分的至少1.5％(例如至少4.5％)水(以总组合物的重量计)，其余为丙二醇。优选至少5％水，组分d)的余量是PG。
组分d)可以包含水或由水组成。
组分d)可以包含水或由水组成。
[0129] 在一个可选的实施方案中，组分d)可以包含丙二醇或者由丙二醇组成。
[0130] 优选地，组分c)和d)的总水平不超过35重量％，优选不超过30重量％，更优选不超过25重量％，最优选不超过20重量％。例如，组分c)和d)的总水平可以在范围10-30重量％内，优选12-25重量％，最优选15-20重量％。
[0131] 组分c)和d)的比率在本发明组合物中也将具有潜在优势。具体地，通过加入与一元醇组分(尤其是水)混溶的一些极性溶剂，可以基本消除可在注射部位由醇含量引起的轻微感觉。因此，在一个实施方案中，组分c)∶d)的比率可以在30∶70至70∶30，更优选40∶60至60∶40的范围内。在一个实施方案中，醇组分c)的量按重量计不大于极性溶剂d)的量。因此，在这样的实施方案中，范围在30∶70至50∶50的c)∶d)的比率是适当的。大致等量的组分c)和d)是高度适当的。
[0132] 从脂质基质方面来说，高度优选的组合是大豆PC和/或至少95％纯度的C16至C20PC(例如DOPC)(如本文所述)与GDO、乙醇和水/丙二醇或其混合物。溶剂可以是例如不存在PG的乙醇和水、不存在水的乙醇和PG、或所有三者的混合物。如上所示，适于组合的每种组分的适当量是本文指示用于任何组合的各个组分的那些量。
[0133] 组分e)-肽活性剂(促生长素抑制素受体激动剂)
[0134] 本发明预制剂含有至少一种肽促生长素抑制素受体激动剂(包括帕西瑞肽)。适用于必要的肽促生长素抑制素受体激动剂的肽可以是天然存在的或者源自天然肽，或者可以是化学修饰或者全合成的肽分子。任何氨基酸可以包括在肽中，包括本文描述的那些，并且肽可以经化学或酶修饰。类似地，肽促生长素抑制素受体激动剂可以是直链的或通过一个或多个共价或非共价相互作用的方式环化的。例如，帕西瑞肽包括六个肽残基的环部分(见下文)。
[0135] 典型的肽活性剂的分子量将在500至100,000amu的范围内，并且可以明显包括蛋白促生长素抑制素受体激动剂。在一个实施方案中，多肽可以在中性和/或生理pH下具有至少一个阳离子电荷，并且最优选将需要在pH 6.5或以上、优选在pH 7.5或以上的至少一个阴离子平衡离子。该平衡离子将是生理上可接受的，并且因此可以是卤化物或者生理上可接受的酸的离子。乙酸盐、扑酸盐和酒石酸盐平衡离子和/或氯化物离子是特别优选的，并且因此在本发明的一个实施方案中，促生长素抑制素受体激动剂是扑酸帕西瑞肽。
[0136] 具体地，本发明人令人惊讶地确立，扑酸帕西瑞肽与本文描述的脂质赋形剂一起配制时比相应的乙酸盐或氯盐令人惊讶地更稳定储存。这是特别令人惊讶的，因为乙酸盐是许多小肽活性剂例如促生长素抑制素类似物奥曲肽的最常用形式。此外，之前工作已经显示氯盐在某些活性剂例如奥曲肽的配制中令人惊讶地有效。然而，在本例中，本发明制剂在60℃储存说明了帕西瑞肽扑酸盐比帕西瑞肽乙酸盐、甚至是氯化物具有明显更高的稳定性(参见以下实施例和附图)。因此，扑酸盐是促生长素抑制素受体激动剂(包括帕西瑞肽)的优选形式。
[0137] 在本发明的肽活性剂中，肽可以仅含有选自遗传密码中指示的那20种α-氨基酸的氨基酸，或者更优选可以含有其异构体和其它天然和非天然的氨基酸(一般而言，α、β或γ氨基酸)及其类似物和衍生物。
[0138] 氨基酸衍生物在肽末端是特别有用的，其中末端氨基或羧酸酯基可以被任何其它官能团取代，所述官能团例如羟基、烷氧基、羧基(在N末端)、酯、酰胺、硫代、酰氨基、氨基(在C末端)、烷基氨基、二-或三-烷基氨基、烷基(其在本文表示C1-C20烷基，优选C1-C18烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基等)、芳基(例如，苯基、苄基、萘基等)、杂芳基或其它官能团，优选具有至少一个杂原子且优选具有总计不超过20个原子，更优选不超过10个且最优选不超过6个原子(任选地不包括氢)。
[0139] 在本发明中，肽促生长素抑制素受体激动剂包括为促生长素抑制素类似物的帕西瑞肽。促生长素抑制素受体激动剂还可以包括其它肽，例如促生长素抑制素的其它肽类似物，并且可以包括奥曲肽、促生长素抑制素14和/或促生长素抑制素28。
[0140] 促生长素抑制素具有由单一前蛋白的可选裂解产生的两种活性形式：一种是14个氨基酸，另一种是28个氨基酸。促生长素抑制素1-14是具有序列Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys的环状肽激素，其中两个胱氨酸残基通过二硫桥连接以在Phe-Trp-Lys-Thr的关键结合序列处产生II型β-转角。促生长素抑制素是还称为生长激素释放抑制因子的天然肽激素，并且在促生长素(人类生长激素)释放中具有作为胰岛素、糖原和某些其它激素的拮抗剂的作用。天然促生长素抑制素的生物半衰期非常短(1-3分钟)，并且因此本身难以配制为活性治疗剂。然而，本发明的脂质贮库组合物对于短寿命活性剂高度有效，并且数目不断增加的促生长素抑制素类似物变得可以获得，在体内具有更高的活性和/或更长的清除时间。帕西瑞肽是一种这样的类似物并且形成本发明组合物的基本肽活性剂。
[0141] 促生长素抑制素类似物，包括帕西瑞肽，以及例如奥曲肽、兰瑞肽、伐普肽和相关肽，用于或适于治疗许多疾患，其中它们通常在更长的时段内施用。在本发明的一个实施方案中，肽活性剂包括以下或由以下组成：帕西瑞肽以及选自奥曲肽、兰瑞肽和伐普肽组成的另一种促生长素抑制素类似物。在一个实施方案中，本发明的肽活性剂包括以下或由以下组成：帕西瑞肽和奥曲肽。在另一个实施方案中，帕西瑞肽可以形成单独的活性剂。
[0142] 例如，奥曲肽是具有序列D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol(2-7二硫桥)的合成的八肽，并且通常作为乙酸盐施用。几项临床研究也表征了扑酸奥曲肽。该衍生物保留了关键的Phe-(D)Trp-Lys-Thr β-转角，但是与天然激素不同，具有约1.7小时的终末半衰期。奥曲肽用于治疗包括类癌肿瘤和肢端肥大症的疾患，并且之后通常经数周或更通常数月或数年的持续时段给予初始剂量。此外，促生长素抑制素类似物适于治疗许多癌症，因为发现许多肿瘤表达促生长素抑制素受体。特别关注表达“sst(2)”和/或“sst(5)”受体的那些。
[0143] 如本文所使用，术语“促生长素抑制素受体激动剂”用于表示对一种或多种促生长素抑制素受体(SSTR)具有拮抗功能的化合物。存在显示出对SST-14的亲和力同样高的五种已知类型的SSTR(SSTR1-SSTR5)。研究最多的促生长素抑制素受体激动剂，包括奥曲肽，显示了对SSTR2和SSTR5的高选择性。因此，在一个优选实施方案中，如本文所示的促生长素抑制素受体激动剂对包括SSTR2和/或SSTR5的促生长素抑制素受体具有拮抗功能。
[0144] 奥曲肽最常见的“简单”制剂是来自Novartis的“Sandostatin”(RTM)。这是供皮下(s.c)注射的溶液，并且100μg剂量在注射后0.4小时达到5.2ng/ml的峰浓度。作用持续时间可以达到12小时，但是皮下给药一般每8小时进行一次。显然，每天三次皮下注射持续数月或数年的时段不是理想的给药方案。
[0145] 为了避免对每天多次注射奥曲肽的需求，其它制剂是可用的；“Sandostatin LAR”(RTM)，还是来自Novartis。这是奥曲肽在乳酸-乙醇酸共聚物微球中的制剂，其在含水稀释剂中复溶之后，可以通过肌内(i.m.)注射施用。
[0146] 帕西瑞肽是多受体靶向的促生长素抑制素类似物，对促生长素抑制素受体亚型sstr1、2、3和sstr5具有高亲和力，其已经被开发用于治疗神经内分泌疾病。目前已经开发了帕西瑞肽的两种制剂：皮下(sc)注射的即释制剂和长效释放(LAR)制剂。帕西瑞肽的结构如下：
[0147]
[0148] 帕西瑞肽最初由Novartis Pharma开发用于治疗库欣病/综合征和肢端肥大症，但是在治疗适用促生长素抑制素类似物例如奥曲肽的几种疾患(包括类癌肿瘤)中具有潜在的应用性。
[0149] 在帕西瑞肽的单次皮下给药之后，人类血浆水平通常在给药后约15分钟至1小时快速达峰，在该峰之后初始半衰期为2-3小时。尽管清除半衰期对于下降后期较大，显然此类递送的Cmax/Cave将相当高。
[0150] 帕西瑞肽LAR是帕西瑞肽的长效制剂，其解决了上述问题的一些。然而，如本领域已知和上文描述，这是基于聚合物微粒的系统，具有此类系统固有的局限。
[0151] 类癌肿瘤是产生自具有旁分泌功能的特化细胞(APUD细胞)的肠肿瘤。原发性肿瘤通常在阑尾中，其在那里是临床上良性的。继发性、转移性肠类癌肿瘤分泌过量的血管活性物质，包括血清紧张素、缓激肽、组胺、前列腺素和多肽激素。临床结果是类癌综合征(患有心脏瓣膜病及较不常见的哮喘和关节病的患者中偶发性皮下潮红、青紫、腹部绞痛和腹泻的综合征)。这些肿瘤可以在胃肠道中(和肺中)任何地方生长，约90％在阑尾中。其余出现在回肠、胃、结肠或直肠中。目前，类癌综合征的治疗开始于静脉内快速浓注，随后静脉内输注。当确立了对症状的足够作用时，开始用在乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)微球中配制的奥曲肽的贮库制剂治疗。然而，在贮库注射后前两周或更长时间，推荐每日皮下注射奥曲肽以补偿从PLGA球的缓慢释放。
[0152] 肢端肥大症是一种罕见的慢性和隐伏性激素病症，其在脑下垂体产生过量生长激素(GH)时发生。其最常影响中年人并且可以导致过早死亡。
[0153] 糖尿病、高血压和心血管疾病风险增加是肢端肥大症最严重的健康后果。此外，患有肢端肥大症的患者处于发展结肠息肉风险增加，所述结肠息肉可以变成癌性的。肢端肥大症的患病率是每百万人群约60例，并且发病率是每年每百万3.3个新病例。词语肢端肥大症来自希腊词语“四肢”(肢端)和“大”(肥大)，因为该疾患最常见的症状之一是手和脚的异常生长。
[0154] 肢端肥大症由生长激素(GH)长期过度产生和胰岛素样生长因子-I(IGF-I)的过度产生引起。在98％的病例中，GH的过度产生由垂体腺瘤引起。GH产生速率和肿瘤的侵略性可以在患者之间变化。一般而言，在更年轻患者中看到更具侵略性的肿瘤。
[0155] 肢端肥大症是经常晚诊断的严重疾病。因为相关的心血管、脑血管和呼吸病症和恶性肿瘤，发病率和死亡率特别高。
[0156] 目前的肢端肥大症治疗通常由一段时期每天皮下注射三次而开始(任选的每日剂量＝300μg奥曲肽)。在最后皮下剂量并且观察到适当效应之后，则开始用在乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)微球中配制的奥曲肽的贮库制剂的治疗。在测量生物标志物(HG和IGF-1)之后进行剂量调整，通常在约3个月之后。
[0157] 现有的奥曲肽缓释制剂依赖于完备的降解性聚合物类型的贮库制剂。通常，此类制剂基于生物可降解聚合物，例如聚(乳酸)(PLA)和/或乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)，并且可以是以下形式：于有机溶剂中的溶液，与引发剂混合的预聚合物，包封的聚合物颗粒或(如在奥曲肽的情况下)聚合物微球。
[0158] 在一个典型的实施方案中，包括帕西瑞肽的肽促生长素抑制素受体激动剂一般将被配制为总制剂的0.02至12重量％。典型的值是0.1至10％，优选0.2至8％，更优选0.5至6％(例如1至3％)。这些水平可用于上下文允许的本发明的所有方面。进一步优选的范围在0.5至4重量％之间，更优选1-3重量％，并且最优选1.5-2.5重量％。
[0159] 在本发明的一个实施方案中，本发明的前体制剂中帕西瑞肽的浓度大于4％并且组分a)/b)的比率小于1。也就是说，组分a)的重量百分比小于组分b)的重量百分比。具体地，在高帕西瑞肽含量的该实施方案中，a)与b)的比率可以在49∶51至40∶60之间，优选48∶52至42∶58。
[0160] 在一个相关的实施方案中，可将肽促生长素抑制素受体激动剂以在混合物的极性溶剂组分不存在的情况下不容易实现的水平配制。在一个这样的实施方案中，帕西瑞肽含量通常是制剂的至少0.7重量％，优选至少1重量％，更优选至少1.8重量％或至少2重量％。至少3％和至少4％的水平是本发明可实现的，如达8、10或12％的负载水平。本发明的这种组合物通常不仅含有极高水平的所示肽促生长素抑制素受体激动剂，而且还如本文所示对储存相当长的时段很稳定而促生长素抑制素受体激动剂没有或低降解(例如小于5％)。此类时段一般将是在25℃下至少一个月或者在5℃下至少一个月，优选在5℃或者可选地在25℃下至少3个月，更优选至少6个月，最优选12至24个月。这些稳定性程度适用于上下文允许的本发明所有方面，并且涉及促生长素抑制素受体激动剂和预制剂的相行为两者的稳定性。
[0161] 在一个相关实施方案中，在肽促生长素抑制素受体激动剂在醇组分中高度可溶的情况下，限制该试剂的该溶解度可能是有利的。不受理论束缚，认为于该醇组分中过度的溶解度可导致醇从贮库组合物(由于其在体内形成)转运出显著量的促生长素抑制素受体激动剂。因此，在本发明的一个实施方案中，使用极性溶剂控制预制剂中促生长素抑制素受体激动剂的溶解度以辅助控制释放曲线。
[0162] 在另一个方面，本发明因此提供了通过加入极性溶剂组分d)以形成贮库前体制剂来控制包括帕西瑞肽的肽促生长素抑制素受体激动剂在包含以下各项的低粘度混合物中的溶解度的方法：
[0163] a)20-50重量％至少一种二酰基甘油；
[0164] b)20-54重量％至少一种磷脂酰胆碱(PC)；
[0165] c)5-15重量％至少一种生物相容的有机一元醇溶剂；
[0166] e)5至150mg/ml至少一种肽促生长素抑制素受体激动剂，包括帕西瑞肽；
[0167] f)任选至少一种抗氧化剂。
[0168] 在该方法中极性溶剂的使用形成了另一方面。
[0169] 混合物的预制剂和组分以及其性能等将明显对应于本文针对其它方面描述的那些。
[0170] 类似地，本发明提供了通过在所述低粘度混合物中加入极性溶剂组分d)以形成贮库前体制剂来改善包括帕西瑞肽的肽促生长素抑制素受体激动剂从通过注射包含以下各项的低粘度混合物形成的贮库组合物释放曲线的方法：
[0171] a)20-50重量％至少一种二酰基甘油；
[0172] b)20-54重量％至少一种磷脂酰胆碱(PC)；
[0173] c)5-15重量％至少一种生物相容的有机一元醇溶剂；
[0174] e)5至150mg/ml至少一种肽促生长素抑制素受体激动剂，包括帕西瑞肽；
[0175] f)任选至少一种抗氧化剂。
[0176] 该方法中极性溶剂的使用形成了另一方面。
[0177] 混合物的预制剂和组分以及其性能等将明显对应于本文针对其它方面描述的那些。
[0178] 相应的方法和用途通过在下述低粘度混合物中加入极性溶剂组分d)以形成贮库前体制剂来减少注射部位不适、降低预制剂粘度，和/或减少包含以下各项的低粘度混合物的初始“突释”释放：
[0179] a)20-50重量％至少一种二酰基甘油；
[0180] b)20-54重量％至少一种磷脂酰胆碱(PC)；
[0181] c)5-15重量％至少一种生物相容的有机一元醇溶剂；
[0182] e)5至150mg/ml至少一种肽促生长素抑制素受体激动剂，包括帕西瑞肽；
[0183] f)任选至少一种抗氧化剂。
[0184] 该方法中极性溶剂的使用形成了另一方面。
[0185] 用于改善预制剂和/或所得的贮库组合物的各种性质的所有上述用途和方法优选在不负面影响肽促生长素抑制素受体激动剂的释放曲线的条件下应用。
[0186] 肽促生长素抑制素受体激动剂包括帕西瑞肽，因此加入制剂的适当剂量以及由此使用的制剂的体积将取决于释放速率(如例如由使用的溶剂类型和量、抗氧化剂含量等控制)和释放持续时间以及所需的治疗水平、具体试剂的活性和选择的特定活性剂的清除速率。通常，每周贮库持续时间的量为约0.05至40mg，优选地在1至24周、优选2至16(例如3、4、8、10或12)周的持续时间内每周0.1至20mg(例如每周1至5mg)。在一个可选实施方案中，可以配制预制剂供每周给药(例如每7±1天)。每剂0.05至250mg的总剂量将适于提供7至168天的治疗水平。这将优选为0.1至200mg，例如0.2至150mg，0.1至100mg，20至160mg等。显然，活性剂的稳定性和对释放速率的影响将意味着负载与持续时间可能不是线性关系。例如，每30天施用的贮库可能具有0.2至20mg，或者90天贮库可能具有30至60mg的促生长素抑制素受体激动剂。
[0187] 还明显的是，具体活性剂的生物半衰期将是特别重要的。促生长素抑制素的半衰期小于5分钟，因此对于持续释放，将需要相当大的量(例如朝向所述范围的更高端)。对于具有长得多的半衰期(至少2-3小时)的类似物，例如帕西瑞肽，需要的量将明显更低。具体活性剂的适当水平将由本领域技术人员参考已知治疗水平、希望的作用持续时间和待注射的体积而容易确立。良好的基础计算将是活性剂的典型日剂量乘以贮库的持续天数。
然后可以测试制剂的释放线性并适当调整。
然后可以测试制剂的释放线性并适当调整。
[0188] 在一个高度优选的实施方案中，脂质基质方面是大豆PC或“高纯度”PC(例如DOPC)、GDO、乙醇和水/丙二醇或其混合物，并且肽促生长素抑制素受体激动剂包括帕西瑞肽。如上所示，适于组合的每种组分的适当量是本文针对任何组合中的各个组分所示的那些量。
[0189] 在一个优选实施方案中，GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂和/或GLP-1受体拮抗剂在本发明的前体制剂中不存在。
[0190] 任选组分f)-抗氧化剂
[0192] 在本发明的所有方面，组分f)通常以抗氧化剂与肽促生长素抑制素受体激动剂的重量比为1∶50至1∶6000、优选1∶100至1∶1300和最优选1∶150至1∶1250存在。因为典型的抗氧化剂具有比肽促生长素抑制素受体激动剂更低的分子量，所以抗氧化剂的重量比例可以相对较小。例如，对于小分子量抗氧化剂(例如小于500amu)，0.0001至0.5％，优选0.0005至0.2％，更优选0.0008至0.1％，例如0.001至0.02％的组合物可以是抗氧化剂。
[0193] 遗憾的是，许多常见抗氧化剂不与脂质系统高度相容。实际上，本发明人之前已经确立了之前系统中常用的一些抗氧化剂可以引起脂质系统中活性剂的降解增多。这特别适用于肽活性剂。因此，本发明人已经分析了多种用于基于脂质的基质系统的潜在的抗氧化剂化合物和类别，并且令人惊讶地发现一个特定类别的抗氧化剂不同寻常地非常适合用于这些系统。
[0194] 抗氧化剂组分一般以范围在0.0001至0.5重量％的总预制剂内加入。约0.0005至0.015％的抗氧化剂(特别是EDTA)是特别优选的，尤其是与其它优选组分和上文和下文所示的范围组合时。
[0195] 使用许多不同的抗氧化剂的稳定性数据说明EDTA抗氧化剂在抑制生物活性剂的氧化降解方面令人惊讶地比其它抗氧化剂更有效。作为抗氧化剂的EDTA还可以显示在维持肽活性剂和完整预制剂的化学和物理稳定性方面与本发明抗氧化剂组合的协同效应。EDTA对活性剂具有稳定作用。
[0196] “稳定”表示溶解或分散的促生长素抑制素受体激动剂的物理和化学稳定性增加。可以通过脂质制剂中肽促生长素抑制素受体激动剂的化学和/或物理稳定性持续的时段比没有抗氧化剂时观察到时段更长来证明稳定性增加。这将优选在典型的储存条件下，例如2-8℃、25℃和/或环境温度下测试。这还在下文进一步描述。
[0197] 在本发明的一个优选实施方案中，预制剂不包含抗氧化剂。
[0198] 任选的其它组分
[0199] 在本发明的一个特别优选的实施方案中，组合物(预制剂和得到的贮库)不包含碎裂剂，例如聚氧化乙烯或聚(乙二醇)(PEG)碎裂剂，例如PEG接枝脂质和/或表面活性剂。
[0200] 例如，组合物优选不包含碎裂剂，例如聚山梨酯80(P80，聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单油酸酯)或其它聚山梨酯(例如聚山梨酯20)，PEG化的磷脂(PEG-脂质，例如DSPE-PEG(2000)、DSPE-PEG(5000)、DOPE-PEG(2000)和DOPE-PEG(5000))，Solutol HS 15，PEG化脂肪酸(例如PEG-油酸酯)，嵌段共聚物(例如 F127和 F68)，乙氧基化蓖麻油衍生物(例如Chremophores)，PEG化甘油基脂肪酸酯(例如来自Nikko Chemicals的TMGO-15)和PEG化生育酚(例如d-α生育酚聚(乙二醇)1000琥珀酸酯，称为Vitamin E TPGS，来自Eastman。
[0201] 单剂量形式在使用前储存中必须保持稳定和有效，但是在单次使用之后可处理。在一个实施方案中，单剂量形式在冷藏条件(例如0-5或2-8℃)下稳定至少12个月。此外，这种预制剂可以在室温(例如25℃)下稳定至少12个月。多剂形式必须不仅在使用之前储存中维持稳定和有效，而且必须在首次使用之后密封已经受损的多剂使用方案施用期间保持稳定、有效和相对无细菌(并且特别是基本无细菌生长)。为此，多剂形式通常需要抗微生物剂或微生物抑制剂，例如细菌抑制剂、防腐剂。
[0202] 然而，含有蛋白或肽活性剂的防腐药物制剂的生产经常被证实是困难的，因为当使用防腐剂时，这些防腐剂产生稳定性问题。通常，蛋白失活并且形成聚集物，这有时可以导致报道的注射部位不耐受或对活性剂的免疫原性。这可以被额外赋形剂或制剂组分进一步加剧。
[0203] 一方面，本文描述的每个实施方案可以任选含有抗微生物剂或微生物抑制剂，其包括细菌抑制剂和防腐剂。此类剂包括苯扎氯铵、间甲酚、苄醇或其它酚类防腐剂。可以使用本领域已知的典型浓度。
[0204] 对于作为组分a)至f)提到的那些以外的其它组分真要存在则将优选以0至5重量％(例如0.01％至5％)、优选不超过2重量％和更优选不超过1重量％的量存在。
[0205] 在一个实施方案中，组分a)和b)(允许这些组分性质中固有任何杂质)构成组合物脂质组分的至少95％。优选地，预制剂的总脂质含量的至少99％由组分a)和b)组成。优选地，预制剂的脂质组分基本由组分a)和b)组成。
[0206] 施用
[0207] 本发明预制剂一般被配制成胃肠外施用。该施用一般不是血管内方法，但优选皮下(s.c.)、腔内或肌内(i.m.)。通常，施用将通过注射进行，该术语在本文用于指例如通过针头、导管或无针头(没有针头)注射器使制剂穿过皮肤的任何方法。优选的胃肠外施用是通过肌内或皮下注射，最优选通过皮下注射。本发明组合物的一个重要特征是其可以通过肌内和皮下注射以及其它途径施用而无毒性或显著的局部效应。其也适于腔内施用。与用于一些当前贮库的(深)肌内注射相比，皮下注射具有对受试者而言深度较浅和疼痛较少的优势，并且因为其结合了注射的简易性和局部副作用的低风险，所以在目前情况下是技术上最适合的。本发明人令人惊讶地观察到，所述制剂通过皮下和肌内注射在可预测的时段内提供了活性剂的持续释放。因此，这允许了注射部位广泛变化，并且允许了施用剂量而不仔细考虑注射部位的组织深度。
[0208] 本发明的优选脂质预制剂在特别是体内暴露于含水流体时提供了非层状液晶贮库组合物。如本文所使用，术语“非层状”用于表示正液晶相或更优选为反液晶相(例如，反立方相或六角相)或L3相或其任意组合。术语液晶表示所有六角相、所有立方相液晶相和/或其所有混合物。除非另外规定，否则如本文使用的六角相表示“正”或“反”的六角相(优选反六角相)，并且“立方相”表示任何立方液晶相。技术人员将通过参考本文提供的说明书和实施例以及WO2005/117830而毫无困难地确定那些具有适合相行为的组合物，但是对于相行为而言，最有利的组成区域是组分a∶b的比率在40∶60至70∶30、优选45∶55至55∶45且更优选40∶60至54∶46的区域中。约50∶50(例如±2)的比
率对于大多数制剂是高度优选的(尽管本文指出了某些例外)，最优选约50∶50。
率对于大多数制剂是高度优选的(尽管本文指出了某些例外)，最优选约50∶50。
[0209] 重要的是，应理解本发明预制剂具有低粘度。结果，这些预制剂必然不是呈任何大量液晶相，因为所有液晶相具有比可通过注射器或类似注射分配器施用显著更高的粘度。因此，本发明预制剂将呈非液晶态，例如溶液、L2或L3相，特别是溶液或L2。本文全文使用的L2相优选为含有大于5重量％、优选大于7％和最优选大于9％的具有粘度降低作用的有机一元醇溶剂(组分c)的“溶胀”L2相。呈L2相的本发明预制剂形成一个优选的预制剂组，并且这些一般将含有至少2％水作为极性溶剂。
[0210] 如本文所使用，术语“低粘度混合物”用于表示可容易向受试者施用的混合物，特别是借助标准注射器和针头配置容易施用的混合物。这可以通过例如由1ml一次性注射器通过小号针头分配的能力来指示。优选地，可以通过手动压力经19号、优选小于19号、更优选23号(或最优选甚至27号)的针头来分配低粘度混合物。在一个特别优选的实施方案中，低粘度混合物应该是能够穿过标准无菌滤膜例如0.22μm注射器滤器的混合物。适合粘度的典型范围将在20℃时例如0.1至5000mPas，优选1至1000mPas，更优选10至
750mPas和最优选25至500mPas。
750mPas和最优选25至500mPas。
[0211] 已经发现，通过添加少量的如本文所示的低粘度有机一元醇溶剂，可以提供非常显著的粘度变化。例如，向脂质混合物添加仅5％溶剂可以降低粘度100倍，并且添加10％溶剂可以降低粘度达10,000倍。为了实现降低粘度的这一非线性协同作用，重要的是应采用适当低粘度和适当极性的溶剂。此类溶剂包括下文描述的那些。优选的低粘度混合物包括分子溶液，包括肽促生长素抑制素受体激动剂在其它组分的分子溶液中的分散液。
[0212] 施用时，本发明优选的基于脂质的预制剂经历从低粘度混合物到高粘度(一般是组织粘附的)贮库组合物的相结构转变。一般而言，这将是从分子混合物，溶胀的L2和/或L3相转变为一种或多种(高粘度)液晶相，例如反六角液晶相或立方液晶相或其混合物。此外，另外的相转变可以在施用之后发生。显然，完全的相转变对于本发明发挥功能不是必需的，但是至少施用混合物的表面层将形成液晶结构。一般而言，该转变对于施用制剂的至少表面区域将是快速的(该部分与空气、身体表面和/或体液直接接触)。这将最优选地经数秒或数分钟(例如1秒至30分钟，优选长达10分钟，更优选5分钟或更少)。组合物的其余部分可以通过扩散和/或因表面区域分散而更缓慢地变相为液晶相。
[0213] 不受理论束缚，认为暴露于过量含水流体时，本发明预制剂失去了其中包含的有机溶剂的一些或全部(例如通过扩散)并从身体环境(例如体内环境)吸收了含水流体。对于脂质预制剂，制剂的至少一部分优选产生非层状，特别是液晶相结构。在大多数情况下，这些非层状结构是高度粘性的，并且不容易溶解或分散进入体内环境。结果是体内产生仅有限的区域暴露于体液的整体式“贮库”。此外，因为非层状结构具有大的极性、非极性和边界区域，因此脂质贮库在溶解和稳定活性剂例如肽并保护这些免受降解机制影响的方面是高度有效的。因为从预制剂形成的贮库组合物经数天、数周或数月的时段逐渐降解，因此活性剂从组合物中逐渐释放和/或扩散。因为贮库组合物内的环境是相对受保护的，所以本发明的预制剂对于具有相对短的生物半衰期的活性剂(参见上文)是非常合适的。
[0214] 通过将至少5％(例如至少10％)的极性溶剂(特别是至少5％水和/或PG)掺入预制剂，认为在注射的预制剂表面处向非层状(例如液晶)相的相转变速率与含有有机溶剂、基本不含水的组合物相比可能增强了。因此，得到的贮库的性能得到改善并且实现了对活性剂释放的进一步控制。
[0215] 由本发明制剂形成的贮库系统在防止活性剂降解方面高度有效，并因此允许释放期延长。因此，本发明制剂可以提供肽促生长素抑制素受体激动剂的体内贮库，其只需要每5至90天、优选5至60天、更优选6至32天施用一次。显然，较长的稳定释放期对于患者舒适性和依从性而言是理想的，如果组合物不能自施用，则只需要需要专业护理人员花费较少的时间。当组合物自施用时，可以通过每周(例如每7天，任选±1天)或每月(例如每28或30天(任选±7天)施用可有助于患者依从性，以便不忘记施用需要。
[0216] 本发明贮库前体的一个相当大的优势在于它们是稳定的均质相。也就是说，它们可以在室温或冷藏温度下储存相当长的时间(优选至少6个月)而无相分离。还提供了有利的储存和容易施用的优势，这允许通过参考个体受试者的物种、年龄、性别、体重和/或身体状况，通过注射选定体积的方式来选择肽促生长素抑制素受体激动剂(例如帕西瑞肽)的剂量。
[0217] 因此，本发明提供了包括针对个体、特别是根据受试者体重选择特定给药量的方法。该剂量选择的方式是选择施用体积。
[0218] 在一个优选方面，如本文所示，本发明提供了包含组分a)、b)、c)、d)、f)和至少一种肽促生长素抑制素受体激动剂(包括帕西瑞肽)的预制剂。这些组分的量通常将在30-60％a)，30-70％b)，5-20％c)和1-20％d)的范围内，包括帕西瑞肽的肽促生长素抑制素受体激动剂以0.01％至10％存在(例如，36-44％a)，36-44％b)，3-18％c)和5-18％d)(优选地，包括至少2％水)，包括帕西瑞肽的肽促生长素抑制素受体激动剂以1％至8％存在)，其中a∶b的比率在40∶60至54∶46的范围内。
[0219] 通常，组分f)以1∶50至1∶6000、优选1∶100至1∶1300和最优选1∶150至1∶1250的抗氧化剂与肽促生长素抑制素受体激动剂摩尔比存在。因为典型的抗氧化剂具有比肽促生长素抑制素受体激动剂(例如促生长素抑制素类似物，例如奥曲肽)更低的分子量，所以抗氧化剂的重量比可以相对小。例如，对于小分子量抗氧化剂(例如小于500 amu)，0.001至5％优选0.002至2％，更优选0.002至0.15％，例如0.002至0.015％的组合物可以是抗氧化剂。
[0220] 本发明预制剂是高度有利的，因为它们以其最终“准备施用”形式长期稳定储存。结果，它们可以容易地供给专业护理人员或患者或其护理人员施用，所述患者或其护理人员不需要是全面训练的专业护理人员并且可以不具有弥补复杂准备的经验或技能。这在长期的慢性疾病例如糖尿病中是特别重要的。
[0221] 本发明预制剂将优选地不包括任何GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂和/或拮抗剂。本发明预制剂将优选地不包括以下预制剂：
[0222]
[0223] 其中EtOH是乙醇，PC是LIPOID S100大豆磷脂酰胆碱或LIPOID E 80卵磷脂酰胆碱(用*标记)，并且GDO是具有如下品质(根据AC)的二油酸甘油酯：
[0224]GDO品质(根据AC)甘油单酯 二酰基甘油 甘油三酯
GDO3 0.5％ 95.3％ 4.0％
GDO3 0.5％ 95.3％ 4.0％
[0225] 装置
[0226] 在另一个方面，本发明提供了预装已测剂量的本发明预制剂的一次性施用装置(其还包括装置组件)。这种装置通常将含有待施用的单一剂量，并且一般是无菌包装的，以便组合物储存在装置内，直至施用。适当装置包括药筒、安瓿及特别是包括注射器和注射器筒，具有一体式针头或具有适于固定合适的一次性针头的标准(例如路厄接头(luer))配件。类似地，适当装置包括无针头注射器，与预填充注射器组合的多用或单用自动注射器，任选与多用笔装置组合的药筒，或管形瓶。显然，这类预填充的注射器和药筒可以用于任何适当的注射装置，例如多用或单用注射器或无针头注射装置。
[0227] 本发明的装置可以优选地含有本发明的预制剂，其递送的剂量范围是5至150mg/ml，优选10至100mg/ml，最优选10至70或10至90mg/ml，例如20至60或20至80mg/ml，例如20至60或30至60mg/ml的。
[0228] 在适用于本发明所有方面的一个实施方案中，本发明装置可以含有1至200mg、例如1至150mg(例如1至120mg)的单剂量的肽促生长素抑制素受体激动剂(包括帕西瑞肽，优选扑酸帕西瑞肽)。
[0229] 本发明装置可以含有肽促生长素抑制素受体激动剂(包括帕西瑞肽，优选扑酸帕西瑞肽)，在安排的施用之间每天约0.1至6mg(例如0.2至4mg)，例如每天约0.6(例如0.6至3)mg，特别是1至2mg/天。
[0230] 本发明装置可以含有不超过5ml、例如不超过2ml、例如约1.5ml的施用总体积。
[0231] 本发明预填充装置还可以适合包括在施用药盒中，所述药盒还形成了本发明的另一方面。在另一方面，本发明因此提供了用于施用至少一种肽促生长素抑制素受体激动剂(包括帕西瑞肽)的药盒，所述药盒含有已测剂量的本发明制剂和任选的施用装置或其组件。优选地，所述剂量将容纳于适合静脉内或优选皮下施用的装置或组件内。药盒可以包括另外的施用组件例如针头、拭子等，并且将任选且优选地含有施用说明书。该说明书通常将涉及通过本文所述的途径的施用和/或用于上文所示疾病的治疗。
[0232] 药盒
[0233] 本发明提供了如本文所示的预填充施用装置和包含如本文所述的预制剂的如本文所示的药盒。
[0234] 在本发明的一个可选方面，“药盒”可以含有至少两个容器，第一个容器含有如本文所述的组分a)至d)的低粘度混合物，并且第二个容器含有已测剂量的如本文所述的至少一种肽促生长素抑制素受体激动剂，包括帕西瑞肽。抗氧化剂组分f)可以与活性剂一起配制，或者更优选作为低粘度混合物的一部分，此时低粘度混合物将包含组分a)至d)和f)。
[0235] 这种“两组分药盒”可以包含在一个管形瓶或预填充注射器中作为粉末制剂的肽促生长素抑制素受体激动剂和在第二管形瓶或预填充注射器中的组分a)至d)(和任选的f))。在两个注射器的情况下，在注射之前，连接预填充的注射器，并通过前后移动注射器筒而将包含活性剂的粉末与基质制剂混合，从而形成注射用的溶液或混悬液。可选地，从一个管形瓶抽取液体脂质制剂，或者将所述液体脂质制剂预填充到注射器中，并注射到含有肽粉末的管形瓶中。随后该制剂可以通过手工振摇或其它适当的复溶方法(例如涡旋混合等)来混合。溶剂组分可以存在于任一容器或两个容器(例如管形瓶或注射器)中。当溶剂与活性剂至少部分溶解时，这通常将是溶液或混悬液的形式。
[0236] 在该方面，本发明因此提供了两组分药盒，其包括：
[0237] i)含有如本文所述的组分a)至d)的低粘度混合物的第一容器；
[0238] ii)包含至少一种肽促生长素抑制素受体激动剂(包括帕西瑞肽)的第二容器；
[0239] iii)任选在第三容器中、优选在第二容器中或最优选在第一容器中的抗氧化剂组分f)；
[0240] iv)任选且优选以下各项至少一种：
[0241] 1)至少一个注射器(其可以是所述第一和第二容器之一或两者)；
[0242] 2)施用针头，例如本文描述的那些；
[0243] 3)用于从第一和第二容器的内容物产生本发明组合物的说明书；
[0244] 4)施用说明书，藉以形成如本文所述的贮库。
[0245] 优选的特征和组合
[0246] 与本文所示特征和优选特征组合，本发明预制剂可以具有独立或组合的以下一个或多个优选特征：
[0247] 本文所示的所有比例可以任选地变化高达规定量的10％，任选且优选地高达5％；
[0248] 组分a)包括GDO，基本由GDO组成，或者优选由GDO组成；
[0249] 组分b)包括大豆PC和/或“高纯度PC”(例如DOPC)，基本由大豆PC和/或“高纯度PC”(例如DOPC)组成，或者优选由大豆PC和/或“高纯度PC”(例如DOPC)组成；
[0250] 组分c)包括1、2、3或4碳醇、优选异丙醇或更优选乙醇，基本由1、2、3或4碳醇、优选异丙醇或更优选乙醇组成，或者优选由1、2、3或4碳醇、优选异丙醇或更优选乙醇组成；
[0251] 组分d)包括极性溶剂例如水、丙二醇或其混合物，基本由极性溶剂例如水、丙二醇或其混合物组成，或者优选由极性溶剂例如水、丙二醇或其混合物组成；
[0252] 组分f)包括抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、乙二胺四乙酸(EDTA)和/或柠檬酸，基本由抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、乙二胺四乙酸(EDTA)和/或柠檬酸组成，或者优选由抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、乙二胺四乙酸(EDTA)和/或柠檬酸组成；
[0253] 预制剂含有包括帕西瑞肽、优选扑酸帕西瑞肽的至少一种肽促生长素抑制素受体激动剂；
[0254] 预制剂具有如本文所示的低粘度。
[0255] 预制剂包括在体内施用时形成如本文所示的液晶相。
[0256] 预制剂在体内施用后产生贮库，该贮库在至少7天、优选至少28天、更优选至少60天的时段内释放治疗水平的至少一种促生长素抑制素受体激动剂。
[0257] 与在不存在组分d)下于相同制剂中稳定的肽促生长素抑制素受体激动剂(包括帕西瑞肽)的量相比，预制剂具有更高的负载。
[0258] 比不存在组分d)下在相同制剂中于25℃下通过平衡可获得的肽促生长素抑制素受体激动剂(包括帕西瑞肽)的量相比，预制剂具有更高的负载。
[0259] 与本文所示特征和优选特征组合，本发明的治疗方法可以具有独立或组合的以下一个或多个优选特征：
[0260] 所述方法包括施用至少一种具有一个或多个如上所示优选特征的制剂。
[0261] 所述方法包括通过静脉内、皮下或优选深层皮下注射施用至少一种如本文所示制剂。
[0262] 所述方法包括借助如本文所示的预填充的施用装置施用。
[0263] 所述方法包括通过不大于20号、优选小于20号和最优选23号或更小的针头施用；
[0264] 所述方法包括每20至100天、优选28至60天(例如30-45天)的单次施用。
[0265] 与本文所示特征和优选特征组合，本文所示的预制剂在制备药剂中的用途可以具有独立或组合的以下一个或多个优选特征：
[0266] 所述用途包括至少一种具有一个或多个如上所示优选特征的制剂的用途。
[0267] 所述用途包括用于通过静脉内、皮下或优选深层皮下注射施用至少一种如本文所示制剂的药剂的制备；
[0268] 所述用途包括用于借助如本文所示的预填充的施用装置施用的药剂的制备。
[0269] 所述用途包括用于通过不大于20号、优选小于20号和最优选23号或更小的针头施用的药剂的制备；
[0270] 所述用途包括每20至100天、优选28至60天、更优选30至45天一次施用的药剂的制备。
[0271] 与本文所示特征和优选特征组合，本发明的预填充装置可以具有独立或组合的以下一个或多个优选特征：
[0272] 它们含有如本文所示的优选制剂；
[0273] 它们包括小于20号、优选不大于23号的针头；
[0274] 它们含有1至300mg的单剂量的肽促生长素抑制素受体激动剂(包括帕西瑞肽)，优选1至200mg，更优选5-150mg，例如10-100mg，最优选20-70mg且特别优选30-60mg。
[0275] 它们含有即时注射形式的本发明组合物的均质混合物。
[0276] 它们含有与肽促生长素抑制素受体激动剂(包括帕西瑞肽)组合以形成本发明预制剂的组分a)至c)的制剂。
[0277] 它们含有与组分a)至d)和任选f)的制剂组合以形成本发明预制剂的肽促生长素抑制素受体激动剂(包括帕西瑞肽)。
[0278] 它们含有不超过5ml、优选不超过3ml(例如不超过2ml)、更优选不超过1.5ml的施用总体积。
[0279] 与本文所示特征和优选特征组合，本发明药盒可以具有独立或组合的以下一个或多个优选特征：
[0280] 它们含有如本文所示的优选制剂；
[0281] 它们含有如本文所示的预填充装置；
[0282] 它们含有小于20号、优选不大于23号的针头；
[0283] 它们含有1至300mg的单剂量的肽促生长素抑制素受体激动剂(包括帕西瑞肽)，优选1至200mg，更优选5-150mg，例如10-100mg，最优选20-70mg且特别优选30-60mg；
[0284] 它们含有“两隔室药盒”，包括分别含有本发明的脂质制剂和肽促生长素抑制素受体激动剂(包括帕西瑞肽粉末)的至少两个容器。
[0285] 它们含有不超过5ml，优选不超过3ml，例如不超过2ml，更优选不超过1.5ml的施用总体积。
[0286] 它们含有通过如本文所示的途径和/或频率施用的说明书；
[0287] 它们含有用于如本文所述治疗方法的施用说明书。
[0288] 本发明现在参考以下非限制性实施例和附图来进一步说明。实施例
[0289] 材料
[0290]
[0291]
[0292] 实施例1：溶解度筛选
[0293] 根据表1在10R管形瓶中制备安慰剂脂质混合物制剂以及单独的单一的各脂质的制剂。样品大小为6g。在2R管形瓶中制备了具有3重量％(校正肽纯度和含量)药物负载的各制剂类型的SOM230(扑酸帕西瑞肽)的样品，除了其中仅评价了1重量％S230的15型制剂。允许样品在环境室温下平衡；具有1-8型制剂的样品进行滚翻式(end-over-end)旋转，具有9-12型制剂的样品进行磁力搅拌。图1中的流程图描述了样品制备过程。筛选覆盖了以下制剂变量：
[0294] ●脂质重量比(SPC/GDO重量比)
[0295] ●共溶剂性质和浓度
[0296] ●单脂质制剂
[0297] ●单溶剂(仅PG)
[0298] 表1.用于溶解度筛选的安慰剂脂质制剂的组成(重量％)。
[0299]
[0300]
[0301] 通过目视检查来研究样品并记录外观。将1重量％(根据CoA校正肽纯度和含量)的额外SOM230药物粉末逐步添加至任何均质且透明的样品，除了15型制剂。在添加更多SOM230药物粉末之后继续在环境室温下混合并目视观察。
[0302] 溶解度筛选结果概括于表2。结论是，对于一些制剂类型，多达至少10重量％或约100mg SOM230游离碱/mL的剂量强度是可达到的。而且，与EtOH中差的溶解度(＜＜1重量％)相比，PG对于SOM230似乎是相对好的溶剂(＞1重量％)。
[0303] 使用浓度各自为10重量％的EtOH/PG的共溶剂组合实现了SOM230的更高药物负载，达10重量％(或约100mg/mL(校正值))。对于SOM230负载而言，仅包含EtOH作为共溶剂的制剂不如EtOH/PG或EtOH/WFI组合有效。仅包含单一各脂质赋形剂的制剂(13和14型制剂)表现出与具有等同溶剂组合物的脂质混合物相比更低的药物负载能力(＜3重量％)，这表明通过组合本发明制剂的组分而产生强的协同溶解度增强作用。
[0304] 表2.溶解度筛选的结果。对于制剂组合物，参见表1。
[0305]
[0306] 溶解度筛选结果概括如下：
[0307] ●发现多种制剂类型实现30-60mg/mL的药物负载水平
[0308] ●增加了共溶剂水平和EtOH与PG或EtOH与水的组合增加了SOM230溶解度[0309] ●证实了至少一种制剂变体的(至少)10重量％(约100mg/mL)的药物负载[0310] ●SPC和GDO的组合与单一脂质混合物相比以协同方式增加了SOM230的溶解度[0311] ●PG对于SOM230似乎是相对好的溶剂
[0312] 实施例2-可注射性、密度和粘度
[0313] 制备了根据表3的制剂并用于评价可注射性、密度和粘度。在15R注射玻璃管形瓶中制备了药物负载分别为3和6重量％的脂质/SOM230制剂。
[0314] 表3.脂质/SOM230制剂的组成(重量％)。
[0315]
[0316] *扑酸盐；当校正肽纯度和含量时，4.3、5.9、7.4和8.6重量％SOM230扑酸盐分别对应于约30、40、50和60mg SOM230游离碱/g。
[0317] 样品的制备程序描述于图1。将磁力搅拌棒添加至样品(样品大小6g)，随后在环境室温下磁力搅拌。通过目视检查研究样品并记录完全溶解的大致时间。
[0318] 具有30mg/g的制剂在48小时内是透明且均质的。具有60mg/g的样品在3天内是均质且透明的。没有进行特别努力(例如增加搅拌速率)来加速这些制剂的溶解时间。
[0319] 可注射性(流速)
[0320] 根据以下方法评价每种制剂的可注射性或流速：对填充有各制剂的经选择的注射器配置施加恒力。然后在环境室温下进行注射以进入空的管形瓶中，并记录注射制剂的重量并测量完成注射的时间。每个注射测试的注射体积是约0.4-0.6mL，并且进行二次重复测试。施加的恒力是20N。表4给出了用于可注射性测试的注射器和针头形式。
[0321] 表4.注射器和针头配置。
[0322]
[0323] 使用的塞子来自West(4432/50灰色B240 )，具有Fresenius Kabi(FKA)供应的柱塞杆55103。
[0324] 可注射性结果概括于图2。可注射性以秒/mL(流速的倒数)给出。通过使用制剂密度值将所述值从秒/g转换为秒/mL(参见下文)。使用20N恒力的注射时间根据制剂在约8-30秒变化。
[0325] 密度
[0326] 使用Anton Paar密度计DMA 4500M(I360)在20℃测定每个制剂的密度。对每个制剂进行单次测试。
[0327] 结果示于表5。
[0328] 表5.对脂质/SOM230制剂的密度测量。制剂组合物提供于表3。
[0329]样品ID 密度(g/mL)
4071S230-1201-60 0.967
4071S230-1201-61 0.963
4071S230-1201-62 0.964
4071S230-1201-63 0.979
4071S230-1201-64 0.975
4071S230-1201-65 0.976
4071S230-1204-82 0.973
4071S230-1204-83 0.967
B4071S230-1206-09 0.971
B4071S230-1206-10 0.975
B4071S230-1206-11 0.969
B4071S230-1206-12 0.965
4071S230-1201-60 0.967
4071S230-1201-61 0.963
4071S230-1201-62 0.964
4071S230-1201-63 0.979
4071S230-1201-64 0.975
4071S230-1201-65 0.976
4071S230-1204-82 0.973
4071S230-1204-83 0.967
B4071S230-1206-09 0.971
B4071S230-1206-10 0.975
B4071S230-1206-11 0.969
B4071S230-1206-12 0.965
[0330] 粘度
[0331] 使用Bohlin Visco 88BV仪器(旋转内筒，静止外筒)以三个速度设置(三个剪切速率)测量粘度。对每个制剂进行单次测试。
[0332] 在室温(环境)下进行测量。结果显示于表6，为不同速度设置的平均粘度。可以在不同剪切速率下观察到粘度值没有差异(在实验误差之内)，这表明了牛顿行为。
[0333] 表6.对脂质/SOM230制剂的粘度测量。制剂组合物提供于表3中。
[0334]样品ID 粘度(mPas)
4071S230-1201-60 308
4071S230-1201-61 168
4071S230-1201-62 364
4071S230-1201-63 599
4071S230-1201-64 307
4071S230-1201-65 425
4071S230-1204-82 284
4071S230-1204-83 142
4071S230-1201-60 308
4071S230-1201-61 168
4071S230-1201-62 364
4071S230-1201-63 599
4071S230-1201-64 307
4071S230-1201-65 425
4071S230-1204-82 284
4071S230-1204-83 142
[0335] 可以发现，通过使SOM230药物负载从约30加倍至60mg/mL，具有EtOH/PG的制剂的粘度几乎加倍，而相应的EtOH/WFI制剂的粘度增加仅仅约20％。
[0336] 可注射性和粘度之间的关联示于图3。如对这些类型的制剂所预期的，可注射性(计算为1mL注射的时间)接近与粘度成线性比例。
[0337] 实施例3-用乙酸SOM230和盐酸SOM230的对比制剂研究
[0338] 盐酸SOM230的制备
[0339] 使用离子交换方法从乙酸SOM230制备SOM230盐酸盐。通过将玻璃棉(HPLC级)放入来自Sigma-Aldrich的200mL玻璃色谱柱的底部来制备离子交换柱。添加约20mL Dowex1x2氯化物形式(Sigma-Aldrich)和蒸馏水(体积比1∶1)的混合物，随后将一片玻璃棉放在柱顶。用蒸馏水冲洗柱，测量电导率。当电导率低于35μS/em时，向柱子添加体积40mL WFI。
[0340] 对于离子交换，在100mL Pyrex烧瓶中制备乙酸SOM230(SOM230(Ac))样品。用WFI稀释样品至65.55mL的终体积和3.8mg SOM230(Ac)/mL的浓度。使用一次性塑料移液管将SOM230(Ac)溶液转移至离子交换柱。用额外的20mL WFI冲洗Pyrex烧杯，然后将所述WFI也转移至柱。当柱用WFI冲洗时，收集20mL样品级分。在每种级分中测量电导率，并收集级分，直至电导率低于75μS/cm。将所有级分汇集在1000mL圆底烧瓶中(汇集体积约180mL)。
[0341] 将来自之前步骤的圆底烧瓶保持在2-8℃直至进一步使用。将烧瓶安装在Rotavapor上并设置约80％的最大旋转速度。通过使旋转的烧瓶在含有干冰以及99.5％和96％EtOH(体积比1∶1)的混合物的EtOH浴中降低10分钟而壳体冷冻溶液。壳体冷冻之后，使圆底烧瓶在-80℃保持30分钟，然后开始冷冻干燥。
[0342] 物质被冷冻干燥接近30小时。之后将获得的盐酸SOM230(SOM230(Cl))粉末转移并称入250mL Pyrex烧瓶中。回收的SOM230(Cl)的总量是0.215g，导致离子交换方法的86％产率。将肽粉末储存于冷冻设备(＜-15℃)直至进一步使用。
[0343] 盐酸SOM230的药物分析
[0344] SOM230(Ac)和SOM230(Cl)的纯度数据(HPLC)对比表明SOM230物质的完整性在离子交换方法中保持完整。通过HPLC测定氯化物含量为5.15重量％，当考虑乙酸盐/氯化物重量比时，该值完全对应于原始SOM230(Ac)药物粉末中测定的8.90重量％的乙酸盐含量。SOM230(Cl)药物粉末的分析没有检测到任何存在的乙酸根离子，证明了成功且完全的离子交换过程。
[0345] 溶解度
[0346] 如实施例1描述根据表8和9分别制备具有SOM230(Ac)和SOM230(Cl)的脂质制剂。目标浓度是约30mg/mL的SOM230(游离碱)浓度。
[0347] 表8.脂质/SOM230(Ac)制剂的组成(重量％)。
[0348]
[0349] 表9.脂质/SOM230(Cl)制剂的组成(重量％)。
[0350]
[0351] 允许样品在磁力搅拌器(500rpm)上短暂涡旋混合之后在室温下平衡。1.5和24小时之后进行目视检查。表8和9中所示的所有制剂在24小时混合之后是透明且均质的，这表明了乙酸盐和盐酸盐形式两者良好的溶解度。根据相同程序制备了具有与表8和9中描述的那些制剂相同的脂质和共溶剂组成的扑酸SOM230(SOM230(Pm))的制剂。
[0352] 稳定性对比
[0353] 将脂质/SOM230(Pm)、脂质/SOM230(Cl)和脂质/SOM230(Ac)制剂分入置于60℃的两个2R管形瓶，并通过HPLC测定制备的剩余量(时间点零)。
[0354] 将储存于60℃的样品在储存2周之后取出用于目视检查和HPLC分析。
[0355] HPLC分析结果提供于图4中并且显示了研究的制剂变体的盐形式之间的稳定性曲线的差异(因为SPC/GDO重量比对于所有盐形式是相等的，制剂变体通过图4中的其溶剂组成而区分)。60℃储存2周之后的结果清楚表明扑酸SOM230是脂质制剂中最稳定的盐形式。SOM230的盐酸盐也比乙酸盐更稳定，但是不如扑酸盐稳定。
[0356] 实施例4-体内PK研究I和II
[0357] 制剂
[0358] 用于大鼠体内药代动力学(PK)研究I(研究号PK-12-437)的制剂总结于表10。选择所有制剂的恒定的SOM230负载(扑酸盐)，其对应于30mg SOM230游离碱/mL。研究了不同溶剂、EtOH、EtOH/PG和EtOH/WFI的组合。主要目的是表征扑酸SOM230的不同制剂变体的PK曲线。
[0359] 表10.选择用于PK研究I(PK-12-437)的脂质/SOM230制剂。组成以重量％提供。
[0360]
[0361] *当校正肽纯度和含量以及制剂密度时，扑酸SOM230浓度对应于30mg SOM230游离碱/mL。
[0362] 用于大鼠体内PK研究II(研究号PK-12-438)的制剂总结于表11中。主要目的是表征增加SOM230负载对PK曲线的影响。对于本研究，使用EtOH和水(WFI)的组合作为制剂的溶剂，如表11所示EtOH和水(WFI)每个组分的固定浓度为10重量％。在两个PK研究中研究了制剂4071S230-C，提供了研究之间的桥梁。
[0363] 表11.选择用于PK研究II(PK-12-438)的脂质/SOM230制剂。组成以重量％提供。
[0364]
[0365] *当校正肽纯度和含量以及制剂密度时，扑酸SOM230浓度分别对应于30、40、50和60mg SOM230游离碱/mL。
[0366] 基本上如实施例1所述进行表10和11中制剂的制备，在完全混合成均质液体制剂之后增加了无菌过滤步骤。使用来自Millipore的PVDF 0.2微米膜滤器在2.5巴氮气压下无菌过滤制剂。
[0367] 体内研究性能
[0368] 以每只动物0.2mL的剂量体积(6mg SOM230/动物)向雄性Sprague-Dawley大鼠(体重约330g)皮下注射表10(PK-12-437)中的制剂，而以0.1mL/动物的剂量体积注射表11(PK-12-438)中的制剂，对于4071S230-C、4071S230-E、4071S230-F和4071S230-G分别对应于3、4、5和6mg SOM230/动物。给药前以及给药后1小时、6小时、1天、7天、14天、21天、28天和35天收集血液供药代动力学研究。通过舌下放血进入EDTA处理的测试管(Capiject 3T-MQK，Terumo Medical Corporation)来收集0.5mL血液样品。收集后立即将血液放置在冰上并在30至60分钟内离心(约1500×g，在5℃下持续10分钟)。将血浆转移至适当标记的半透明的1.5-mL丙烯测试管(Microcentrifuge tubes，Plastibrand，Buch&Holm)中并在低于-70℃下储存，直至通过ELISA测定进行生物分析。
[0369] 药代动力学
[0370] 表10和11中各制剂的PK曲线提供于图5和6中。
[0371] 从图5中的数据可以清楚，PK曲线是非常平坦的，Cmax/C28d血浆浓度比率介于约3.1-4.9，其中Cmax是观察到的最大血浆浓度，并且C28d是在注射后28天观察到的血浆浓度。就Cmax/C平均比率而言，其中C平均是目标28天持续时间的平均血浆浓度，该比率甚至比各Cmax/C28d比率更低。因此，初始释放(或突释)是低的，随后是一致的血浆水平，这实现了有效的贮库制剂的PK要求。PK-12-437中获得的主要PK参数列表显示于表12中。
[0372] 表12.PK研究号PK-12-437中获得的PK参数。制剂组成提供于表10。
[0373]
[0374] 图6中的数据再次显示释放速率随时间的一致性，得到了非常平坦的PK曲线。表11所示制剂的Cmax/C28d血浆浓度比率介于约3.4-9.2。就Cmax/C平均比率而言，该比率甚至比各Cmax/C28d比率更低。PK-12-438中获得的主要PK参数列表显示于表13。
[0375] 表13.PK研究号PK-12-438中获得的PK参数。制剂组成提供于表11。
[0376]
[0377] 如图7所示，清楚地显示了剂量相对于暴露(AUC)的线性(R2＝0.977)。如图82
所示，还显示剂量相对于Cmax的线性(R＝0.975)。
所示，还显示剂量相对于Cmax的线性(R＝0.975)。
[0378] 实施例5-探索性稳定性测试
[0379] PK研究中评价的制剂(表10和11)还经受了探索性的稳定性测试。除了这些制剂以外，还制备了包含抗氧化剂乙二胺四乙酸二钠(EDTA)的一种额外制剂。所述额外制剂的制剂组成提供于表14(关于其它制剂的组成，参见表10和11)。
[0380] 表14.包括在探索性稳定性测试中的包含抗氧化剂的脂质/SOM230制剂。组成以重量％计。
[0381]
[0382] *当校正肽纯度和含量以及制剂密度时，扑酸SOM230浓度对应于30mg SOM230游离碱/mL。
[0383] **含0.1mg EDTA二钠/mL的WFI。
[0384] 探索性稳定性研究设置概述
[0385] 将每个制剂填充在2R管形瓶中，每个管形瓶0.8g，随后用氮气吹扫5秒钟并用Teflon涂覆的橡皮塞和铝卷边帽封闭。表10和14中提供的制剂储存条件是5℃、25℃/60％RH、40℃/75％RH和60℃，而表11中提供的制剂仅在5℃和25℃/60％RH下评价。在开始HPLCUV-DAD(二极管阵列检测)分析之前，总是使样品在环境室温下平衡60分钟。
[0386] 结果
[0387] 储存达8周之后测定的(HPLC UV-DAD)肽含量总结于表15和16，而通过SOM230峰面积除以SOM230峰和相关物质的总面积计算的肽纯度结果概括于表17和18。
[0388] 表15.在5、25、40和60℃储存达8周的制剂(参见表10和14)的SOM230含量分析(通过HPLC UV-DAD)。
[0389]
[0390] 表16.在5和25℃储存达8周的制剂(参见表11)的SOM230含量分析(通过HPLC UV-DAD)。
[0391]
[0392] 表17.在5、25、40和60℃下储存达8周的制剂(参见表10和14)的SOM230纯度分析(通过HPLC UV-DAD)。
[0393]
[0394] 表18.在5和25℃储存达8周的制剂(参见表11)的SOM230纯度分析(通过HPLC UV-DAD)。
[0395]
[0396] 基于肽含量和纯度数据得出以下结论：
[0397] 检测到在5℃下SOM230含量或纯度没有变化(在实验误差内)。
[0398] 在25℃下仅检测到肽含量和纯度的小变化。
[0399] 根据制剂类型，40℃下8周之后肽纯度下降2.6-4.2％，趋势向随储存时间递减的降解速率。
[0400] 如通过对比B4071S230-1202-03(无EDTA)和4071S230-1202-109(有EDTA)所示，检测了加入EDTA的积极作用。
[0401] 实施例6-体内PK研究III(PK-12-451)
[0402] 制剂
[0403] 用于大鼠体内药代动力学(PK)研究III(研究号PK-12-451)的制剂总结于表19。对于各制剂，研究的SOM230浓度对应于40mg和50mg SOM230游离碱/mL。乙醇(EtOH)和丙二醇(PG)的组合用于所有制剂。主要目的是表征扑酸SOM230的不同制剂变体的PK曲线。
[0404] 表19.选择用于PK研究III(PK-12-451)的脂质/SOM230制剂。组成以重量％提供。
[0405]
[0406] *当校正肽纯度和含量以及制剂密度时，对于4071S230-H、-J和-K而言扑酸SOM230浓度对应于40mg SOM230游离碱/mL，并且对于4071S230-I而言扑酸SOM230浓度对应于50mg SOM230游离碱/mL。
[0407] 基本上如实施例1所述进行表19中制剂的制备，在完全混合成均质液体制剂之后增加了无菌过滤步骤。使用来自Millipore的PVDF0.2微米膜滤器在2.5巴氮气压下无菌过滤制剂。
[0408] 体内研究性能
[0409] 以每只动物0.1mL的剂量体积(6mg SOM230/动物)向雄性Sprague-Dawley大鼠(体重约330g)皮下注射表19(PK-12-451)中的制剂，对于4071S230-H、4071S230-J、4071S230-K和4071S230-I而言分别对应于4和5mg SOM230/动物。给药后1小时、6小时、1天、3天、7天、14天、21天、28天和35天收集血液供药代动力学分析。通过舌下放血进入EDTA处理的测试管(Capiject 3T-MQK，Terumo Medjcal Corporation)来收集0.5mL血液样品。收集后立即将血液放置在冰上并在30至60分钟内离心(约1500×g，在5℃下持续10分钟)。将血浆转移至适当标记的半透明的1.5-mL丙烯测试管(Microcentrifuge tubes，Plastibrand，Buch&Holm)并在低于-70℃下储存，直至通过ELISA测定进行生物分析。
[0410] 表19中各制剂的PK曲线提供于图10。
[0411] 从图9中的数据可以清楚，PK曲线大体上是平坦的，对于4071S230-I而言在前14天具有稍微较高的血浆水平。Cmax/C28天血浆浓度比率根据制剂变体在范围2.6-8.4内变化。
[0412] 值得注意的结果是如下事实：对于包含DOPC替代SPC的4071S230-J而言，获得了最低Cmax/C28天血浆水平比率和因此就这点而言最具吸引力的PK曲线(参见表19的组成)。
[0413] PK-12-451中获得的主要PK参数列表显示于表20。
[0414] 表20.PK研究PK-12-451中获得的PK参数。制剂组成提供于表19。
[0415]
[0416] 实施例7-进一步探索性稳定性测试
[0417] 探索性稳定性测试的概述
[0418] 稳定性研究中研究的制剂的组成提供于表19。将每种制剂填充在2R管形瓶中，每个管形瓶1.0g，随后用氮气吹扫5秒钟并用Teflon涂覆的橡皮塞和铝卷边帽封闭。储存条件是5℃和25℃/60％RH(符合ICH)。在开始HPLC UV-DAD(二极管阵列检测)分析之前，总是使样品在环境室温下平衡60分钟。
[0419] SOM230纯度分析(通过HPLC UV-DAD)长达12周
[0420] 储存达12周后的SOM230纯度分析结果提供于图10和11。在5℃下检测到SOM230纯度无变化。在25℃下12周后观察到的总相关物质(RS＝100％-实际的肽纯度)在1.4-1.9％的范围内，释放开始值(时间零点)在0.9-1.1％的范围内。发现SOM230(扑酸盐)药物粉末含有约0.7％相关物质，因此该水平应该作为参照水平。调节SOM230药物粉末参照水平后，在25℃下12周后发现的总相关RS或总降解产物在0.7-1.3％的范围内，而达12周的总RS增加(以时间零点为参照)在范围0.3-0.9％的内，基于DOPC的制剂(B4071S30-1206-11，参见表19)显示了最低的总RS。
[0421] 实施例8-包含DOPC的其它SOM230组合物
[0422] 如实施例1所述制备了包含DOPC的SOM230脂质制剂，在混合过程之后产生了均质液体。制剂组成提供于表21。
[0423] 表21.包含DOPC的脂质/SOM230制剂。组成以重量％提供。
[0424]
[0425] *当校正肽纯度和含量以及制剂密度时，扑酸SOM230浓度对应于60mg SOM230游离碱/mL。
[0426] 使用配备有23G薄壁16mm针头的1mL一次性Luer-Lock注射器将制剂(0.2g)注射到5mL磷酸盐缓冲盐水(PBS pH 7.4)中。所有制剂在与PBS接触时形成粘附的液晶凝胶。
[0427] 实施例9-包含DOPC和不同溶剂含量的SOM230组合物
[0428] 基本上如实施例1所述制备包含DOPC和不同溶剂含量的SOM230的脂质制剂，在完全混合成均质液体制剂之后增加了无菌过滤步骤。使用来自Millipore的PVDF 0.2微米膜滤器在2.5巴氮气压下无菌过滤制剂。制剂组成提供于表22。
[0429] 表22.包含DOPC和不同溶剂含量的脂质/SOM230制剂。组成以重量％提供。
[0430]
[0431] 使用配备有23G薄壁16mm针头的1mL一次性Luer-Lock注射器将制剂(0.2g)注射到5mL磷酸盐缓冲盐水(PBS pH 7.4)中。所有制剂在与PBS接触时形成粘附的液晶凝胶。
[0432] 实施例10-高药物负载SOM230组合物
[0433] 基本上如实施例1所述制备包含DOPC和不同溶剂含量的SOM230的高负载脂质制剂，在完全混合成均质液体制剂之后增加了无菌过滤步骤。使用来自Millipore的PVDF0.2微米膜滤器在2.5巴氮气压下无菌过滤制剂。制剂组成提供于表23。
[0434] 表23.高SOM230药物负载脂质组成
[0435]
[0436] 使用配备有23G薄壁16mm针头的1mL一次性Luer-Lock注射器将制剂(0.2g)注射到5mL磷酸盐缓冲盐水(PBS pH7.4)中。所有制剂在与PBS接触时形成粘附的液晶凝胶。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 抗IL-17抗体/TNFR ECD融合蛋白及其用途 | 2020-07-07 | 0 |
| 生物活性动物饲料中的古细菌，制造组合物的方法和使用该组合物的方法 | 2020-11-15 | 0 |
| 用作CDK抑制剂的吡唑并[1,5‑a][1,3,5]三嗪和吡唑并[1,5‑a]嘧啶衍生物 | 2020-11-02 | 0 |
| 一种难以降解CS-E的糖胺聚糖裂解酶及其编码基因与应用 | 2020-11-20 | 2 |
| Platelet-derived growth factor compositions and methods of use thereof | 2021-05-26 | 0 |
| Targeted gene delivery to non-phagocytic mammalian cells via bacterially derived intact minicells | 2022-09-10 | 1 |
| METHOD FOR RELIEVING CHRONIC PAIN | 2022-05-23 | 1 |
| METHODS FOR TREATMENT OF HEART FAILURE | 2020-10-29 | 0 |
| GASTRIC RETENTION ACTIVE DELIVERY SYSTEMS | 2021-02-11 | 1 |
| METHOD AND SYSTEM FOR AUTOMATED DETECTION OF TISSUE INTERIOR TO A MAMMALIAN RIBCAGE FROM AN IN VIVO IMAGE | 2021-06-28 | 1 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈