作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的多环化合物
阅读：21发布：2024-01-29
专利汇可以提供作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的多环化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 申请 描述了作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的化合物。还描述了包含本申请所述化合物的药物组合物和药品，以及单独地和与其它化合物组合地使用这种拮抗剂 治疗 LPA依赖性或LPA介导的病症或 疾病 的方法。，下面是作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的多环化合物专利的具体信息内容。
1.具有式(I)的结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中，
1 D E
R 为-CO2R 或-C(＝O)NHSO2R ；
D
R 为H或C1-C6烷基；
E
R 为C1-C6烷基；
2 D
L 不存在，或者为-N(R)-、取代或未取代的C1-C4亚烷基或取代或未取代的C1-C4亚杂
2 2 12 12 D
烷基，其中如果L 为取代的，则L 取代有R ，其中R 为-OH或-OR ；
环A为未取代的苯基，或未取代的单环的C1-C5亚杂芳基；
4 4 4 13
L 不存在，或者为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中如果L 为取代的，则L 取代有R ，
13
其中R 为C1-C4烷基；
5
R 为H或C1-C4烷基；
C
每个R 独立选自卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
p为0、1或2；r为1或2，
条件是不包括以下化合物：
2.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R1为-CO2RD，或-C(＝O)NHSO2RE；
L2不存在，或者为-NH-、-N(CH3)-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(OH)-、-CH(ORD)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORD)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORD)CH2-、-CH2NH-、-CH(CH3)NH-、-NHCH2-或-NHCH(CH3)-；
L4不存在，或者为-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-或-CH(CH3)CH2-；
R5为-H、-CH3或-CH2CH3；
r为1或2。
3.权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
L2为-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(OH)-、-CH2CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-CH2NH-、-CH(CH3)NH-、-NHCH2-或-NHCH(CH3)-；
环A为未取代的苯基，或未取代的含有1-4个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子的单环C1-C5亚杂芳基；
L4不存在，或者为-CH2-或-CH(CH3)-；
R5为-CH3；
r为1。
4.权利要求3的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
环A为未取代的苯基。
5.权利要求3的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
环A为未取代的含有1-4个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子的单环C1-C5亚
杂芳基。
6.权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
环A为未取代的含有1-4个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子的5元单环C1-C4亚杂芳基。
7.权利要求6的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
环A为未取代的噻唑基、未取代的吡唑基、未取代的三唑基、未取代的四唑基或未取代的噁二唑基。
8.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
环 A 为
9.权利要求3的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
环A为未取代的含有1-3个N原子的6元单环C3-C5亚杂芳基。
10.权利要求9的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
环 A 为
11.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)的化合物具有式(II)的结构：
12.权利要求11的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
1 D E
R 为-CO2R，或-C(＝O)NHSO2R ；
D
R 为H或C1-C4烷基；
E
R 为C1-C4烷基；
2
L 为-CH2-、-CH(CH3)-或-CH(OH)-；
环A为未取代的含有1-4个N原子和0或1个O原子的5元单环C1-C4亚杂芳基；
4
L 为-CH2-或-CH(CH3)-；
p为0或1。
13.权利要求1的化合物，其中所述化合物为：
1-{4′-[3-甲基-4-(3-苯基-吡唑基-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-[1,2,3]三唑-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4′-[3-甲基-4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4′-[4-(4-苄基-[1,2,3]三唑-1-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[3-(4-溴代-苯基)-吡唑基-1-基甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4′-{3-甲基-4-[(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-甲基]-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-{4′-[3-甲基-4-(5-苯基-[1,2,3]三唑-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4′-[3-甲基-4-(5-苯基-四唑-2-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸；
1-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-吡唑基-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4′-[4-(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-{4′-[4-(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-{4′-[4-(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[(S)-(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[(R)-(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[羟基-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-甲基]-3-甲基-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[(S)-(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[(R)-(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-[4′-(4-{羟基-[5-(3-三氟甲基-苄基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸；
1-[4′-(4-{羟基-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸；
1-{4′-[4-(联苯-3-基-羟基-甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸；
1-[4′-(4-{羟基-[1-(1-苯基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲
基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸；
1-[4′-(4-{羟基-[1-(2-三氟甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸；
1-[4′-(4-{[1-(3-氯代-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲
基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[(3-苄基-苯基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[(5-苄基-吡啶-3-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-[4′-(4-{[1-(2-氯代-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲
基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸；
1-[4′-(4-{[1-(4-氯代-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲
基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸；
1-[4′-(4-{(R)-[1-(2-氯代-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸；
1-[4′-(4-{[1-(3,4-二氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲
基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸；
1-[4′-(4-{(R)-羟基-[1-((R)-1-苯基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲
基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸；
1-{4′-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[(6-苄基-吡啶-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-[4′-(4-{羟基-[1-(2-甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲
基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸；
1-[4′-(4-{[1-(2-氯代-6-氟代-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲
基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸；
1-[4′-(4-{[1-(2,6-二氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲
基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸；
1-{4′-[4-(6-苄基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸；
1-{4′-[4-(联苯-3-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧
酸；
1-{4′-[4-(联苯-4-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧
酸；
1-(4′-{3-甲基-4-[6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-{4′-[3-甲基-4-(6-苯基-吡嗪-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸；
1-{4′-[3-甲基-4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4′-[4-(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[6-(2-氟代-苄基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[6-(3-氟代-苄基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[6-(4-氟代-苄基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[6-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-{4′-[4-(3-苄基-苯基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸；
1-(4′-{4-[6-(2-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[6-(3-氟代-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[6-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[6-(2-氟代-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4′-{3-甲基-4-[6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4′-{3-甲基-4-[(2-苯基-噻唑-5-基甲基)-氨基]-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-{4′-[3-甲基-4-(2′-三氟甲基-联苯-3-基氨基)-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4′-[3-甲基-4-(5-苯基-吡啶-3-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[5-(3-氟代-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[6-(2-氯代-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[羟基-(6-苯基-吡啶-2-基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯基-吡啶-4-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[2-(3-氟代-苯基)-吡啶-4-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[5-(2-氯代-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[2-(2-氯代-苯基)-吡啶-4-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-嘧啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸；
1-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸；
1-(4′-{3-甲基-4-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4′-{3-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-{4′-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丁烷羧酸；
1-(4′-{4-[羟基-(5-苯基-吡啶-3-基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-[4′-(4-{羟基-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基}-3-甲基-异噁
唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸；
1-{4′-[3-甲基-4-(6-苯基乙炔基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[6-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[6-(5-氟代-2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[6-(3-氯代-5-氟代-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[6-(2,5-二氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[6-(2,6-二氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[6-(2-氯代-5-氟代-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[6-(2,3-二氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[6-(2-氯代-3-氟代-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[5-(2-氯代-3-氟代-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[6-(3-氟代-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[6-(2-氯代-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-{4′-[4-(2′-二甲基氨基甲基-联苯-3-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[6-(2,3-二氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[6-(3-氟代-2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[5-(3-氯代-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[5-(2,5-二氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4′-{4-[6-(3-氯代-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸；
N-[1-(4′-{4-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羰基]-甲烷磺酰胺；
N-[1-(4′-{4-[(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羰基]-甲烷磺酰胺；
N-{1-[4′-(4-{羟基-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲
基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羰基}-甲烷磺酰胺；
N-(1-{4′-[3-甲基-4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲烷磺酰胺；
N-(1-{4′-[4-(6-苄 基-吡啶 -2-基氨 基)-3-甲基-异 噁唑-5-基 ]-联
苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲烷磺酰胺；
N-(1-{4′-[3-甲 基-4-(6-苯基 -吡啶-2-基 氨基)-异 噁唑-5-基 ]-联
苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲烷磺酰胺；
1-{4′-[3-乙基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸；
1-{4′-[3-乙基-4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸；
或其药学上可接受的盐。
14.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-13中的任一项的化合物，或其药学上可接受的盐。
15.权利要求1-13中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防哺乳动物中的肺纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肾纤维化、急性肾损伤、慢性肾疾病、肝纤维化、皮肤纤维化、肠纤维化、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、骨癌、结肠癌、肠癌、头颈癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、癌疼痛、瘤转移、移植器官排斥、硬皮病、眼纤维化、与年龄相关的黄斑退行性改变、糖尿病视网膜病变、胶原血管病、动脉粥样硬化、雷诺现象或神经性疼痛的药物中的用途。
作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的多环化合物
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2009年10月1日提交的发明名称为“POLYCYCLIC COMPOUNDS ASLYSOPHOSPHATIDIC ACID RECEPTOR ANTAGONISTS”的美国临时专利申请61/247,877的权益，在此将其引入本申请作为参考。
技术领域
[0003] 本申请描述了化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和药物、及使用所述化合物治疗、预防或诊断与一种或多种溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid，LPA)受体相关的疾病、障碍或病症的方法。
背景技术
[0004] 溶血磷脂为膜衍生的生物活性脂质介质。溶血磷脂影响包括增殖、分化、存活、迁移、黏附、侵袭及形态发生的基本细胞功能。这些功能影响许多生物进程，其包括但不限于神经发生、血管发生、伤口愈合、纤维化、免疫及致癌作用。
[0005] 溶血磷脂酸(LPA)为已显示经特异性G-蛋白偶联受体(GPCR)组以自分泌及旁分泌方式起作用的溶血磷脂。LPA结合至其同源GPCR(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6)活化细胞内信号传导途径以产生各种生物反应。发现LPA受体的拮抗剂用于治疗LPA起作用的疾病、障碍或病症。
发明内容
[0006] 在一方面，本申请提供式(I)的化合物，其抑制溶血磷脂酸(LPA)的生理活性且因此用作治疗或预防其中抑制LPA的生理活性可有效治疗的疾病的药物，所述疾病诸如涉及LPA受体的疾病、疾病的病因或病理涉及LPA受体的疾病，或LPA受体与疾病的至少一种症状相关的疾病。
[0007] 在一方面，式(I)的化合物用于治疗下述疾病：器官(肝、肾、肺、心脏等)的纤维化、肝病(急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、门静脉高血压、再生衰竭、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝机能减退、肝血液流动病症等)、细胞增殖性疾病(癌症(实体瘤、实体瘤转移、血管纤维瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、卡波西肉瘤、白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)等)及癌细胞的侵袭性转移等)、炎性疾病(牛皮癣、肾病、肺炎等)、胃肠道疾病(肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胰脏分泌异常等)、肾脏疾病、与泌尿道相关的疾病(良性前列腺增生或与神经性膀胱疾病相关的症状、脊髓瘤、椎间盘突出、椎管狭窄症、衍生自糖尿病的症状、下泌尿道疾病(下泌尿道阻塞等)、下泌尿道的炎性疾病、排尿困难、尿频等)、胰脏疾病、与异常血管发生相关的疾病(动脉阻塞等)、硬皮病、与脑相关的疾病(脑梗塞、脑出血等)、神经性疼痛、外周神经病等、眼部疾病(与年龄相关的黄斑退行性改变(AMD)、糖尿病性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、疤痕性类天疱疮、青光眼滤过手术瘢痕形成等)。在一方面，式(I)的化合物用于治疗纤维性疾病或病症。
[0008] 在一方面，本申请描述了式(I)的化合物、其药用盐、溶剂化物及前药。式(I)的化合物为选自LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5及LPA6的LPA受体中至少一种的拮抗剂。在一个实施方案中，式(I)的化合物为LPA1的拮抗剂。在一个实施方案中，式(I)的化合物为LPA1和/或LPA3的拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)的化合物为LPA1和/或LPA2的拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)的化合物为针对相对于其它LPA受体的至少一种LPA受体的选择性拮抗剂。在一些实施方案中，所述选择性拮抗剂对LPA1受体具有选择性。在一些实施方案中，所述选择性拮抗剂对LPA2受体具有选择性。在一些实施方案中，所述选择性拮抗剂对LPA3受体具有选择性。
[0009] 式(I)的化合物用于治疗其中经LPA活化至少一种LPA受体会促进疾病、障碍或病症的症状或进展的所述疾病、障碍或病症。在一方面，本申请所述的方法、化合物、药物组合物和药物包含一种或多种LPA受体的拮抗剂。在一方面，本申请所述的方法、化合物、药物组合物和药物包含LPA1、LPA2或LPA3的拮抗剂，或所述拮抗剂的组合。
[0010] 在一方面，本申请提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐：
[0011]
[0012] 式(I)
[0013] 其中，
[0014] R1为-CO2RD、-C(＝O)NHSO2RE、-C(＝O)N(RD)2、-CN或四唑基；
[0015] RD为H或C1-C6烷基；
[0016] RE为C1-C6烷基或取代或未取代的苯基；
[0017] L2不存在，或者为-C(＝O)-、-N(RD)-、取代或未取代的C1-C4亚烷基或取代或未取代的C1-C4亚杂烷基(heteroalkylene)，其中如果L2为取代的，则L2取代有R12，其中R12为F、C1-C4烷基、-OH或-ORD；
[0018] 环A为取代或未取代的苯基，或取代或未取代的单环的C1-C5亚杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1或2个R14，每个R14独立选自卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
[0019] L4不存在，或者为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中如果L4为取代的，则L4取代有R13，其中R13为F、C1-C4烷基、-OH或-ORD；
[0020] R5为H或C1-C4烷基；
[0021] 每个RA独立选自卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
[0022] 每个RB独立选自卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
[0023] 每个RC独立选自卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
[0024] m为0、1或2；n为0、1或2；p为0、1或2；r为1、2、3或4。
[0025] 对于任何和所有实施方案，取代基选自列举的可选方案的亚组。例如，在一些实施1 D E 1 D
方案中，R 为-CO2R 或-C(＝O)NHSO2R。在一些实施方案中，R 为-CO2R。在一些实施方案
1 1 E E
中，R 为-CO2H。在一些实施方案中，R 为-C(＝O)NHSO2R。在一些实施方案中，R 为C1-C6E D
烷基。在一些实施方案中，R 为-CH3或-CH2CH3。在一些实施方案中，R 为-CH3或-CH2CH3。
方案中，R 为-CO2R 或-C(＝O)NHSO2R。在一些实施方案中，R 为-CO2R。在一些实施方案
1 1 E E
中，R 为-CO2H。在一些实施方案中，R 为-C(＝O)NHSO2R。在一些实施方案中，R 为C1-C6E D
烷基。在一些实施方案中，R 为-CH3或-CH2CH3。在一些实施方案中，R 为-CH3或-CH2CH3。
[0026] 在一些实施方案中，R1为-CO2RD，或-C(＝O)NHSO2RE；L2不存在，或者为-C(＝O)-、-NH-、-N(CH3)-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(OH)-D D D、-CH(OR)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(OR)-、-CH(OH)CH2-、-CH(OR)CH2-、-CH2NH-、-CH(CH3)
4
NH-、-NHCH2-或-NHCH(CH3)-；L 不存在，或者为-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(OH)-、-CH2CH2-、-CH2C
5
H(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(OH)-或-CH(OH)CH2-；R 为-H、-CH3或-CH2CH3；m为0或1；
n为0或1；r为1、2或3。
4
NH-、-NHCH2-或-NHCH(CH3)-；L 不存在，或者为-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(OH)-、-CH2CH2-、-CH2C
5
H(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(OH)-或-CH(OH)CH2-；R 为-H、-CH3或-CH2CH3；m为0或1；
n为0或1；r为1、2或3。
[0027] 在一些实施方案中，L2为-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(OH)-、-CH2CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-CH2NH-、-CH(CH3)NH-、-NHCH2-或-NHCH(CH3)-；环A为取代或未取代的苯基，或取代或未取代的含有1-4个N原子、0或1个O原子和0或
14 4
1个S原子的单环C1-C5亚杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1或2个R ；L 不
5
存在，或者为-CH2-或-CH(CH3)-；R 为-CH3；r为1。
14 4
1个S原子的单环C1-C5亚杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1或2个R ；L 不
5
存在，或者为-CH2-或-CH(CH3)-；R 为-CH3；r为1。
[0028] 在一些实施方案中，环A为取代或未取代的苯基，其中如果环A为取代的，则环A14
取代有1或2个R 。
取代有1或2个R 。
[0029] 在一些实施方案中，环A为取代或未取代的含有1-4个N原子、0或1个O原子和14
0或1个S原子的单环C1-C5亚杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1或2个R 。
0或1个S原子的单环C1-C5亚杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1或2个R 。
[0030] 在一些实施方案中，环A为取代或未取代的含有1-4个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子的5元单环C1-C4亚杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1或2个
14
R 。
14
R 。
[0031] 在一些实施方案中，环A为取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的噁二唑基或取代或未取代的噻14
二唑基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1或2个R 。
二唑基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1或2个R 。
[0032] 在一些实施方案中，环A为
[0033] 在一些实施方案中，环A为取代或未取代的含有1-3个N原子的6元单环C3-C5亚14
杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1或2个R 。
杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1或2个R 。
[0034] 在一些实施方案中，环A为
[0035] 在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(II)的结构：
[0036]
[0037] 式(II)。
[0038] 在一些实施方案中，R1为-CO2RD，或-C(＝O)NHSO2RE；RD为H或C1-C4烷基；RE为2
C1-C4烷基；L 为-CH2-、-CH(CH3)-或-CH(OH)-；环A为取代或未取代的含有1-4个N原子
14
和0或1个O原子的5元单环C1-C4亚杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有R ；
4
L 为-CH2-或-CH(CH3)-；p为0或1。
C1-C4烷基；L 为-CH2-、-CH(CH3)-或-CH(OH)-；环A为取代或未取代的含有1-4个N原子
14
和0或1个O原子的5元单环C1-C4亚杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有R ；
4
L 为-CH2-或-CH(CH3)-；p为0或1。
[0039] 在一些实施方案中，R1为-CO2RD，或-C(＝O)NHSO2RE；RD为H或C1-C4烷基；RE2
为C1-C4烷基；L 为-NH-、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(OH)-、-NHCH2-或-NHCH(CH3)-；环A为
14 4
取代或未取代的亚吡啶基，其中如果环A为取代的，则环A取代有R ；L 不存在，或者
为-CH2-或-CH(CH3)-；p为0或1。
为C1-C4烷基；L 为-NH-、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(OH)-、-NHCH2-或-NHCH(CH3)-；环A为
14 4
取代或未取代的亚吡啶基，其中如果环A为取代的，则环A取代有R ；L 不存在，或者
为-CH2-或-CH(CH3)-；p为0或1。
[0041] 在一方面，提供在表1-3和图1-11中给出的化合物。
[0042] 式(I)的化合物为至少一种LPA受体的拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)的化合物为LPA1的拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)的化合物为LPA2的拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)的化合物为LPA3的拮抗剂。
[0043] 在一些实施方案中，本申请提供选自式(I)的化合物的活性代谢产物、互变异构体、溶剂化物、药用盐或前药的化合物。
[0044] 在一些实施方案中，本申请提供药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)的化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物还含有至少一种药用惰性成分。
[0045] 在一些实施方案中，本申请提供药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)的化合物或其药用药用盐、及至少一种药用惰性成分。在一方面，所述药物组合物被配制用于静脉内注射、皮下注射、口服给药、吸入、鼻内给药、局部给药、眼部给药或耳部给药。在一些实施方案中，该药物组合物为片剂、丸剂、胶囊剂、液体、吸入剂、鼻腔喷雾溶液、栓剂、混悬剂、凝胶剂、胶体、分散剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、软膏剂、洗剂、滴眼剂或滴耳剂。
[0046] 在一些实施方案中，所述药物组合物进一步包含除式(I)的化合物外的一种或多种额外治疗活性剂。
[0047] 在一些实施方案中，本申请提供包括对患有LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症的人类给药式(I)的化合物的方法。在一些实施方案中，已对该人类给药除式(I)的化合物外的一种或多种额外治疗活性剂。在一些实施方案中，该方法进一步包括给药除式(I)的化合物外的一种或多种额外治疗活性剂。
[0048] 在一些实施方案中，除式(I)的化合物外的一种或多种额外治疗活性剂选自：皮质激素、免疫抑制剂、镇痛药、抗癌剂、消炎药、趋化因子受体拮抗剂、支气管扩张剂、白细胞三烯受体拮抗剂、白细胞三烯形成抑制剂、单酰基甘油激酶抑制剂、磷脂酶A1抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、及溶血磷脂酶D(lysoPLD)抑制剂、自分泌运动因子抑制剂、减充血剂、抗组胺剂、粘液溶解剂、抗胆碱能药、止咳剂、祛痰剂及β-2激动剂。
[0049] 另一方面为式(I)的化合物在治疗其中至少一种LPA受体的活性促进疾病或病症的病理和/或症状的疾病、障碍或病症中的用途。在该方面的一个实施方案中，LPA受体选自LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5及LPA6。在一些实施方案中，LPA受体为LPA1或LPA2或LPA3。在一些实施方案中，该疾病或病症为本申请规定的疾病或病症中的任一种。
[0051] 一方面为治疗或预防哺乳动物的LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症的方法，其包括给药治疗有效量的式(I)的化合物。
[0052] 在一方面，所述LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症包括但不限于器官或组织的纤维化、瘢痕形成、肝病、皮肤病学病症、癌症、心血管疾病、呼吸疾病或病症、炎性疾病、胃肠道疾病、肾脏疾病、与泌尿道相关的疾病、下泌尿道的炎性疾病、排尿困难、尿频、胰脏疾病、动脉阻塞、脑梗塞、脑出血、疼痛、外周神经病及纤维肌痛。
[0053] 在一些实施方案中，所述LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症选自特发性肺纤维化；不同病源的其它弥漫性实质性肺病，包括医源性药物诱发的纤维化、职业和/或环境诱发的纤维化、肉芽肿病(结节病、过敏性肺炎)、胶原血管病、肺泡蛋白沉积症、朗格汉斯(langerhans)细胞肉芽肿病、淋巴管平滑肌增多症、遗传疾病(赫曼斯基-普德拉克
(Hermansky-Pudlak)综合征、结节性硬化症、多发性神经纤维瘤、代谢蓄积病症、家族间质性肺病)；辐射诱发的纤维化；慢性阻塞性肺病(COPD)；硬皮病；博来霉素(bleomycin)诱发的肺纤维化；慢性哮喘；硅肺病；石棉诱发的肺纤维化；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；肾纤维化；肾小管间质纤维化；肾小球肾炎；局灶性节段性肾小球硬化；IgA肾病；高血压；
Alport综合征；肠纤维化；肝纤维化；肝硬化；酒精诱发的肝纤维化；毒品/药物诱发的肝纤维化；血色素沉着症；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；胆管损伤；原发性胆汁性肝硬化；感染诱发的肝纤维化；病毒诱发的肝纤维化；及自身免疫性肝炎；角膜瘢痕形成；肥大性瘢痕形成；杜普伊特伦病(Dupuytren disease)、瘢痕瘤、皮肤纤维化；皮肤硬皮病；脊髓损伤/纤维化；骨髓纤维化；血管再狭窄；动脉粥样硬化；动脉硬化；韦格纳氏(Wegener′s)肉芽肿病；佩伦涅征(Peyronie′s disease)、慢性淋巴细胞性白血病、肿瘤转移、移植器官排斥、子宫内膜异位症、新生儿呼吸窘迫综合征及神经性疼痛。
(Hermansky-Pudlak)综合征、结节性硬化症、多发性神经纤维瘤、代谢蓄积病症、家族间质性肺病)；辐射诱发的纤维化；慢性阻塞性肺病(COPD)；硬皮病；博来霉素(bleomycin)诱发的肺纤维化；慢性哮喘；硅肺病；石棉诱发的肺纤维化；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；肾纤维化；肾小管间质纤维化；肾小球肾炎；局灶性节段性肾小球硬化；IgA肾病；高血压；
Alport综合征；肠纤维化；肝纤维化；肝硬化；酒精诱发的肝纤维化；毒品/药物诱发的肝纤维化；血色素沉着症；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；胆管损伤；原发性胆汁性肝硬化；感染诱发的肝纤维化；病毒诱发的肝纤维化；及自身免疫性肝炎；角膜瘢痕形成；肥大性瘢痕形成；杜普伊特伦病(Dupuytren disease)、瘢痕瘤、皮肤纤维化；皮肤硬皮病；脊髓损伤/纤维化；骨髓纤维化；血管再狭窄；动脉粥样硬化；动脉硬化；韦格纳氏(Wegener′s)肉芽肿病；佩伦涅征(Peyronie′s disease)、慢性淋巴细胞性白血病、肿瘤转移、移植器官排斥、子宫内膜异位症、新生儿呼吸窘迫综合征及神经性疼痛。
[0054] 一方面为治疗或预防哺乳动物癌症的方法，其包括向有需要的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)的化合物或其药用药用盐。
[0055] 一方面为治疗或预防哺乳动物纤维化的方法，其包括向有需要的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)的化合物或其药用药用盐。
[0056] 一方面为治疗或预防哺乳动物下述疾病的方法：肺纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肾脏纤维化、急性肾损伤、慢性肾病、肝纤维化、皮肤纤维化、肠纤维化、乳癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、骨癌、结肠癌、肠癌、头颈癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病、癌症疼痛、肿瘤转移、移植器官排斥、硬皮病、眼部纤维化、与年龄相关的黄斑退行性改变(AMD)、糖尿病性视网膜病、胶原血管疾病、动脉粥样硬化、雷诺现象(Raynaud′s phenomenon)或神经性疼痛，其包括向有需要的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)的化合物或其药用药用盐。
[0057] 在一方面，本申请提供治疗或预防哺乳动物器官纤维化的方法，其包括向有需要的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)的化合物或其药用药用盐。在一些实施方案中，所述器官纤维化包括肺纤维化、肾脏纤维化或肝纤维化。
[0058] 在一方面，本申请提供改善哺乳动物肺功能的方法，其包括向有需要的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)的化合物或其药用药用盐。在一方面，所述哺乳动物已被诊断为患有肺纤维化。
[0059] 在一方面，本申请所披露的化合物用于治疗哺乳动物的特发性肺纤维化(寻常性间质性肺炎)。
[0060] 在一方面，本申请所披露的化合物用于治疗雷诺现象。雷诺现象包括雷诺病(其中该现象为特发性)及雷诺综合征(其中该现象由某些其它刺激因子(instigating
factor)引起)二者。
factor)引起)二者。
[0061] 在一些实施方案中，本申请所披露的化合物用于治疗哺乳动物的弥散性实质性间质性肺病：医源性药物诱发的肺病、职业/环境性肺病(农民肺)、肉芽肿病(结节病、过敏性肺炎)、胶原血管病(硬皮病及其它)、肺泡蛋白沉积症、朗格汉斯细胞肉芽肿病、淋巴管平滑肌增多症、赫曼斯基-普德拉克综合征、结节性硬化症、多发性神经纤维瘤、代谢蓄积病症、家族间质性肺病。
[0062] 在一些实施方案中，本申请所披露的化合物用于治疗哺乳动物的与慢性排斥相关的移植后纤维化：肺移植的闭塞性细支气管炎。
[0063] 在一些实施方案中，本申请所披露的化合物用于治疗哺乳动物的皮肤纤维化：皮肤硬皮病、杜普伊特伦病、瘢痕瘤。
[0064] 在一方面，本申请所披露的化合物用于治疗哺乳动物的具有或无肝硬化的肝纤维化：毒品/药物诱发的肝纤维化(血色素沉着症)、酒精性肝病、病毒性肝炎(乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒(HCV))、非酒精性肝病(NASH)、代谢性及自身免疫病。
[0065] 在一方面，本申请所披露的化合物用于治疗哺乳动物的肾脏纤维化：肾小管间质纤维化、肾小球硬化。
[0066] 任意的涉及治疗LPA依赖性疾病或病症的上述方面为除给药具有式(I)的结构的化合物以外还包括给药至少一种额外试剂的其它实施方案。在各个实施方案中，以任意顺序(包括同时)给药各个药物。
[0067] 在任意的本申请所披露的实施方案中，所述哺乳动物为人类。
[0068] 在一些实施方案中，将本申请所提供的化合物给药人类。在一些实施方案中，将本申请所提供的化合物口服给药人类。
[0069] 在一些实施方案中，本申请所提供的化合物用作至少一种LPA受体的拮抗剂。在一些实施方案中，本申请所提供的化合物用于抑制至少一种LPA受体的活性或用于治疗可受益于抑制至少一种LPA受体的活性的疾病或病症。在一方面，所述LPA受体为LPA1。
[0070] 在其它实施方案中，本申请所提供的化合物用于配制用于抑制LPA1活性的药物。
[0071] 由以下详述可使本申请所述化合物、方法及组合物的其它目的、特征及优点变得显而易见。然而，应该理解的是所述详述及具体实施例尽管指明具体实施方案，但仅以示例说明方式给出，这是因为涵盖于本发明的主旨及范围内的各种变化及修改可通过该详述对本领域技术人员来说变得显而易见。附图说明
[0072] 图1.本申请所述化合物的示例性实例。
[0073] 图2.本申请所述化合物的示例性实例。
[0074] 图3.本申请所述化合物的示例性实例。
[0075] 图4.本申请所述化合物的示例性实例。
[0076] 图5.本申请所述化合物的示例性实例。
[0077] 图6.本申请所述化合物的示例性实例。
[0078] 图7.本申请所述化合物的示例性实例。
[0079] 图8.本申请所述化合物的示例性实例。
[0080] 图9.本申请所述化合物的示例性实例。
[0081] 图10.本申请所述化合物的示例性实例。
[0082] 图11.本申请所述化合物的示例性实例。
具体实施方式
[0083] 溶血磷脂(诸如溶血磷脂酸(LPA))影响包括细胞增殖、分化、存活、迁移、黏附、侵袭及形态发生的基本细胞功能。这些功能影响许多生物进程，其包括神经发生、血管发生、伤口愈合、免疫及致癌作用。
[0084] LPA经特异性G-蛋白偶联受体(GPCR)组以自分泌及旁分泌方式起作用。LPA结合至其同源GPCR(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6)活化细胞内信号传导途径以产生各种生物反应。
[0085] LPA具有生物效应分子作用，且具有多种生理作用(诸如但不限于，对血压、血小板活化及平滑肌收缩的效应)，及各种细胞效应(其包括细胞生长、细胞变圆、轴突收缩、及肌动蛋白应激纤维形成及细胞迁移)。LPA的作用主要为介导受体。
[0086] 用LPA活化LPA受体可介导一系列下游信号级联放大。实际途径及显示终点取决于大量变量，其包括受体使用、细胞类型、受体或信号传导蛋白的表达水平、及LPA浓度。几乎所有哺乳动物细胞、组织及器官共同表达数种LPA受体亚型，其指明LPA受体以协同方式传导信号。LPA1、LPA2及LPA3共享高氨基酸序列相似性。
[0087] LPA调控成纤维细胞在伤口愈合中的许多重要功能，包括增殖、迁移、分化及收缩。在伤口愈合中需要成纤维细胞增殖以填充开放伤口。相反，纤维化的特征在于成肌纤维细胞的强烈增殖及累积，所述成肌纤维细胞积极地合成ECM及致炎细胞因子。LPA可增大或抑制伤口愈合中重要的细胞类型的增殖。
[0088] 组织损伤引发一系列复杂的宿主伤口愈合反应；若成功，则这些反应恢复正常组织结构及功能。若失败，则这些反应可导致组织纤维化及功能丧失。
[0089] 许多肌营养不良的特征在于进行性衰弱及肌肉组织萎缩及广泛纤维化。已显示所培养的成肌细胞的LPA处理可诱发结缔组织生长因子(CTGF)显著表达。随后，CTGF诱发胶原、纤连蛋白及整联蛋白表达并诱发这些成肌细胞去分化。利用LPA处理各种细胞类型可诱发CTGF的可复现且高水平诱发。CTGF为促纤维化细胞因子，其在TGFβ下游传导信号且与TGFβ并联。
[0090] LPA及LPA1在肺纤维化中起关键致病作用。成纤维细胞化学引诱剂活性在患有肺纤维化的患者的肺中起重要作用。LPA1-受体刺激的促纤维化效应通过LPA1-受体介导的血管渗漏及增加的成纤维细胞募集来解释，二者均为促纤维化事件。LPA-LPA1途径在IPF中起介导成纤维细胞迁移及血管渗漏的作用。最终结果为表征该纤维化病症的异常愈合过程。
[0091] LPA-LPA2途径促使肺纤维化中的TGF-β途径活化。在一些实施方案中，抑制LPA2的化合物显示治疗肺纤维化的功效。在一些实施方案中，抑制LPA1及LPA2二者的化合物与仅抑制LPA1或LPA2的化合物相比显示改善的治疗肺纤维化的功效。
[0092] LPA及LPA1参与肾纤维化的病源。在使LPA1受体无效(LPA1(-/-))的小鼠中，肾脏纤维化的发展显著减弱。用LPA受体拮抗剂Ki16425治疗的单侧输尿管梗阻(UUO；肾脏纤维化的动物模型)的小鼠与LPA1(-/-)小鼠极为相似。
[0093] LPA与肝病及纤维化相关。在肝炎患者及与纤维化增强相关的肝损伤动物模型中，血浆LPA水平及血清自体毒素升高。LPA还调控肝细胞功能。LPA1及LPA2受体经小鼠肝星形细胞表达且LPA刺激肝成肌纤维细胞的迁移。
[0094] LPA参与眼中的伤口愈合。LPA1及LPA3受体在正常兔角膜上皮细胞、角膜细胞及内皮细胞中可检测且LPA1及LPA3表达在损伤后的角膜上皮细胞中增强。
[0095] LPA存在于兔眼的房水及泪腺液中且这些水平在兔角膜损伤模型中增加。
[0096] LPA诱发兔角膜内皮细胞及上皮细胞中的肌动蛋白应激纤维形成且促进收缩角膜成纤维细胞。LPA还刺激人类视网膜色素上皮细胞的增殖。
[0097] LPA与心肌梗塞及心脏纤维化相关。血清LPA水平在心肌梗塞(MI)后的患者中增加且LPA刺激大鼠心脏成纤维细胞的增殖及胶原产生(纤维化)。LPA1及LPA3受体均在人类心脏组织中高度表达。
[0098] 在一方面，式(I)的化合物用于治疗或预防哺乳动物的纤维化。在一方面，式(I)的化合物用于治疗或预防哺乳动物的器官或组织的纤维化。
[0099] 本申请所用术语“纤维化”或“纤维化病症”是指与细胞和/或纤连蛋白和/或胶原的异常累积和/或增大的成纤维细胞募集相关的病症，且包括但不限于个别器官或组织(诸如心脏、肾、肝、关节、肺、胸膜组织、腹膜组织、皮肤、角膜、视网膜、肌肉骨骼及消化道)的纤维化。
[0100] 涉及纤维化的示例性疾病、障碍或病症包括但不限于：与纤维化相关的肺病，例如，特发性肺纤维化、继发于全身性炎性疾病(诸如类风湿性关节炎、硬皮病、狼疮)的肺纤维化、隐原性纤维化肺泡炎、辐射诱发的纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、硬皮病、慢性哮喘、硅肺病、石棉诱发的肺或胸膜纤维化、急性肺损伤及急性呼吸窘迫(包括细菌性肺炎诱发的、创伤诱发的、病毒性肺炎诱发的、呼吸机诱发的、非肺败血病诱发的及抽吸诱发的急性呼吸窘迫)；与损伤/纤维化相关的慢性肾病(肾纤维化)，例如，继发于全身性炎性疾病(诸如狼疮及硬皮病)的肾小球肾炎、糖尿病、肾小球肾炎、局灶性节段性肾小球硬化、IgA肾病、高血压、同种异体移植物及Alport综合征；肠纤维化，例如，硬皮病及辐射诱发的肠纤维化；肝纤维化，例如，肝硬化、酒精诱发的肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆管损伤、原发性胆汁性肝硬化、感染或病毒诱发的肝纤维化(例如，慢性HCV感染)、及自身免疫性肝炎；头颈纤维化，例如，辐射诱发的头颈纤维化；角膜瘢痕形成，例如，LASIK(激光角膜原位磨削术)、角膜移植及小梁切除术的角膜瘢痕形成；肥大性瘢痕形成及瘢痕瘤，例如，烧伤诱发或手术的肥大性瘢痕形成及瘢痕瘤；及其它纤维性疾病，例如，结节病、硬皮病、脊髓损伤/纤维化、骨髓纤维化、血管再狭窄、动脉粥样硬化、动脉硬化、韦格纳肉芽肿病、混合性结缔组织病及佩伦涅征。
[0101] 在一方面，患有下述非限制性示例性疾病、障碍或病症中的一种的哺乳动物可受益于用式(I)的化合物的疗法：动脉粥样硬化、血栓形成、心脏病、血管炎、瘢痕组织的形成、再狭窄、静脉炎、COPD(慢性阻塞性肺病)、肺动脉高压、肺纤维化、肺炎症、肠粘连、膀胱纤维化及膀胱炎、鼻道纤维化、鼻窦炎、由嗜中性粒细胞介导的炎症、及由成纤维细胞介导的纤维化。
[0102] 在一方面，式(I)的化合物用于治疗哺乳动物的皮肤病。所述皮肤病包括但不限于皮肤的增殖性或炎性病症，诸如特应性皮炎、大疱病症、胶原性疾病、牛皮癣、牛皮癣损伤、皮炎、接触性皮炎、湿疹、荨麻疹、红斑痤疮、伤口愈合、瘢痕形成、肥大性瘢痕形成、瘢痕瘤、川崎病(Kawasaki Disease)、红斑痤疮、舍格伦-拉森(Sjogren-Larsso)综合征、荨麻疹。
[0103] LPA在组织损伤后释放。LPA1在引发神经性疼痛中起作用。在一方面，式(I)的化合物用于治疗哺乳动物的疼痛。在一方面，该疼痛为急性疼痛或慢性疼痛。在另一方面，该疼痛为神经性疼痛。在另一方面，该疼痛为癌症疼痛。在一方面，式(I)的化合物用于治疗纤维素增生。
[0104] 溶血磷脂受体信号传导在癌症的病源中起作用。溶血磷脂酸(LPA)及其G-蛋白偶联受体(GPCR)LPA1、LPA2、和/或LPA3在若干类型的癌症发展中起作用。
[0105] LPA通过增强细胞的运动性及侵袭性促使肿瘤发生。LPA与卵巢癌的引发或进展相关。卵巢癌患者的腹水中存在显著浓度(2-80μM)的LPA。与正常卵巢表面上皮细胞相比，在卵巢癌细胞中还过表达LPA受体(LPA2及LPA3)。LPA还与前列腺癌、乳癌、黑色素瘤、头颈癌、肠癌(结肠直肠癌)、甲状腺癌、成胶质细胞瘤及其它癌症的引发或进展相关。
[0106] LPA受体介导胰腺癌细胞系的迁移及侵袭：Ki16425及LPA1-特异性siRNA通过对胰腺癌患者的LPA及腹膜液(腹水)应答来有效地阻断体外迁移；另外，Ki16425阻断高腹膜转移胰腺癌细胞系的LPA诱发及腹水诱发的侵袭活性(Yamada等人，J. Biol.Chem.，
279，6595-6605，2004)。
279，6595-6605，2004)。
[0107] 结肠直肠癌细胞系显示LPA1 mRNA的显著表达且通过细胞迁移及产生血管生成因子对LPA应答。LPA受体的过表达在甲状腺癌的致病机理中起作用。LPA3最初由前列腺癌细胞克隆，与LPA诱发前列腺癌细胞的自分泌增殖的能力一致。
[0108] 在许多癌症类型中，LPA在癌症进展中起刺激作用。LPA由前列腺癌细胞产生且诱发其增殖。LPA经LPA1信号传导诱发人类结肠癌DLD1细胞增殖、迁移、黏附、及血管生成因子分泌。在其它人类结肠癌细胞系(HT29及WiDR)中，LPA增强细胞增殖及血管生成因子的分泌。在其它结肠癌细胞系中，LPA2及LPA3受体活化造成细胞增殖。LPA1与骨转移相关(Boucharaba等人，Proc.Natl.Acad.Sci USA，103，9643-9648，2006)。
[0109] 在一方面，式(I)的化合物用于治疗癌症。在一方面，式(I)的化合物用于治疗恶性及良性增殖性疾病。在一方面，式(I)的化合物用于预防或减少肿瘤细胞的增殖；癌症、胸膜间皮瘤或腹膜间皮瘤的侵袭及转移；癌症疼痛；骨转移。一方面为治疗哺乳动物癌症的方法，该方法包括对哺乳动物给药式(I)的化合物及第二治疗剂，其中该第二治疗剂为抗癌剂。在一些实施方案中，还使用辐射疗法。
[0110] 癌症的类型包括但不限于处于转移或未转移的疾病的任意阶段的实体瘤(诸如以下的实体瘤：膀胱、肠、脑、乳房、子宫内膜、心脏、肾、肺、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰脏或其它内分泌器官(甲状腺)、前列腺、皮肤(黑色素瘤或基底细胞癌))或血液肿瘤(诸如白血病)。
[0111] 在一方面，LPA为呼吸疾病的发病的促进因素。LPA的促炎症反应包括肥大细胞的去粒、平滑肌细胞收缩及细胞因子由树突细胞释放。LPA诱发IL-8由人类支气管上皮细胞分泌。在患有哮喘、慢性阻塞性肺病、肺结节病及急性呼吸窘迫综合征的患者的BAL流体中发现增大浓度的IL-8且已显示Il-8加重哮喘患者的呼吸道炎症及呼吸道重塑。已显示LPA1、LPA2及LPA3受体均促进LPA诱发的IL-8产生。
[0112] 体内给药LPA会诱发气管高反应性、发痒-抓挠反应、嗜酸性粒细胞及嗜中性粒细胞的渗透及活化、血管重塑、及伤害性屈肌反应。LPA还诱发组胺由小鼠及大鼠肥大细胞释放。在一方面，LPA的作用为经LPA1和/或LPA3介导。在一方面，式(I)的化合物用于治疗哺乳动物的各种过敏性病症。在一方面，式(I)的化合物用于治疗哺乳动物的呼吸疾病、障碍或病症。在一方面，式(I)的化合物用于治疗哺乳动物的哮喘。在一方面，式(I)的化合物用于治疗哺乳动物的慢性哮喘。
[0113] 本申请所用术语“呼吸疾病”是指影响参与呼吸的器官(诸如鼻部、咽喉、喉、咽鼓管、气管、支气管、肺、有关肌肉(例如，膈及肋间物)及神经)的疾病。呼吸疾病包括但不限于哮喘、成人呼吸窘迫综合征及过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性严重哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、变应原诱发的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发的哮喘、二氧化碳通气过度、儿童期发作性哮喘、成人期发作性哮喘、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、季节性哮喘、季节性变应性鼻炎、常年性变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病(包括慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高血压、间质性肺纤维化和/或呼吸道炎症及囊性纤维化)及缺氧。
[0114] 在一方面，本申请提供式(I)的化合物在治疗或预防哺乳动物的慢性阻塞性肺病中的用途，其包括对哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)的化合物。另外，慢性阻塞性肺病包括但不限于慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高血压、间质性肺纤维化和/或呼吸道炎症及囊性纤维化。
[0115] 神经系统为LPA1表达的主要部位。在一方面，本申请提供式(I)的化合物，其用于治疗或预防哺乳动物的神经系统病症。本申请所用术语“神经系统病症”包括但不限于阿尔茨海默病、脑水肿、脑缺血、中风、多发性硬化、神经病变、帕金森病、多发性硬化、视网膜缺血、手术后认知功能障碍、偏头痛、外周神经病变/神经性疼痛、脊髓损伤、脑水肿及头部损伤。
[0116] 缺血性损伤后的伤口愈合、组织生长及心肌血管发生通常引起血管发生(由先前存在的脉管系统形成新毛细管网)。肽生长因子及溶血磷脂控制血管内皮细胞(VEC)及周围血管平滑肌细胞(VSMC)的协调增殖、迁移、黏附、分化及组装。在一方面，介导血管发生的进程失调会导致动脉粥样硬化、高血压、肿瘤生长、类风湿性关节炎及糖尿病性视网膜病。
[0117] 在一方面，式(I)的化合物用于治疗或预防哺乳动物的心血管疾病，其包括但不限于：心律失常(房性或室性心律失常或二者)；动脉粥样硬化及其后遗症；绞痛症；心脏节律失常；心肌缺血；心肌梗塞；心脏或血管动脉瘤；血管炎、中风；肢体、器官或组织的外周阻塞性动脉病；脑、心脏、肾或其它器官或组织缺血后的再灌注损伤；内毒素性、手术性或创伤性休克；高血压、瓣膜性心脏病、心力衰竭、异常血压；休克；血管收缩(包括与偏头痛相关的血管收缩)；血管异常；炎症；限于单一器官或组织的机能不全。
[0118] 在一方面，本申请提供预防或治疗血管收缩、动脉粥样硬化及其后遗症、心肌缺血、心肌梗塞、主动脉瘤、血管炎及中风的方法，其包括对哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)的化合物或包括式(I)的化合物的药物组合物或药物。在一些实施方案中，本申请提供预防或治疗雷诺现象的方法。
[0119] 在一方面，本申请提供减少心肌缺血和/或内毒素中风后心脏再灌注损伤的方法，其包括对哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)的化合物。
[0120] 在一方面，本申请提供减少哺乳动物血管收缩的方法，其包括对哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)的化合物。
[0121] 在一方面，本申请提供降低或防止哺乳动物血压升高的方法，其包括对哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)的化合物。
[0122] LPA与炎性/免疫性疾病相关。在一方面，式(I)的化合物用于治疗或预防哺乳动物的炎症。在一方面，发现LPA1和/或LPA3的拮抗剂可用于治疗或预防哺乳动物的炎性/免疫性疾病。
[0123] 炎性/免疫性病症的实例包括牛皮癣、类风湿性关节炎、血管炎、炎性肠病、皮炎、骨关节炎、哮喘、炎性肌肉疾病、变应性鼻炎、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、湿疹、同种异体移植或异种移植(器官、骨髓、干细胞、及其它细胞及组织)移植排斥、移植物抗宿主病、红斑狼疮、炎性疾病、I型糖尿病、肺纤维化、皮肌炎、斯耶格伦综合征(Sjogren′s syndrome)、甲状腺炎(例如，桥本(Hashimoto′s)及自身免疫性甲状腺炎)、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、多发性硬化、囊性纤维化、慢性复发肝炎、原发性胆汁性肝硬化、过敏性结膜炎及特应性皮炎。
[0124] 根据一方面为当LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症变得临床上明显时，治疗所述疾病或病症、预防、逆转、中断或减缓其进展，或治疗与LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症相关或有关的症状的方法，其通过对哺乳动物给药式(I)的化合物。在某些实施方案中，受试者在给药时已患有LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症，或处于LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症发展的风险中。
[0125] 某些方面为预防或治疗嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞和/或树突细胞和/或嗜中性粒细胞和/或单核细胞和/或T细胞募集的方法，其包括对哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)的化合物。
[0126] 某些方面为治疗膀胱炎(包括，例如，间质性膀胱炎)的方法，其包括对哺乳动物至少一次给药治疗有效量的至少一种式(I)的化合物。
[0127] 根据一方面，本申请所述方法包括通过对受试者给药治疗有效量的式(I)的化合物并确定患者是否对治疗有反应来诊断或确定患者是否患有LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症。
[0128] 在一方面，本申请提供式(I)的化合物、其药用盐、药用前药及药用溶剂化物，其为至少一种LPA受体(例如，LPA1、LPA2、LPA3)的拮抗剂且用于治疗患有一种或多种LPA依赖性或LPA介导的病症或疾病的患者，所述病症或疾病包括但不限于肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化、瘢痕形成、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺动脉高血压、间质性肺纤维化、关节炎、过敏症、牛皮癣、炎性肠病、成人呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、动脉瘤、中风、癌症、疼痛、增殖性病症及炎症病症。在一些实施方案中，LPA依赖性病症或疾病包括其中存在和/或观察到绝对或相对过量LPA的那些病症或疾病。
[0129] 在任意的上述方面，所述LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症包括但不限于器官纤维化、哮喘、过敏性病症、慢性阻塞性肺病、肺动脉高血压、肺或胸膜纤维化、腹膜纤维化、关节炎、过敏症、癌症、心血管疾病、成人呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、动脉瘤、中风及癌症。
[0130] 在一方面，式(I)的化合物用于改善由角膜手术(诸如激光角膜原位磨削术(LASIK)或白内障手术)造成的角膜敏感性下降、由角膜变性造成的角膜敏感性下降、及由此造成的干眼症状。
[0131] 在一方面，本申请提供式(I)的化合物在治疗或预防哺乳动物的眼部炎症及过敏性结膜炎、春季角膜结膜炎、及乳头性结膜炎中的用途，其包括对哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)的化合物。
[0132] 在一方面，本申请提供式(I)的化合物在治疗或预防哺乳动物的伴有干眼病的斯耶格伦病或炎性疾病中的用途，其包括对哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)的化合物。
[0133] 在一方面，LPA及LPA受体(例如，LPA1)参与骨关节炎的致病机理。在一方面，本申请给出式(I)的化合物在治疗或预防哺乳动物的骨关节炎中的用途，其包括对哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)的化合物。
[0134] 在一方面，LPA受体(例如，LPA1、LPA3)促进类风湿性关节炎的致病机理。在一方面，本申请提供式(I)的化合物在治疗或预防哺乳动物的类风湿性关节炎中的用途，其包括对哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)的化合物。
[0135] 在一方面，LPA受体(例如，LPA1)促进脂肪形成。在一方面，本申请提供式(I)的化合物在哺乳动物中促进脂肪组织形成的用途，其包括对哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)的化合物。
[0136] 化合物
[0137] 在一方面，本申请提供具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
[0138]
[0139] 式(I)
[0140] 其中，
[0141] R1为-CO2RD、-C(＝O)NHSO2RE、-C(＝O)N(RD)2、-CN或四唑基；
[0142] RD为H或C1-C6烷基；
[0143] RE为C1-C6烷基或取代或未取代的苯基；
[0144] L2不存在，或者为-C(＝O)-、-N(RD)-、取代或未取代的C1-C4亚烷基或取代或未取代的C1-C4亚杂烷基，其中如果L2为取代的，则L2取代有R12，其中R12为F、C1-C4烷基、-OH或-ORD；
[0145] 环A为取代或未取代的苯基，或取代或未取代的单环的C1-C5亚杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1或2个R14，每个R14独立选自卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
[0146] L4不存在，或者为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中如果L4为取代的，则L4取代13 13 D
有R ，其中R 为F、C1-C4烷基、-OH或-OR ；
有R ，其中R 为F、C1-C4烷基、-OH或-OR ；
[0147] R5为H或C1-C4烷基；
[0148] 每个RA独立选自卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
[0149] 每个RB独立选自卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
[0150] 每个RC独立选自卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
[0151] m为0、1或2；n为0、1或2；p为0、1或2；r为1、2、3或4。
[0152] 对于任何和所有实施方案，取代基选自列举的可选取代基的亚组。例如，在一些1 D E 1 D
实施方案中，R 为-CO2R 或-C(＝O)NHSO2R。在一些实施方案中，R 为-CO2R。在一些实
1 1 E E
施方案中，R 为-CO2H。在一些实施方案中，R 为-C(＝O)NHSO2R。在一些实施方案中，RE D
为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R 为-CH3或-CH2CH3。在一些实施方案中，R 为H、-CH3D
或-CH2CH3。在一些实施方案中，R 为H。
实施方案中，R 为-CO2R 或-C(＝O)NHSO2R。在一些实施方案中，R 为-CO2R。在一些实
1 1 E E
施方案中，R 为-CO2H。在一些实施方案中，R 为-C(＝O)NHSO2R。在一些实施方案中，RE D
为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R 为-CH3或-CH2CH3。在一些实施方案中，R 为H、-CH3D
或-CH2CH3。在一些实施方案中，R 为H。
[0153] 在一些实施方案中，R5为C1-C4烷基。在一些实施方案中，R5为H、-CH3，或-CH2CH3。5 5
在一些实施方案中，R 为-CH3，或-CH2CH3。在一些实施方案中，R 为-CH3。在一些实施方案
5
中，R 为H。
在一些实施方案中，R 为-CH3，或-CH2CH3。在一些实施方案中，R 为-CH3。在一些实施方案
5
中，R 为H。
[0154] 在一些实施方案中，L2不存在，或者为-C(＝O)-、-N(RD)-、取代或未取代的C1-C42 2 12
亚烷基或取代或未取代的C1-C4亚杂烷基，其中如果L 为取代的，则L 取代有R 。在一些
2 D
实施方案中，L 为-N(R)-、取代或未取代的C1-C2亚烷基或取代或未取代的C1-C2亚杂烷基，
2 2 12 2
其中如果L 为取代的，则L 取代有R 。在一些实施方案中，L 为-N(H)-、-N(CH3)-、取代或
2 2 12
未取代的亚甲基，或取代或未取代的亚乙基，其中如果L 为取代的，则L 取代有R 。在一
2 2 2
些实施方案中，L 为-N(H)-。在一些实施方案中，L 为取代或未取代的亚甲基，其中如果L
2 12
为取代的，则L 取代有R 。
亚烷基或取代或未取代的C1-C4亚杂烷基，其中如果L 为取代的，则L 取代有R 。在一些
2 D
实施方案中，L 为-N(R)-、取代或未取代的C1-C2亚烷基或取代或未取代的C1-C2亚杂烷基，
2 2 12 2
其中如果L 为取代的，则L 取代有R 。在一些实施方案中，L 为-N(H)-、-N(CH3)-、取代或
2 2 12
未取代的亚甲基，或取代或未取代的亚乙基，其中如果L 为取代的，则L 取代有R 。在一
2 2 2
些实施方案中，L 为-N(H)-。在一些实施方案中，L 为取代或未取代的亚甲基，其中如果L
2 12
为取代的，则L 取代有R 。
[0155] 在一些实施方案中，L2选自键、C1-C4亚烷基、-C(＝O)-、-CH(OH)-、-CH(ORD)-、-CDH2CH(OH)-、-CH2CH(OR)-、-CH2S-、-CH2S(O)-、-CH2S(O)2-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-S(O)2CH2-、-CH
2O-、-OCH2-、-S(O)2CH2-、-N(H)-、-CH2N(H)-或-N(H)CH2-。
2O-、-OCH2-、-S(O)2CH2-、-N(H)-、-CH2N(H)-或-N(H)CH2-。
[0156] 在一些实施方案中，L2不存在，或者为-C(＝O)-、-NH-、-N(CH3)-、-CH2-、-CH2CH2-D D、-CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(OR)-D
、-CH(OH)CH2-、-CH(OR)CH2-、-CH2NH-、-CH(CH3)NH-、-NHCH2-或-NHCH(CH3)-。在一些实施
2 D
方案中，L 为-NH-、-N(CH3)-、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH2NH-、-CH(CH3)
2
NH-、-NHCH2-或-NHCH(CH3)-。在一些实施方案中，L 为-NH-、-N(CH3)-、-CH2NH-、-CH(CH3)
2 2
NH-、-NHCH2-或-NHCH(CH3)-。在一些实施方案中，L 为-NH-。在一些实施方案中，L 为-D
CH2-、-CH(CH3)-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH2NH-、-CH(CH3)NH-、-NHCH2-或-NHCH(CH3)-。在
2 D 2
一些实施方案中，L 为-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(OH)-或-CH(OR)-。在一些实施方案中，L
2 2
为-CH2-或-CH(OH)-。在一些实施方案中，L 为-CH(OH)-。在一些实施方案中，L 为-CH2-。
、-CH(OH)CH2-、-CH(OR)CH2-、-CH2NH-、-CH(CH3)NH-、-NHCH2-或-NHCH(CH3)-。在一些实施
2 D
方案中，L 为-NH-、-N(CH3)-、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH2NH-、-CH(CH3)
2
NH-、-NHCH2-或-NHCH(CH3)-。在一些实施方案中，L 为-NH-、-N(CH3)-、-CH2NH-、-CH(CH3)
2 2
NH-、-NHCH2-或-NHCH(CH3)-。在一些实施方案中，L 为-NH-。在一些实施方案中，L 为-D
CH2-、-CH(CH3)-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH2NH-、-CH(CH3)NH-、-NHCH2-或-NHCH(CH3)-。在
2 D 2
一些实施方案中，L 为-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(OH)-或-CH(OR)-。在一些实施方案中，L
2 2
为-CH2-或-CH(OH)-。在一些实施方案中，L 为-CH(OH)-。在一些实施方案中，L 为-CH2-。
[0157] 在一些实施方案中，R12为F、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3或-OCH2CH3。在一些实施方12
案中，R 为-CH3或-OH。
案中，R 为-CH3或-OH。
[0158] 在一些实施方案中，R1为-CO2RD，或-C(＝O)NHSO2RE；L2不存在，或者为-C(＝O)-、-NH-、-N(CH3)-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(OH)-D D D、-CH(OR)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(OR)-、-CH(OH)CH2-、-CH(OR)CH2-、-CH2NH-、-CH(CH3)
4
NH-、-NHCH2-或-NHCH(CH3)-；L 不存在，或者为-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(OH)-、-CH2CH2-、-CH2C
5
H(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(OH)-或-CH(OH)CH2-；R 为-H、-CH3或-CH2CH3。
4
NH-、-NHCH2-或-NHCH(CH3)-；L 不存在，或者为-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(OH)-、-CH2CH2-、-CH2C
5
H(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(OH)-或-CH(OH)CH2-；R 为-H、-CH3或-CH2CH3。
[0159] 在一些实施方案中，每个RA独立选自卤素、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3A和-OCH2CH3。在一些实施方案中，每个R 为卤素、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。
[0160] 在一些实施方案中，每个RB独立选自卤素、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3B和-OCH2CH3。在一些实施方案中，每个R 为卤素、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。
[0161] 在一些实施方案中，每个RC为卤素、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3、-OCH2CH3C、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3或-CH2N(CH3)2。在一些实施方案中，每个R 独立选自卤素、-OH、-CH
3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3和-OCH2CH3。
3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3和-OCH2CH3。
[0162] 在一些实施方案中，m为0或1；n为0或1；r为1、2或3。
[0163] 在一些实施方案中，m为0或1。在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，n为0或1。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，r为1、2或3。在一些实施方案中，r为1或2。在一些实施方案中，r为1。
[0164] 在一些实施方案中，环A为取代或未取代的苯基，或取代或未取代的单环的C1-C514
亚杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1或2个R 。
亚杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1或2个R 。
[0165] 在一些实施方案中，环A为取代或未取代的苯基，或取代或未取代的含有1-4个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子的单环C1-C5亚杂芳基，其中如果环A为取代的，则14
环A取代有1或2个R 。
环A取代有1或2个R 。
[0166] 在一些实施方案中，环A为取代或未取代的含有1-4个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子的单环C1-C5亚杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1或2个R14。
[0167] 在一些实施方案中，环A为取代或未取代的含有1-4个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子的5元单环C1-C4亚杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1或2个
14
R 。
14
R 。
[0168] 在一些实施方案中，环A为取代或未取代的含有1-3个N原子的6元单环C3-C5亚14
杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1或2个R 。
杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1或2个R 。
[0169] 在一些实施方案中，环A为取代或未取代的单环的环，其中所述基2 4
团-L-和-L-在环A上为1，2-关系(即邻位关系)。
团-L-和-L-在环A上为1，2-关系(即邻位关系)。
[0170] 在一些实施方案中，环A为取代或未取代的单环的环，其中所述基2 4
团-L-和-L-在环A上为1，3-关系(即间位关系)。
团-L-和-L-在环A上为1，3-关系(即间位关系)。
[0171] 在一些实施方案中，环A为取代或未取代的单环的环，其中所述基2 4
团-L-和-L-在环A上为1，4-关系(即对位关系)。
团-L-和-L-在环A上为1，4-关系(即对位关系)。
[0172] 在一些实施方案中，环A为未取代的或单取代有R14。在一些实施方案中，环A为14
未取代的。在一些实施方案中，环A单取代有R 。
未取代的。在一些实施方案中，环A单取代有R 。
[0173] 在一些实施方案中，L4不存在，或者为取代或未取代的亚甲基，或取代或未取代的4 4 13 4
亚乙基，其中如果L 为取代的，则L 取代有R 。在一些实施方案中，L 不存在。在一些实
4 4 4 13
施方案中，L 为取代或未取代的亚甲基，其中如果L 为取代的，则L 取代有R 。在一些实
4 4 4 13
施方案中，L 为取代或未取代的亚乙基，其中如果L 为取代的，则L 取代有R 。
亚乙基，其中如果L 为取代的，则L 取代有R 。在一些实施方案中，L 不存在。在一些实
4 4 4 13
施方案中，L 为取代或未取代的亚甲基，其中如果L 为取代的，则L 取代有R 。在一些实
4 4 4 13
施方案中，L 为取代或未取代的亚乙基，其中如果L 为取代的，则L 取代有R 。
[0174] 在一些实施方案中，R13为F、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3或-OCH2CH3。在一些实施方13
案中，R 为-CH3。
案中，R 为-CH3。
[0175] 在一些实施方案中，L4不存在，或者为-CH2-或-CH(CH3)-。
[0176] 在一些实施方案中，L2为-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(OH)-、-CH2CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-CH2NH-、-CH(CH3)NH-、-NHCH2-或-NHCH(CH3)-；环A为取代或未取代的苯基，或取代或未取代的含有1-4个N原子、0或1个O原子和0或
14 4
1个S原子的单环C1-C5亚杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1或2个R ；L 不
5
存在，或者为-CH2-或-CH(CH3)-；R 为-CH3；r为1。
14 4
1个S原子的单环C1-C5亚杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1或2个R ；L 不
5
存在，或者为-CH2-或-CH(CH3)-；R 为-CH3；r为1。
[0177] 在一些实施方案中，环A为取代或未取代的苯基，其中如果环A为取代的，则环A14
取代有1或2个R 。
取代有1或2个R 。
[0178] 在一些实施方案中，环A为取代或未取代的含有1-4个N原子、0或1个O原子和14
0或1个S原子的单环C1-C5亚杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1或2个R 。
0或1个S原子的单环C1-C5亚杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1或2个R 。
[0179] 在一些实施方案中，环A为取代或未取代的含有1-4个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子的5元单环C1-C4亚杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1或2个
14
R 。
14
R 。
[0180] 在一些实施方案中，环A为取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的噁二唑基或取代或未取代的噻14
二唑基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1或2个R 。
二唑基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1或2个R 。
[0181] 在一些实施方案中，每个R14独立选自卤素、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-O14
CH3和-OCH2CH3。在一些实施方案中，每个R 为卤素、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-
14
OCH3或-OCH2CH3。在一些实施方案中，每个R 独立选自卤素、-OH和-CH3。。在一些实施方
14 14
案中，R 为卤素、-OH或-CH3。在一些实施方案中，每个R 独立选自卤素和-CH3。
CH3和-OCH2CH3。在一些实施方案中，每个R 为卤素、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-
14
OCH3或-OCH2CH3。在一些实施方案中，每个R 独立选自卤素、-OH和-CH3。。在一些实施方
14 14
案中，R 为卤素、-OH或-CH3。在一些实施方案中，每个R 独立选自卤素和-CH3。
[0182] 在一些实施方案中，环A为
[0183] 在一些实施方案中，环A为取代或未取代的含有1-3个N原子的6元单环C3-C5亚14
杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1或2个R 。
杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1或2个R 。
[0184] 在一些实施方案中，环A为取代或未取代的亚吡啶基、取代或未取代的亚哒嗪基、取代或未取代的亚嘧啶基、取代或未取代的亚吡嗪基，或取代或未取代的亚三嗪基，其中如14
果环A为取代的，则环A取代有1或2个R 。
果环A为取代的，则环A取代有1或2个R 。
[0185] 在一些实施方案中，环A为取代或未取代的亚吡啶基，其中如果环A为取代的，则14
环A取代有1或2个R 。
环A取代有1或2个R 。
[0186] 在一些实施方案中，环A为
[0187] 在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(II)的结构：
[0188]
[0189] 式(II)。
[0190] 在一些实施方案中，R1为-CO2RD，或-C(＝O)NHSO2RE；RD为H或C1-C4烷基；RE为2
C1-C4烷基；L 为-CH2-、-CH(CH3)-或-CH(OH)-；环A为取代或未取代的含有1-4个N原子
14 14
和0或1个O原子的5元单环C1-C4亚杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有R ，R
4
为卤素、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3；L 为-CH2-或-CH(CH3)-；p为0或1。
C1-C4烷基；L 为-CH2-、-CH(CH3)-或-CH(OH)-；环A为取代或未取代的含有1-4个N原子
14 14
和0或1个O原子的5元单环C1-C4亚杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有R ，R
4
为卤素、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3；L 为-CH2-或-CH(CH3)-；p为0或1。
[0191] 在一些实施方案中，R1为-CO2RD，或-C(＝O)NHSO2RE；RD为H或C1-C4烷基；RE为2
C1-C4烷基；L 为-NH-、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(OH)-、-NHCH2-或-NHCH(CH3)-；环A为取代或
14 14
未取代的亚吡啶基，其中如果环A为取代的，则环A取代有R ，R 为卤素、-CN、-OH、-CH3、-
4
CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3；L 不存在，或者为-CH2-或-CH(CH3)-；p为0或1。
C1-C4烷基；L 为-NH-、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(OH)-、-NHCH2-或-NHCH(CH3)-；环A为取代或
14 14
未取代的亚吡啶基，其中如果环A为取代的，则环A取代有R ，R 为卤素、-CN、-OH、-CH3、-
4
CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3；L 不存在，或者为-CH2-或-CH(CH3)-；p为0或1。
[0192] 在一些实施方案中，p为0、1或2。在一些实施方案中，p为0或1。在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。
[0193] 在一些实施方案中， 为苯基、2-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2-氯苯基、2，6-二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、2，4-二氯苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基或4-氰基苯基。
[0194] 在一些实施方案中，-L2-如表1、2和/或3中所述。
[0195] 在一些实施方案中，-L4-如表1、2和/或3中所述。
[0196] 在一些实施方案中，环A如表1、表2和/或3中所述。2
[0197] 在一些实施方案中， 为表1、2和/或3中定义的R。
[0198] 本申请涵盖上面对各种变量所述的基团的任何组合。在整个说明书中，基团及其取代基由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分(moieties)和化合物。
[0199] 在一些实施方案中，式(I)化合物包括但不限于表1-3和图1-11中所述的那些。
[0200] 表1：
[0201]
[0202]
[0203]
[0204]
[0205] *质谱数据
[0206] 表2：
[0207]
[0208]
[0209] *质谱数据
[0210] 表3：
[0211]
[0212]
[0213] *质谱数据
[0214] 化合物的合成
[0215] 使用标准合成技术或使用本领域已知的方法并结合本申请所述方法合成本申请所述的式(I)化合物。另外，本申请提供的溶剂、温度和其它反应条件可改变。
[0216] 用于合成式(I)化合物的起始物质为合成的或得自商业来源，例如但不限于，Sigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesar等。本申请所述化合物和具有不同取代基的其它相关化合物使用本申请所述或以其它方式已知的技术和物质合成，包括在thMarch，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4 Ed.，(Wiley1992)；Carey和Sundberg，ADVANCED th
ORGANIC CHEMISTRY 4 Ed.，Vols.A和 B(Plenum 2000，2001)，以 及 Green 和 Wuts，rd
PROTECTIVE GROUPS IN ORGANICSYNTHESIS 3 Ed.，(Wiley 1999)中的那些。通过使用适于引入本申请提供的化学式中的各种部分的试剂和条件，可改变制备化合物的一般方法。
ORGANIC CHEMISTRY 4 Ed.，Vols.A和 B(Plenum 2000，2001)，以 及 Green 和 Wuts，rd
PROTECTIVE GROUPS IN ORGANICSYNTHESIS 3 Ed.，(Wiley 1999)中的那些。通过使用适于引入本申请提供的化学式中的各种部分的试剂和条件，可改变制备化合物的一般方法。
[0217] 在一些实施方案中，式(I)化合物的合成用方案1中概述的合成步骤开始。
[0218] 方案1
[0219]
[0220] 在一方面，本申请所述式(I)化合物的合成用乙酰乙酸烷基酯与甲胺的反应开始，以生成结构1-II的化合物。使结构1-II的化合物与取代或未取代的4-卤代-苯甲酰氯(结构1-III)反应以生成结构1-IV的化合物。用羟胺和乙酸处理结构1-IV的化合物，生成结构1-V的异噁唑。结构1-V的异噁唑的酯基团的水解提供结构1-VI的羧酸。结构1-VI的羧酸在结构1-VII的羟基化合物的存在下进行Curtius重排，生成结构1-VIII的氨基甲酸酯化合物。叔丁氧羰基的脱保护，生成结构1-IX的胺，将其进一步官能化成式(I)化合物。在一些实施方案中，将1-V的化合物还原成醇，然后进一步官能化成式(I)化合物。
[0221] 在一些实施方案中，化合物如方案2中所概述制备。
[0222]
[0223] 在一些实施方案中，对结构2-I的化合物实施与硼酸衍生物3-III的钯催化偶联，生成结构2-II的化合物。在一些实施方案中，R为-NH2、-NHCO2烷基、-CO2烷
基、-CH2OH、-CH2CN、-CH2Br、-C(＝O)H、-CH2N3、-CO2NHNH2、-CH2CO2NHNH2或可转化生成本申
2
请所述L 的任何其它适合的基团。然后利用结构2-II的化合物提供结构2-III的化合物。
可选择地，将结构2-I的化合物衍生化以提供结构2-IV的化合物，其随后与化合物3-III
2
偶联以生成结构2-III的化合物。在方案2中的R 为取代或未取代的苯基。
基、-CH2OH、-CH2CN、-CH2Br、-C(＝O)H、-CH2N3、-CO2NHNH2、-CH2CO2NHNH2或可转化生成本申
2
请所述L 的任何其它适合的基团。然后利用结构2-II的化合物提供结构2-III的化合物。
可选择地，将结构2-I的化合物衍生化以提供结构2-IV的化合物，其随后与化合物3-III
2
偶联以生成结构2-III的化合物。在方案2中的R 为取代或未取代的苯基。
[0224] 将2-I转化成2-IV或者将2-II转化成2-III的适合的反应包括但不限于亲核取代反应(其中R包括适合的离去基团)、有机金属化学反应、还原胺化反应、环加成反应(例如Huisgen-Sharpless环加成)等。
[0225] 在一些实施方案中，式(I)化合物如实施例中所概述合成。
[0226] 在整个说明书中，基团及其取代基由本领域技术人员选择以提供稳定的部分和化合物。
[0227] 适用于创建保护基团和除去保护基团的技术的详细描述描述于Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley&Sons，New York，NY，1999，和Kocienski，Protective Groups，Thieme Verlag，New York，NY，1994，将其这种公开内容通过引用的方式并入本文。
[0228] 化合物的其它形式
[0229] 在一方面，式(I)的化合物具有一个或多个立体中心且各个立体中心独立地以R或S构型存在。本申请提供的化合物包括所有非对映异构体及对映异构体形式。若需要，可通过诸如经手性色谱柱的立体选择性合成和/或立体异构体分离的方法来获得立体异构体。
[0230] 本申请所述方法及制剂包括使用具有式(I)的结构的化合物的N-氧化物(适当时)、结晶形式(也称为多晶型物)、无定形相、和/或药用盐、以及具有相同类型活性的这些化合物的代谢产物及活性代谢产物。在一些情况下，化合物可以互变异构体形式存在。所有互变异构体均包括于本申请所提供化合物的范围内。在具体实施方案中，本申请所述化合物以与药用溶剂(诸如水、乙醇等)的溶剂化形式存在。在其它实施方案中，本申请所述化合物以非溶剂化形式存在。
[0231] 在一些实施方案中，将本申请所述化合物制备为前药。“前药”是指可在体内转化成母体药物的药剂。在某些实施方案中，在体内给药后，前药以化学方式转化成化合物的生物、医药或治疗活性形式。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程以酶促方式代谢成化合物的生物、医药或治疗活性形式。
[0232] 在一些实施方案中，式(I)的化合物的芳族环部分上的位点易于进行各种代谢反应。在芳族环结构上纳入适当取代基可减少、最小化或消除此代谢途径。在具体实施方案中，仅举例而言，可降低或消除芳族环对代谢反应的易感性的适当取代基为氘、卤素或烷基。
[0235] 本申请所用“药用”是指不会消除化合物的生物活性或性质且相对无毒的材料(诸如载体或稀释剂)，即可将该材料对个体给药而不会造成不期望生物效应或不与含其的组合物中任意组分以有害方式相互作用。
[0236] 在一些实施方案中，药用盐由式(I)的化合物与酸反应来获得。药用盐还可由式(I)的化合物与碱反应形成盐而获得。
[0237] 本申请所述化合物可呈药用盐形式形成和/或使用。所述药用盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐，其由游离碱形式的该化合物与药用无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等)或与有机酸(例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、水杨酸、硬脂酸、己二烯二酸、丁酸、苯基乙酸、苯基丁酸、丙基戊酸等)反应来形成；(2)当母体化合物中存在的酸性质子经金属离子(例如，碱金属离子(例如，锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如，镁或钙)，或铝离子)置换时形成的盐。在一些情形下，本申请所述化合物可与有机碱配位，所述有机碱诸如但不限于，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡萄糖胺、二环己胺、三(羟基甲基)甲胺。在其它情形下，本申请所述化合物可与氨基酸诸如但不限于，精氨酸、赖氨酸赖氨酸等)形成盐。用于与包括酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。在一些实施方案中，制备式(I)的化合物的钠盐。
[0238] 应该理解的是，所提及药用盐包括其溶剂加成形式或晶体形式，具体而言溶剂化物或多晶型物。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，且可在用药用溶剂(诸如水、乙醇等)结晶过程中形成。当溶剂为水时形成水合物，或当溶剂为醇时形成醇化物。另外，本申请所提供化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。一般而言，出于本申请所提供化合物及方法的目的，将溶剂化形式视为等同于非溶剂化形式。
[0239] 本申请所述化合物(诸如式(I)的化合物)可呈多种形式，包括但不限于无定形形式、碾碎形式(milled form)及纳米微粒形式。另外，本申请所述化合物包括结晶形式，也称为多晶型物。多晶型物包括相同元素组成的化合物的不同晶体堆积排列。
[0240] 某些术语
[0241] 除非另有说明，否则本申请(包括说明书及权利要求)中所用的以下术语具有下文所给出的定义。应该注意的是，除非上下文另外明确说明，否则说明书及随附权利要求中所用的单数形式“一个(a，an)”及“所述”包括复数个指示物。除非另有说明，否则使用质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术及药理学的常用方法。在本申请中，除非另有说明，否则使用“或”或“和”意指“和/或”。此外，使用术语“包括(including)”以及其它形式(诸如“include”、“includes”及“included”)并非为限制性。本申请所用各部分标题仅出于组织目的，而不能理解为限制所述主题。
[0242] “烷基”是指脂肪族烃。烷基可为饱和或不饱和烷基。烷基不论是否饱和均为支链烷基或直链烷基。典型烷基包括但决不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、烯丙基、丁-2-烯基、丁-3-烯基等。
[0243] 术语“亚烷基”是指二价烷基。通过从烷基除去第二氢原子，任何上述一价烷基可为亚烷基。在一方面，亚烷基为C1-C6亚烷基。在另一方面，亚烷基为C1-C4亚烷基。典型的亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。典型亚烷基包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等。
[0244] “烷氧基”是指(烷基)O-基团，其中烷基如本申请所定义。
[0245] “环烷基”是指环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基或环己烯基。
[0246] 术语“卤代”，或者可选择地，“卤素”或“卤化”是指氟、氯、溴或碘。
[0247] 术语“氟烷基”是指其中一个或多个氢原子被氟原子替代的烷基。
[0248] 术语“杂烷基”是指烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子(例如，氧、氮(例如NH或N烷基)、硫或其组合)的烷基。在一些实施方案的一方面，杂烷基是指烷基的一个骨架原子为氧的烷基。在一些实施方案的一方面，杂烷基是指烷基的一个骨架原子为NH或N烷基的烷基。
[0249] 术语“亚杂烷基”是指一个或多个烷基骨架原子选自碳以外的原子(例如，氧、氮(例如NH或N烷基)、硫或其组合)的亚烷基。在一方面，亚杂烷基为C1-C6亚杂烷基。在另一方面，亚杂烷基为C1-C4亚杂烷基。示例性亚杂烷基包括但不限于-OCH2-、-OCH(CH3)-、-OC(CH3)2-、-OCH2CH2-、-CH2O-、-CH(CH3)O-、-C(CH3)2O-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2OCH2CH2-、-CH2CH2OCH2-、-SCH2-、-SCH(CH3)-、-SC(CH3)2-、-SCH2CH2-、-CH2S-、-CH(CH3)S-、-C(CH3)2S-、-CH2CH2S-、-CH2SCH2-、-CH2SCH2CH2-、-CH2CH2SCH2-、-SO2CH2-、-SO2CH(CH3)-、-SO2C(CH3)2-、-SO2CH2CH2-、-CH2SO2-、-CH(CH3)SO2-、-C(CH3)2SO2-、-CH2CH2SO2-、-CH2SO2CH2-、-CH2SO2CH2CH2-、-CH2CH2SO2CH2-、-NHCH2-、-NHCH(CH3)-、-NHC(CH3)2-、-NHCH2CH2-、-CH2NH-、-CH(CH3)NH-、-C(CH3)2NH-、-CH2CH2NH-、-CH2NHCH2-、-CH2NHCH2CH2-、-CH2CH2NHCH2-等。
[0250] 术语“杂芳基”，或者可选择地，“杂芳族”是指包含一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基。单环的杂芳基包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。在一方面，杂芳基含有0-4个N原子。在另一方面，杂芳基含有1-3个N原子。在另一方面，杂芳基含有0-3个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一方面，单环的杂芳基为C1-C5杂芳基。在一方面，单环的杂芳基为5元或6元杂芳基。取决于结构，杂芳基可为一价的或二价的(即，亚杂芳基)。
[0251] 术语“亚杂芳基”是指二价杂芳基。通过从杂芳基除去第二氢原子，任何上述一价杂芳基可为亚杂芳基。二价杂芳基可通过两个碳原子，或通过一个碳原子和一个杂原子，或通过两个杂原子连接。
[0252] 术语“任选取代”或“取代”意指所提及基团可取代有一个或多个个别且独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、-S-烷基或-S(＝O)2烷基的额外基团。在一些实施方案中，任选取代基选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3和-OCH2CF3。在一些实施方案中，经取代基团取代有一个或两个前述基团。在一些实施方案中，经取代基团取代有前述基团中的一个。
[0253] 本申请所用关于制剂、组合物或成分的术语“可接受”意指对正接受治疗的受试者的一般健康情况无持续有害影响。
[0254] 本申请所用术语“调节”意指直接或间接与靶标相互作用以改变靶标的活性，包括(仅举例说明)增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或扩展靶标的活性。
[0255] 本申请所用术语“调节剂”是指直接或间接与靶标相互作用的分子。相互作用包括但不限于激动剂、部分激动剂、反激动剂及拮抗剂的相互作用。在一个实施方案中，所述调节剂为拮抗剂。
[0256] 本申请所用术语“激动剂”是指结合至特异性受体并触发细胞中的反应的分子，诸如化合物、药物、酶活化剂或激素调节剂。所述激动剂模拟结合至相同受体的内源性配体(诸如LPA、前列腺素、激素或神经递质)的作用。
[0257] 本申请所用术语“拮抗剂”是指减小、抑制或阻止另一分子的作用或受体位点的活性的分子，诸如化合物。拮抗剂包括但不限于竞争性拮抗剂、非竞争性拮抗剂、无竞争性拮抗剂、部分激动剂及反激动剂。
[0258] 本申请所用术语“LPA依赖性”是指在不存在LPA时不会发生或不会以相同程度发生的病症或障碍。
[0259] 本申请所用术语“LPA介导的”是指在不存在LPA时可能发生但在LPA存在时可发生的病症或障碍。
[0260] 本申请所用术语“共同给药”或类似用语意欲涵盖向单一患者给药所选治疗剂，且意欲包括其中所述药剂以相同或不同给药途径或在相同或不同时间给药的治疗方案。
[0261] 本申请所用术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以将所治疗疾病或病症的一种或多种症状减轻一定程度的所给药的药剂或化合物的量。结果可为疾病体征、症状或病因的减轻和/或缓解或生物系统的任何其它期望变化。举例而言，对于治疗用途而言，“有效量”为所需使疾病症状在临床上显著减轻的包含本申请所披露化合物的组合物的量。任意个别情形中的适当“有效”量可使用诸如剂量递增研究技术来确定。
[0262] 本申请所用术语“药物组合”意指由混合或组合一种以上活性成分产生且包括活性成分的固定及不固定组合的产品。术语“固定组合”意指将活性成分(例如，式(I)的化合物)及辅助试剂(co-agent)二者以单一实体或剂量的形式同时给药患者。术语“不固定组合”意指将活性成分(例如，式(I)的化合物)及辅助试剂作为单独实体同时、共同或先后给药患者而无具体间隔时间限制，其中该给药在患者体内提供有效量的两种化合物。后者还适用于混合(cocktail)疗法，例如给药3种或多种活性成分。
[0263] 术语“受试者”或“患者”涵盖哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于人类、黑猩猩、猿、猴子、牛、马、绵羊、山羊、猪、兔、狗、猫、啮齿动物、大鼠、小鼠、豚鼠等。在一个实施方案中，哺乳动物为人类。
[0264] 本申请所用术语“治疗”(treat，treating，treatment)包括缓解、减弱或改善疾病或病症的至少一种症状、预防额外症状、抑制疾病或病症，例如，预防性和/或治疗性阻止疾病或病症的发展、预防性和/或治疗性减轻疾病或病症、预防性和/或治疗性使疾病或病症消退、预防性和/或治疗性减轻由疾病或病症造成的病症或预防性和/或治疗性使疾病或病症的症状终止。
[0265] 药物组合物/制剂及给药途径
[0266] 在一些实施方案中，将本申请所述化合物配制成药物组合物。以常用方式使用一种或多种有利于将活性化合物加工成可在医药上使用的制品的药用惰性成分来配制药物组合物。适宜制剂视所选给药途径而定。本申请所述药物组合物的概述参见(例如)Remington：The Science and Practice of Pharmacy，Nineteenth Ed(Easton，Pa.：Mack Publishing Company，1995)；Hoover，John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania1975；Liberman，H.A.and Lachman，L.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，Seventh Ed.(Lippincott Williams&Wilkins
1999)，该披露内容以引用方式并入本申请中。
1999)，该披露内容以引用方式并入本申请中。
[0267] 本申请所用药物组合物是指式(I)的化合物与其它化学组分(即，药用惰性成分)的混合物，所述化学组分诸如载体、赋形剂、粘合剂、填充剂、助悬剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂，或它们的一种或多种的组合。药物组合物有利于将化合物对生物体给药。
[0268] 本申请所述药物制剂可以各种方式通过多个给药途径(包括但不限于，口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌内、髓内注射、鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴管内、鼻内注射)、鼻内、口腔、局部或经皮给药途径)对个体给药。本申请所述药物制剂包括但不限于含水液体分散剂、半乳化分散剂、固体溶液剂、脂质体分散剂、气雾剂、固体剂型、粉末剂、立即释放制剂、控释制剂、速溶制剂、片剂、胶囊剂、丸剂、缓释制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂、多微粒制剂、及混合型立即释放与控释制剂。
[0269] 在一些实施方案中，口服给药式(I)的化合物。
[0270] 在一些实施方案中，局部给药式(I)的化合物。在所述实施方案中，将式(I)的化合物配制成各种可局部给药的组合物，诸如溶液剂、混悬剂、洗剂、凝胶剂、糊剂、洗发剂、擦洗剂、摩擦剂、涂片、药用棒、药用绷带、香油、乳膏剂或软膏剂。在一方面，将式(I)的化合物局部给药至皮肤。
[0271] 在另一方面，通过吸入给药式(I)的化合物。
[0272] 在另一方面，配制式(I)的化合物用于鼻内给药。所述制剂包括鼻腔喷雾剂、鼻喷剂等。
[0273] 在另一方面，将式(I)的化合物配制为滴眼剂。
[0274] 任意上述方面为以下其它实施方案，其中将有效量的式(I)的化合物：(a)经全身给药哺乳动物；和/或(b)口服给药哺乳动物；和/或(c)静脉内给药哺乳动物；和/或(d)通过吸入给药哺乳动物；和/或(e)通过鼻内给药来给药哺乳动物；或和/或(f)通过注射给药哺乳动物；和/或(g)局部给药哺乳动物；和/或(h)通过眼部给药来给药；和/或(i)经直肠给药哺乳动物；和/或(j)非全身或局部给药哺乳动物。
[0275] 任意上述方面包括有效量化合物的单一给药的其它实施方案，包括其它实施方案，其中(i)将化合物一次给药；(ii)在一日内向哺乳动物多次给药化合物；(iii)不间断给药；或(iv)连续给药。
[0276] 任意上述方面包括多次给药有效量的化合物的其它实施方案，包括其它实施方案，其中：(i)连续或间歇地给药化合物：以单一剂量形式给药；(ii)多次给药之间的时间为每6小时；(iii)每8小时向哺乳动物给药化合物；(iv)每12小时向哺乳动物给药化合物；(v)每24小时向哺乳动物给药化合物。在其它或替代实施方案中，所述方法包括休药期，其中暂时中断给药化合物或暂时降低所给药化合物的剂量；在休药期结束时重新开始给药化合物。在一个实施方案中，休药期的长度为由2天至1年不等。
[0277] 在某些实施方案中，以局部而非全身方式给药本申请所述化合物。
[0278] 在一些实施方案中，局部给药本申请所述化合物。在一些实施方案中，全身给药本申请所述化合物。
[0279] 在一些实施方案中，药物制剂呈片剂形式。在其它实施方案中，式(I)的化合物的药物制剂呈胶囊剂形式。
[0280] 在一方面，口服给药的液体制剂剂型呈选自下述的含水混悬剂或溶液形式：其包括但不限于含水口服分散剂、乳剂、溶液剂、酏剂、凝胶剂及糖浆剂。
[0281] 对于通过吸入的给药而言，将式(I)的化合物配制为气雾剂、薄雾剂或粉末剂形式以使用。
[0282] 对于经口腔或舌下给药而言，组合物可采取以常规方式配制的片剂、锭剂，或凝胶剂形式。
[0283] 在一些实施方案中，将式(I)的化合物制备为经皮剂型。
[0284] 在一方面，将式(I)的化合物配制成适于肌内、皮下或静脉内注射的药物组合物。
[0285] 在一些实施方案中，本申请所述化合物可局部给药且可配制成各种可局部给药的组合物，诸如溶液剂、混悬剂、洗剂、凝胶剂、糊剂、药用棒、香油、乳膏剂或软膏剂。
[0286] 在一些实施方案中，将式(I)的化合物配制为直肠组合物(诸如灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫剂、直肠气雾剂、栓剂、胶冻栓剂或保留灌肠剂)中。
[0287] 给药方法及治疗方案
[0288] 在一个实施方案中，式(I)的化合物用于制备用于治疗LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症的药物。另外，用于治疗需要此治疗的受试者的本申请所述任意疾病或病症的方法包括向该受试者给药治疗有效量的药物组合物，其包含至少一种式(I)的化合物或其药用盐、活性代谢产物、前药或溶剂化物。
[0289] 在某些实施方案中，给药含有本申请所述化合物的组合物以用于预防性和/或治疗性治疗。在某些治疗性应用中，以足以治愈或至少部分阻止疾病或病症的至少一种症状的量向已患有该疾病或病症的患者给药所述组合物。对于该用途有效的量可视疾病或病症的严重程度及病程、先前疗法、患者的健康状况、体重及对药物的反应、及治疗医师的判断而定。任选通过包括但不限于剂量递增临床试验的方法确定治疗有效量。
[0290] 在预防性应用中，将含有本申请所述化合物的组合物对易感染特定疾病、障碍或病症或具有特定疾病、障碍或病症风险的患者给药。
[0291] 在某些实施方案中，可将所给药药物的剂量暂时降低或暂时暂停特定时间长度(即，“休药期”)。
[0292] 成人治疗所用剂量通常在0.01mg-5000mg/天范围内或约1mg至约1000mg/天。在一个实施方案中，以单一剂量或分开剂量方便地提供期望剂量。
[0293] 患者选择
[0294] 在涉及预防或治疗LPA介导的疾病或病症的任意上述方面包括通过筛选LPA受体基因SNP鉴定患者的其它实施方案。可基于目标组织中LPA受体表达的增加进一步选
择患者。通过包括但不限于RNA印迹法(northern blotting)、蛋白质印迹法(western blotting)、定量PCR(qPCR)、流式细胞术、放射自显影术(使用小分子放射性配体或PET配体)的方法测定LPA受体表达。在一些实施方案中，基于经质谱测量的血清或组织LPA浓度选择患者。在一些实施方案中，基于以上标记的组合(增加的LPA浓度及增加的LPA受体表达)选择患者。
择患者。通过包括但不限于RNA印迹法(northern blotting)、蛋白质印迹法(western blotting)、定量PCR(qPCR)、流式细胞术、放射自显影术(使用小分子放射性配体或PET配体)的方法测定LPA受体表达。在一些实施方案中，基于经质谱测量的血清或组织LPA浓度选择患者。在一些实施方案中，基于以上标记的组合(增加的LPA浓度及增加的LPA受体表达)选择患者。
[0295] 组合治疗
[0296] 在某些情形下，适宜地将至少一种式(I)的化合物与另外的治疗剂组合来给药。
[0297] 在一个具体实施方案中，共同给药式(I)的化合物与第二治疗剂，其中式(I)的化合物及第二治疗剂调节所治疗疾病、障碍或病症的不同方面，由此比单独给药治疗剂提供更大的全面益处。
[0298] 对于本申请所述组合疗法而言，共同给药化合物的剂量视所用共同药物的类型、所用具体药物、所治疗疾病或病症等而有所变化。在其它实施方案中，当与一种或多种其它治疗剂共同给药时，将本申请提供的化合物与一种或多种其它治疗剂同时或先后给药。
[0299] 若同时给药，则以(仅举例而言)单一、统一形式，或多种形式提供多种治疗剂。
[0300] 在本申请所述另一实施方案中，治疗包括癌症的增殖性病症的方法包括给药哺乳动物式(I)的化合物与一种或多种抗癌剂和/或放射疗法的组合。
[0301] 在一方面，式(I)的化合物治疗或减轻哺乳动物的纤维化。在一方面，将式(I)的化合物与一种或多种免疫抑制剂组合来给药。在一些实施方案中，给药式(I)的化合物与皮质激素。
[0302] 在本申请所述的另一实施方案中，治疗LPA依赖性或LPA介导的病症或疾病的方法(诸如呼吸病症(例如，肺纤维化、哮喘、COPD、鼻炎)的疗法)包括给药患者本申请所述化合物、药物组合物或药物与至少一种用于治疗呼吸病症的药剂的组合。
[0303] 在一些实施方案中，向患者给药式(I)的化合物与抗炎药的组合。
[0304] 在一个实施方案中，向患者给药式(I)的化合物与可吸入皮质激素的组合。
[0305] 实施例
[0306] 仅出于示例说明目的提供这些实施例且不限制本申请所提供权利要求的范围。
[0307] 实施例1：合成1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
[0308] 步骤1：3-甲基氨基-丁-2-烯酸甲酯：在室温向乙酰乙酸甲酯(29.4g，253mmol)在MeOH(30mL)中的溶液滴加甲胺(33wt％，在EtOH中；48mL，385mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后浓缩并干燥，得到标题化合物，为白色结晶固体。
[0309] 步骤2：2-(4-溴-苯甲酰基)-3-氧代-丁酸甲酯：向在THF(100mL)中的3-甲基氨基-丁-2-烯酸甲酯(5.0g，39.1mmol)添加吡啶(3.7mL，47mmol)。将混合物冷却至
0℃，并历时2分钟滴加在THF(30mL)中的4-溴苯甲酰氯(8.55g，39.1mmol)。将反应混合物历时1小时温热至室温并搅拌过夜。水后处理提供标题化合物。
0℃，并历时2分钟滴加在THF(30mL)中的4-溴苯甲酰氯(8.55g，39.1mmol)。将反应混合物历时1小时温热至室温并搅拌过夜。水后处理提供标题化合物。
[0310] 步骤3：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸甲酯：向2-(4-溴-苯甲酰基)-3-氧代-丁酸甲酯(11g，39mmol)在乙酸(50mL)中的混合物添加羟胺盐酸盐(2.66g，
39mmol)，并将反应混合物在115℃搅拌1小时。在冷却后，水后处理提供标题化合物，其直接用于水解步骤中。
39mmol)，并将反应混合物在115℃搅拌1小时。在冷却后，水后处理提供标题化合物，其直接用于水解步骤中。
[0311] 步骤4：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸：用氢氧化锂(2g，48mmol)处理在MeOH(50mL)和H2O(10mL)中的5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸甲酯
(39mmol)，并将反应混合物在60℃搅拌1小时。酸化混合物，标准后处理提供标题化合物。
(39mmol)，并将反应混合物在60℃搅拌1小时。酸化混合物，标准后处理提供标题化合物。
[0312] 步骤5：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯：将5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸(1.6g，6.0mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物
(diphenylphosphoryl azide)(1.6g，6.0mmol)和三乙胺(1.3mL，9.3mmol)混合在叔丁醇中并回流过夜。在冷却后，浓缩混合物，并使残留物在EtOAc和H2O之间分配。将有机层分离并浓缩，并通过硅胶色谱法(16-18％EtOAc/己烷)纯化残留物，得到标题化合物。
(diphenylphosphoryl azide)(1.6g，6.0mmol)和三乙胺(1.3mL，9.3mmol)混合在叔丁醇中并回流过夜。在冷却后，浓缩混合物，并使残留物在EtOAc和H2O之间分配。将有机层分离并浓缩，并通过硅胶色谱法(16-18％EtOAc/己烷)纯化残留物，得到标题化合物。
[0313] 步骤6：1-(4-溴-苯基)-环丙烷腈：将氢氧化钾(14.3g，255mmol)溶解在H2O(5mL)和甲苯(40mL)中。添加4-溴苯基乙腈(5.0g，25.5mmol)和溴化四丁基铵(0.41g，
1.3mmol)，接着历时10分钟滴加1，2-二溴乙烷(3.25mL，38mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后后处理，得到标题化合物。
1.3mmol)，接着历时10分钟滴加1，2-二溴乙烷(3.25mL，38mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后后处理，得到标题化合物。
[0314] 步骤7：1-(4-溴-苯基)-环丙烷羧酸：将1-(4-溴-苯基)-环丙烷腈(5g，22.5mmol)和氢氧化钾(5g，89.3mmol)混合在乙二醇(70mL)中，并将反应混合物在180℃搅拌4小时。将混合物倒入H2O中，酸化并过滤，得到标题化合物。
[0315] 步骤8：1-(4-溴-苯基)-环丙烷羧酸乙酯：用硫酸(2mL)处理在EtOH(50mL)中的1-(4-溴-苯基)-环丙烷羧酸(5g，20.7mmol)，并将反应混合物在75℃搅拌1小时。后处理混合物，得到标题化合物。
[0316] 步骤9：1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯：在N2气氛下将1-(4-溴-苯基)-环丙烷羧酸乙酯(3.6g，13.4mmol)、二(频哪醇)二硼(bis(pinacolato)diboron)(3.37g，16.1mmol)和乙酸钾(2.8g，29.0mmol)混合在1，4-二噁烷(30mL)中。将溶液用N2(气体)吹洗10分钟，然后添加(1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)(0.50g，0.65mmol)，将反应混合物加热至80℃并保持
2小时。在水后处理后，通过硅胶色谱法(0-30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到标题化合物。
2小时。在水后处理后，通过硅胶色谱法(0-30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到标题化合物。
[0317] 步骤10：1-[4′-(4-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯：将[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(2.0g，
5.6mmol)、1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯(1.78g，5.6mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.65g，0.56mmol)和碳酸氢钠(1.4g，
16.8mmol)混合在DME(30mL)和H2O(10mL)中，并用N2(气体)吹洗混合物。将反应混合物在80℃搅拌过夜，在水后处理后，通过硅胶色谱法(0-40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到标题化合物。
5.6mmol)、1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯(1.78g，5.6mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.65g，0.56mmol)和碳酸氢钠(1.4g，
16.8mmol)混合在DME(30mL)和H2O(10mL)中，并用N2(气体)吹洗混合物。将反应混合物在80℃搅拌过夜，在水后处理后，通过硅胶色谱法(0-40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到标题化合物。
[0318] 步骤11：1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯：用三氟乙酸(4mL)处理在CH2Cl2(10mL)中的1-[4′-(4-叔丁氧羰基氨基-3-甲
基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(1.5g，3.2mmol)，并将反应混合物搅
拌1小时。将混合物中和并后处理，得到标题化合物。
基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(1.5g，3.2mmol)，并将反应混合物搅
拌1小时。将混合物中和并后处理，得到标题化合物。
[0319] 实施例2：还原胺化操作
[0320] 将含胺化合物(1当量)和酮化合物或醛化合物(1-1.5当量)混合在甲苯中并在110℃搅拌1小时。在冷却至室温后，添加THF，接着添加过量氰基硼氢化钠(2-3当量)，并将反应混合物在室温搅拌2小时至过夜。通过硅胶色谱法纯化混合物。
[0321] 实施例3：烷基酯的水解
[0322] 向在～2∶1∶1THF∶H2O∶MeOH中的环丙烷羧酸乙酯化合物(1当量)添加氢氧化锂(3-10当量)，并将反应混合物在70℃搅拌2小时至过夜。在酸后处理后，通过制备性HPLC纯化粗物质。
[0323] 实施例4：Suzuki偶联反应
[0324] 将4-取代的-5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑(1当量)、1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯(1.2-2.0当量)、四(三苯基膦)钯(0)(～0.05-0.15当量)和碳酸氢钠(～2.5当量)混合在～3∶1DME∶H2O中，并用N2(气体)吹洗混合物。将反应混合物在60-80℃搅拌至少1小时至过夜，然后冷却并浓缩。通过硅胶色谱法(0-40％EtOAc/己烷)纯化粗物质。
[0325] 实施例5：合成[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇和5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛
[0326] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇：将5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸甲酯(5g，16.8mmol)和硼氢化锂(1.85g，84.1mmol)混合在EtOH中并在60℃搅拌。在水后处理后，通过硅胶色谱法纯化粗物质，得到标题化合物。
[0327] 步骤2：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛：用4-甲基吗啉N-氧化物(0.786g，6.7mmol)和四丙基过钌酸铵(催化量)在CH2Cl2中处理[5-(4-溴-苯基)-3-甲
基-异噁唑-4-基]-甲醇(1.2g，4.5mmol)。通过分析性LCMS监测反应，当完成时，经硅藻土过滤，然后实施硅胶色谱法，得到标题化合物。
基-异噁唑-4-基]-甲醇(1.2g，4.5mmol)。通过分析性LCMS监测反应，当完成时，经硅藻土过滤，然后实施硅胶色谱法，得到标题化合物。
[0328] 实施例6：合成1-{4′-[3-甲基-4-(3-苯基-吡唑基-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1)
[0329] 步骤1：1-[4′-(4-羟基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例4中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲
醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
[0330] 步骤2：1-[4′-(4-溴甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯：在0℃将三溴化磷(0.43mL，4.53mmol)添加至1-[4′-(4-羟基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(1.14g，3.02mmol)在DME(30mL)中的溶液。
将反应混合物在室温搅拌过夜，然后冷却至0℃并用饱和NaHCO3水溶液中和至pH 7。使混合物在CH2Cl2和H2O之间分配，并用CH2Cl2萃取水层。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，并通过硅胶色谱法纯化残留物，得到标题化合物。
将反应混合物在室温搅拌过夜，然后冷却至0℃并用饱和NaHCO3水溶液中和至pH 7。使混合物在CH2Cl2和H2O之间分配，并用CH2Cl2萃取水层。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，并通过硅胶色谱法纯化残留物，得到标题化合物。
[0331] 步骤3：1-{4′-[3-甲基-4-(3-苯基-吡唑基-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸：将1-[4′-(4-溴甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环
丙烷羧酸乙酯(0.132g，0.3mmol)和3-苯基-1H-吡唑(0.043g，0.3mmol)混合在DMF中。
添加氢化钠(60％，在矿物油中；0.014g，0.35mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1.5小时。
一旦分析性LCMS发现起始物质不存在，用EtOAc和1N HCl水溶液稀释混合物。用EtOAc
萃取水层，将合并的有机层用H2O和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备性HPLC纯化残留物，得到标题化合物。
丙烷羧酸乙酯(0.132g，0.3mmol)和3-苯基-1H-吡唑(0.043g，0.3mmol)混合在DMF中。
添加氢化钠(60％，在矿物油中；0.014g，0.35mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1.5小时。
一旦分析性LCMS发现起始物质不存在，用EtOAc和1N HCl水溶液稀释混合物。用EtOAc
萃取水层，将合并的有机层用H2O和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备性HPLC纯化残留物，得到标题化合物。
[0332] 实施例7：合成1-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物2)
[0333] 步骤1：1-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例6步骤3中所述的操作，使用
1-[4′-(4-溴甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和4-苯
基-1H-1，2，3-三唑制备。
1-[4′-(4-溴甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和4-苯
基-1H-1，2，3-三唑制备。
[0334] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0335] 实施例8：合成1-{4′-[3-甲基-4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物3)
[0336] 步骤1：4-溴甲基-5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑：用三溴化磷(1.5mL，16.11mmol)处理在DME(23mL)中的[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇
(2.88g，10.74mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。水后处理提供标题化合物。
(2.88g，10.74mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。水后处理提供标题化合物。
[0337] 步骤2：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙腈：向在DMF(30mL)中的4-溴甲基-5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑(10.74mmol)添加氰化钾(0.729g，
10.74mmol)，并将反应混合物在65℃搅拌过夜。在水后处理后，通过硅胶色谱法(0-70％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到标题化合物。
10.74mmol)，并将反应混合物在65℃搅拌过夜。在水后处理后，通过硅胶色谱法(0-70％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到标题化合物。
[0338] 步骤3：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酸：用4N NaOH水溶液(6mL，23.85mmol)处理在EtOH(9mL)中的[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙
腈(1.652g，5.96mmol)，并将反应混合物在75℃搅拌3小时。用2N HCl水溶液(12mL)酸化混合物，当溶液冷却至室温时形成沉淀物。过滤混合物并干燥固体物质，得到标题化合物。
腈(1.652g，5.96mmol)，并将反应混合物在75℃搅拌3小时。用2N HCl水溶液(12mL)酸化混合物，当溶液冷却至室温时形成沉淀物。过滤混合物并干燥固体物质，得到标题化合物。
[0339] 步骤4：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酸乙酯：向在EtOH(3mL)中的[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酸(0.200g，0.68mmol)添加亚硫酰
氯(0.10mL，1.35mmol)，并将反应混合物搅拌1小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc和H2O稀释。在标准水后处理后，通过硅胶色谱法纯化粗物质，得到标题化合物。
氯(0.10mL，1.35mmol)，并将反应混合物搅拌1小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc和H2O稀释。在标准水后处理后，通过硅胶色谱法纯化粗物质，得到标题化合物。
[0340] 步骤5：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酰肼：向在EtOH(4mL)中的[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酸乙酯(0.114g，0.37mmol)添加肼(1M，
在THF中；2mL)，将反应混合物密封并在80℃搅拌过夜。将混合物倒入盐水中并用EtOAc萃取。将合并的有机层用H2O和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
在THF中；2mL)，将反应混合物密封并在80℃搅拌过夜。将混合物倒入盐水中并用EtOAc萃取。将合并的有机层用H2O和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
[0341] 步骤6：2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-5-苯基-[1，3，4]噁二唑：在0℃向在CH2Cl2(2.3mL)中的[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酰
肼(0.142g，0.46mmol)添加三乙胺(0.19mL，1.37mmol)和苯甲酰氯(0.05mL，0.46mmol)，并将反应混合物在室温搅拌3小时。添加甲苯磺酰氯(0.088g，0.46mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。在水后处理后，通过硅胶色谱法纯化粗物质，得到标题化合物。
肼(0.142g，0.46mmol)添加三乙胺(0.19mL，1.37mmol)和苯甲酰氯(0.05mL，0.46mmol)，并将反应混合物在室温搅拌3小时。添加甲苯磺酰氯(0.088g，0.46mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。在水后处理后，通过硅胶色谱法纯化粗物质，得到标题化合物。
[0342] 步骤7：合成1-{4′-[3-甲基-4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例4中所述的操作，使用
2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-5-苯基-[1，3，4]噁二唑和1-[4-(4，
4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-5-苯基-[1，3，4]噁二唑和1-[4-(4，
4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
[0343] 步骤8：将来自步骤7的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0344] 实施例9：合成1-{4′-[4-(4-苄基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物4)
[0345] 步骤1：1-[4′-(4-叠氮基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯：将氰化钠(Sodium nitrile)(0.060g，0.91mmol)溶解在H2O(0.5mL)中。添加DMF(2mL)，接着添加1-[4′-(4-溴甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷
羧酸乙酯(0.200g，0.45mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。将混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
羧酸乙酯(0.200g，0.45mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。将混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
[0346] 步骤2：1-{4′-[4-(4-苄基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：向1-[4′-(4-叠氮基甲基-3-甲基-异
噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(0.183g，0.45mmol)在叔丁醇(1.5mL)和
H2O(1.5mL)中的溶液添加3-苯基-1-丙炔(0.053g，0.45mmol)，接着添加抗坏血酸钠
(0.009g，0.045mmol)和五水硫酸铜(II)(0.001g，0.005mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。
在水后处理后，通过硅胶色谱法纯化粗物质，得到标题化合物。
噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(0.183g，0.45mmol)在叔丁醇(1.5mL)和
H2O(1.5mL)中的溶液添加3-苯基-1-丙炔(0.053g，0.45mmol)，接着添加抗坏血酸钠
(0.009g，0.045mmol)和五水硫酸铜(II)(0.001g，0.005mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。
在水后处理后，通过硅胶色谱法纯化粗物质，得到标题化合物。
[0347] 步骤3：将来自步骤2的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0348] 实施例10：合成1-(4′-{4-[3-(4-溴-苯基)-吡唑基-1-基甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物5)
[0349] 步骤1：1-(4′-{4-[3-(4-溴-苯基)-吡唑基-1-基甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例6步骤3中所述的操作，使
用1-[4′-(4-溴甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和
3-(4-溴-苯基)-1H-吡唑制备。
用1-[4′-(4-溴甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和
3-(4-溴-苯基)-1H-吡唑制备。
[0350] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0351] 实施例11：合成1-(4′-{3-甲基-4-[(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物6)
[0352] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-胺：根据实施例2中所述的操作，使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛和5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基胺制备。
[0353] 步骤2：1-(4′-{3-甲基-4-[(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-胺
和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
[0354] 步骤3：将来自步骤2的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0355] 实施例12：合成1-{4′-[3-甲基-4-(5-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物7)
[0356] 步骤1：1-{4′-[3-甲基-4-(5-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例6步骤3中所述的操作，使用
1-[4′-(4-溴甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和5-苯
基-1H-[1，2，3]三唑制备。
1-[4′-(4-溴甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和5-苯
基-1H-[1，2，3]三唑制备。
[0357] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0358] 实施例13：合成1-{4′-[3-甲基-4-(5-苯基-四唑-2-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物8)
[0359] 步骤1：1-{4′-[3-甲基-4-(5-苯基-四唑-2-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例6步骤3中所述的操作，使用1-[4′-(4-溴甲
基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和5-苯基-2H-四唑制备。
基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和5-苯基-2H-四唑制备。
[0360] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0361] 实施例14：合成1-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-吡唑基-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物9)
[0362] 步骤1：1-{4′-[4-(4-溴-吡唑基-1-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例6步骤3中所述的操作，使用1-[4′-(4-溴甲
基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和4-溴-1H-吡唑制备。
基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和4-溴-1H-吡唑制备。
[0363] 步骤2：1-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-吡唑基-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：将1-{4′-[4-(4-溴-吡唑基-1-基甲基)-3-甲基-异
噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(0.062g，0.122mmol)、苯基硼酸(0.018g，
0.146mmol)、三(邻甲苯基)膦(0.004g，0.0122mmol)和碳酸氢钠(0.041g，0.488mmol)溶解在DME(1.5mL)和H2O(0.5mL)中并使N2(气体)鼓泡通过混合物10分钟。添加乙酸钯
(II)(1mg，0.002mmol)并将反应混合物加热至90℃并保持1小时。将反应混合物冷却并经硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(0.062g，0.122mmol)、苯基硼酸(0.018g，
0.146mmol)、三(邻甲苯基)膦(0.004g，0.0122mmol)和碳酸氢钠(0.041g，0.488mmol)溶解在DME(1.5mL)和H2O(0.5mL)中并使N2(气体)鼓泡通过混合物10分钟。添加乙酸钯
(II)(1mg，0.002mmol)并将反应混合物加热至90℃并保持1小时。将反应混合物冷却并经硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
[0364] 步骤3：1-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-吡唑基-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸：将1-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-吡唑基-1-基甲基)-异噁
唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(0.051g，0.101mmol)溶解在THF(1mL)中，然
后添加MeOH(0.5mL)和NaOH(3N水溶液，0.5mL)，并在室温搅拌反应混合物。在8小时后，将反应混合物用1N HCl水溶液酸化，然后实施标准后处理操作，得到标题化合物。
唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(0.051g，0.101mmol)溶解在THF(1mL)中，然
后添加MeOH(0.5mL)和NaOH(3N水溶液，0.5mL)，并在室温搅拌反应混合物。在8小时后，将反应混合物用1N HCl水溶液酸化，然后实施标准后处理操作，得到标题化合物。
[0365] 实施例15：合成1-{4′-[4-(5-苄基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物10)
[0366] 步骤1：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酰肼：将5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸(0.061g，2.16mmol)溶解在THF(5mL)中，然后添加1，1’-羰基二咪唑(0.390g，2.38mmol)，并将反应混合物加热至70℃并保持40分钟。然后将反应混合物冷却至0℃并添加一水合肼(0.220mL，4.32mmol)。然后将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜。标准水后处理得到标题化合物，其不经进一步纯化就用于后续步骤。
[0367] 步骤2：2-苄基-5-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1，3，4]噁二唑：根据实施例8步骤6中所述的操作，使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酰
肼和苯基乙酰氯制备。
肼和苯基乙酰氯制备。
[0368] 步 骤3：1-{4 ′ -[4-(5-苄 基 -[1，3，4]噁 二 唑-2-基 )-3-甲 基-异 噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用2-苄基-5-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1，3，4]噁二唑和1-[4-(4，4，5，
5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
[0369] 步骤4：将来自步骤3的酯根据实施例14步骤3中所述的操作水解成酸。
[0370] 实施例16：合成1-(4′-{4-[(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物11)
[0371] 步骤1：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇：将5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛(0.285g，1.07mmol)溶解在THF(8mL)中，并将
溶液冷却至-78℃。滴加乙炔基溴化镁(0.5M，在THF中，2.6mL，1.28mmol)，并将反应混合物温热至室温。在1小时后，将反应混合物用氯化铵水溶液淬灭，并实施标准后处理，得到标题化合物。
溶液冷却至-78℃。滴加乙炔基溴化镁(0.5M，在THF中，2.6mL，1.28mmol)，并将反应混合物温热至室温。在1小时后，将反应混合物用氯化铵水溶液淬灭，并实施标准后处理，得到标题化合物。
[0372] 步骤2：(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇：根据实施例9步骤2中所述的操作，使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲
基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇和叠氮基甲基-苯制备。
基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇和叠氮基甲基-苯制备。
[0373] 步骤3：1-(4′-{4-[(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，
使用(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲
醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
使用(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲
醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
[0374] 步骤4：将来自步骤3的酯根据实施例14步骤3中所述的操作水解成酸。
[0375] 实施例17：合成1-[4′-(4-甲酰基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
[0376] 步骤1：将5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛(0.5g，1.88mmol)与1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯(0.72g，2.07mmol)和碳酸氢钠(0.553g，6.58mmol)在DME(5mL)和H2O(2.5mL)中混合。用N2(气体)吹洗反应混合物，然后添加二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.066g，0.094mmol)，并将反应混合物加热至85℃过夜。在冷却至室温后，对反应混合物实施标准水后处理，并通过硅胶色谱法(0-20％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。
[0377] 实施例18：合成1-{4′-[4-(5-苄基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物12)
[0378] 步骤1：2-苄基-5-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-[1，3，4]噁二唑：根据实施例8步骤6中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酰肼和苯基乙酰氯制备。
[0379] 步骤2：1-{4′-[4-(5-苄基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用
2-苄基-5-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-[1，3，4]噁二唑和1-[4-(4，
4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
2-苄基-5-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-[1，3，4]噁二唑和1-[4-(4，
4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
[0380] 步骤3：将来自步骤2的酯根据实施例14步骤3中所述的操作水解成酸。
[0381] 实施例19：合成1-(4′-{4-[(5-苄基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物13)
[0382] 步骤1：(5-苄基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇：将2-苄基-[1，3，4]噁二唑(0.500g，3.12mmol)溶解在THF中并冷
却至-70℃，然后添加正丁基锂(1.5M，在THF中，2.1mL，3.12mmol)，并将反应混合物搅拌1.5小时。添加溴化镁·乙醚络合物(magnesium bromide ethyl etherate)(0.631g，
3.43mmol)，并将反应混合物温热至-45℃。在45分钟后，添加在THF(2mL)中的5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛(0.415g，1.56mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用氯化铵水溶液淬灭，然后实施标准后处理并经硅胶色谱法(0-60％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。
却至-70℃，然后添加正丁基锂(1.5M，在THF中，2.1mL，3.12mmol)，并将反应混合物搅拌1.5小时。添加溴化镁·乙醚络合物(magnesium bromide ethyl etherate)(0.631g，
3.43mmol)，并将反应混合物温热至-45℃。在45分钟后，添加在THF(2mL)中的5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛(0.415g，1.56mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用氯化铵水溶液淬灭，然后实施标准后处理并经硅胶色谱法(0-60％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。
[0383] 步骤2：1-(4′-{4-[(5-苄基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用(5-苄基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇和
1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
[0384] 步骤3：将来自步骤2的酯根据实施例14步骤3中所述的操作水解成酸。
[0385] 实施例20：合成1-{4′-[4-(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物14)
[0386] 步骤1：1-{4′-[4-(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：将1-(4′-{4-[(1-苄基-1H-[1，2，3]三
唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
(0.123g，0.230mmol)和三乙基甲硅烷(0.044mL，0.276mmol)溶解在CH2Cl2(0.5mL)中，然后缓慢添加三氟甲磺酸(0.5mL)。在室温搅拌1小时后，添加另外部分的三乙基甲硅
烷(0.050mL)，将反应混合物加热至50℃并保持3.5小时。添加另外部分的三乙基甲硅烷(1mL)，并将反应混合物在50℃继续搅拌1小时。将反应混合物浓缩，溶解在CH2Cl2中，并滤过硅胶填料。然后经制备性HPLC纯化粗物质，得到标题化合物。
唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
(0.123g，0.230mmol)和三乙基甲硅烷(0.044mL，0.276mmol)溶解在CH2Cl2(0.5mL)中，然后缓慢添加三氟甲磺酸(0.5mL)。在室温搅拌1小时后，添加另外部分的三乙基甲硅
烷(0.050mL)，将反应混合物加热至50℃并保持3.5小时。添加另外部分的三乙基甲硅烷(1mL)，并将反应混合物在50℃继续搅拌1小时。将反应混合物浓缩，溶解在CH2Cl2中，并滤过硅胶填料。然后经制备性HPLC纯化粗物质，得到标题化合物。
[0387] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例14步骤3中所述的操作水解成酸。
[0388] 实施例21：合成1-(4′-{4-[(5-苄基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(对映异构体A)(化合物15)
[0389] 步骤1：(5-苄基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇：根据实施例19步骤1中所述的操作，使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异
噁唑-4-甲醛和2-苄基-[1，3，4]噁二唑制备。
噁唑-4-甲醛和2-苄基-[1，3，4]噁二唑制备。
[0390] 将回收的物质先后通过硅胶色谱法(0-60％EtOAc/己烷)和制备性手性HPLC(Chiralpak AD柱，95∶5己烷∶EtOH)纯化，得到对映异构体A(首先洗脱)和对映
异构体B(随后洗脱)，未测定绝对立体化学。
异构体B(随后洗脱)，未测定绝对立体化学。
[0391] 步骤2：1-(4′-{4-[(5-苄基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体A)：根据实施例1步骤
10中所述的操作，使用(5-苄基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异
噁唑-4-基]-甲醇(对映异构体A)和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
10中所述的操作，使用(5-苄基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异
噁唑-4-基]-甲醇(对映异构体A)和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
[0392] 步骤3：将来自步骤2的酯根据实施例14步骤3中所述的操作水解成酸。
[0393] 实施例22：合成1-(4′-{4-[(5-苄基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(对映异构体B)(化合物16)
[0394] 步骤1：1-(4′-{4-[(5-苄基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体B)：根据实施例1步骤
10中所述的操作，使用(5-苄基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异
噁唑-4-基]-甲醇(对映异构体B)和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
10中所述的操作，使用(5-苄基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异
噁唑-4-基]-甲醇(对映异构体B)和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
[0395] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例14步骤3中所述的操作水解成酸。
[0396] 实施例23：合成5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺
[0397] 步骤1：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺：根据实施例1步骤11中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯制备。
[0398] 实施例24：合成1-(4′-{4-[羟基-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物17)
[0399] 步骤1：2-苯基-[1，3，4]噁二唑：将苯甲酸甲酯(1.01g，7.34mmol)和一水合肼(10mL)溶解在EtOH(20mL)中，然后在密封管中加热至80℃并保持23小时。冷却反应混合物，然后添加原甲酸三乙酯(25mL)和对甲苯磺酸(0.100g，0.526mmol)，将管重新密封，将反应混合物加热至120℃并保持26小时。然后对反应混合物实施标准水后处理并在硅胶(0-70％EtOAc/己烷)上纯化，得到标题化合物。
[0400] 步骤2：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲醇：根据实施例19步骤1中所述的操作，使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异
噁唑-4-甲醛和2-苯基-[1，3，4]噁二唑制备。
噁唑-4-甲醛和2-苯基-[1，3，4]噁二唑制备。
[0401] 步骤3：1-(4′-{4-[羟基-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例17步骤1中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲醇和
1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
[0402] 步骤4：将来自步骤3的酯根据实施例14步骤3中所述的操作水解成酸。
[0403] 实施例25：合成1-(4′-{4-[(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(对映异构体A)(化合物18)
[0404] 步骤1：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇：根据实施例16步骤1中所述的操作制备，在反应后，经制备性手性HPLC(Chiralcel AD柱，85∶15己烷∶EtOH)纯化物质，得到对映异构体A(首先洗脱)和对映异构体B(随后洗脱)，未测定绝对立体化学。
[0405] 步 骤 2：(1- 苄 基 -1H-[1，2，3] 三 唑 -4- 基 )-[5-(4- 溴 - 苯 基 )-3- 甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(对映异构体A)：向1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇(对映异构体A)(0.530g，1.81mmol)在DMSO(4mL)和H2O(4mL)
中的溶液添加叠氮基甲基-苯(0.242g，1.81mmol)，接着添加抗坏血酸钠(0.036g，
0.181mmol)和五水硫酸铜(II)(0.005g，0.018mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。在水后处理后，通过硅胶色谱法纯化粗物质(15-100％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
中的溶液添加叠氮基甲基-苯(0.242g，1.81mmol)，接着添加抗坏血酸钠(0.036g，
0.181mmol)和五水硫酸铜(II)(0.005g，0.018mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。在水后处理后，通过硅胶色谱法纯化粗物质(15-100％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
[0406] 步骤3：1-(4′-{4-[(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体A)：根据实施例1步骤
10中所述的操作，使用(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(对映异构体A)和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
10中所述的操作，使用(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(对映异构体A)和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
[0407] 步骤4：将来自步骤3的酯根据实施例14步骤3中所述的操作水解成酸。
[0408] 实施例26：合成1-(4′-{4-[(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(对映异构体B)(化合物19)
[0409] 步骤1：(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(对映异构体B)：根据实施例25步骤2中所述的操作，使用
1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇(对映异构体B)和叠氮
基甲基-苯制备。
1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇(对映异构体B)和叠氮
基甲基-苯制备。
[0410] 步骤2：1-(4′-{4-[(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体B)：根据实施例1步骤
10中所述的操作，使用(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(对映异构体B)和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
10中所述的操作，使用(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(对映异构体B)和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
[0411] 步骤3：将来自步骤2的酯根据实施例14步骤3中所述的操作水解成酸。
[0412] 实施例27：合成[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(3-苯基-异噁唑-5-基)-乙基]-胺
[0413] 步骤1：根据实施例2中所述的操作，使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺和1-(3-苯基-异噁唑-5-基)-乙酮制备。
[0414] 实施例28：合成1-[4′-(4-{羟基-[5-(3-三氟甲基-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物20)
[0415] 步骤1：2-(3-三氟甲基-苄基)-[1，3，4]噁二唑：将(3-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯(0.720g，3.30mmol)溶解在肼(7mL)和EtOH(15mL)中，并加热至90℃过夜。分析性LCMS显示完全反应，所以将混合物浓缩并与甲苯一起共沸两次。将粗物质溶解在原甲酸三乙酯中并加热至135℃并保持20小时，然后冷却。浓缩反应混合物，得到标题化合物。
[0416] 步骤2：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[5-(3-三氟甲基-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-甲醇：根据实施例19步骤1中所述的操作，使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛和2-(3-三氟甲基-苄基)-[1，3，4]噁二唑制备。
[0417] 步骤3：1-[4′-(4-{羟基-[5-(3-三氟甲基-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[5-(3-三氟甲基-苄
基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-甲醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-甲醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
[0418] 步骤4：将来自步骤3的酯根据实施例14步骤3中所述的操作水解成酸。
[0419] 实施例29：合成1-[4′-(4-{羟基-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物21)
[0420] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇：将1-溴甲基-3-三氟甲基-苯(0.0491g，0.205mmol)和叠氮化钠(0.0222g，0.342mmol)混合在DMSO中并在室温搅拌2小时。然后，添加
1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇(0.500g，0.171mmol)、五
水硫酸铜(II)(0.0043g，0.017mmol)和抗坏血酸钠(0.0034g，0.017mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2天。对反应混合物实施标准水后处理并在硅胶上纯化，得到标题化合物。
1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇(0.500g，0.171mmol)、五
水硫酸铜(II)(0.0043g，0.017mmol)和抗坏血酸钠(0.0034g，0.017mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2天。对反应混合物实施标准水后处理并在硅胶上纯化，得到标题化合物。
[0421] 步 骤 2：1-[4 ′ -(4-{ 羟 基-[1-(3- 三 氟 甲 基 -苄 基 )-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(3-三
氟甲基-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
氟甲基-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
[0422] 步骤3：将来自步骤2的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0423] 实施例30：合成1-{4′-[4-(联苯-3-基-羟基-甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物22)
[0424] 步骤1：联苯-3-基-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇：根据实施例16步骤1中所述的操作，使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛和3-(联
苯)溴化镁制备。
苯)溴化镁制备。
[0425] 步骤2：1-{4′-[4-(联苯-3-基-羟基-甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用联
苯-3-基-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲
基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。另外，使用(1，
1′-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)代替四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂。
苯-3-基-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲
基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。另外，使用(1，
1′-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)代替四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂。
[0426] 步骤3：1-{4′-[4-(联苯-3-基-羟基-甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[0427] 将1-{4′-[4-(联苯-3-基-羟基-甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(1当量)溶解在THF中，然后添加EtOH和NaOH(3N水溶液，
3当量)，并将反应混合物在60℃搅拌过夜。将反应混合物后处理并经制备性HPLC(0.1％TFA/H2O/ACN)纯化。
3当量)，并将反应混合物在60℃搅拌过夜。将反应混合物后处理并经制备性HPLC(0.1％TFA/H2O/ACN)纯化。
[0428] 实施例31：合成1-[4′-(4-{羟基-[1-(1-苯基-乙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物23)
[0429] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(1-苯基-乙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇：根据实施例29步骤1中所述的操作，使用1-[5-(4-溴-苯
基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇和(1-溴-乙基)-苯制备。
基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇和(1-溴-乙基)-苯制备。
[0430] 步骤2：1-[4′-(4-{羟基-[1-(1-苯基-乙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所
述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(1-苯基-乙基)-1H-[1，2，
3]三唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(1-苯基-乙基)-1H-[1，2，
3]三唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
[0431] 步骤3：将来自步骤2的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0432] 实施例32：合成1-[4′-(4-{羟基-[1-(2-三氟甲基-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物24)
[0433] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(2-三氟甲基-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇：根据实施例29步骤1中所述的操作，使用
1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇和1-溴甲基-2-三氟甲
基-苯制备。
1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇和1-溴甲基-2-三氟甲
基-苯制备。
[0434] 步 骤 2：1-[4 ′ -(4-{ 羟 基-[1-(2- 三 氟 甲 基 -苄 基 )-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(2-三
氟甲基-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
氟甲基-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
[0435] 步骤3：将来自步骤2的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0436] 实施例33：合成1-[4′-(4-{[1-(3-氯-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物25)
[0437] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(3-氯-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇：根据实施例29步骤1中所述的操作，使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇和1-溴甲基-3-氯-苯制备。
[0438] 步骤2：1-[4′-(4-{[1-(3-氯-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所
述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(3-氯-苄基)-1H-[1，2，
3]三唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(3-氯-苄基)-1H-[1，2，
3]三唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
[0439] 步骤3：将来自步骤2的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0440] 实施例34：合成1-(4′-{4-[(3-苄基-苯基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物26)
[0441] 步骤1：(3-溴-苯基)-苯基-甲醇：根据实施例16步骤1中所述的操作制备，使用3-溴苯甲醛和苯基溴化镁制备。
[0442] 步骤2：1-苄基-3-溴-苯：将(3-溴-苯基)-苯基-甲醇(来自前面的步骤)溶解在乙醚(10mL)中，并将溶液滴加至氢化铝锂(0.607g，16mmol)和氯化铝(2.11g，16mmol)在THF(15mL)中的搅拌着的悬浮液。将反应混合物加热至40℃并保持1小时，然后冷却至
0℃，用H2O淬灭并实施标准水后处理。经硅胶色谱法(0-5％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到标题化合物。
0℃，用H2O淬灭并实施标准水后处理。经硅胶色谱法(0-5％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到标题化合物。
[0443] 步骤3：(3-苄基-苯基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇：将1-苄基-3-溴-苯(0.811g，3.3mmol)溶解在THF(2mL)中，冷却至-78℃，然后滴加正丁基锂(2.0M，在THF中，1.65mL，3.3mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，然后温热至0℃并添加
5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛(1.05g，3.96mmol)。将反应混合物温热至室
温，同时搅拌1小时。将反应混合物用氯化铵水溶液淬灭，然后实施标准水后处理和硅胶色谱法，得到标题化合物。
5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛(1.05g，3.96mmol)。将反应混合物温热至室
温，同时搅拌1小时。将反应混合物用氯化铵水溶液淬灭，然后实施标准水后处理和硅胶色谱法，得到标题化合物。
[0444] 步骤4：1-(4′-{4-[(3-苄基-苯基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例17步骤1中所述的操作，使用(3-苄基-苯
基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，
2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，
2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
[0445] 步骤5：将来自步骤4的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0446] 实施例35：合成1-(4′-{4-[(5-苄基-吡啶-3-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物27)
[0447] 步骤1：3-苄基-5-溴-吡啶：将苄基溴化镁(1.0M，在THF中，20mL，20mmol)添加至氯化锌(2.73g，20mmol)在THF(20mL)中的溶液，将反应混合物加热至50℃并保持2.5小时。然后将溶液通过套管添加至3，5-二溴-吡啶(3.07g，13mmol)、碘化亚铜(I)(0.0148g，0.78mmol)和(1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)(0.048g，0.65mmol)在
THF(20mL)中的溶液。将反应混合物加热至50℃并保持48小时，然后用H2O淬灭，实施标准水后处理，并经硅胶色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。
THF(20mL)中的溶液。将反应混合物加热至50℃并保持48小时，然后用H2O淬灭，实施标准水后处理，并经硅胶色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。
[0448] 步骤2：(5-苄基-吡啶-3-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇：将3-苄基-5-溴-吡啶(0.474g，1.91mmol)溶解在THF(10mL)中并冷却至0℃。滴
加异丙基氯化镁(2M，在THF中，0.96mL，1.91mmol)，将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。分析性LCMS显示未反应，所以添加另外部分的异丙基氯化镁(1.91mmol)并将反应混合物在室温搅拌1小时。分析性LCMS仍然显示无进展，所以将反应混合物冷却至-78℃并添加正丁基锂(2.5M，在己烷中，0.764mL，1.91mL)。将反应混合物缓慢温热至0℃，然后添加5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛(0.610g，2.29mmol)，并将反应混合物温热
至室温。将反应混合物用H2O淬灭，实施标准水后处理，然后经硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
加异丙基氯化镁(2M，在THF中，0.96mL，1.91mmol)，将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。分析性LCMS显示未反应，所以添加另外部分的异丙基氯化镁(1.91mmol)并将反应混合物在室温搅拌1小时。分析性LCMS仍然显示无进展，所以将反应混合物冷却至-78℃并添加正丁基锂(2.5M，在己烷中，0.764mL，1.91mL)。将反应混合物缓慢温热至0℃，然后添加5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛(0.610g，2.29mmol)，并将反应混合物温热
至室温。将反应混合物用H2O淬灭，实施标准水后处理，然后经硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
[0449] 步骤3：1-(4′-{4-[(5-苄基-吡啶-3-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例17步骤1中所述的操作，使用
(5-苄基-吡啶-3-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4，
4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
(5-苄基-吡啶-3-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4，
4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
[0450] 步骤4：将来自步骤3的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0451] 实施例36：合成1-[4′-(4-{[1-(2-氯-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物28)
[0452] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(2-氯-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇：根据实施例29步骤1中所述的操作，使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇和1-溴甲基-2-氯-苯制备。
[0453] 步骤2：1-[4′-(4-{[1-(2-氯-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所
述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(2-氯-苄基)-1H-[1，2，
3]三唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(2-氯-苄基)-1H-[1，2，
3]三唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
[0454] 步骤3：将来自步骤2的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0455] 实施例37：合成1-[4′-(4-{[1-(4-氯-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物29)
[0456] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(4-氯-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇：根据实施例29步骤1中所述的操作，使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇和1-溴甲基-4-氯-苯制备。
[0457] 步骤2：1-[4′-(4-{[1-(4-氯-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所
述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(4-氯-苄基)-1H-[1，2，
3]三唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(4-氯-苄基)-1H-[1，2，
3]三唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
[0458] 步骤3：将来自步骤2的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0459] 实施例38：合成1-[4′-(4-{(R)-[1-(2-氯-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物30)
[0460] 步骤1：(S)-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇：将三氟甲磺酸锌(0.75g，2.1mmol)、(1S，2R)-(+)-N-甲基麻黄碱(0.41g，2.3mmol)和三乙胺(0.23g，2.3mmol)在甲苯(10mL)中于室温搅拌2小时。添加(三甲基甲硅烷基)乙炔
(0.32g，2.3mmol)，并将反应混合物搅拌15分钟，然后添加5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛(0.5g，1.9mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2周。通过硅胶色谱法(0-20％EtOAc/己烷)纯化反应混合物，得到标题产物，97.5％ee，通过分析性手性HPLC测量。
(0.32g，2.3mmol)，并将反应混合物搅拌15分钟，然后添加5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛(0.5g，1.9mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2周。通过硅胶色谱法(0-20％EtOAc/己烷)纯化反应混合物，得到标题产物，97.5％ee，通过分析性手性HPLC测量。
[0461] 步骤2：(R)-[5-(4-溴-苯基 )-3-甲基-异 噁唑-4-基]-[1-(2-氯 -苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇：根据实施例29步骤1中所述的操作，使用
(S)-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇和1-溴甲基-2-氯-苯
制备。
(S)-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇和1-溴甲基-2-氯-苯
制备。
[0462] 步骤3：1-[4′-(4-{(R)-[1-(2-氯-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用(R)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(2-氯-苄基)-1H-[1，
2，3]三唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
2，3]三唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
[0463] 步骤4：将来自步骤3的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0464] 实施例39：合成1-[4′-(4-{[1-(3，4-二氯-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物31)
[0465] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(3，4-二氯-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇：根据实施例29步骤1中所述的操作，使用
1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇和4-溴甲基-1，2-二
氯-苯制备。
1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇和4-溴甲基-1，2-二
氯-苯制备。
[0466] 步骤2：1-[4′-(4-{[1-(3，4-二氯-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(3，4-二氯-苄基)-1H-[1，
2，3]三唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
2，3]三唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
[0467] 步骤3：将来自步骤2的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0468] 实施例40：合成1-[4′-(4-{(R)-羟基-[1-((R)-1-苯基-乙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物32)
[0469] 步骤1：((S)-1-溴-乙基)-苯：在-15℃将溴(3.2g，20.0mmol)添加至三苯基膦(5.2g，19.8mmol)在ACN中的搅拌着的悬浮液。将反应混合物温热至室温并搅拌50分钟，然后冷却至-35℃并添加(R)-(+)-1-苯基乙醇(1.6g，13.1mmol)。将反应混合物历时70分钟温热至-10℃，然后用H2O淬灭并实施标准水后处理，得到标题化合物，其不经进一步纯化就使用。
[0470] 步骤 2：(R)-[5-(4-溴- 苯基)-3- 甲基- 异噁 唑-4-基]-[1-((R)-1- 苯基-乙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇：根据实施例29步骤1中所述的操作，使用
(S)-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇和((R)-1-溴-乙
基)-苯制备。
(S)-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇和((R)-1-溴-乙
基)-苯制备。
[0471] 步骤 3：1-[4 ′-(4-{(R)-羟 基-[1-((R)-1-苯 基-乙 基)-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用(R)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁
唑-4-基]-[1-((R)-1-苯基-乙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4，4，5，
5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
唑-4-基]-[1-((R)-1-苯基-乙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4，4，5，
5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
[0472] 步骤4：将来自步骤3的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0473] 实施例41：合成1-{4′-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物33)
[0474] 步骤1：2-溴-6-苯基-吡啶：将2，6-二溴-吡啶(1.2g，0.508mmol)、苯基硼酸(0.620g，0.508mmol)和碳酸钠(2M水溶液，30mL)溶解在MeOH(10mL)和甲苯(30mL)中，并将溶液用鼓泡N2(气体)脱气。添加四(三苯基膦)钯(0)(0.172g，0.149mmol)，并将反应混合物加热至100℃过夜。在冷却后，对反应混合物实施标准水后处理并通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
[0475] 步骤2：1-{4′-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：将1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联
苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(0.250g，0.689mmol)、2-溴-6-苯基-吡啶(0.1457g，
0.62mmol)、碳酸铯(0.2694g，0.826mmol)和(±)-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(0.032g，0.052mmol)溶解在甲苯(3mL)中并将溶液用鼓泡N2(气体)脱气。添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.0158g，0.017mmol)，将反应混合物加热至110℃并保持24小时。在冷却后，对反应混合物实施标准水后处理和硅胶色谱法，得到标题化合物。
苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(0.250g，0.689mmol)、2-溴-6-苯基-吡啶(0.1457g，
0.62mmol)、碳酸铯(0.2694g，0.826mmol)和(±)-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(0.032g，0.052mmol)溶解在甲苯(3mL)中并将溶液用鼓泡N2(气体)脱气。添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.0158g，0.017mmol)，将反应混合物加热至110℃并保持24小时。在冷却后，对反应混合物实施标准水后处理和硅胶色谱法，得到标题化合物。
[0476] 步骤3：将来自步骤2的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0477] 实施例42：合成1-(4′-{4-[(6-苄基-吡啶-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物34)
[0478] 步骤1：2-苄基-6-溴-吡啶：将2，6-二溴吡啶(2.36g，1mmol)、苄基溴化锌(0.9M，在THF中，1.05mL，0.95mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.012g，0.01mmol)置于
THF(75mL)中并加热至60℃并保持20小时。将反应混合物冷却，实施标准水后处理并在硅胶上纯化，得到标题化合物。
THF(75mL)中并加热至60℃并保持20小时。将反应混合物冷却，实施标准水后处理并在硅胶上纯化，得到标题化合物。
[0479] 步骤2：(6-苄基-吡啶-2-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇：根据实施例34步骤3中所述的操作，使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛
和2-苄基-6-溴-吡啶制备。
和2-苄基-6-溴-吡啶制备。
[0480] 步骤3：1-(4′-{4-[(6-苄基-吡啶-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用
(6-苄基-吡啶-2-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4，
4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。另外，使用(1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)代替四(三苯基膦)钯(0)作为
催化剂。
(6-苄基-吡啶-2-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4，
4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。另外，使用(1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)代替四(三苯基膦)钯(0)作为
催化剂。
[0481] 步骤4：将来自步骤3的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0482] 实施例43：合成1-[4′-(4-{羟基-[1-(2-甲基-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物35)
[0483] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(2-甲基-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇：根据实施例29步骤1中所述的操作，使用1-[5-(4-溴-苯
基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇和1-溴甲基-2-甲基-苯制备。
基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇和1-溴甲基-2-甲基-苯制备。
[0484] 步骤2：1-[4′-(4-{羟基-[1-(2-甲基-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所
述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(2-甲基-苄基)-1H-[1，2，
3]三唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(2-甲基-苄基)-1H-[1，2，
3]三唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
[0485] 步骤3：将来自步骤2的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0486] 实 施 例 44：合 成1-[4 ′ -(4-{[1-(2-氯-6- 氟- 苄 基)-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物36)
[0487] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(2-氯-6-氟-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇：根据实施例29步骤1中所述的操作，使
用1-[5-(4-溴 -苯 基 )-3-甲 基-异 噁 唑 -4-基]- 丙-2-炔 -1-醇 和 2-溴 甲
基-1-氯-3-氟-苯制备。
用1-[5-(4-溴 -苯 基 )-3-甲 基-异 噁 唑 -4-基]- 丙-2-炔 -1-醇 和 2-溴 甲
基-1-氯-3-氟-苯制备。
[0488] 步骤2：1-[4′-(4-{[1-(2-氯-6-氟-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤
10中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(2-氯-6-氟-苄
基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
10中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(2-氯-6-氟-苄
基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
[0489] 步骤3：将来自步骤2的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0490] 实施例45：合成1-[4′-(4-{[1-(2，6-二氯-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物37)
[0491] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(2，6-二氯-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇：根据实施例29步骤1中所述的操作，使用
1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇和2-溴甲基-1，3-二
氯-苯制备。
1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇和2-溴甲基-1，3-二
氯-苯制备。
[0492] 步骤2：1-[4′-(4-{[1-(2，6-二氯-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(2，6-二氯-苄基)-1H-[1，
2，3]三唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
2，3]三唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
[0493] 步骤3：将来自步骤2的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0494] 实施例46：合成1-{4′-[4-(6-苄基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物38)
[0495] 步骤1：1-{4′-[4-(6-苄基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例41步骤2中所述的操作，使用1-[4′-(4-氨
基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-苄基-6-溴-吡啶制
备。
基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-苄基-6-溴-吡啶制
备。
[0496] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0497] 实施例47：合成1-{4′-[4-(联苯-3-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物39)
[0498] 步骤 1：1-{4 ′-[4-(联 苯-3-基 氨基)-3- 甲基- 异噁 唑-5-基]- 联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例41步骤2中所述的操作，使用1-[4′-(4-氨
基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和3-溴-联苯制备。
基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和3-溴-联苯制备。
[0499] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0500] 实施例48：合成1-{4′-[4-(联苯-4-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物40)
[0501] 步骤 1：1-{4 ′-[4-(联 苯-4-基 氨基)-3- 甲基- 异噁 唑-5-基]- 联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例41步骤2中所述的操作，使用1-[4′-(4-氨
基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和4-溴-联苯制备。
基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和4-溴-联苯制备。
[0502] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0503] 实施例49：合成1-(4′-{3-甲基-4-[6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物41)
[0504] 步骤1：4，4，5，5-四甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷：根据实施例1步骤9中所述的操作，使用1-溴-3-三氟甲基-苯和二(频哪醇)二硼制备。
[0505] 步骤2：2-溴-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用4，4，5，5-四甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和2，6-二溴-吡啶制备。另外，使用(1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)代替四(三
苯基膦)钯(0)作为催化剂。
苯基膦)钯(0)作为催化剂。
[0506] 步骤3：1-(4′-{3-甲基-4-[6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例41步骤2中所述的操作，
使用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和
2-溴-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶制备。
使用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和
2-溴-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶制备。
[0507] 步骤4：将来自步骤3的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0508] 实施例50：合成1-{4′-[3-甲基-4-(6-苯基-吡嗪-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物42)
[0509] 步骤1：2-溴-6-苯基-吡嗪：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用2，6-二溴-吡嗪和苯基硼酸制备。另外，使用(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)代替四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂。
[0510] 步骤2：1-{4′-[3-甲基-4-(6-苯基-吡嗪-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例41步骤2中所述的操作，使用1-[4′-(4-氨
基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-溴-6-苯基-吡嗪制
备。
基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-溴-6-苯基-吡嗪制
备。
[0511] 步骤3：将来自步骤2的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0512] 实施例51：合成1-{4′-[3-甲基-4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物43)
[0513] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-胺：将5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸(1g，3.6mmol)、三乙胺(1mL，
7.2mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(1.98g，7.2mmol)置于甲苯(20mL)中并加热至60℃并保持20分钟。将苯甲酰肼(0.98g，7.2mmol)一次性加入并将反应混合物加热并搅拌2小时。将反应混合物冷却并实施水后处理。将粗物质溶解在二噁烷(100mL)中，添加三氯氧化磷(V)，并将反应混合物加热至100℃过夜。将反应混合物冷却并后处理，在硅胶(0-80％EtOAc/己烷)上纯化残留物，得到标题化合物。
7.2mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(1.98g，7.2mmol)置于甲苯(20mL)中并加热至60℃并保持20分钟。将苯甲酰肼(0.98g，7.2mmol)一次性加入并将反应混合物加热并搅拌2小时。将反应混合物冷却并实施水后处理。将粗物质溶解在二噁烷(100mL)中，添加三氯氧化磷(V)，并将反应混合物加热至100℃过夜。将反应混合物冷却并后处理，在硅胶(0-80％EtOAc/己烷)上纯化残留物，得到标题化合物。
[0514] 步骤2：1-{4′-[3-甲基-4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用
[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-胺和
1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。另外，使用(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)代替四(三苯基膦)钯
(0)作为催化剂。
[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-胺和
1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。另外，使用(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)代替四(三苯基膦)钯
(0)作为催化剂。
[0515] 步骤3：将来自步骤2的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0516] 实施例52：合成1-{4′-[4-(5-苄基-[1，3，4]噁二唑-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物44)
[0517] 步骤1：苯基-乙酰肼：将苯基-乙酸甲酯(5g，33.3mmol)溶解在水合肼(25mL)和EtOH(50mL)中，并将反应混合物在密封管中加热至80℃过夜。在冷却后，浓缩反应混合物，得到标题化合物。
[0518] 步骤2：(5-苄基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-胺：根据实施例51步骤1中所述的操作，使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异
噁唑-4-羧酸和苯基-乙酰肼制备。
噁唑-4-羧酸和苯基-乙酰肼制备。
[0519] 步骤3：1-{4′-[4-(5-苄基-[1，3，4]噁二唑-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用
(5-苄基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-胺和
1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。另外，使用(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)代替四(三苯基膦)钯
(0)作为催化剂。
(5-苄基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-胺和
1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。另外，使用(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)代替四(三苯基膦)钯
(0)作为催化剂。
[0520] 步骤4：将来自步骤4的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0521] 实施例53：合成1-(4′-{4-[6-(2-氟-苄基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物45)
[0522] 步骤1：2-氟-苄基溴化锌：将2-氟-苄基溴(1g，5.29mmol)、锌(0.380g，5.82mmol)和1，2-二溴乙烷(0.050mL，0.58mmol)混合在THF(10ML)中并加热至回流过夜。
在冷却后，得到标题化合物的溶液，其直接和立刻用于后续步骤。
在冷却后，得到标题化合物的溶液，其直接和立刻用于后续步骤。
[0523] 步骤2：2-溴-6-(2-氟-苄基)-吡啶：将2-氟-苄基溴化锌的溶液添加至2，6-二溴-吡啶(1.25g，5.27mmol)，然后添加四(三苯基膦)钯(0)(0.122g，0.106mmol)，并将反应混合物加热至68℃并保持4小时。在冷却后，将硅胶添加至反应混合物并浓缩至接近干燥。将硅胶加载到硅胶柱上用于纯化，得到标题化合物。
[0524] 步骤3：1-(4′-{4-[6-(2-氟-苄基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例41步骤2中所述的操作，使
用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和
2-溴-6-(2-氟-苄基)-吡啶制备。
用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和
2-溴-6-(2-氟-苄基)-吡啶制备。
[0525] 步骤4：将来自步骤3的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0526] 实施例54：合成1-(4′-{4-[6-(3-氟-苄基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物46)
[0527] 步骤1：3-氟-苄基溴化锌：根据实施例53步骤1中所述的操作，使用3-氟-苄基溴制备。
[0528] 步骤2：2-溴-6-(3-氟-苄基)-吡啶：根据实施例53步骤2中所述的操作，使用2，6-二溴-吡啶和3-氟-苄基溴化锌制备。
[0529] 步骤3：1-(4′-{4-[6-(3-氟-苄基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例41步骤2中所述的操作，使
用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和
2-溴-6-(3-氟-苄基)-吡啶制备。
用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和
2-溴-6-(3-氟-苄基)-吡啶制备。
[0530] 步骤4：将来自步骤3的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0531] 实施例55：合成1-(4′-{4-[6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物47)
[0532] 步骤1：4-氟-苄基溴化锌：根据实施例53步骤1中所述的操作，使用4-氟-苄基溴制备。
[0533] 步骤2：2-溴-6-(4-氟-苄基)-吡啶：根据实施例53步骤2中所述的操作，使用2，6-二溴-吡啶和4-氟-苄基溴化锌制备。
[0534] 步骤3：1-(4′-{4-[6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例41步骤2中所述的操作，使
用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和
2-溴-6-(4-氟-苄基)-吡啶制备。
用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和
2-溴-6-(4-氟-苄基)-吡啶制备。
[0535] 步骤4：将来自步骤3的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0536] 实施例56：合成1-(4′-{4-[6-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物48)
[0537] 步骤1：1-(4′-{4-[6-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用
1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸乙酯和3-甲氧基苯基硼酸制备。
1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸乙酯和3-甲氧基苯基硼酸制备。
[0538] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0539] 实施例57：合成1-{4′-[4-(3-苄基-苯基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物49)
[0540] 步骤1：1-{4′-[4-(3-苄基-苯基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例41步骤2中所述的操作，使用1-[4′-(4-氨
基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和1-苄基-3-溴-苯制备。
基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和1-苄基-3-溴-苯制备。
[0541] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0542] 实施例58：合成1-(4′-{4-[6-(2-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物50)
[0543] 步骤1：1-(4′-{4-[6-(2-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用
1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸乙酯和2-氰基苯基硼酸制备。
1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸乙酯和2-氰基苯基硼酸制备。
[0544] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0545] 实施例59：合成1-(4′-{4-[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物51)
[0546] 步骤1：1-(4′-{4-[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用
1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸乙酯和4-甲氧基苯基硼酸制备。
1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸乙酯和4-甲氧基苯基硼酸制备。
[0547] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0548] 实施例60：合成1-(4′-{4-[6-(3-氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物52)
[0549] 步骤1：1-(4′-{4-[6-(3-氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用
1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸乙酯和3-氟苯基硼酸制备。
1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸乙酯和3-氟苯基硼酸制备。
[0550] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0551] 实施例61：合成1-(4′-{4-[6-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物53)
[0552] 步骤1：1-(4′-{4-[6-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用
1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和3-(3-溴-苯
基)-2-甲氧基-吡啶制备。
1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和3-(3-溴-苯
基)-2-甲氧基-吡啶制备。
[0553] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0554] 实施例62：合成1-(4′-{4-[6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物54)
[0555] 步骤1：1-(4′-{4-[6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用
1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸乙酯和2-(2-氟-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷制备。
1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸乙酯和2-(2-氟-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷制备。
[0556] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0557] 实施例63：合成1-(4′-{3-甲基-4-[6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物55)
[0558] 步骤1：1-(4′-{3-甲基-4-[6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用
1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸乙酯和4，4，5，5-四甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷制备。
1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸乙酯和4，4，5，5-四甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷制备。
[0559] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0560] 实施例64：合成1-(4′-{3-甲基-4-[(2-苯基-噻唑-5-基甲基)-氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物56)
[0561] 步骤1：1-(4′-{3-甲基-4-[(2-苯基-噻唑-5-基甲基)-氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤12中所述的操作，使用
1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-苯基-噻
唑-5-甲醛制备。
1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-苯基-噻
唑-5-甲醛制备。
[0562] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0563] 实施例65：合成1-{4′-[3-甲基-4-(2′-三氟甲基-联苯-3-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物57)
[0564] 步骤 1：1-{4 ′-[4-(3-溴-苯 基 氨基)-3- 甲基- 异噁 唑-5-基]- 联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例41步骤2中所述的操作，使用1-[4′-(4-氨
基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和1，3-二溴-苯制备。
基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和1，3-二溴-苯制备。
[0565] 步骤2：1-{4′-[3-甲基-4-(2′-三氟甲基-联苯-3-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用
1-{4′-[4-(3-溴-苯基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙
酯和2-(三氟甲基)苯基硼酸制备。
1-{4′-[4-(3-溴-苯基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙
酯和2-(三氟甲基)苯基硼酸制备。
[0566] 步骤3：将来自步骤2的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0567] 实施例66：合成1-{4′-[3-甲基-4-(5-苯基-吡啶-3-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物58)
[0568] 步骤1：3-溴-5-苯基-吡啶：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用3，5-二溴-吡啶和苯基硼酸制备。
[0569] 步骤2：1-{4′-[3-甲基-4-(5-苯基-吡啶-3-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例41步骤2中所述的操作，使用1-[4′-(4-氨
基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和3-溴-5-苯基-吡啶制
备。
基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和3-溴-5-苯基-吡啶制
备。
[0570] 步骤3：将来自步骤2的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0571] 实施例67：合成1-(4′-{4-[5-(3-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物59)
[0572] 步骤1：3-溴-5-(3-氟-苯基)-吡啶：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用3，5-二溴-吡啶和3-氟苯基硼酸制备。
[0573] 步骤2：1-(4′-{4-[5-(3-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例41步骤2中所述的操作，使
用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和
3-溴-5-(3-氟-苯基)-吡啶制备。
用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和
3-溴-5-(3-氟-苯基)-吡啶制备。
[0574] 步骤3：将来自步骤2的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0575] 实施例68：合成1-(4′-{4-[6-(2-氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物60)
[0576] 步骤1：1-(4′-{4-[6-(2-氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用
1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸乙酯和2-氯苯基硼酸制备。
1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸乙酯和2-氯苯基硼酸制备。
[0577] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0578] 实施例69：合成1-(4′-{4-[羟基-(6-苯基-吡啶-2-基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物61)
[0579] 步骤1：1-(4′-{4-[羟基-(6-苯基-吡啶-2-基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例34步骤3中所述的操作，使
用1-[4′-(4-甲酰基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和
2-溴-6-苯基-吡啶制备。
用1-[4′-(4-甲酰基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和
2-溴-6-苯基-吡啶制备。
[0580] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0581] 实施例70：合成1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯基-吡啶-4-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物62)
[0582] 步骤1：1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯基-吡啶-4-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例41步骤2中所述的操作，使用1-[4′-(4-氨
基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和4-溴-2-苯基-吡啶制
备。
基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和4-溴-2-苯基-吡啶制
备。
[0583] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0584] 实施例71：合成1-(4′-{4-[2-(3-氟-苯基)-吡啶-4-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物63)
[0585] 步骤1：1-(4′-{4-[2-(3-氟-苯基)-吡啶-4-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例41步骤2中所述的操作，使
用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和
4-溴-2-(3-氟-苯基)-吡啶制备。
用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和
4-溴-2-(3-氟-苯基)-吡啶制备。
[0586] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0587] 实施例72：合成1-(4′-{4-[5-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物64)
[0588] 步骤1：3-溴-5-(2-氯-苯基)-吡啶：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用3，5-二溴-吡啶和2-氯苯基硼酸制备。
[0589] 步骤2：1-(4′-{4-[5-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例41步骤2中所述的操作，使
用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和
3-溴-5-(2-氯-苯基)-吡啶制备。
用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和
3-溴-5-(2-氯-苯基)-吡啶制备。
[0590] 步骤3：将来自步骤2的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0591] 实施例73：合成1-(4′-{4-[2-(2-氯-苯基)-吡啶-4-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物65)
[0592] 步骤1：4-溴-2-(2-氯-苯基)-吡啶：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用2，4-二溴-吡啶和2-氯苯基硼酸制备。
[0593] 步骤2：1-(4′-{4-[2-(2-氯-苯基)-吡啶-4-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例41步骤2中所述的操作，使
用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和
4-溴-2-(2-氯-苯基)-吡啶制备。
用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和
4-溴-2-(2-氯-苯基)-吡啶制备。
[0594] 步骤3：将来自步骤2的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0595] 实施例74：合成1-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-嘧啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物66)
[0596] 步骤1：1-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-嘧啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例41步骤2中所述的操作，使用1-[4′-(4-氨
基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-溴-4-苯基-嘧啶制
备。
基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-溴-4-苯基-嘧啶制
备。
[0597] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0598] 实施例75：合成1-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物67)
[0599] 步骤1：1-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例41步骤2中所述的操作，使用1-[4′-(4-氨
基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-溴-4-苯基-吡啶制
备。
基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-溴-4-苯基-吡啶制
备。
[0600] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0601] 实施例76：合成1-(4′-{3-甲基-4-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物68)
[0602] 步骤1：3-溴-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用3，5-二溴-吡啶和3-(三氟甲基)-苯基硼酸制备。
[0603] 步骤2：1-(4′-{3-甲基-4-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例41步骤2中所述的操作，
使用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和
3-溴-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶制备。
使用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和
3-溴-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶制备。
[0604] 步骤3：将来自步骤2的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0605] 实施例77：合成1-(4′-{3-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物69)
[0606] 步骤1：3-溴-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用3，5-二溴-吡啶和4-(三氟甲基)-苯基硼酸制备。
[0607] 步骤2：1-(4′-{3-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例41步骤2中所述的操作，
使用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和
3-溴-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶制备。
使用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和
3-溴-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶制备。
[0608] 步骤3：将来自步骤2的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0610] 步骤1：1-(4-溴-苯基)-环丁烷羧酸乙酯：在N2气氛下将4-溴苯基乙酸乙酯(2g，8.2mmol)溶解在DMF(20mL)中并冷却至0℃。添加氢化钠(60％，在矿物油中，0.72g，
18.1mmol)并将反应混合物温热至室温。在10分钟后，替换冰浴并添加1，3-二溴丙烷
(0.92mL，9.0mmol)，并将反应混合物再次温热至室温。在30分钟后，对反应混合物实施水后处理并在硅胶上纯化，得到标题化合物。
18.1mmol)并将反应混合物温热至室温。在10分钟后，替换冰浴并添加1，3-二溴丙烷
(0.92mL，9.0mmol)，并将反应混合物再次温热至室温。在30分钟后，对反应混合物实施水后处理并在硅胶上纯化，得到标题化合物。
[0611] 步骤2：1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丁烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤9中所述的操作，使用1-(4-溴-苯基)-环丁烷羧酸乙酯和二(频哪醇)二硼制备。
[0612] 步骤3：1-[4′-(4-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丁烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异
噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊
烷-2-基)-苯基]-环丁烷羧酸乙酯制备。另外，使用(1，1’-二(二苯基膦基)二茂
铁)-二氯化钯(II)代替四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂。
噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊
烷-2-基)-苯基]-环丁烷羧酸乙酯制备。另外，使用(1，1’-二(二苯基膦基)二茂
铁)-二氯化钯(II)代替四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂。
[0613] 步骤4：1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丁烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤9中所述的操作，使用1-[4′-(4-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-异
噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丁烷羧酸乙酯制备。
噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丁烷羧酸乙酯制备。
[0614] 步骤5：1-{4′-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丁烷羧酸乙酯：根据实施例41步骤2中所述的操作，使用1-[4′-(4-氨
基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丁烷羧酸乙酯和2-溴-6-苯基-吡啶制
备。
基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丁烷羧酸乙酯和2-溴-6-苯基-吡啶制
备。
[0615] 步骤6：将来自步骤5的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0616] 实施例79：合成1-(4′-{4-[羟基-(5-苯基-吡啶-3-基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物71)
[0617] 步骤1：1-(4′-{4-[羟基-(5-苯基-吡啶-3-基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例19步骤1中所述的操作，使
用1-[4′-(4-甲酰基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和
3-溴-5-苯基-吡啶制备。
用1-[4′-(4-甲酰基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和
3-溴-5-苯基-吡啶制备。
[0618] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0619] 实施例80：合成1-[4′-(4-{羟基-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物72)
[0620] 步骤1：1-[4′-(4-{羟基-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例19步骤1中所述的操
作，使用1-[4′-(4-甲酰基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和
3-溴-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶制备。
作，使用1-[4′-(4-甲酰基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和
3-溴-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶制备。
[0621] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0622] 实施例81：合成1-{4′-[3-甲基-4-(6-苯基乙炔基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物73)
[0623] 步骤1：1-{4′-[3-甲基-4-(6-苯基乙炔基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：将1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲
基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(0.200g，0.386mmol)与苯基乙炔
(0.051mL，0.46mmol)、碘化亚铜(I)(0.367g，1.93mmol)、三乙胺(0.269mL，1.93mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.032g，0.039mmol)一起溶解在甲苯中。将反应混合物加热至
40℃并保持3天，然后冷却，用EtOAc稀释并滤过硅胶填料。在硅胶上纯化粗物质，得到标题化合物。
基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(0.200g，0.386mmol)与苯基乙炔
(0.051mL，0.46mmol)、碘化亚铜(I)(0.367g，1.93mmol)、三乙胺(0.269mL，1.93mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.032g，0.039mmol)一起溶解在甲苯中。将反应混合物加热至
40℃并保持3天，然后冷却，用EtOAc稀释并滤过硅胶填料。在硅胶上纯化粗物质，得到标题化合物。
[0624] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0625] 实施例82：合成1-(4′-{4-[6-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物74)
[0626] 步骤1：1-(4′-{4-[6-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用
1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸乙酯和3-氰基-苯基硼酸制备。
1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸乙酯和3-氰基-苯基硼酸制备。
[0627] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0628] 实施例83：合成1-(4′-{4-[6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物75)
[0629] 步骤1：1-(4′-{4-[6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用
1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸乙酯和5-氟-2-甲氧基-苯基硼酸制备。
1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸乙酯和5-氟-2-甲氧基-苯基硼酸制备。
[0630] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0631] 实施例84：合成1-(4′-{4-[6-(3-氯-5-氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物76)
[0632] 步骤1：1-(4′-{4-[6-(3-氯-5-氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作制备，使
用1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙
烷羧酸乙酯和3-氯-5-氟苯基硼酸。
用1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙
烷羧酸乙酯和3-氯-5-氟苯基硼酸。
[0633] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0634] 实施例85：合成1-(4′-{4-[6-(2，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物77)
[0635] 步骤1：1-(4′-{4-[6-(2，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用
1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸乙酯和2，5-二氟-苯基硼酸制备。
1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸乙酯和2，5-二氟-苯基硼酸制备。
[0636] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0637] 实施例86：合成1-(4′-{4-[6-(2，6-二氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物78)
[0638] 步骤1：1-(4′-{4-[6-(2，6-二氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用
1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸乙酯和2，6-二氯-苯基硼酸制备。另外，使用(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)代替四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂。
1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸乙酯和2，6-二氯-苯基硼酸制备。另外，使用(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)代替四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂。
[0639] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0640] 实施例87：合成1-(4′-{4-[6-(2-氯-5-氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物79)
[0641] 步骤1：1-(4′-{4-[6-(2-氯-5-氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用
1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧
酸乙酯和2-氯-5-氟-苯基硼酸制备。另外，使用(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二
氯化钯(II)代替四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂。
1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧
酸乙酯和2-氯-5-氟-苯基硼酸制备。另外，使用(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二
氯化钯(II)代替四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂。
[0642] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0643] 实施例88：合成1-(4′-{4-[6-(2，3-二氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物80)
[0644] 步骤1：1-(4′-{4-[6-(2，3-二氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用
1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸乙酯和2，3-二氟-苯基硼酸制备。另外，使用(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)代替四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂。
1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸乙酯和2，3-二氟-苯基硼酸制备。另外，使用(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)代替四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂。
[0645] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0646] 实施例89：合成1-(4′-{4-[6-(2-氯-3-氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物81)
[0647] 步骤1：1-(4′-{4-[6-(2-氯-3-氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用
1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸乙酯和2-氯-3-氟-苯基硼酸制备。使用(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯
化钯(II)代替四(三苯基膦)钯(0)。
1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸乙酯和2-氯-3-氟-苯基硼酸制备。使用(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯
化钯(II)代替四(三苯基膦)钯(0)。
[0648] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0649] 实施例90：合成1-(4′-{4-[5-(2-氯-3-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物82)
[0650] 步骤1：3-溴-5-(2-氯-3-氟-苯基)-吡啶：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用3，5-二溴-吡啶和2-氯-3-氟-苯基硼酸制备。使用(1，1’-二(二苯基膦基)
二茂铁)-二氯化钯(II)代替四(三苯基膦)钯(0)。
二茂铁)-二氯化钯(II)代替四(三苯基膦)钯(0)。
[0651] 步骤2：1-(4′-{4-[5-(2-氯-3-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例41步骤2中所述的操作，
使用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和
3-溴-5-(2-氯-3-氟-苯基)-吡啶制备。
使用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和
3-溴-5-(2-氯-3-氟-苯基)-吡啶制备。
[0652] 步骤3：将来自步骤2的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0653] 实施例91：合成1-(4′-{4-[6-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物83)
[0654] 步骤1：1-(4′-{4-[6-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用
1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸乙酯和3-氟-2-甲基-苯基硼酸制备。另外，使用(1，1’-二(二苯基膦基)二茂
铁)-二氯化钯(II)代替四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂。
1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸乙酯和3-氟-2-甲基-苯基硼酸制备。另外，使用(1，1’-二(二苯基膦基)二茂
铁)-二氯化钯(II)代替四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂。
[0655] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0656] 实施例92：合成1-(4′-{4-[6-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物84)
[0657] 步骤1：1-(4′-{4-[6-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，
使用1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸乙酯和2-氯-3-(三氟甲基)苯基硼酸制备。另外，使用(1，1’-二(二苯基膦
基)二茂铁)-二氯化钯(II)代替四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂。
使用1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸乙酯和2-氯-3-(三氟甲基)苯基硼酸制备。另外，使用(1，1’-二(二苯基膦
基)二茂铁)-二氯化钯(II)代替四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂。
[0658] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0659] 实施例93：合成N-[1-(4′-{4-[(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羰基]-甲磺酰胺(对映异构体B)
(化合物91)
(化合物91)
[0660] 将1-(4′-{4-[(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(对映异构体B)(0.100g，0.197mmol)、羰基二咪
唑(0.080g，0.5mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(0.002g，0.02mmol)在THF(2mL)中的溶液在室温搅拌过夜。添加MeSO2NH2(0.050g，0.5mmol)和DBU(0.100mL，0.65mmol)，将混合物在加盖管形瓶中加热至100℃并保持4.5小时。将溶液倒入NH4Cl饱和水溶液中，然后添加水和EtOAc。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，浓缩并通过制备性HPLC纯化所得残留物，得到标题化合物。
唑(0.080g，0.5mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(0.002g，0.02mmol)在THF(2mL)中的溶液在室温搅拌过夜。添加MeSO2NH2(0.050g，0.5mmol)和DBU(0.100mL，0.65mmol)，将混合物在加盖管形瓶中加热至100℃并保持4.5小时。将溶液倒入NH4Cl饱和水溶液中，然后添加水和EtOAc。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，浓缩并通过制备性HPLC纯化所得残留物，得到标题化合物。
[0661] 实施例94：合成N-[1-(4′-{4-[(5-苄基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羰基]-甲磺酰胺(对映异构体A)
(化合物92)
(化合物92)
[0662] 步骤1：N-[1-(4-溴-苯基)-环丙烷羰基]-甲磺酰胺：将1-(4-溴-苯基)-环丙烷羧酸(22g，91.3mmol)和SOCl2(13.6mL，183mmol)在CH2Cl2中一起加热1.5小时，然后蒸发，得到深色油状物。将该油状物经由注射器历时30分钟添加至已经在室温用NaH(60％，在油中；8.0g，200mmol)预处理1.5小时的MeSO2NH2(19g，200mmol)在THF(250mL)中的混合物。在另外20分钟后，将混合物倒入水中，酸化并用CH2Cl2萃取，用水(2x)洗涤并蒸发至～100mL。添加己烷(300mL)并通过过滤收集产物，得到标题化合物(25g)。
[0663] 步骤2：N-{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羰基}-甲磺酰胺：将在二噁烷(300mL)中的N-[1-(4-溴-苯基)-环丙烷羰基]-甲磺酰胺(22g，69mmol)、二(频哪醇)二硼烷(21.1g，83mmol)、KOAc(21.6g，220mmol)用N2脱气30分钟，然后添加(1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)(1.0g，
1.4mmol)。将混合物回流加热2小时，然后在70℃加热16小时。然后将溶液倒入EtOAc/H2O中，酸化并浓缩有机层，得到硼化物，其不经进一步纯化就用于后续步骤。
1.4mmol)。将混合物回流加热2小时，然后在70℃加热16小时。然后将溶液倒入EtOAc/H2O中，酸化并浓缩有机层，得到硼化物，其不经进一步纯化就用于后续步骤。
[0664] 步骤3：N-[1-(4′-{4-[(5-苄基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羰基]-甲磺酰胺(对映异构体A)：将
N-{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羰
基}-甲磺酰胺(0.045g，0.124mmol)、5-苄基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-[5-(4-溴-苯
基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(对映异构体A)(0.053g，0.124mmol)、NaHCO3(0.031g，
0.372mmol)、DME(1.5mL)和H2O(1mL)的溶液通过用N2鼓泡10分钟脱气。添加四(三苯基膦)钯(0)(0.007g，0.006mmol)，并将密封的反应管形瓶在80℃搅拌16小时。将混合物倒入EtOAc/H2O中，先后用1N HCl和Na2SO4水溶液洗涤并浓缩。通过制备性HPLC纯化所得残留物，得到标题化合物。
N-{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羰
基}-甲磺酰胺(0.045g，0.124mmol)、5-苄基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-[5-(4-溴-苯
基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(对映异构体A)(0.053g，0.124mmol)、NaHCO3(0.031g，
0.372mmol)、DME(1.5mL)和H2O(1mL)的溶液通过用N2鼓泡10分钟脱气。添加四(三苯基膦)钯(0)(0.007g，0.006mmol)，并将密封的反应管形瓶在80℃搅拌16小时。将混合物倒入EtOAc/H2O中，先后用1N HCl和Na2SO4水溶液洗涤并浓缩。通过制备性HPLC纯化所得残留物，得到标题化合物。
[0665] 实施例95：合成N-{1-[4′-(4-{羟基-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羰基}-甲磺酰胺(化合物93)
[0666] 步骤1：根据实施例94步骤3中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇和N-{1-[4-(4，4，
5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羰基}-甲磺酰胺制备。
5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羰基}-甲磺酰胺制备。
[0667] 实施例96：合成N-(1-{4′-[3-甲基-4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物94)
[0668] 步骤1：根据实施例94步骤3中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-胺和N-{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，
2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羰基}-甲磺酰胺制备。
2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羰基}-甲磺酰胺制备。
[0669] 实施例97：合成N-(1-{4′-[4-(6-苄基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物95)
[0670] 步骤1：N-(1-{4′-[4-(6-苄基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺：将1-{4′-[4-(6-苄基-吡啶-2-基氨基)-3-甲
基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(钠盐；0.050g，0.083mmol)、羰基二咪唑
(0.0676g，0.417mmol)、MeSO2NH2(0.0789g，0.83mmol)和DBU(0.0248mL，0.166mmol)混合在THF(1mL)中并将混合物在加盖管形瓶中加热至70℃并保持25小时。通过制备性HPLC纯
化混合物，得到标题化合物。
基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(钠盐；0.050g，0.083mmol)、羰基二咪唑
(0.0676g，0.417mmol)、MeSO2NH2(0.0789g，0.83mmol)和DBU(0.0248mL，0.166mmol)混合在THF(1mL)中并将混合物在加盖管形瓶中加热至70℃并保持25小时。通过制备性HPLC纯
化混合物，得到标题化合物。
[0671] 实施例98：合成N-(1-{4′-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物96)
[0672] 步骤1：{5-[4′-(1-甲烷磺酰氨基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-基}-氨基甲酸叔丁酯：根据实施例94步骤3中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯
基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯和N-{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羰基}-甲磺酰胺制备。
基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯和N-{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羰基}-甲磺酰胺制备。
[0673] 步骤2：N-{1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羰基}-甲磺酰胺：将{5-[4′-(1-甲烷磺酰氨基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-异
噁唑-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.25g，0.49mmol))在CH2Cl2(2mL)和TFA(2mL)中搅拌过
夜，然后倒入EtOAc/NaHCO3(水溶液)中。浓缩有机层，得到标题化合物，其直接用于后续步骤。
噁唑-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.25g，0.49mmol))在CH2Cl2(2mL)和TFA(2mL)中搅拌过
夜，然后倒入EtOAc/NaHCO3(水溶液)中。浓缩有机层，得到标题化合物，其直接用于后续步骤。
[0674] 步骤3：N-(1-{4′-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺：将N-{1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联
苯-4-基]-环丙烷羰基}-甲磺酰胺(0.103g，0.25mmol)、2-溴-6-苯基吡啶(0.059g，
0.25mmol)、碳酸钾(0.243g，0.75mmol)和BINAP(15mg，0.025mmol)混合在THF(10mL)中并将溶液用N2脱气10分钟。添加乙酸钯(II)(0.003g，0.0125mmol)并继续脱气10分钟。将反应混合物密封并在65℃加热过夜，然后倒入EtOAc/水中。将有机层浓缩并通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
苯-4-基]-环丙烷羰基}-甲磺酰胺(0.103g，0.25mmol)、2-溴-6-苯基吡啶(0.059g，
0.25mmol)、碳酸钾(0.243g，0.75mmol)和BINAP(15mg，0.025mmol)混合在THF(10mL)中并将溶液用N2脱气10分钟。添加乙酸钯(II)(0.003g，0.0125mmol)并继续脱气10分钟。将反应混合物密封并在65℃加热过夜，然后倒入EtOAc/水中。将有机层浓缩并通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
[0675] 实施例99：1-{4′-[4-(2′-二甲基氨基甲基-联苯-3-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物85)
[0676] 步骤1：1-{4′-[4-(2′-二甲基氨基甲基-联苯-3-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用
1-{4′-[4-(3-溴-苯基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
和2-(N，N-二甲基氨基甲基)-苯基硼酸制备。使用(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)代替四(三苯基膦)钯(0)。
1-{4′-[4-(3-溴-苯基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
和2-(N，N-二甲基氨基甲基)-苯基硼酸制备。使用(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)代替四(三苯基膦)钯(0)。
[0677] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0678] 实施例100：合成1-(4′-{4-[6-(2，3-二氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物86)
[0679] 步骤1：1-(4′-{4-[6-(2，3-二氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用
1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸乙酯和2，3-二氯苯基硼酸制备。使用(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)代替四(三苯基膦)钯(0)。
1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸乙酯和2，3-二氯苯基硼酸制备。使用(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)代替四(三苯基膦)钯(0)。
[0680] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0681] 实施例101：合成1-(4′-{4-[6-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物87)
[0682] 步骤1：1-(4′-{4-[6-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用
1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸乙酯和3-氟-2-甲氧基苯基硼酸制备。使用(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二
氯化钯(II)代替四(三苯基膦)钯(0)。
1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸乙酯和3-氟-2-甲氧基苯基硼酸制备。使用(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二
氯化钯(II)代替四(三苯基膦)钯(0)。
[0683] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0684] 实施例102：合成1-(4′-{4-[5-(3-氯-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物88)
[0685] 步骤1：3-溴-5-(3-氯-苯基)-吡啶：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用下列起始物质：3，5-二溴-吡啶和3-氯苯基硼酸制备。
[0686] 步骤2：1-(4′-{4-[5-(3-氯-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例41步骤2中所述的操作，使
用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和
3-溴-5-(3-氯-苯基)-吡啶制备。
用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和
3-溴-5-(3-氯-苯基)-吡啶制备。
[0687] 步骤3：将来自步骤2的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0688] 实施例103：合成1-(4′-{4-[5-(2，5-二氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物89)
[0689] 步骤1：3-溴-5-(2，5-二氟-苯基)-吡啶：根据实施例41步骤1中所述的操作，使用3，5-二溴-吡啶和2，5-二氟苯基硼酸制备。
[0690] 步骤2：1-(4′-{4-[5-(2，5-二氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例41步骤2中所述的操作，使用
1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和3-溴-5-(2，
5-二氟-苯基)-吡啶制备。
1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和3-溴-5-(2，
5-二氟-苯基)-吡啶制备。
[0691] 步骤3：将来自步骤2的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0692] 实施例104：合成1-(4′-{4-[6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物90)
[0693] 步骤1：1-(4′-{4-[6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用
1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸乙酯和3-氯苯基硼酸制备。使用(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)
代替四(三苯基膦)钯(0)。
1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸乙酯和3-氯苯基硼酸制备。使用(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)
代替四(三苯基膦)钯(0)。
[0694] 步骤2：将来自步骤1的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0695] 实施例105：合成1-{4′-[3-乙基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物97)
[0696] 步骤1：3-甲基氨基-戊-2-烯酸甲酯：根据实施例1步骤1中所述的操作，使用下列起始物质：3-氧代-戊酸甲酯和甲胺制备。
[0697] 步骤2：2-(4-溴-苯甲酰基)-3-氧代-戊酸甲酯：根据实施例1步骤2中所述的操作，使用下列起始物质：3-甲基氨基-戊-2-烯酸甲酯和4-溴苯甲酰氯制备。
[0698] 步骤3：5-(4-溴-苯基)-3-乙基-异噁唑-4-羧酸甲酯：根据实施例1步骤3中所述的操作，使用下列起始物质：2-(4-溴-苯甲酰基)-3-氧代-戊酸甲酯制备。
[0699] 步骤4：5-(4-溴-苯基)-3-乙基-异噁唑-4-羧酸：根据实施例1步骤4中所述的操作，使用下列起始物质：5-(4-溴-苯基)-3-乙基-异噁唑-4-羧酸甲酯制备。
[0700] 步骤5：[5-(4-溴-苯基)-3-乙基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯：根据实施例1步骤5中所述的操作，使用下列起始物质：5-(4-溴-苯基)-3-乙基-异噁唑-4-羧
酸制备。
酸制备。
[0701] 步骤6：1-[4′-(4-叔丁氧羰基氨基-3-乙基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用下列起始物质：[5-(4-溴-苯
基)-3-乙基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。使用(1，1’-二(二苯基膦基)二
茂铁)-二氯化钯(II)代替四(三苯基膦)钯(0)。
基)-3-乙基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。使用(1，1’-二(二苯基膦基)二
茂铁)-二氯化钯(II)代替四(三苯基膦)钯(0)。
[0702] 步骤7：1-[4′-(4-氨基-3-乙基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤11中所述的操作，使用1-[4′-(4-叔丁氧羰基氨基-3-乙基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
[0703] 步骤8：1-{4′-[3-乙基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例41步骤2中所述的操作，使用1-[4′-(4-氨
基-3-乙基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-溴-6-苯基-吡啶制
备。
基-3-乙基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-溴-6-苯基-吡啶制
备。
[0704] 步骤9：将来自步骤8的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0705] 实施例106：合成1-{4′-[3-乙基-4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物98)
[0706] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-乙基-异噁唑-4-基]-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-胺：根据实施例51步骤1中所述的操作，使用5-(4-溴-苯基)-3-乙基-异
噁唑-4-羧酸和苯甲酰肼制备。
噁唑-4-羧酸和苯甲酰肼制备。
[0707] 步骤2：1-{4′-[3-乙基-4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤10中所述的操作，使用
[5-(4-溴-苯基)-3-乙基-异噁唑-4-基]-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-胺和
1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。使用(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)代替四(三苯基膦)钯(0)。
[5-(4-溴-苯基)-3-乙基-异噁唑-4-基]-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-胺和
1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。使用(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)代替四(三苯基膦)钯(0)。
[0708] 步骤3：将来自步骤2的酯根据实施例3中所述的操作水解成酸。
[0709] 在一些实施方案中，通过Shimadzu LCMS 2010A获得质谱数据。
[0710] 实施例107：稳定表达人类LPA1的CHO细胞系的建立
[0711] 由人类肺克隆编码人类LPA1受体的1.1kb cDNA。使用RETROscript试剂盒(Ambion公司)逆转录人类肺RNA(Clontech Laboratories公司，USA)并通过逆转录反应的PCR获得人类LPA1的全长cDNA。通过测序来确定克隆人类LPA1的核苷酸序列且证实与已公开人类LPA1序列相同(An等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.231：619(1997))。将cDNA克隆至pCDNA5/FRT表达质粒中并使用lipofectamine 2000(Invitrogen公司，USA)在CHO细胞中转染。使用潮霉素(hygromycin)选择稳定表达人类LPA1的克隆并识别为显示与LPA应答的Ca流入的细胞。
[0712] 实施例108：瞬时表达人类LPA2的细胞的产生
[0713] 由Missouri S&T cDNA Resource Center(www.cdna.org)获得含有人类LPA2受体cDNA的载体。通过由载体的PCR获得人类LPA2的全长cDNA片段。通过测序来确定克隆人类LPA2的核苷酸序列且证实与已公开人类LPA2序列相同(NCBI检索号NM 004720)。将cDNA克隆至pCDNA3.1表达质粒中，并通过在涂覆有聚-D-赖氨酸的96孔板中以30,000-35,000个细胞/孔接种细胞以及0.2μl lipofectamine 2000及0.2μg LPA2表达载体来将该质粒转染至B103细胞(Invitrogen公司，USA)中。在测定LPA诱发的Ca-流入之前，将细胞在完全培养基中培养过夜。
[0714] 实施例109：稳定人类表达LPA3的CHO细胞系的建立
[0715] 由Missouri S&T cDNA Resource Center(www.cdna.org)获得含有人类LPA3受体cDNA的载体。通过由载体的PCR获得人类LPA3的全长cDNA片段。通过测序来确定克隆人类LPA3的核苷酸序列且证实与已公开人类LPA3序列相同(NCBI检索号NM_012152)。将cDNA克隆至pCDNA5/FRT表达质粒中并使用lipofectamine 2000(Invitrogen公司，USA)在CHO细胞中转染。使用潮霉素选择稳定表达人类LPA3的克隆并识别为显示与LPA应答的Ca流入的细胞。
[0716] 实施例110：LPA1及LPA3钙流入测定
[0717] 在测定前一天或两天将表达CHO细胞的人类LPA1或LPA3以20,000-45,000个细胞/孔接种于涂覆有聚-D-赖氨酸的96孔板中。在测定之前，将细胞用PBS洗涤一次然后在无2+ 2+
血清培养基中培养过夜。在测定当天，向各孔中加入在测定缓冲液(具有Ca 及Mg 的HBSS且含有20mM Hepes及0.3％无脂肪酸的人类血清白蛋白)中的钙指示剂染料(Calcium 4，Molecular Devices)并于37℃继续培养1小时。向各孔中加入10μl在2.5％DMSO中的
测试化合物并于室温继续培养30分钟。通过加入10nM LPA刺激细胞并使用Flexstation
2+
3(Molecular Devices)测量细胞内Ca 。使用药物滴定曲线的Graphpad prism分析确定IC50。
血清培养基中培养过夜。在测定当天，向各孔中加入在测定缓冲液(具有Ca 及Mg 的HBSS且含有20mM Hepes及0.3％无脂肪酸的人类血清白蛋白)中的钙指示剂染料(Calcium 4，Molecular Devices)并于37℃继续培养1小时。向各孔中加入10μl在2.5％DMSO中的
测试化合物并于室温继续培养30分钟。通过加入10nM LPA刺激细胞并使用Flexstation
2+
3(Molecular Devices)测量细胞内Ca 。使用药物滴定曲线的Graphpad prism分析确定IC50。
[0718] 实施例111：LPA2钙流入测定
[0719] 在用lipofect胺2000和LPA2表达载体过夜培养后，将B103细胞用PBS洗涤一次，然后血清饥饿4小时。将在测定缓冲剂(HBSS，具有Ca2+和Mg2+，并含有20mM Hepes和0.3％无脂肪酸人血清白蛋白)中的钙指示染料(Calcium 4，Molecular Devices)添加至每孔并在37℃继续孵育1小时。将10μl在2.5％DMSO中的试验化合物添加至细胞并
在室温继续孵育30分钟。通过添加10nM LPA刺激细胞并使用Flexstation 3(Molecular
2+
Devices)测量细胞内Ca 。使用药物滴定曲线的Graphpad prism分析测定IC50。
在室温继续孵育30分钟。通过添加10nM LPA刺激细胞并使用Flexstation 3(Molecular
2+
Devices)测量细胞内Ca 。使用药物滴定曲线的Graphpad prism分析测定IC50。
[0720] 实施例112：GTPγS结合测定
[0721] 经膜GTPγS测定评估化合物抑制GTP结合至LPA1的能力。将稳定表达重组人类LPA1受体的CHO细胞再悬浮于含有1mM DTT的10mM Hepes(pH值为7.4)中，裂解
并在75,000xg下离心以使膜沉淀。将各膜再悬浮于含有1mM DTT及10％甘油的10mM
Hepes(pH值为7.4)中。在96孔板中的测定缓冲液(50mM Hepes，pH 7.4，100mM NaCl，
10mM MgCl2、50μg/ml皂苷及0.2％无脂肪酸的人类血清白蛋白)中将各膜(约25μg/孔)
35
与0.1nM[ S]-GTPγS、900nM LPA、5μM GDP及测试化合物于30℃一起培养30分钟。通过Whatman GF/B玻璃纤维滤板快速过滤终止反应。将滤板用1ml冷的洗涤缓冲液(50mM Hepes，7.5，100mM NaCl及10mM MgCl2)洗涤3次并干燥。然后向各板中加入闪烁体并在Packard TopCount(Perkin Elmer)上确定各滤板上所保留的放射性。将特异性结合确定为在无配体(900nM LPA)情况下的总放射性结合减去非特异性结合。使用药物滴定曲线的Graphpad prism分析确定IC50。
并在75,000xg下离心以使膜沉淀。将各膜再悬浮于含有1mM DTT及10％甘油的10mM
Hepes(pH值为7.4)中。在96孔板中的测定缓冲液(50mM Hepes，pH 7.4，100mM NaCl，
10mM MgCl2、50μg/ml皂苷及0.2％无脂肪酸的人类血清白蛋白)中将各膜(约25μg/孔)
35
与0.1nM[ S]-GTPγS、900nM LPA、5μM GDP及测试化合物于30℃一起培养30分钟。通过Whatman GF/B玻璃纤维滤板快速过滤终止反应。将滤板用1ml冷的洗涤缓冲液(50mM Hepes，7.5，100mM NaCl及10mM MgCl2)洗涤3次并干燥。然后向各板中加入闪烁体并在Packard TopCount(Perkin Elmer)上确定各滤板上所保留的放射性。将特异性结合确定为在无配体(900nM LPA)情况下的总放射性结合减去非特异性结合。使用药物滴定曲线的Graphpad prism分析确定IC50。
[0722] 下表中给出式(I)的代表性化合物的示例说明性体外生物数据。除非另作说明，在此测定中测试的表4中的所有化合物具有小于50μM的IC50值。
[0723] 表4.
[0724]化合物编号 HLPA1Ca通量IC50
1 A
2 A
3 A
4 A
5 C
6 A
7 B
8 A
9 A
10 C
11 A
12 A
13 A
14 A
15 A
16 A
17 A
18 A
19 A
1 A
2 A
3 A
4 A
5 C
6 A
7 B
8 A
9 A
10 C
11 A
12 A
13 A
14 A
15 A
16 A
17 A
18 A
19 A
[0725]化合物编号 HLPA1Ca通量IC50
20 B
21 C
22 A
23 A
24 C
25 A
26 A
27 A
28 A
29 A
30 A
31 A
32 A
33 A
34 A
35 A
36 A
37 B
38 A
39 A
40 B
41 A
42 A
43 A
44 A
45 A
46 A
47 A
48 A
49 A
50 A
51 A
52 A
53 A
54 A
55 A
56 A
57 A
58 A
59 A
60 A
20 B
21 C
22 A
23 A
24 C
25 A
26 A
27 A
28 A
29 A
30 A
31 A
32 A
33 A
34 A
35 A
36 A
37 B
38 A
39 A
40 B
41 A
42 A
43 A
44 A
45 A
46 A
47 A
48 A
49 A
50 A
51 A
52 A
53 A
54 A
55 A
56 A
57 A
58 A
59 A
60 A
[0726]化合物编号 HLPA1Ca通量IC50
61 A
62 B
63 C
64 A
65 A
66 A
67 A
68 A
69 A
70 A
71 A
72 A
73 A
74 A
75 A
76 A
77 A
78 A
79 A
80 A
81 A
82 A
83 A
84 B
85 A
86 A
87 A
88 A
89 A
90 A
91 A
92 A
93 C
94 A
95 A
96 A
97 A
98 A
61 A
62 B
63 C
64 A
65 A
66 A
67 A
68 A
69 A
70 A
71 A
72 A
73 A
74 A
75 A
76 A
77 A
78 A
79 A
80 A
81 A
82 A
83 A
84 B
85 A
86 A
87 A
88 A
89 A
90 A
91 A
92 A
93 C
94 A
95 A
96 A
97 A
98 A
[0727] A＝小于0.3μM；B＝大于0.3μM并小于1μM；
[0728] C＝大于1μM并小于50μM。
[0729] 实施例113.LPA1趋化作用测定
[0730] 使用Neuroprobe System板(孔径为8μm，位点直径为5.7mm)测量A2058人类黑色素瘤细胞的趋化作用。在滤片位点涂覆20mM Hepes(pH 7.4)中的0.001％纤连蛋白(Sigma)并使其干燥。使A2058细胞血清饥饿24小时，然后用细胞剥离器收集并
6
再悬浮于含有0.1％无脂肪酸的牛血清白蛋白(BSA)的DMEM中至1×10/ml的浓度。将细
胞与等体积的测试化合物(2X)在含有0.1％无脂肪酸的BSA的DMEM中混合并于37℃培养
15分钟。将LPA(100nM，在含有0.1％无脂肪酸的BSA的DMEM中)或媒介物加入至下层的
各孔中且将50μl细胞混悬液/测试化合物混合物施加至ChemoTx板的上部分中。将各板在37℃培养3小时然后通过用PBS淋洗及刮擦由上部分移出细胞。干燥滤片，然后用HEMA
3染色系统(Fisher Scientific)对其进行染色。在590nM读取滤片的吸光度并使用Symyx Assay Explorer确定IC50。
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再悬浮于含有0.1％无脂肪酸的牛血清白蛋白(BSA)的DMEM中至1×10/ml的浓度。将细
胞与等体积的测试化合物(2X)在含有0.1％无脂肪酸的BSA的DMEM中混合并于37℃培养
15分钟。将LPA(100nM，在含有0.1％无脂肪酸的BSA的DMEM中)或媒介物加入至下层的
各孔中且将50μl细胞混悬液/测试化合物混合物施加至ChemoTx板的上部分中。将各板在37℃培养3小时然后通过用PBS淋洗及刮擦由上部分移出细胞。干燥滤片，然后用HEMA
3染色系统(Fisher Scientific)对其进行染色。在590nM读取滤片的吸光度并使用Symyx Assay Explorer确定IC50。
[0731] 在此实验中，化合物11、13、19、23、26、27、32、33、38、39、41、44、45、46、47、49、52、58、59、60、64、66、67、68、75、79、81、82、83、91、92和95抑制人A2058黑色素瘤细胞的LPA驱动的趋化作用(IC50小于100nM)。
[0732] 实施例114：在小鼠中博来霉素诱发的肺纤维化模型
[0733] 每个笼子圈养4只雌性C57Bl/6小鼠(Harlan，25-30g)，使其自由进食及饮水且在测试开始之前使其适应至少7天。在适应期之后，用异氟烷(5％，在100％O2中)轻微麻醉小鼠并经气管内滴注给药硫酸博来霉素(0.01-5U/kg，Henry Schein)(Cuzzocrea S等人Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.2007年5月；292(5)：L1095-104.Epub 2007年1月12日)。将小鼠放回其笼子中并在实验过程中每天进行监测。每天经口服、经腹腔内或皮下递送测试化合物或媒介物。给药途径及频率基于先前确定的药物动力学性质。在滴注博来霉素3天、7天、14天、21天或28天后，利用可吸入异氟烷处死所有动物。在处死后，用连接至1ml注射器的20号血管导管对小鼠进行插管。用盐水灌洗肺以获得支气管肺泡灌洗液(BALF)然后移出并固定于10％中性缓冲福尔马林(formalin)中以用于后续组织病理学分析。将BALF于800×g离心10分钟以使细胞沉淀且移出细胞上清液并于-80℃冷冻以使用DC蛋白测定试剂盒(Biorad，Hercules，CA.)进行后续蛋白分析及使用Sircol(Biocolor有限公司，UK)进行可溶性胶原分析。使用市售ELISA分析BALF的炎性、促纤维化及组织损伤生物标记(包括转化生长因子β1、透明质酸，金属蛋白酶-1、基质金属蛋白酶-7的组织抑制剂、结缔组织生长因子及乳酸脱氢酶活性)的浓度。将细胞沉淀重新悬浮于PBS中。然后使用Hemavet血液学系统(Drew Scientific，Wayne，PA.)获得总细胞计数并使用Shandon cytospin(Thermo Scientific，Waltham，MA.)确定差异细胞计数。使用苏木精(hematoxylin)和伊红(eosin)(H&E)及三色染色剂对肺组织进行染色并通过使用光学显微镜(放大10倍)进行半定量组织病理学评分(Ashcroft T.等人，J.Clin.Path.1988；41；
4，467-470)且通过使用光学显微镜对肺组织切片中的胶原进行计算机辅助的密度测定来确定肺纤维化。使用Graphpad prism对数据进行绘图并确定各组间的统计学差异。
4，467-470)且通过使用光学显微镜对肺组织切片中的胶原进行计算机辅助的密度测定来确定肺纤维化。使用Graphpad prism对数据进行绘图并确定各组间的统计学差异。
[0734] 在急性设定(3天)中，化合物19显著降低支气管肺泡灌洗液(BALF)中的总蛋白及胶原浓度。
[0735] 实施例115：小鼠四氯化碳(CCl4)诱发的肝纤维化模型
[0736] 每个笼子圈养4只雌性C57BL/6小鼠(Harlan，20-25g)，使其自由进食及饮水且在测试开始之前使其适应至少7天。在适应期后，小鼠经腹腔内注射接受于玉米油媒介物(100μL体积)中稀释的CCl4(1.0ml/kg体重)，一周两次，进行8周。(Higazi，A.A.等人，Clin Exp Immunol.2008年4月；152(1)：163-73.Epub 2008年2月14日)。对照小鼠仅接受等体积的玉米油媒介物。每天经口服、经腹腔内或皮下递送测试化合物或媒介物。在研究结束时(首次腹腔内注射CCl4后8周)，利用可吸入异氟烷处死小鼠并经心脏穿刺采集血液以用于ALT/AST水平的后续分析。收集肝，并将一半肝在-80℃冷冻并将另一半固定于10％中性缓冲福尔马林中以使用光学显微镜(放大10倍)进行肝纤维化的组织学评
估。使用Sircol(Biocolor有限公司，UK)分析肝组织匀浆的胶原水平。使用苏木精和伊红(H&E)及三色染色剂对固定的肝组织进行染色并通过使用光学显微镜对肝组织切片中的胶原进行计算机辅助的密度测定来确定肝纤维化。还使用市售ELISA分析血浆及肝组织裂解物的炎性、促纤维化及组织损伤生物标记(包括转化生长因子β1、透明质酸、金属蛋白酶-1、基质金属蛋白酶-7的组织抑制剂、结缔组织生长因子及乳酸脱氢酶活性)的浓度。
使用Graphpad prism对所得数据进行绘图并确定各组间的统计学差异。
估。使用Sircol(Biocolor有限公司，UK)分析肝组织匀浆的胶原水平。使用苏木精和伊红(H&E)及三色染色剂对固定的肝组织进行染色并通过使用光学显微镜对肝组织切片中的胶原进行计算机辅助的密度测定来确定肝纤维化。还使用市售ELISA分析血浆及肝组织裂解物的炎性、促纤维化及组织损伤生物标记(包括转化生长因子β1、透明质酸、金属蛋白酶-1、基质金属蛋白酶-7的组织抑制剂、结缔组织生长因子及乳酸脱氢酶活性)的浓度。
使用Graphpad prism对所得数据进行绘图并确定各组间的统计学差异。
[0737] 实施例116：小鼠静脉内LPA诱发的组胺释放
[0738] 利用小鼠静脉内LPA诱发的组胺释放模型确定LPA1及LPA3受体拮抗剂的体内功效。在静脉内LPA激发(300μg/小鼠，于0.1％FAF BSA中)之前30分钟至24小时，向雌性CD-1小鼠(体重为25-35克)给药10ml/kg体积的化合物(经腹腔内、皮下或口服)。
在LPA激发之后立即将小鼠放置于密闭Plexiglas室中并暴露于异氟烷达2分钟的时期。
将其取出，断头并将躯干血液采集至含有EDTA的管中。然后在4℃将血液以10,000 Xg离心10分钟。通过EIA确定血浆中的组胺浓度。通过质谱确定血浆中的药物浓度。通过非线性回归(Graphpad Prism)计算实现50％抑制血液组胺释放的剂量并将其作为ED50进行绘图。将与该剂量相关的血浆浓度作为EC50进行绘图。
在LPA激发之后立即将小鼠放置于密闭Plexiglas室中并暴露于异氟烷达2分钟的时期。
将其取出，断头并将躯干血液采集至含有EDTA的管中。然后在4℃将血液以10,000 Xg离心10分钟。通过EIA确定血浆中的组胺浓度。通过质谱确定血浆中的药物浓度。通过非线性回归(Graphpad Prism)计算实现50％抑制血液组胺释放的剂量并将其作为ED50进行绘图。将与该剂量相关的血浆浓度作为EC50进行绘图。
[0739] 实施例117：小鼠单侧输尿管梗阻肾纤维化模型
[0740] 每个笼子圈养4只雌性C57BL/6小鼠(Harlan，20-25g)，使其自由进食及饮水且在测试开始之前使其适应至少7天。在适应期之后，对小鼠实施单侧输尿管梗阻(UUO)手术或对左肾进行假手术(sham)。简单来说，进行纵向左上切口以暴露左肾。定位肾动脉并在动脉与输尿管之间穿过6/0丝线。使该线环绕输尿管并打结3次以确保完全结扎输尿管。将肾放回腹部，缝合腹肌并用U形钉闭合皮肤。将小鼠放回其笼子中并在实验过程中每天进行监测。每天经口服、经腹腔内或皮下递送测试化合物或媒介物。给药途径及频率基于先前确定的药物动力学性质。在UUO手术4天、8天或14天后，利用可吸入异氟烷处死所有动物。在经心脏穿刺采集处死动物的血液后，收集肾并将一半肾在-80℃冷冻并将另一半固定于10％中性缓冲福尔马林中以使用光学显微镜(放大10倍)进行肾纤维化的组织学评
估。使用Sircol(Biocolor有限公司，UK)分析肾组织匀浆的胶原水平。还使用苏木精和伊红(H&E)及三色染色剂对固定的肾组织进行染色并通过使用光学显微镜对肝组织切片中的胶原进行计算机辅助的密度测定及肾裂解物中的胶原内容物来确定肾纤维化。还使用市售ELISA分析血浆及肾组织裂解物的炎性、促纤维化及组织损伤生物标记(包括转化生长因子β1、透明质酸、金属蛋白酶-1的组织抑制剂及纤溶酶原激活物抑制剂-1)的浓度。
使用Graphpad prism对所得数据进行绘图并确定各组间的统计学差异。
估。使用Sircol(Biocolor有限公司，UK)分析肾组织匀浆的胶原水平。还使用苏木精和伊红(H&E)及三色染色剂对固定的肾组织进行染色并通过使用光学显微镜对肝组织切片中的胶原进行计算机辅助的密度测定及肾裂解物中的胶原内容物来确定肾纤维化。还使用市售ELISA分析血浆及肾组织裂解物的炎性、促纤维化及组织损伤生物标记(包括转化生长因子β1、透明质酸、金属蛋白酶-1的组织抑制剂及纤溶酶原激活物抑制剂-1)的浓度。
使用Graphpad prism对所得数据进行绘图并确定各组间的统计学差异。
[0741] 实施例118：患有特发性肺纤维化(IPF)的人类中的临床试验
[0742] 目的
[0743] 该研究的目的为评估与安慰剂相比用式(I)的化合物治疗患有特发性肺纤维化(IPF)的患者的功效及评估与安慰剂相比用式(I)的化合物治疗患有IPF的患者的安全性。
[0744] 主要结果变量为由基线至第72周预计的用力肺活量(FVC)的绝对变化(以百分比表示)。
[0745] 次要结果测量包括：重要IPF相关事件的复合结果；无进展存活；由基线至第72周预计的FVC绝对变化(以百分比表示)的分类评估；由基线至第72周呼吸急促变化；由基线至第72周肺的预计血红蛋白(Hb)校正的一氧化碳扩散量(DLco)的变化(以百分比表示)；由基线至第72周在6分钟步行测试(6MWT)期间的氧饱和度变化；由基线至第72
周高分辨率计算机断层扫描(HRCT)评估变化；由基线至第72周6MWT中的步行距离变化。
周高分辨率计算机断层扫描(HRCT)评估变化；由基线至第72周6MWT中的步行距离变化。
[0746] 标准
[0747] 适于该研究的患者包括那些满足下列选择标准的患者：诊断为IPF；年龄为40岁至80岁；FVC≥50％预计值；DLco≥35％预计值；FVC或DLco≤90％预计值；过去无改善；在6分钟内能步行150米且在补充供氧不大于6L/min时维持饱和度≥83％。
[0748] 若患者符合下列标准中的任意一种则其被排除在该研究之外：不能接受肺功能测试；出现显著阻塞性肺病或气道高反应性的迹象；依据研究者的临床意见，预期患者在随机化的72周内可能需要并适于肺移植；活性感染；肝病；在2年内可能导致死亡的癌症或其它医学病症；糖尿病；妊娠或泌乳；物质滥用；长QT综合征的个人或家族病史；其它IPF治疗；不能服用研究药物；其它IPF试验的戒断。
[0749] 对患者经口服给予安慰剂或一定量的式(I)的化合物(1mg/天-1000mg/天)。主要结果变量应为由基线至第72周预计的FVC的绝对变化(以百分比表示)。患者将由随机化的时间接受盲法研究(blinded study)治疗直至随机化的最后一名患者已经治疗72周为止。数据监督委员会(Data Monitoring Committee)(DMC)将周期性查看安全性及功效数据，以确保患者安全。
[0750] 在第72周后，符合疾病进展(Progression of Disease)(POD)定义的患者(该定义为预估的FVC的绝对下降百分比≥10％或预估的DLco的绝对下降百分比≥15％)除了适于接受盲法研究药物外，还适于接受认可的IPF疗法。允许的IPF疗法包括皮质激素、硫唑嘌呤、环磷酰胺及N-乙酰基-半胱氨酸疗法。
[0751] 实施例119：肠胃外药物组合物
[0752] 为制备适于通过注射(皮下、静脉内等)给药的肠胃外药物组合物，将100mg式(I)的化合物的水溶性盐溶于无菌水中，然后与10mL 0.9％无菌生理食盐水混合。将混合物混入适于通过注射给药的剂量单位形式中。
[0753] 在另一实施方案中，混合下述成分，形成可注射制剂：1.2g式(I)的化合物、2.0mL乙酸钠缓冲溶液(0.4M)、HCl(1N)或NaOH(1M)(适量加至适宜pH)、水(经蒸馏，无菌)(适量加至20mL)。合并除水以外的所有上述成分并搅拌且若需要可稍微加热。然后加入足量的水。
[0754] 实施例120：口服药物组合物
[0755] 为制备经口服递送的药物组合物，将100mg式(I)的化合物与750mg淀粉混合。将混合物混入适于口服给药的用于诸如硬明胶胶囊的口服剂量单位中。
[0756] 实施例121：经舌下(硬锭剂)药物组合物
[0757] 为制备口腔递送的药物组合物(诸如硬锭剂)，将100mg式(I)的化合物与420mg糖粉混合，所述糖粉混合有1.6mL淡玉米糖浆(light corn syrup)、2.4mL蒸馏水及0.42mL薄荷萃取物。将混合物轻轻共混并倒入模具中，形成适于口腔给药的锭剂。
[0758] 实施例122：快速崩解的舌下片剂
[0759] 通过将48.5wt％式(I)的化合物、44.5wt％微晶纤维素(KG-802)、5wt％低取代羟丙基纤维素(50μm)及2wt％硬脂酸镁混合来制备快速崩解舌下片剂。通过直接压片来制备片剂(AAPS PharmSciTech.2006；7(2)：E41)。使压制的片剂的总重量维持在150mg。通过使用三维手动混合器( BioengineeringAG，Switzerland)将所述量的式(I)的化合物与总量的微晶纤维素(MCC)及2/3量的低取代羟丙基纤维素(L-HPC)混合4.5分
钟来制备该制剂。在混合结束前30秒加入所有硬脂酸镁(MS)及剩余1/3量的L-HPC。
钟来制备该制剂。在混合结束前30秒加入所有硬脂酸镁(MS)及剩余1/3量的L-HPC。
[0760] 实施例123：吸入药物组合物
[0762] 实施例124：直肠凝胶药物组合物
[0763] 为制备直肠递送的药物组合物，将100mg式(I)的化合物与2.5g甲基纤维素(1500mPa)、100mg对羟基苯甲酸甲酯、5g甘油及100mL纯净水混合。然后将所得凝胶混合物混入适于直肠给药的直肠递送单元(诸如注射器)中。
[0764] 实施例125：局部凝胶药物组合物
[0765] 为制备药物局部凝胶组合物，将100mg式(I)的化合物与1.75g羟丙基纤维素、10mL丙二醇、10mL肉豆蔻酸异丙酯及100mL纯的醇USP混合。然后将所得凝胶混合物混入适于局部给药的容器(诸如管)中。
[0766] 实施例126：眼部溶液
[0767] 为制备药物眼部溶液组合物，将100mg式(I)的化合物与在100mL纯净水中的0.9g NaCl混合，并使用0.2微米过滤器进行过滤。然后将所得等渗溶液混入适于眼部给药的眼部递送单元(诸如滴眼剂容器)中。
[0768] 实施例127：鼻腔喷雾溶液
[0769] 为制备药物鼻腔喷雾溶液，将10g式(I)的化合物与30mL 0.05M磷酸盐缓冲液溶液(pH 4.4)混合。将溶液放置于鼻部给药器中，其设计以递送用于每次施用的100μl喷雾剂。
[0770] 本申请所述实施例及实施方案仅用于示例性目的且本领域技术人员所建议的各种修改或变化包括于本申请的主旨及范围内及随附权利要求的范围内。
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