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一种滴眼液及其制备方法和应用

阅读：995发布：2020-05-08

专利汇可以提供一种滴眼液及其制备方法和应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明公开了一种滴眼液，其制备原料包括如下组分：姜黄素、粘膜粘附性聚合物释药系统、注射用水以及药学上可接受的辅料，所述粘膜粘附性聚合物释药系统包括三七总苷和聚卡波非；其中，每100mL滴眼液中的姜黄素为0.001‑0.01g，所述姜黄素、三七总苷和聚卡波非的重量份比为姜黄素：三七总苷：聚卡波非＝1：0.3‑3：0.5‑2。本发明的滴眼液，具有良好的抑制眼部新生血管的功效，并且无刺激、安全。本发明还提供该滴眼液的制备方法和应用。，下面是一种滴眼液及其制备方法和应用专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种滴眼液，其特征在于所述滴眼液的制备原料包括如下组分：姜黄素、粘膜粘附性聚合物释药系统、注射用水以及药学上可接受的辅料，所述粘膜粘附性聚合物释药系统包括三七总苷和聚卡波非；其中，每100mL滴眼液中的姜黄素为0.001-0.01重量份，所述姜黄素、三七总苷和聚卡波非的重量份比为姜黄素：三七总苷：聚卡波非＝1：0.3-3：0.5-2；所述滴眼液用于抑制眼部新生血管及抑制眼部血栓形成。
2.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于：所述药学上可接受的辅料选自抑菌剂、增稠剂、pH调节剂、渗透压调节剂中的一种或两种以上的组合。
3.根据权利要求2所述的滴眼液，其特征在于：所述抑菌剂:姜黄素的重量比为0.02-
0.5:1。
4.根据权利要求2所述的滴眼液，其特征在于：所述抑菌剂为硫柳汞、季铵盐类、杜米芬、冼必泰、三氯叔丁醇、尼泊金类、三梨酸中任何一种或所述品种的任意组合。
5.根据权利要求2所述的滴眼液，其特征在于：所述增稠剂的用量与姜黄素的重量比为增稠剂:姜黄素＝0.1-1:1。
6.根据权利要求2所述的滴眼液，其特征在于：所述增稠剂为羟丙甲纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮中的任何一种或所述品种的任意组合。
7.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于：所述滴眼液的pH值为5.5-7.5。
8.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于：所述滴眼液的渗透压浓度为250-
350mOsmol/kg。
9.根据权利要求1-8任一项所述滴眼液，其在用于抑制眼部新生血管及抑制眼部血栓形成的应用。
10.根据权利要求1-8任一项所述滴眼液的制备方法，包括如下步骤：用适量注射用水溶解三七总苷和聚卡波非，然后加入姜黄素，得到液体A；然后将用适量的注射用水与药学上可接受的辅料进行混合均匀，过滤，得滤液，为液体B；然后再将液体A与液体B进行混合，加入其余注射用水，即得。

说明书全文

一种滴眼液及其制备方法和应用

技术领域

[0001] 本发明涉及医药领域，更具体地说，涉及一种滴眼液及其制备方法。

背景技术

[0002] 眼部新生血管性病变是致盲的主要原因之一，可见于多种眼底疾病，其确切的发病机制尚不完全清楚，新生血管的防治是临床治疗的关键和基础研究的核心问题。

[0003] 姜黄素作为姜黄发挥药理作用的一种最主要的有效活性成分,具有抗氧化作用、抗肿瘤作用、抗炎作用、抗病毒作用、抑制血管生成、保护肝肾等多种药理作用,且无明显毒副作用,具有较好的临床应用前景。对于眼部疾病而言，局部用药较之全身用药具有诸多好处。结膜下和玻璃体内注射用药可以在眼组织内达到有效的药物浓度，但眼内注射给药毕竟是一种创伤性的给药方法，多次重复注射给药会大大增加感染性眼内炎的发生率。对于姜黄素，虽然其有着良好的药物活性，但其难溶于水、且在自然状态下性质不稳定等特点，使得其生物利用度较低、需要大剂量的使用，增加了用药风险，使得其应用受到了很大的局限。

[0004] 对此，人们通过药物制剂技术，将姜黄素采用凝胶剂、纳米胶束等剂型，提升了生物利用度，延长了药物的释放时间，降低了用药风险。如：

[0005] 公开号为CN102176920A的发明专利申请文件，公开了一种姜黄素及用于治疗眼科疾病的方法，公开了一种由姜黄素、非离子表面活性剂、眼用药辅料制成的眼药水；能够提升姜黄素适应性差、生物利用度低的特点。

[0006] 公开号为CN104644550A的发明专利申请文件，公开了一种姜黄素纳米胶束滴眼液及其制备方法和应用，其采用姜黄素、壳聚糖纳米胶束药物载体、表面活性剂、助表面活性剂、药用纯净水制得的眼药水，提升了药物稳定性和生物利用度。

[0007] 公开号为CN105030669A的发明专利申请文件，公开了一种姜黄素滴眼液及其制备方法，糖尿病引发的角膜类疾病，其由姜黄素、防腐剂、等渗剂、药用辅料、线粒体靶向修饰剂、稳定剂制成，具有良好的稳定性。

[0008] 上述发明虽然解决了姜黄素滴眼液不稳定和生物利用度低的问题，但在抑制眼部新生血管及并发症方面并未披露相关的功效，同时单纯的姜黄素应用在抑制新生血管的作用方面效率有所欠缺。

发明内容

[0009] 针对现有姜黄素滴眼液在抑制新生血管应用及效率不高的问题，本发明的目的在于提供一种能够很好的抑制眼部新生血管、毒副作用小的滴眼液，同时本发明还提供该滴眼液的制备方法和应用。

[0010] 一种滴眼液，其制备原料包括如下组分：姜黄素、粘膜粘附性聚合物释药系统、注射用水以及药学上可接受的辅料，所述粘膜粘附性聚合物释药系统包括三七总苷和聚卡波非；其中，每100mL滴眼液中的姜黄素为0.001-0.01g，所述姜黄素、三七总苷和聚卡波非的重量份比为姜黄素：三七总苷：聚卡波非＝1：0.3-3：0.5-2。

[0011] 本发明还提供该滴眼液的制备方法，包括如下步骤：用适量注射用水溶解三七总苷和聚卡波非，然后加入姜黄素，得到液体A；然后将用适量的注射用水与药学上可接受的辅料进行混合均匀，过滤，得滤液，为液体B；然后再将液体A与液体B进行混合，加入其余注射用水，即得。

[0012] 本发明的滴眼液，可以用于抑制眼部新生血管及抑制眼部血栓形成。

[0013] 本发明的滴眼液，以姜黄素为主要药效原料，以三七总苷和聚卡波非作为粘膜粘附性聚合物释药系统，可以将水和活性分子姜黄素包埋在其中，形成稳定的水性凝胶状滴眼液，解决姜黄素在单纯水溶液中溶解性和稳定性差的问题；此外，三七总苷为三七的主要有效成分，具有活血祛瘀，通脉活络的功效，能抑制血小板聚集和增加脑血流量，可用于脑血管后遗症，视网膜中央静脉阻塞，眼前房出血等，将其用于制备姜黄素眼用制剂，能够增强姜黄素的抑制新生血管的效果；同时，本发明的滴眼液，眼部穿透力强，毒副作用小，用于增加视神经血流量，抑制新生血管和血栓的形成，能够用于辅助治疗白内障等眼部疾病；此外，制备方法简单，便于工业化生产应用。

具体实施方式

[0014] 一种滴眼液，其制备原料包括如下组分：姜黄素、粘膜粘附性聚合物释药系统、注射用水以及药学上可接受的辅料，所述粘膜粘附性聚合物释药系统包括三七总苷和聚卡波非；其中，每100mL滴眼液中的姜黄素为0.001-0.01g，所述姜黄素、三七总苷和聚卡波非的重量份比为姜黄素：三七总苷：聚卡波非＝1：0.3-3：0.5-2。

[0015] 姜黄素，是从姜科、天南星科中的一些植物的根茎中提取的一种化学成分，是植物界很稀少的具有二酮的色素，为二酮类化合物。对于本发明中的姜黄素，既可以从植物中提取，也可以通过工业合成获得。

[0016] 三七总苷，又名三七总皂苷，三七提取的活性有效成份，具有活血化瘀、通脉活络的效果。

[0017] 聚卡波非，CAS号为9003-97-8，非具有显著的吸水能力和保水性。

[0018] 对于药学上可接受的辅料，可以为能够应用于滴眼液的各种药物辅料，如抑菌剂、增稠剂、pH调节剂、渗透压调节剂，在实际中可选择一种辅料或两种以上的辅料组合。

[0019] 其中，所述抑菌剂与姜黄素的重量比例为抑菌剂:姜黄素＝0.02-0.5:1。抑菌剂可以为能够在滴眼液上应用的各种抑菌剂及其组合，如所述抑菌剂为硫柳汞、季铵盐类、杜米芬、冼必泰、三氯叔丁醇、尼泊金类、三梨酸中任何一种或所述品种的任意组合。

[0020] 其中，增稠剂与姜黄素的重量比表示为，增稠剂:姜黄素＝0.1-1:1，增稠剂可以为能够在滴眼液上应用的各种增稠剂及其组合；如所述增稠剂为羟丙甲纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮中的任何一种或所述品种的任意组合。

[0021] 为了适应眼部环境，所述滴眼液的pH值为5.5-7.5；该pH值可以通过可应用于滴眼液的各种pH值调节剂及其组合进行调节，如选用氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸掾酸、硼酸、硼砂中的一种或两种以上的组合。

[0022] 为了适应眼部环境，降低刺激和促进药物的吸收和释放，所述滴眼液的渗透压浓度为250-350mOsmol/kg；该渗透压浓度可以通过可应用于滴眼液的各种渗透压浓度调节剂及其组合进行调节，如选用氯化钠和/或甘露醇。

[0023] 本发明还提供该滴眼液的制备方法，可以采用现有的各种制备滴眼液的制备工艺；现列举一种制备方法，包括如下步骤：用适量注射用水溶解三七总苷和聚卡波非，然后加入姜黄素，得到液体A；然后将用适量的注射用水与药学上可接受的辅料进行混合均匀，过滤，得滤液，为液体B；然后再将液体A与液体B进行混合，加入其余注射用水，即得。该方法中的适量，是指能够对加入注射用水中的物质形成溶液或混悬液即可，对量并无具体限制。

[0024] 本发明的滴眼液，可以用于抑制眼部新生血管及抑制眼部血栓形成，也可以用于辅助治疗白内障等眼部疾病。

[0025] 下面，结合具体实施方式，对本发明做进一步描述：

[0026] 实施例1-3

[0027] 表1：实施例1-3滴眼液配方表

[0028]

[0029] 按本发明技术方案，配制姜黄素滴眼液可选用的辅料品种不限于上表所列品种，还可以有以下多种选择：

[0030] 如抑菌剂，可以使用药剂学上所称的任何抑菌剂，其用量按药剂学上常规剂量。如，①0.002％-0.005％硫柳汞；②季铵盐类(包括苯扎氯铵、苯扎溴铵)、杜米芬、冼必泰等，有效浓度为0.002％-0.01％；③醇类，常用0.3-0.6％三氯叔丁醇；④尼泊金类，常用0.03-
0.06％羟苯乙酯；⑤酸类，如0.01-0.08％三梨酸。以上各物质浓度均为容积-重量百分比，即每百毫升含有克数。

[0031] 增稠剂：可以采用药剂学上常用的增稠剂，如羟丙甲纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等的任何一种或所述品种的任意组合，可采用不同聚合度，最终使滴眼液达到合适黏度。

[0032] 使用pH调节剂调节成品滴眼液的pH值为5.5-7.5；所述pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸掾酸、硼酸、硼砂中的任何一种或所述品种的任意组合。

[0033] 制备方法为：用适量注射用水溶解三七总苷和聚卡波非，然后加入姜黄素溶解；将增稠剂用注射用水使其分散放冷，另用注射用水溶解pH调节剂、渗透压调节剂、抑菌剂，搅匀过滤，合并二液，再加入已溶解好的姜黄素溶液，加注射用水至全量，过滤，分装；然后使用pH调节剂调节成品滴眼液的pH值为5.5-7.5，即得。

[0034] 实验例1姜黄素滴眼液的稳定性试验

[0035] 加速试验：采用按本发明实施例2方法制备的0.005％姜黄素滴眼液在市售包装条件下，放入恒温恒湿箱，在温度40℃±2℃、相对湿度25％±5％的条件下放置，分别于第1、2、3、6个月按时取样，照质量标准草案进行测定。结果见表2：

[0036] 表2：加速试验数据表

[0037]

[0038] 长期试验：采用按本发明实施例2方法制备的0.005％姜黄素滴眼液在市售包装条件下，放入恒温恒湿箱，在温度25℃±2℃、相对湿度40％±5％的条件下放置，分别于第3、6、9、12、18个月按时取样，照质量标准草案进行测定。测定结果与0月测定结果比较，结果见表3。

[0039] 表3：长期实验数据表

[0040]

[0041] 结果表明：性状无变化，可见异物符合规定；有关物质检查中，有关物质含量无明显增长的趋势，未出现其他杂质，含量测定、pH值检查结果均无明显变化，无菌进行考察，均无菌生长，说明本发明提供的姜黄素滴眼液稳定性好。本发明其他实例产品也进行了相同的试验，并得到相同趋势的试验结果，受篇幅所限不再一一列举。

[0042] 实验例2姜黄素滴眼液的药代动力学试验

[0043] 采用按本发明实施例2方法制备的0.005％姜黄素滴眼液做眼部应用的药代动力学试验，同时制备不含三七总苷的姜黄素滴眼液(其他成分及含量与例2相同)，以及三七总苷滴眼液(除不含姜黄素，其他成分及含量与例2相同)。

[0044] 以健康新西兰兔(雌雄各半)为实验动物，分别在单次给药后和多次给药后进行房水检测。

[0045] 单次给药：分别于给药后20、40、60、80、100、120、150、210、270、360、480min抽取房水30μl检测；

[0046] 多次给药为连续给药7天，每天给药4次，每6小时一次。分别在第6天最后1次给药前、第7天第1次和第2次给药前取房水30μl检测；分别于第7天第3次给药后20、40、60、80、100、120、150、210、270、360、480min抽取房水30μl检测，房水样品经LC-MS测定。

[0047] 表4：新西兰兔眼部单剂量给予姜黄素滴眼液(含缓释剂)、姜黄素滴眼液(不含缓释剂)主要药代动力学参数(以姜黄素计)

[0048]

[0049]

[0050] 单剂量给药后用气体栓塞方法处死动物，然后用刀片刮除角膜上皮，生理盐水冲洗结膜囊，抽取房水，用棉签吸干结膜囊的水分，用显微剪取部分球结膜、角膜、虹膜、视网膜、玻璃体和巩膜，然后用生理盐水冲洗，滤纸吸干水分后放在1.5ml试管中，盖上盖子，尽快放在电子天平称重，然后转移到8ml玻璃试管中，加二氯甲烷5ml，用显微剪充分粉碎组织。用离心机离心10分钟后，取底层二氯甲烷4.5ml于另一试管中，用氮气吹干。封闭试管口，于4℃保存。对照眼用同样的方法处理。

[0051] 实验表明，姜黄素广泛分布于眼内各主要组织，以结膜、角膜及虹膜中浓度最高。姜黄素滴眼液单剂量给药后眼部主要组织的分布浓度见表2。

[0052] 表5：新西兰兔给予姜黄素滴眼液(含缓释剂)单剂量给药后眼部主要组织的分布浓度

[0053]

[0054]

[0055] 表6：新西兰兔给予姜黄素滴眼液(不含缓释剂)单剂量给药后眼部主要组织姜黄素的分布浓度

[0056]组织 60min 120min 240min
结膜(μg/g) 154.20±46.11 113.52±39.46 89.11±37.27
角膜(μg/g) 113.55±60.44 106.20±47.60 87.44±21.44
虹膜(μg/g) 57.50±26.61 40.22±24.50 27.11±17.54
视网膜(μg/g) 21.21±10.97 13.54±7.21 5.67±2.38
玻璃体(μg/g) 4.04±2.20 3.60±2.11 2.11±1.40
巩膜(μg/g) 35.23±19.68 27.92±10.87 19.25±10.11

[0057] 研究结果表明，应用按本发明方法制备的含缓释剂的姜黄素滴眼液，眼内各主要组织内的姜黄素浓度都比较高，尤其以结膜、角膜及虹膜中浓度最高，均优于不含缓释剂的姜黄素滴眼液，说明缓释剂的添加提高了姜黄素的眼内浓度，使药物能迅速抵达眼底达到有效浓度，抑制新生血管，辅助治疗白内障等眼部疾病。

[0058] 实验例3姜黄素滴眼液对抑制兔角膜新生血管形成的试验研究

[0059] 采用本发明实施例1-3方法制备的0.001％、0.005％、0.01％姜黄素滴眼液做眼部应用的药效学研究试验，同时制备不含缓释剂的姜黄素滴眼液(其他成分及含量与实施例3相同)，以及三七总苷滴眼液(除不含姜黄素，其他成分及含量与实施例3相同)进行药效学实验。

[0060] 健康成年新西兰兔28只，随机分为7组，每组4只。分别为正常组、模型对照组、实施例1-3组，姜黄素滴眼液组(不含缓释剂)、三七总苷滴眼液组。制备兔角膜新生血管模型：用氯胺酮肌肉注射诱导全身麻醉，开睑器开睑，将0.9cm圆形滤纸浸泡在1mol/L NaOH溶液中20s取出，将滤纸片覆盖在兔角膜中央，30s后取下滤纸片，立即用生理盐水冲洗烧伤区及结膜囊。造模成功后，角膜浅层水肿，混浊明显，角膜呈磨玻璃状，角膜实质较深层也受损伤，虹膜隐约可见。伤后局部滴氯霉素滴眼液预防感染。造模后，正常组及模型对照组大鼠用纯化水滴眼，一天3次，每次2滴；各眼用滴眼液滴眼一天3次，每次2滴。

[0061] 于造模后第3，7，14天对兔眼用裂隙灯观察、照相，计算角膜新生血管生长面积：S＝C/12*3.1416*[r-(r-l)],S为角膜新生血管面积，C为角膜血管网所占的圆周数，l为新生血管的生长长度，r为角膜半径。病理检查：末次取下角膜组织用甲醛液固定，免疫组织化学染色检测血管内皮生长因子的表达。

[0062] 表7姜黄素滴眼液对兔碱烧伤后不同时间点角膜新生血管长度比较

[0063]

[0064] 与正常组比较，**P<0.01，*P<0.05；与模型组比较，##P<0.01，#P<0.05[0065] 表8姜黄素滴眼液对兔碱烧伤后不同时间点角膜新生血管面积比较

[0066]

[0067] 与正常组比较，**P<0.01，*P<0.05；与模型组比较，##P<0.01，#P<0.05[0068] 正常对照组、模型对照组角膜新生血管长入灼烧区，新生血管生长趋缓；实施列1～3组呈剂量依赖性关系，新生血管密度随剂量升高，逐渐变稀疏，均较正常对照组、模型对照组短。

[0069] 正常对照组、模型对照组角膜上皮全层血管内皮生长因子阳性表达，基质层及新生血管内皮细胞胞浆中有血管内皮生长因子表达，炎症细胞胞核周围有血管内皮生长因子表达。实施列1-3组呈剂量依赖性关系，均可见上皮表达均减弱，基质层及小血管周围表达减弱。

[0070] 结果表明，本发明所制备的姜黄素滴眼液能有效抑制角膜碱烧伤后VEGF的表达从而有效地抑制角膜新生血管的发生。

[0071] 本发明其他实例产品也进行了相同的试验，并得到相同的试验结果，受篇幅所限不再一一列举。

[0072] 实验例4不同浓度的姜黄素滴眼液眼部刺激性测试

[0073] 采用本发明实施例1-3方法制备的0.001％、0.005％、0.01％进行眼部刺激性试验。

[0074] 健康新西兰兔(雌雄各半)24只，实验前24h检查动物双眼，选取眼部正常，无炎症、无缺陷、无陈旧性的角膜损伤动物进行试验。采用同体左右测自身对比法，左眼分别滴入各实施例0.1mL，阴性组左眼给予等体积0.9％氯化钠注射液，右眼均滴入等体积的0.9％氯化钠注射液。每日4次，连续给药7天。每天第一次给药前及第7天末次给药后1、2、4、24、48和72小时均对兔双眼进行荧光素钠染色，观察眼角膜、虹膜和结膜刺激反应情况，每个观察时间点的评分均值为动物左眼的角膜、虹膜、结膜的总积分除以6例动物数所得。按眼刺激分值标准表进行评分，见表9-10。

[0075] 表9眼刺激反应评分表

[0076]

[0077]

[0078] 表10眼刺激性评价标准表

[0079] 分值评价0-3 无刺激性
4-8 轻度刺激性
9-12 中度刺激性
13-16 重度刺激性

[0080] 结论：眼刺激试验结果表明，实施例1-3连续用药7天未见明显刺激性反应，停药后未见明显异常改变。根据眼刺激性评价标准，实施例1眼刺激性综合平均分值最高为0.67(D7)，实施例2眼刺激性综合平均分值最高为0.83(D7)，实施例3眼刺激性综合平均分值最高为0.50(D7)，均属于无刺激性。结果表明本发明的滴眼液连续用药没有明显刺激性。

[0081] 对本领域的技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，做出其它各种相应的改变以及形变，而所有的这些改变以及形变都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。

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