苦蘵中睡茄内酯提取物在制备预防或治疗非酒精性脂肪性肝病的药物中应用
阅读：561发布：2020-05-11
专利汇可以提供苦蘵中睡茄内酯提取物在制备预防或治疗非酒精性脂肪性肝病的药物中应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 属于医药及保健品领域，具体涉及苦蘵中睡茄内酯提取物在制备防治非酒精性脂肪肝病药物或保健品中应用。在MCD饮食诱导的NASH模型中，睡茄内酯提取物能够抑制肝脏脂肪变性，降低 血浆 中ALT、和/或AST，以及肝组织中的TG、和/或TC，对NASH的发生发展具有一定的 预防 和 治疗 作用。在化学诱导剂所致肝损伤动物模型中，睡茄内酯提取物具有良好的肝损伤保护作用和抗肝 纤维 化活性。本发明所述睡茄内酯提取物，具有效果突出，安全性较高，有望发展成为治疗和预防非酒精性脂肪性肝病，以及肝损伤保护、抗肝纤维化的有效药物。，下面是苦蘵中睡茄内酯提取物在制备预防或治疗非酒精性脂肪性肝病的药物中应用专利的具体信息内容。
1.苦蘵中睡茄内酯提取物在制备预防或治疗非酒精性脂肪性肝病的药物或保健品中应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述的苦蘵中睡茄内酯提取物包含Physalin B、Physalin D、Physalin F、Physalin I和Physalin H任意两种或两种以上的混合物。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于按重量份计：所述的苦蘵中睡茄内酯提取物为Physalin B 0.1-100份、Physalin D 0.1-100份、Physalin F 0.1-100份、Physalin I
0.1-100份和Physalin H 0.1-100份的混合物。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的应用，其特征在于所述的苦蘵中睡茄内酯提取物为苦蘵中睡茄内酯提取物与药学上可接受的辅料组成药物组合物。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于苦蘵中睡茄内酯提取物制成口服剂型和非口服剂型；所述口服剂型为片剂、胶囊、散剂或颗粒。
苦蘵中睡茄内酯提取物在制备预防或治疗非酒精性脂肪性肝
病的药物中应用
技术领域：
[0001] 本发明属于医药领域，涉及苦蘵中睡茄内酯提取物在制备防治非酒精性脂肪性肝病药物或保健品中应用。背景技术：
[0002] 非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一种与胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤。NAFLD的发病人数及影响范围已超过病毒性肝炎，成为影响我国青少年及成年最常见肝病之一。NAFLD的疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)、肝纤维化(liver fibrosis)、肝硬化(liver cirrhosis)和肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)。NASH是NAFLD的进展期，约10-20％的NASH患者可进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。NASH的主要特点是炎症及纤维化的产生，可伴有细胞损伤、炎性细胞浸润及肝细胞气球样变，最终引发肝硬化及肝细胞癌。随着NASH发病率的增加，由NASH所致肝癌(NASH-HCC)的发病率已经悄然上升，很多患者常在未出现肝硬化前就已出现肝癌。到目前为止，还没有任何药物被批准用于治疗NASH。
[0003] NAFLD是一复杂的、系统性的代谢性疾病，主要病理机制为胰岛素抵抗及其继发的糖、脂代谢紊乱。鉴于NAFLD的复杂多因素病理特点，具有多途径药理作用特点的中医药对其治疗中体现出了较大优势。国内一些中成药壳脂胶囊、当飞利肝宁、强肝胶囊、化滞柔肝颗粒、三七脂肝丸已用于NAFLD临床治疗，但这些药物多来源于传统中药复方，存在着物质基础尚不明晰、制剂质量可控性、稳定性困难的问题。
[0004] 苦蘵(Physalis angulata L.)为茄科酸浆属植物，其功能主治清热，利尿，解毒。治感冒，肺热咳嗽，咽喉肿痛，龈肿，湿热黄疸，痢疾，水肿，热淋，天疱疮，疔疮。临床多用于治疗黄疸，慢性气管炎和细菌性痢疾。睡茄内酯类化合物为该植物主要有效活性成分。
[0005] 近年来，本实验室利用已构建的基于胆固醇7-羟化酶CYP7A1启动子药物筛选靶标的抗非酒精性脂肪性肝病药物细胞筛选模型，对睡茄内酯提取物调控CYP7A1活性进行研究，发现该类提取物对CYP7A1启动子具有不同程度的抑制作用，表明该类提取物具有潜在的抗非酒精性脂肪性肝病活性。本实验室对其抗非酒精性脂肪性肝病作用进行了深入地研究，并在考察提取物安全性的基础上，从体内动物模型中进一步验证了睡茄内酯提取物对MCD饮食诱导的NASH模型以及化学诱导剂CCl4所致肝损伤的保护作用。本实验研究所述睡茄内酯提取物的抗NASH作用以及肝损伤保护作用，迄今尚未见有国内外的相关报道。发明内容：
[0006] 本发明提供了苦蘵中睡茄内酯部的制备方法以及在防治非酒精性脂肪性肝病以及肝损伤保护、抗肝纤维化药物或保健品中的应用。
[0007] 苦蘵中睡茄内酯提取物在制备预防或治疗非酒精性脂肪性肝病的药物或保健品中应用。
[0008] 所述的应用，其特征在于所述的苦蘵中睡茄内酯提取物包含Physalin B、Physalin D、Physalin F、Physalin I和Physalin H任意两种或两种以上的混合物。
[0009] 所述的应用，其特征在于按重量份计：所述的苦蘵中睡茄内酯提取物为Physalin B 0.1-100份、Physalin D 0.1-100份、Physalin F 0.1-100份、Physalin I0.1-100份和Physalin H 0.1-100份的混合物。
[0010] 所述的应用，其特征在于所述的苦蘵中睡茄内酯提取物为苦蘵中睡茄内酯提取物与药学上可接受的辅料组成药物组合物。
[0011] 所述的应用，其特征在于苦蘵中睡茄内酯提取物制成口服剂型和非口服剂型；所述口服剂型为片剂、胶囊、散剂或颗粒。
[0012] 本发明的苦蘵中睡茄内酯提取物的制备方法具体步骤如下：
[0013] 干燥的苦蘵药材粉碎后用95％乙醇回流提取三次，每次3小时。过滤且合并滤液后50℃减压浓缩至干。将得到的浸膏以2:1的比例(D 101大孔树脂填料重量：浓缩物重量)上样，依次以20％、80％和100％乙醇浓度梯度经D101大孔树脂层析纯化，收集80％乙醇洗脱液减压浓缩至干得到苦蘵中睡茄内酯提取物。通过与Physalin类化合物标准品对比经HPLC-DAD确定了主要成分的结构，并且通测定了主要Physalin类化合物的含量。
[0014] 本发明以胆固醇7-羟化酶CYP7A1启动子作为药物筛选靶标，将CYP7A1荧光素酶质粒pGL4.17-CYP7A1与Renailla质粒共转染人正常肝细胞LO2，利用双荧光素酶报告系统发现睡茄内酯提取物对CYP7A1启动子具有不同程度的抑制作用。为进一步评价化合物在体内治疗非酒精性脂肪性肝病的药效，本发明首先采用600mg/kg剂量对睡茄内酯提取物进行毒性评价，给药14天后，小鼠体重无明显下降，无肝毒性，且无中毒迹象及死亡发生，表明药物安全性较高，这不仅为化合物体内药效学评价提供了依据，也为该类化合物开发成为药物或保健品奠定了基础。本发明体内药效学实验，首先是以MCD饮食诱导的NASH模型，评价睡茄内酯提取物的体内抗NASH作用。肝组织病理切片染色结果表明，与模型组相比，睡茄内酯提取物给药组小鼠肝细胞脂肪堆积和炎症细胞浸润情况得到明显改善；血浆中的ALT、AST活性，以及肝脏中的TC、TG的含量明显低于模型组。上述结果表明，睡茄内酯提取物可以预防MCD饮食诱导的肝脏脂肪变性和氧化应激损伤，对NASH的发生发展具有一定预防和治疗作用。与此同时本发明还利用化学诱导剂CCL4诱导肝损伤模型，评价睡茄内酯提取物对肝损伤保护作用。肝组织病理切片染色结果表明，睡茄内酯提取物能缓解CCL4诱导的肝损伤，改善模型组小鼠肝功能和肝脏病理改变，降低肝纤维化的程度，延缓肝纤维化的发生和发展。
[0015] 本发明用于非酒精性脂肪性肝炎、肝损伤保护和肝纤维化防治时，睡茄内酯提取物口服或非口服给药均属安全有效的。口服用药可以制成任何常规剂型，如片剂、胶囊、散剂、颗粒等；非口服用药，可制成注射液针剂等。
[0016] 本发明所述睡茄内酯提取物给药剂量，可根据给药方式、患病程度、患者年龄，有无既往病史等因素综合考虑进行调整。
[0018] 图1-苦蘵中睡茄内酯提取物液相图；
[0019] 图2-睡茄内酯提取物对胆固醇7-羟化酶CYP7A1启动子活性的抑制作用；其中：*p<0.05，**p<0.01与对照组(给药浓度为零)相比。
[0020] 图3-睡茄内酯提取物对小鼠脏器毒性的影响；
[0021] 图4-睡茄内酯提取物对MCD饮食诱导的NASH模型小鼠肝组织切片HE染色结果；
[0022] 其中：A为对照组(喂食模型对照MCS饮食)小鼠肝脏组织切片HE染色结果；B为NASH模型组(喂食MCD饮食)小鼠肝脏组织切片HE染色结果；C-E为睡茄内酯提取物(7.5、15、30mg/kg)给药组小鼠肝脏组织切片HE染色结果。
[0023] 图5-睡茄内酯提取物对MCD饮食诱导的NASH模型小鼠肝组织切片油红O染色结果；其中：A为对照组(喂食模型对照MCS饮食)小鼠肝脏组织切片油红O染色结果；B为NASH模型组(喂食MCD饮食)小鼠肝脏组织切片油红O染色结果；C-E为睡茄内酯提取物(7.5、15、30mg/kg)给药组小鼠肝脏组织切片油红O染色结果。图6-睡茄内酯提取物对CCl4所致肝损伤的病理变化影响；其中：A为对照组(未加CCl4)小鼠肝脏组织切片HE染色结果；B为CCl4模型组小鼠肝脏组织切片HE染色结果；C-E为睡茄内酯提取物(2.5、5、10mg/kg)给药组小鼠肝脏组织切片HE染色结果。
[0024] 图7-睡茄内酯提取物对CCl4模型小鼠肝纤维化程度的影响；其中：A为对照组(未加CCl4)小鼠肝脏组织切片Sirius red染色结果；B为CCl4模型组小鼠肝脏组织切片Sirius red染色结果；C-E为睡茄内酯提取物(2.5、5、10mg/kg)给药组小鼠肝脏组织切片Sirius red染色结果。
[0025] 图8-睡茄内酯提取物对CCl4模型小鼠血清中谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)水平的影响，其中A为ALT活性水平的检测，B为AST活性水平的检测；其中：*p<0.05,**p<0.01，***p<0.001分别与模型组相比。
具体实施方式
[0026] 下面结合附图和实施例对本发明进行详细描述，但所述内容是对本发明的解释而不是限定。
[0027] 实施例1苦蘵中睡茄内酯的提取制备与定性分析
[0028] 1、苦蘵中睡茄内酯的提取与制备
[0029] 苦蘵干燥药材5kg粉碎后用20L 95％乙醇回流提取三次，每次3小时，过滤后合并滤液50℃减压浓缩至干，得到440g浸膏。将浸膏以2:1的比例(D 101大孔树脂填料重量：浓缩物重量)上样，依次以20％、80％和100％乙醇浓度梯度经D101大孔树脂层析纯化，每个浓度洗脱8个柱体积，收集80％乙醇洗脱液于50℃减压浓缩至干得到苦蘵中睡茄内酯提取物(225g)。
[0030] 2、苦蘵中睡茄内酯提取物的定性分析
[0031] 对照品Physalin B、Physalin D、Physalin F、Physalin I和Physalin H均由本研究自制，纯度>95％,具体结构如下：
[0032]
[0033] (1)色谱条件：ZORBAX SB-C18柱(4.6×250mm,5μm)，柱温25℃，流速为1.0mL/min，波长扫描范围为200-400nm，检测波长为230nm，进样量10μL，流动相为乙腈(A)和去离子水(B)，梯度洗脱程序：0-30min，20-70％A。
[0034] (2)供试品的制备：
[0035] 20.2314mg干燥的苦蘵睡茄内酯提取物置于10ml容量瓶中，加乙腈稀释至刻度并摇匀，既得供试品溶液。
[0036] (3)标准品的制备
[0037] 精密称取各对照品，加乙腈配置成分别含Physalin B 0.1862mg/ml、Physalin D 0.1338mg/ml、Physalin F 0.0872mg/ml、Physalin I 0.0856mg/ml、PhysalinH 0.0899mg/ml的对照品溶液。
[0038] (4)结果分析：
[0039] 通过对比睡茄内酯类化合物的紫外吸收，可判断本研究所提取的80％乙醇洗脱液中主要为睡茄内酯类化合物。此外，通过与标准品的对照，苦蘵中睡茄内酯提取物主要包含Physalin B、Physalin D、Physalin F、Physalin I和Physalin H五个physalin类睡茄内酯类化合物(图1)，其中，Physalin B为最主要成分。此外，通过测定出各个化合物的含量(重量百分比)分别是Physalin B为16.50％、Physalin D为10.95％、Physalin F为7.85％、Physalin I为8.08％和Physalin H为8.20％。
[0040] 以下实施例所述的睡茄内酯提取物为实施例1制备获得。
[0041] 实施例2双荧光素酶报告系统检测睡茄内酯提取物抑制胆固醇7-羟化酶CYP7A1启动子活性试验
[0042] 在37℃，5％CO2条件下，用含10％胎牛血清的DMEM培养基(Gibco)培养人正常肝细胞L02。待细胞汇合度约95％后，以每孔2×104个细胞铺于96孔白板。待细胞汇合度约90％，换成不含胎牛血清的DMEM培养基(Gibco)无血清培养24h，用Lipo2000将pGL4.17-CYP7A1与Renailla质粒共转染L02细胞，转染6h后加入睡茄内酯提取物，每组实验设至少3个复孔，继续培养24h。按照Dual-GloTM Luciferase Assay System说明书操作步骤，吸弃培养基，PBS漂洗一遍。加入1x PLB 20μL/孔，裂解细胞(15min内)，加入荧光素酶底物50μL/孔进行检测，加入终止反应液50μL/孔进行检测。结果显示，随着睡茄内酯提取物可抑制CYP7A1启动子的活性(图2)。
[0043] 实施例3C57小鼠毒性试验
[0044] 将8只C57BL/6小鼠随机分为对照组、睡茄内酯提取物给药组，每组4只。睡茄内酯提取物给药组灌胃给药600mg/kg(对照组给0.5％CMC-Na)，连续观察14天，每天记录小鼠体重，身体状况(如呼吸是否急促、皮肤是否出现出血点等)以及是否有死亡。14天后处死小鼠。结果显示(见图3)，给药14天后小鼠体重无明显下降，观察脏器病理染色，且无中毒迹象及死亡发生，表明药物安全性较高。
[0045] 实施例4MCD诱导的NASH模型
[0046] 将25只雄性C57BL/6小鼠随机平均分为正常对照组、模型组、模型灌胃低剂量组、中剂量组、高剂量组。正常对照组小鼠喂食蛋氨酸胆碱正常含量饲料(MCS)，模型组、模型灌胃睡茄内酯提取物组喂食蛋氨酸和胆碱缺乏饲料(MCD)。造模期间灌胃，灌胃体积按10mL/kg计算。模型灌胃睡茄内酯提取物低剂量组给药剂量7.5mg/kg，模型灌胃睡茄内酯提取物中剂量组给药剂量15mg/kg，模型灌胃睡茄内酯提取物高剂量组给药剂量30mg/kg，正常组对照组和模型组灌胃0.5％CMC-Na。小鼠饲养四周，禁食不禁水12h后取血处死，摘除肝组织，清洗擦干后分装。取适当大小小鼠肝脏放入4％多聚甲醛溶液中，做肝脏组织病理学检测；剩余肝脏为生化指标检测组，置于液氮中后放于-80℃保存。血液在常温下放置1h后，4000rpm,4℃离心10min，取上层血清分装、-80℃保存。HE染色结果显示，睡茄内酯提取物给药组与NASH模型组相比，肝损伤程度得到改善，肝脏脂肪堆积明显减轻，坏死细胞和炎症细胞减少，且高剂量给药组相对于中剂量、低剂量给药组预防效果更显著(图4)。表明，睡茄内酯提取物具有肝损伤保护作用。
[0047] 实施例5睡茄内酯提取物对NASH模型小鼠肝脏脂肪变性、脂质沉积的影响。
[0048] 运用肝组织切片染色的方法判断肝脏的脂肪堆积，图5为油红O染色结果，图中，可以清晰的观察到模型组中严重的脂肪堆积，而给药组小鼠肝中脂肪堆积情况呈现剂量依赖性的减轻。
[0049] 实施例6睡茄内酯提取物对NASH模型小鼠血清肝功能的影响。
[0050] 小鼠饲养四周，禁食不禁水12h后取血处死，血液在常温下放置1h后，4000rpm,4℃离心10min，取上层血清分装，试剂盒检测小鼠血浆中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)的活力值。如表1所示，MCD饲料喂食四周的模型组中ALT的活力值达到了183.10IU/L，而正常对照组酶活力值为8.52IU/L，模型组相对于正常组酶活力值增加显著(P<0.001)；给药组小鼠灌胃睡茄内酯提取物7.5mg/kg、15mg/kg四周后，肝脏中的ALT的活力值相对于模型组有所下降；给药组小鼠灌胃睡茄内酯提取物30mg/kg四周后，肝脏中的ALT的活力值相对于模型组明显降低(P<0.05)。结果表明，睡茄内酯提取物对小鼠肝损伤导致的血清中ALT活力值的升高具有一定的治疗效果，且具有明显的剂量依赖性。当MCD饲料喂食四周后，模型组中AST的活力值达到了82.10IU/L，相对于正常对照组的活力值20.50IU/L明显增加(P<0.001)；给药组小鼠灌胃睡茄内酯提取物7.5mg/kg、15mg/kg、30mg/kg四周后，肝脏中的AST的活力值相对于模型组明显下降(P<0.05)。结果表明，睡茄内酯提取物对小鼠肝损伤导致的血清中AST活力值的升高具有一定的预防效果。
[0051] 表1.睡茄内酯提取物对NASH模型小鼠血清ALT/AST水平的影响
[0052] MCS MCD 7.5mg/kg 15mg/kg 30mg/kgPlasma ALT(IU/L) 8.52±0.81 183.10±24.95### 156.70±16.95### 126.50±14.34### 93.69±23.51#*Plasma AST(IU/L) 20.50±2.31 82.10±9.93### 57.50±3.54###* 49.05±5.93##* 45.76±6.16##*[0053] #p<0.05,##p<0.01,###p<0.001vs MCS.*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001vs MCD[0054] 实施例7睡茄内酯提取物对NASH模型小鼠肝脏中TC、TG的含量的影响。
[0055] 小鼠饲养四周，禁食不禁水12h后取血处死，摘除肝组织，清洗擦干后分装。取适当大小肝脏，采用试剂盒检测进行TC、TG的含量检测。如表2所示，模型组经MCD饲料喂养四周后，肝脏中的TC含量增加至0.13mmol/gprot，正常对照组肝脏中TC含量为0.08mmol/gprot，模型组中的含量相对于正常对照组显著增加(P<0.05)；给药组期间灌胃睡茄内酯提取物7.5mg/kg、15mg/kg四周后，给药组小鼠肝脏中TC的含量相对于模型组降低，给药组小鼠灌胃睡茄内酯提取物30mg/kg四周后，肝脏中TC的含量相对于模型组显著降低(P<0.05)。结果表明，睡茄内酯提取物能显著地预防TC在肝脏中的积累，且具有一定的剂量依赖性。模型组经MCD饲料喂养四周后，肝脏中的TG含量增加至0.35mmol/gprot，正常对照组的肝脏中TG含量为0.13mmol/gprot，模型组的含量相对于正常对照组增加(P<0.001)；给药组小鼠灌胃睡茄内酯提取物7.5mg/kg、15mg/kg、30mg/kg四周后，肝脏中TG的含量相对于模型组显著降低(P<0.001)。结果表明，睡茄内酯提取物能显著预防TG在肝脏中的积累，且具有一定的剂量依赖性。
[0056] 表2.睡茄内酯提取物对NASH模型小鼠肝脏中TG、TC含量的影响
[0057]
[0058] 实施例8CCl4肝损伤模型
[0059] 将C57雄性小鼠(体重在22-25g)随机分为对照组、CCl4诱导组、睡茄内酯提取物(2.5、5、10mg/kg)给药组，每组10只。对CCl4诱导组，睡茄内酯提取物给药组进行每周三次，共4周的CCl4腹腔注射诱导肝纤维化模型，同时对照组腹腔注射橄榄油。睡茄内酯提取物给药组在第一次CCl4注射后伴随CCl4注射后给药。在最后一次CCl4诱导后2天，收取肝组织，进行病理切片HE染色。结果显示睡茄内酯提取物给药组与CCl4诱导组相比，肝损伤程度得到改善(图6)。表明，睡茄内酯提取物具有肝损伤保护作用。
[0060] 实施例9睡茄内酯提取物对CCl4模型小鼠肝脏病理结构改变的影响。
[0061] 天狼星红(Sirius red)染色是胶原纤维特异性染色，将石蜡切片用天狼星红染色，观察小鼠肝脏组织纤维化情况。结果显示，模型小鼠肝脏组织纤维化程度明显增加，睡茄内酯提取物给药后，纤维化程度得到明显抑制(图7)。表明，睡茄内酯提取物能够明显抑制胶原纤维的产生，抑制模型小鼠肝纤维化。
[0062] 实施例10睡茄内酯提取物对CCl4诱导小鼠血清肝功能的影响。
[0063] 取样前禁食12h，用3.5％水合氯醛麻醉小鼠，腹主动脉取血，室温静置1h，3000rpm离心5min，取血清进行血清生化指标检测。结果显示，睡茄内酯提取物能够降低谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)，表明睡茄内酯提取物能够改善CCl4诱导的小鼠肝损伤(图8)。
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