本发明涉及一种由2-卤代-苯基乙炔或(2-磺酸酯基)苯基乙炔和N，N-二取代肼制备式I的多种多官能取代的N-氨基吲哚的直接过渡金属催化的 方法。
在许多天然产物以及在必需的氨基酸色氨酸中并因此在蛋白质中发现 了吲哚骨架。吲咪衍生物显示多种生物活性，并因此可以被认为是药物研 究中的优势结构。
根据关于所观察到的生物活性的多篇报导以及根据许多已上市药物包 含该杂环的事实充分证明吲哚支架用于调节与多种生物靶区相互作用的能 力(J.A.Joule，在Science of synthesis 2000， 10，第361页及随附各页及其中 的参考文献中）。具有吲哚结构要素的已上市药物的实例包括抗炎剂吲味美 辛(indomethacin)、 （5阻断剂丐j味洛尔（pindolol)、抗偏头痛剂舒马曲坦 (sumitriptan)和5-HT3拮抗剂昂丹司琼(ondansetron)。
当然吲咪或氮杂吲咮的用途不限于上述药物应用，众所周知吲咮可以
VN——T
A-R
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3 2
K R用于许多其它应用。例如，1H-吲哚-3-乙酸被用作植物生长调节剂，以及 3-甲基-丐|咮(粪臭素)和多种其它吲咮被用作香水和香料的组分。而且，N-氨基吲咪还显示多种生物活性，例如抗抑郁（F.Schatz， U.Jahn， T.Wagner-Jauregg, L.Zirngibl, K.Thiele Arzneimittelforschung 1980， 30, 919-23)、镇痛(US 4983608)、乙酰胆碱酯酶抑制(Klein等.J. Med. Chem. 1996， 39， 570-581)、凝血酶抑制(J.丄Cui等.Bioorg. Med. Chem， Lett. 2002， 12， 2925-2930)和使Ca2+活化的K+通道开放(S.Hu， C.A.Fink， H.S.Kim， R.W. Lappe Drug. Dev. Res. 1997， 41， IO)等。此外，若干化合物被积极地开发为 药物，例如Nerispirdine (WO 2005097199)。
由于吲咮引人关注的物理和生物性质，已经开发了大量合成法用于形 成所述吲哚，而大部分方案是在苛刻条件下进行的多步程序，但是也描述 了较温和的过渡金属催化的方案(G.R.Humprey, J.T.Kuethe Chem. Rev. 2006,105,2875-2911)。在现有的过渡金属催化的吲咮合成法中，只有少数 实例采用将胺与2-囟代-苯基乙炔偶联，然后随后进行环化(T.Konno， J.Chae， T.Ishihara， H.Yamanaka J. Org. Chem. 2004， 24, 8258-8265; J.Chae， T.Konno， T.Ishihara, H.Yamanaka Chem. Lett. 2004， 33， 314-315; L.Ackermann Org .lett. 2005， 7, 439-442; L.T. Kaspar， L.Ackermann Tetrahedron 2005， 61， 11311-11316),但是并未报道使用肼的实例。
对于从容易获得的2-卣代-苯基乙炔和肼形成P引咪和N-氨基叼l咪不存 在有效合成方案的事实清楚证实缺乏合成方法，因此阻碍重要化合物如潜 在药物物质或具有期望性质的其它化合物的合成和优化。因此，本发明可 以例如用于在药物和农业应用中制备生物活性化合物的中间体或最终产 物。
发明概述
本发明提供了一种由式II的2-卤代-苯基乙炔或(2-磺酸酯基)苯基乙炔 和式III的N，N-二取4戈肼开始合成式I的多种多官能N-氨基P引咮的直接过 渡金属催化的合成路线。
所提供方法的优势在于其包括用于合成N-氨基吲哚的直接的、催化
14发明详述
一种用于制备式I化合物，和/或式I化合物的全部立体异构形式，和 /或这些形式以任4可比率的混合物，和/或式I化合物的生理学可耐受的盐的 方法，formula see original document page 15
其中A1、 A2、 A3和A4彼此独立地选自碳原子或氮原子以与式I中的两 个碳原子一起形成稳定的芳环或杂芳环； Q是共价键，
-(Ci-C6)-亚烷基，其中亚烷基未被取代或被R14彼此独立地单-、二-或三取代；
-(C3-C8)-环烃基，其中环烃基未被取代或被R14彼此独立地单-、二-或三取代；
陽(C6-C王4)-芳基，其中芳基未被取代或被R13彼此独立地单-、二-、三 取代或取代四次；或者
-(C4-Ci4)-杂芳基，其中杂芳基未被取代或被R13彼此独立地单-、二 -、三取4气或取K四次； J是共价键，
-(Cl-C6)-亚烷基，其中亚烷基未被取代或被R14彼此独立地单-、二-
的、温和的和通用的方法。因为多步反应以仅使用单一催化剂的单罐多米 诺反应顺序进行，因此该方法非常有时间效益和成本效益，以及有利于环 保。此外，反应条件适合确保反应普适性的多种官能团和多种起始材料。formula see original document page 15或三取代；
-(C2-C6)-亚烯基，其中亚烯基未被取代或被R14彼此独立地单-、二-或三取代；
画(C2-C6)-亚炔基，其中亚炔基未被取代或被R14彼此独立地单-、二-或三取代；
-(C3-Cs)-环烃基，其中环烃基未被取代或被R14彼此独立地单-、二-或三取代；
-(C6-Ci4)-芳基，其中芳基未被取代或被R13彼此独立地单-、二-、三 取代或取代四次；或者
-(C4-Ci4)-杂芳基，其中杂芳基未被取代或被R13彼此独立地单-、二 -、三取〗戈或取卩戈四次； T是共价键，
-(Cl-C6)-亚烷基，其中亚烷基未被取代或被R14彼此独立地单-、二-或三取代；
-(C3-Cs)-环烃基，其中环烃基未被取代或被R14彼此独立地单-、二-或三取代；
画(C6-Ci4)-芳基，其中芳基未被取代或被R13彼此独立地单画、二-、三 取4戈或取4戈四次；或
-(C4-Ci4)-杂芳基，其中杂芳基未被取代或被R13彼此独立地单-、二 -、三取〗戈或取^R四次； R0、 Rl、 R2、 R3、 R4、 R5和R6彼此独立地相同或不同，并且是
a) 氢原子，
b) -(<:1^4)-烷基，其中烷基未被取代或被R13取代一次至三次，
c) 卤素，
d) 苯氧基-，其中苯氧基未被取代或被R13取代一次至三次，
e) -(C"C3)-氟代烷基，
f) -〜(1110)-((:1-€4)-烷基，其中烷基未被取代或被R13取代一次至三
次，
g) -(。6-<:14)-芳基，其中芳基未被取代或被R13彼此独立地单-、二-、
16三取代或取代四次；
h) -(C4-Ci4)-杂芳基，其中杂芳基未被取代或被R13彼此独立地单-、 二-、三取4戈或取^四次；
i) -(C3-Cs)-环烃基，其中所述环烃基未被取代或被R13彼此独立地单 -、二-、三取代或取代四次；
j)包含l、 2、 3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的3-至7-元环残基， 其中所述环残基未被取代或被R13彼此独立地单-、二-、三取代或取代四
次；
k)-0-CF3，
1) -0-(Ci-C4)-烷基，其中烷基未被取代或被R13取代一次至三次，
m)國N02,
n) -CN,
o)漏OH，
p) -C(O)画RIO，
q) -C(O)-O-Rll，
r)-C(0)-翠ll)-R12，
s)-翠ll)隱R12，
t)画翠10)-SO2-R10，
u) -S-RIO，
v)-SOn-R10,其中n是l或2， w)-S02-N(Rll)-R12，或者 x)-0-S02-R13,或者
y)在A1、 A2、 A3或A4中的一个或更多个为氮原子的情况下，Rl、 R2、 R3或R4中至少一个不存在，或者
Rl和R2、 R2和R3或者R3和R4与它们连接的原子一起形成包含 至多0、 1、 2、 3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的5-或8-元环，其中所 述环未被取代或纟皮R14取代一次、二次、三次或四次，
R10是氢原子，-((^1《3)-氟代烷基或-((:1-€6)-烷基， Rll和R12彼此独立地相同或不同，并且是a) 氢原子，
b) 一(Ci-C6)-烷基，其中烷基未被取代或被R13彼此独立地单-、二-或 三取代，
c) -(C6-Ci4)-芳基-，其中芳基未被取代或被R13彼此独立地单-、二-或三取代，或
d) -(C4-C14)-杂芳基，其中杂芳基未被取代或被R13彼此独立地单-、 二-或三取代，
R13是面素，-N02,陽CN， =0，誦OH， -(<:1<:8)烷基，画(Ci-Cs)-烷氧 基，-CF3,苯氧基-，-C(O)-RIO， -C(0)0-R17， -C(0)-N(R17)-R18 ， -N(R17)-R18， -N(R10)-SO2-R10， -S-R10, -SOn-R10，其中n是l或2， -S02-N(R17)-R18， -(C6-Ci4)-芳基，其中芳基未被取代或被R14彼此独立 地单_、 二-或三取代，-(€4-<:14)-杂芳基，其中杂芳基未被取代或被R14 彼此独立地单-、二-或三取代，-(C3-Cs)-环烃基，其中所述环烃基未被取 代或被R14彼此独立地单-、二-或三取代，或者包含l、 2、 3或4个选自 氮、硫或氧的杂原子的3-至7-元环残基，其中所述环残基未被取代或被 R14彼此独立地单-、二-或三取代，
R14是卤素、-OH、 =0、画CN、 -CF3、國(CpC8)隱烷基、-(Ci-C4)画烷氧 基、-N02、 -C(O)-OH、 -N(R11)-R12、 -(:(0)-0画(<:1《4)-烷基、-(Ci陽Cs)-烷基磺酰基、-C(O)-NH-(Ci-Cs)-烷基、-C(O)-N[(Ci-Cs)-烷基】2 、 誦C(0)-NH2 、 -S國RIO 、 -N(R10)-C(O)-NH-(Ci-C8)- 烷基或 誦N(R10)-C(O)-N [(C i《8)國烷基】2 ，
R17和R18彼此独立地相同或不同，并且是
a) 氢原子，
b) -(CpC6)-烷基，
c) -(C6-Cm)-芳基-，或者
d) -(C4-Ci4)-杂芳基，
所述方法包括在过渡金属催化剂的存在下使式ii化合物与式iii化合 物或其任何盐反应以获得式I化合物，并任选地将式I化合物转化为其生 理学可耐受的盐，其中R0、 Rl、 R2、 R3、 R4、 Al、 A2、 A3、 R4和Q如式I中所定义，
并且X是C1、 Br、 I、三氟甲磺酸酯、全氟丁基磺酸酯、甲苯磺酸酯、烷
基磺酸酯或芳基磺酸酯， R5 —J —N —NH，，…、
其中J、 T、 R5和R6如式I中所定义。
2)本发明还涉及用于制备所选式I化合物的方法，其中
Al、 A2、 A3和A4与式I中的两个碳原子一起形成苯、吡溱、哒溱、
吡咬、嘧咬、三漆或四噪，
Q是共价键，
画(Ci-C6)-亚烷基，其中亚烷基未被取代或被R14彼此独立地单-、二-或三取代；
画(C3-C6)-环烃基，其中环烃基未被取代或被R14彼此独立地单-、二-或三取代；
苯基，其中苯基未被取代或被R13彼此独立地单-、二-、三取代或取 代四次；或
-(C4-Cw)-杂芳基，其中杂芳基选自吖啶基、氮杂吲哚(lH-吡咯并吡 啶基）、氮杂苯并咪唑基、氮杂螺癸烷基(azaspirodecanyl)、氮杂基 (azepinyl)、氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并嚷吩基、 苯并苯硫基、苯并巧悉唑基、苯并瘗唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、 苯并异巧悉唑基、苯并异噻唑基、呻唑基、4aH-^t唑基、^"啉基、苯 并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢会啉基、4，5-二氢?恶唑啉 基、二噁唑基、二噁溱基、1，3-二氧戊环基、1,3-二氧杂环戊烯基、 3,3-二氧代[l，3，4j噁瘗溱基、6H-l，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b】-四氢咬喃基、呋喃基、吹咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、2，3-二氢化茚基、1H-吲唑基、二氢吲咪基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲
T—R6咮基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、 异吲味基、异会啉基、异噻唑基、异瘗唑烷基、异噻哇啉基、异噁唑基、异喷、唑啉基、异噍唑烷基、2-异喁唑啉基、酮基哌溱基、吗啉 基、萘咬基、八氢异会啉基、噁二唑基、1,2，3-噁二唑基、1,2，4-噁二 唑基、1，2，5-噁二唑基、1,3，4-噁二唑基、1,2-氧杂-硫杂环庚基 (1，2画oxa-thiepanyl)、 1，2画氧硫杂环戊基(l，2-oxathiolanyl)、 1，4-氧代氮 杂烷基(l,4-oxazepanyl)、 1，4-氧氮杂基(l，4-oxazepinyl)、 1，2-5恶嗪基、 1，3-噁溱基、1，4-噁#基、，懲唑烷基、嗝唑啉基、？悉唑基、氧杂环丁 基(oxetanyl)、氧杂环辛基(oxocanyl)、菲t基、菲咯啉基、汾唤基、 吩蓉唤基、吩^恶噻基(phenoxathiinyl)、吩?悉唤基、肽唤基、哌唤基、 哌t基、蝶梵基、噤呤基、吡喃基、吡溱基、吡唑烷基、吡唑啉基、 吡唑基、吡唑并[3，4-b】吡啶、钛噪基、吡啶并?恶唑基、吡啶并咪唑基、 p比咬并镶哇基、p比咬基(pyridinyl)、 p比^^(pyridyl)、嘧^&、 p比咯 烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、会唑啉基、喹 啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、查宁环基、四氢呋喃基、四氢异会啉 基、四氢会啉基、四氢吹喃基、四氩P比喃基、四氢p比^^基、四氩苯石克 基、四唤基、四唑基、6H-l，2，5-噻二噪基、1，2，3-蓉二哇基、1，2，4-蓉 二唑基、1，2，5-噻二唑基、1,3,4-蓉二唑基、噻蒽基、1，2-噻溱基、1，3-瘗溱基、1，4-蓉溱基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻峻啉基、 噻汾基、硫杂环丁烷基(thietanyl)、遙吩并蓉唑基、蓉汾并?悉喳基、 噻吩并咪峻基、硫杂环丁烷基、硫代吗啉基、^P克酚基、苯硫基、瘗 喃基、1，2，3-三噪基、1，2，4-三漆基、1，3，5-三噪基、1，2，3-三唑基、1，2，3画 三唑基、1，2，4-三唑基、1,2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和卩占吨基，并且其 中杂芳基未被取代或被R13彼此独立地单-、二-、三取代或取代四次； J是共价键，画(Ci画C6)画亚烷基，其中亚烷基未被取代或被R14彼此独立地单誦、二國 或三取代；隱(C2-C6)-亚烯基，其中亚烯基未被取代或被R14彼此独立地单-、二-或三取代，画(C3-C6)-环烃基，其中环烃基未被取代或被R14彼此独立地单-、二画 或三取代；苯基，其中苯基未被取代或被R13彼此独立地单-、二-、三取代或取 ^四次；或-(C4-Ci4)-杂芳基，其中杂芳基如上文所定义，并且未被取代或被R13 彼此独立地单-、二-、三取代或取代四次； T是共价键，画(Cl画C6)-亚烷基，其中亚烷基未被取代或被R14彼此独立地单陽、二國 或三取代；-(C3-C6)-环烃基，其中环烃基未被取代或被R14彼此独立地单-、二-或三取代；苯基，其中苯基未被取代或被R13彼此独立地单-、二-、三取代或取 代四次；或-(C4-Ci4)-杂芳基，其中杂芳基如上文所定义，并且未被取代或被R13 彼此独立地单-、二-、三取代或取代四次； R0、 Rl、 R2、 R3、 R4、 R5和R6彼此独立地相同或不同，并且是a) 氢原子，b) F，c) Cl或Br，d) -(Ci-C4)-烷基，其中烷基未被取代或被R13取代一次、二次或三次，e) -(Ci-C3)-氟代烷基，f) 苯基或萘基，其中苯基或萘基未被取代或被R13取代一次、二次或 三次，g) -(C4-C^4)-杂芳基，其中杂芳基如上文所定义，并且未被取代或被 R13彼此独立地单-、二-、三取代或取代四次；h) -(C3-C6)-环烃基，其中所述环烃基未被取代或被R13彼此独立地单 -、二-、三取4戈或取4戈四次；i) 3-至7-元环残基，其选自氮杂(azepine)、氮杂环丁烷、吖丙啶、氮 丙啶(azirine)、 1，4 二氮杂环庚烷(1，4 diazepane)、 1，2-二氮杂草、1，3-二氮杂草、1，4-二氮杂草、二吖丙啶(diaziridine)、 二氮丙梵(diazirine)、 二?恶唑， 二噍溱、间二氧杂环戊烯、1，3-二氧杂环戊烯、1，3-二氧戊环、呋喃、咪唑、 咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异瘗唑烷、异噻峻啉、异噁唑、异噁唑啉、异 噁唑烷、2-异喁唑啉、酮基吗啉、酮基哌，秦、吗啉、1，2-氧代-硫杂环庚烷 (1，2-oxa-thiepane)、 1,2-氧硫杂环戊烷(l，2-oxathiolane)、 1，4-氧氮杂环庚烷 (1，4-oxazepane)、 1，2画嚙溱、1，3-噁嗪、1，4-喁嗪、噁唑、氧氮杂环丙烷 (oxaziridine)、氧杂环丁烷(oxetan)、环氧乙烷、派唤、哌啶、吡喃、吡嗪、 吡唑、吡唑淋、吡唑烷、钛"桊、吡咬、嘧淀、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、 吡咯啉、四氬吹喃、四氬p比喃、四氢他咬、四噪、四唑、蓉二嗪、噻二唑、 1，3-漆療、1，4-蓉唤、1，3-噢唑、噻唑、嚷唑烷、噢唑啉、噻吩基、 硫杂环丁烷(thietan)、疏代吗啉、噻喃、1，2，3-三嗪、1，2,4-三嗪、1，3，5翻三 漆、1，2,3-三哇或1，2，4-三哇，并且其未被取代或被R13彼此独立地单-、二 -、三取^戈或取4戈四次； j)画0画CF3，k) -0-(<^-€4)-垸基，其中烷基未被取代或被R13取代一次、二次或 三次，1) -]\(议10)-(<:1-€4)-烷基，其中烷基未净皮取代或4皮R13取代一次、二 次或三次, m) -CN， n) -OH，o)苯氧基-,其中苯氧基未,皮取代或^f皮R13取代一次、二次或三次，p) -C(O)-O-Rll，q) -C(0)画翠11)画R12,r) -N(R11)-R12，s) -N(R10)-SO2誦R10，t) -S-R10,u)-SOn-R10，其中n是l或2，v)-S02-N(Rll)-R12，w) -C(O)-RIO，x)-0-S02-R13，或者
y)在A1、 A2、 A3或A4中的一个或更多个为氮原子的情况下，Rl、 R2、 R3或R4中至少一个不存在，
rio是氢原子，-(<:1-(:3)-氟代烷基或-(<:1-€6)-烷基，
Rll和R12彼此独立地相同或不同，并且是
a) 氢原子，
b) 一(Ci-C4)-烷基，其中烷基未被取代或被R13彼此独立地单-、二-或 三取代，
c) 苯基，其中苯基未被取代或被R13彼此独立地单-、二-或三取代，
d) -(C4-CM)-杂芳基，其中杂芳基如上文所定义，并且未被取代或被
R13彼此独立地单-、二-或三取代，
R13是F， Cl， -CN， =0，画OH， -(Ci國Cs)-烷基，画(Ci-Cs)-烷氧基， -CF3 ， 苯氧基-，-C(O)-RIO ，画C(0)画0-R17 , -C(0)-N(R17)-R18 ， -N(R17)-R18，画N(R10)-SO2画R10, -S-RIO， -SOn-R10，其中n是l或2， -S02-N(R17)-R18,苯基，其中苯基未被取代或被R14彼此独立地单-、二
-或三取代，-^4-(:14)-杂芳基，其中杂芳基如上文所定义，并且未被取代
或被R14彼此独立地单-、二-或三取代，-^3^6)-环烃基，其中所述环烃 基未被取代或被R14彼此独立地单-、二-或三取代，或3-至7-元环残基， 其如上文所定义，并且未被取代或被R14彼此独立地单-、二-或三取代，
R14是F、 Cl、 -OH、 =0、 -CN、 -cf3、 -(Ci-Cs)-烷基、画(c1画c4)-烷 氧基、-C(O)-OH、 -N(R11)-R12、 -<:(0)-0匿(<:1画€4)-烷基、-(Ci-Cs)-烷基 磺酰基、-C(0)-NH2、 -C(O)画NH誦(Ci-Cs)-烷基、-C(0)-N[(Ci陽C8)-烷基】2、 -S-r10 、 -N(RlO)-C(O)-NH-(Ci誦Cs)-烷基或隱N(RlO)-C(O)-N[(Ci-Cs)-烷 基]2、
R17和R18彼此独立地相同或不同，并且是
a) 氢原子，
b) -(Ci-C4)-烷基，
c) 苯基，或者
d) -(C4-Cw)-杂芳基，其中杂芳基如上文所定义，并且X是C1、 Br、 I、三氟曱磺酸酯、全氟丁基磺酸酯或甲苯磺酸酯。 3)本发明还涉及一种用于制备式I化合物的方法，其中 Al、 A2、 A3和A4与式I中的两个碳原子一起形成苯或吡啶， Q是共价键、亚甲基、亚乙基、苯基或吡咬基， J是共价键、亚曱基、亚乙基、苯基或吡#， T是共价键、亚甲基、亚乙基、苯基或吡咬基， R0、 Rl、 R2、 R3、 R4、 R5和R6彼此独立地相同或不同，并且是
a) 氢原子，
b) F，
c) Cl或Br，
d) -(Ci-C4)-烷基，
e) -(Ci-C3)-氟代烷基，
f) 苯基，
g) 吡1^,
h) -(C3-C6)-环烃基，
k)-0-(Ci-C4)-烷基，或者 l)-C(O)-O-Rll，或者
m)在A1、 A2、 A3或A4中的一个或更多个为氮原子的情况下，Rl、 R2、 R3或R4中至少一个不存在，
Rll是氢原子或-(Ci-C4)-烷基，并且 X是C1、 Br、 I或甲笨璜酸酯。
反应可以在多种质子溶剂或包括极性非质子溶剂的非质子溶剂中进 行，或者甚至有时在无溶剂的情况下进行。所述溶剂的实例是：叔丁醇、 苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯、乙腈、丙腈、四氢呋喃、2-甲基-四氢 呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基 亚砜、1，2-二曱氧基乙烷、叔丁基甲基醚、三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶。 优选N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基曱酰胺、N-曱基吡咯烷酮。最优选 N，N-二甲基曱酰胺。
本发明方法可用的碱是碱性有机或无机化合物，其作为质子受体而不抑制所采用的过渡金属催化剂的催化活性。这样的碱的适当种类例如为碳 酸盐、磷酸盐、醇盐、氢氧化物、酰胺、具有适当金属作为抗衡离子的氢 化物、或碱金属。碳酸盐和磷酸盐是本发明方法中优选的碱。碳酸钾或磷 酸钾以及特别是碳酸铯是优选的碱。该碱可以以纯的形式使用或可以使用 若干碱的混合物。
通常以基于式II的2-卣代-苯基-乙炔或(2-磺酸酯基)苯基乙炔适度过 量的量采用碱。有用范围为基于式II的2-卤代-苯基乙炔或(2-磺酸酯基) 苯基-乙炔过量0.5-10倍。更有用范围为基于式II的2-卤代-苯基乙炔或(2-磺酸酯基)苯基乙炔过量1.1-2.0倍。可以有利地以基于式II的2-卤代-苯基 乙炔或(2-磺酸酯基)苯基乙炔过量1.4倍采用碱。在采用盐形式如盐酸盐形 式的肼的反应中，将与盐相比另外当量的碱添加至反应混合物中以就地产
时，也可以在没有碱的情况下进行反应。
过渡金属催化剂的活性形式未知。因此，本发明中的术语"过渡金属 催化剂"应该包括引入至反应容器中并就地转化为活性形式的任何催化过 渡金属和/或催化剂前体，以及促进任何反应部分的催化剂活化形式。过渡 金属催化剂可以以任何量使用，但通常会采用0.00005-90 mol°/。。优选使 用0,01-20 mol%，并甚至更优选使用0.5-10 mol%，以及最优选采用1-5 moiy。的过渡金属催化剂。
通常，可以采用能够调节反应的任何适当过渡金属催化剂，包括元素 周期表第3-12族的元素以及镧系元素。优选的过渡金属包括铂、钯、镍、 金、铜、铁、钌、铑和铱。甚至更优选镍和钯，并最优选钯。过渡金属催 化剂可溶或不可溶，并且该方法中使用的过渡金属的具体来源可以是但不 限于：Pd-离化物、Pd-卤化物配合物、Ni-卣化物、Ni-卤化物配合物、Pd-膦配合物、Ni-膦配合物、Pd-链烯配合物、Ni-链烯配合物、Pd-链烷酸盐、 Pd-链烷酸盐配合物、Pd-丙酮酸盐、Ni-链烷酸盐、Ni-链烷酸盐配合物、 Ni-丙酮酸盐、阮内镍、Pd/C或Ni/C、或聚合物负载的钯或镍类，或其混 合物。典型实例包括但不限于：氯化把(II)、溴化钽(II)、碘化钇(II)、三(二 亚节基丙酮)二钯(O)、乙酸钯(II)、三氟乙酸4巴(n)、三(二亚苄基丙酮)二钯(o)氯仿加合物、双(二亚节基丙酮)钯(o)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、四(三苯
基膦)钯(O)、氯化镍(II)、溴化镍(II)、碘化镍(II)、 Ni(乙酰丙酮)2、 Ni(l，5-环辛二烯)2、 （2，-二-叔丁基膦基-1，1，-二苯基-2-基）乙酸把(11)、 （1，2-双(二苯基膦基）乙烷)二'氯化钯(II)、双[l，2-双(二苯基膦基）乙烷】钽(0)、 [(2S，3S)-双(二苯基膦基)丁烷Heta3-烯丙基】高氯酸钯(n)、 1，3-双(2，4，6_三甲基苯基）咪唑-2-亚基(l，4-萘醌)钯(0)二聚体、2，2，-双(二苯基膦基)-l,l，-二萘基氯化钯
(H)。
优逸的过渡金属源是氯化钯(n)、溴化钯(n)、碘化钯(ii)、三(二亚千基丙酮)二把(o)、乙酸钯(ii)、三氟乙酸把(n)、三(二亚千基丙酮)二钯(o)氯仿加合物、双(二亚节基丙酮)把(o)、双(三苯基膦)-氯化钯(ii)、四(三苯基膦)把(o)，以及甚至更优选氯化把(ii)、溴化钯(ii)、缺化钯(n)、三(二亚卡基丙酮)二钯(o)。最优选的钯源是氯化钯(n)和三(二亚千基丙酮)二钯(o)。
该方法中使用的配体基团可以是螯合或非螯合的，并可以包括烷基或芳基膦或其混杂物，例如二环己基苯基膦、或芳基或烷基二膦或其混杂物、二胺、亚胺、杂环卡宾或其混杂物。
配体可以以其游离形式使用或作为盐使用，例如盐酸盐或四氟硼酸盐。
仅作举例，配体可以选自但不限于以下化合物：三-叔丁基膦、三-叔
丁基膦四氟硼酸盐、三环己基膦，二环己基苯基膦、甲基二苯基膦、二甲
基苯基膦、三甲基膦、三乙基膦、三苯基膦、2-二环己基膦基-2，，4，，6，-三异丙基-l，l，-联苯、2，2，-双(二-叔丁基膦基)-联苯、（+/-)-2,2，-双(二苯基膦基)-l，1 ，-联二萘、（9,9- 二甲基-9h-咕吨-4,5- 二基）双[二苯基膦I 、(R)+)-l-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基l乙基二环己基膦、1，2-双(二苯基膦基)乙烷、1，3-双(二苯基膦基)丙烷、（RH-)-l-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基】-乙基二-叔丁基膦、（R)-(+)-l，l，-双(二苯基膦基)-2，2，-双(N，N-二异-丙基酰氨基)二茂铁、（S,S)-l-[l-(二-叔丁基磷基）乙基]-2-(二苯基-膦基)-二茂铁、(lR，2R)-(+)-l,2- 二氨基环己烷-N，N，-双（2- 二苯基-膦基-1-萘酰基(-naphtoyl)、 （-)-l，2-双((2S，5S)-2,5誦二异丙基膦)-苯、双【(2-二苯基-膦基)苯基】醚、（S)-(-)-2，2，-双(二-对甲苯基膦基)-l，l，-联萘基、4,5-双(双(3，5-双(三氟甲基)苯基)-膦基)-9，9-二甲基卩占吨。优选的配体是三-叔丁基膦、三-叔丁基膦四氟硼酸盐、三环己基膦、
2-二环己基膦基-2，，4，，6，-三异丙基-l，l，-联苯。更优选的配体是三-叔丁基膦、三-叔丁基膦四氟硼酸盐，以及最优选三-叔丁基膦四氟硼酸盐。
特别是最优选采用三-叔丁基膦或三-叔丁基膦四氟硼酸盐与不携带膦本身的钯源结合，所述把源如氯化钯(II)、溴化钇(II)、碘化钯(II)、或三(二亚千基丙酮)二钯(O)。
所述配体可以以任何量使用，但通常采用0.00005 -90 mol%。优选使用0,01 -40 mol%,甚至更优选4吏用0.5 -20 mol%,以及最优选采用1 -10mol。/。的配体。配体与过渡金属的比率通常为约1-20，优选约1-5以及最优选为2。
反应步骤通常在0。C-300°C，优选25。C-150。C,以及最优选80。C-130。C的温度下进行。反应通常在隔绝空气和湿度下在大气压下进行，例如在惰性气氛如氩气或氮气气氛中进行。反应时间通常为2-48小时(h)。
反应*可以通过本领域技术人员已知的方法监测，如例如薄层硅胶色谱法、气相色谱法、核磁共振、红外光i脊法和与紫外检测器或质语仪联用的高压液相色i瞽法。优选使用薄层珪胶色语法和与质谱仪联用的高压液相色i普法(HPLC)。
通过本发明方法获得的化合物使用的分离和纯化方法是本领域技术人员所熟知的，如例如通过含C盐的过滤筒过滤、水性后处理、有机溶剂提取、蒸馏、结晶、硅胶色傳法、以及正相或反相高压液相色镨法。优选的方法包括但不限于示例的这些方法。
"-(Ci-Cs)-烷基"或"-(Ci-Cs)-亚烷基"的实例是包含l、 2、 3、 4、 5、
6、 7或8个碳原子的烷基残基，其例如为甲基、亚曱基、乙基、亚乙基、亚丙基、丙基、丁基、亚丁基、戊基、亚戊基、己基、庚基或辛基、所有这些残基的n-异构体、异丙基、异丁基、l-甲基丁基、异戊基、新戊基、2,2-二甲基-丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、仲-丁基、叔丁基、叔戊基、仲-丁基、叔丁基或叔戊基。
"-(C2-C6)-链烯基"或"-(C2-C6)-亚链烯基"的实例是包含2、 3、 4、5或6个碳原子的链烯基，例如为乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基(=烯丙基)、 2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基或1，3-戊二烯基。
"-(C2-C6)-炔基"或"-(C2-C6)-亚炔基"的实例是包含2、 3、 4、 5或6 个碳原子的炔基，例如为乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基或2-丁炔基。
术语"-(C3-C8)-环烃基，，被理解为环烃基残基，其为包含3、 4、 5、 6、
7或8个环碳原子的环烃基残基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、 环庚基或环辛基，其也可以是取代的和/或不饱和的。不饱和环烃基例如为 环戊烯基或环己烯基。
术语"烷基磺酸酯"被理解为被磺酸酯取代的包含l、 2、 3、 4、 5或 6个碳原子的垸基残基。这样的残基的实例是甲基磺酸酯(甲磺酸酯)、乙基 磺酸酯、丙基磺酸酯、丁基磺酸酯、戊基磺酸酯或己基磺酸酯。
术语"A1、 A2、 A3、 A4彼此独立地选自碳原子或氮原子以与式I中 的两个碳原子一起形成稳定的芳环或杂芳环"是指可以衍生自化合物如苯、 吡，秦、歧唤、吡咬、嘧咬、三漆或四噪的残基。
术语"-(C6-C^4)-芳基"被理解为在环中包含6-14个碳原子的芳族烃
基。-(<:6-<:14)-芳基的实例是苯基；萘基，例如i-萘基和2-萘基；联苯基，
例如2-联苯基、3-联苯基和4-联苯基；蒽基或芴基。联苯基、萘基和特别 是苯基为优选的芳基。
术语"芳基磺酸酯"被理解为被磺酸酯取代的如本文所定义的芳基。 这样的残基的实例是笨璜酸酯、甲笨璜酸酯、硝基笨璜酸酯或溴笨璜酸酯。
术语"-(C4-Q4)-杂芳基"是指其中4-14个环碳原子中的一个或更多
个被一个或更多个杂原子如氮、氧或硫替代的单-、二-或三-环体系。实例 是吖t基、氮杂吲哚(lH-吡咯并吡梵基)、氮杂苯并咪唑基、氮杂螺癸烷基 (azaspirodecanyl)、氮杂基(az印inyl)、氮杂环丁烷基、苯并咪哇基、苯并 呋喃基、苯并瘗吩基、苯并苯硫基、苯并喷、唑基、苯并噻唑基、苯并三唑 基、苯并四唑基、苯并异喁唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-^唑基、 呻啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、4，5-二氢喁 唑啉基、二?悉唑基、二巧悉溱基、1,3-二氧戊环基、1，3-二氧杂环戊烯基、3,3-二氧代[1，3，4I噁噻噪基、6H-l，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b】-四氢呋喃 基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、2，3-二氢化茚基、 1H-p引唑基、二氢吲咮基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、 异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲咮基、异吲咮基、异会啉基、异 噻唑基、异瘗哇烷基、异噻喳啉基、异噁唑基、异噁唑啉基、异嚅唑烷基、 2-异噁唑啉基、酮基哌"秦、吗啉基、萘咬基、八氢异全啉基、"悉二唑基、 1，2，3-巧恶二唑基、1，2，4-、瑪二唑基、1，2，5-，瑪二唑基、1，3，4-，懲二唑基、1,2-氧杂-硫杂环庚基(l，2-oxa-thiepanyl)、 1，2-氧硫杂环戊基(l，2-oxathioIanyl)、 1，4-氧代氮杂烷基(l，4-oxazepanyl)、 1，4-氧氮杂基(l，4-oxaz印inyl)、 1，2-?悉溱 基、1，3-W悉溱基、1，4-噁溱基、噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑基、氧杂环丁 基(oxetanyl)、氧杂环辛基(oxocanyl)、菲咬基、菲咯啉基、哈嚷基、喻瘗 溱基、吩嗜、噻基(phenoxathiinyl)、吩噁溱基、酞噪基、哌溱基、哌咬基、 蝶咬基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、吡唑 并[3,4-b】吡啶、歧唤基、吡咬并^恶唑基、吡咬并咪哇基、吡啶并噢唑基、 吡^^(pyridinyl)、吡^!^(pyridyl)、嘧5^、吡咯烷基、他咯烷酮基、p比 咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、奮唑啉基、会啉基、4H-壹漆基、壹鬼淋基、 套宁环基、四氢吹喃基、四氬异"lr啉基、四氬唾啉基、四氢咬喃基、四氬 吡喃基、四氢吡史基、四氬苯硫基、四噪基、四唑基、6H-l，2，5-噢二漆基、 1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、 1，2-噻噪基、1，3-噻#基、1，4-瘗溱基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、瘗 唑啉基、塞吩基、石克杂环丁烷基(thietanyl)、噻吩并蓉唑基、噻吩并嘴、唑 基、瘗吩并咪峻基、硫杂环丁烷基、硫代吗啉基、苯硫酚基、苯疏基、噻 喃基、1，2，3-三溱基、1，2，4-三溱基、1,3，5-三漆基、1,2，3-三唑基、1，2，3-三 唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和坫吨基。
术语"包含1、 2、 3或4个杂原子的3-至7-元环残基"是指杂环结构， 例如为氮杂(azepine)、氮杂环丁烷、吖丙咬、氮丙咬(azirine)、 1,4 二氮杂 环庚烷(l,4diazepane)、 1，2-二氮杂草、1，3-二氮杂草、1，4-二氮杂草、二吖 丙咬(diaziridine)、 二氮丙咬(diazirine)、 二?悉唑，二5悉唤、间二氧杂环戊 烯、1，3-二氧杂环戊烯、1，3-二氧戊环、呋喃、咪哇、咪峻啉、咪唑烷、异塞唑、异瘗唑烷、异噻唑啉、异嗜、唑、异噍唑啉、异?悉唑烷、2-异喁唑啉、 酮基吗啉、酮基哌嗪、吗啉、1，2-氧代-硫杂环庚烷(l，:2-oxa-thkpane)、 1，2-氧硫杂环戊烷(l，2-oxathiolane)、 1,4-氧氮杂环庚烷(l，4-oxazepane)、 1，2画?恶 溱、1，3-噍唤、1,4-噁溱、鳴唑、氧氮杂环丙烷(oxaziridine)、氧杂环丁烷 (oxetan)、环氧乙烷、哌溱、哌啶、吡喃、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、 歧噪、吡咬、嘧啶、吡咯、吡咯烷、他咯烷酮、吡咯啉、四氩吹喃、四氢 吡喃、四氬他咬、四唤、四唑、噢二,、噢二唑、1，2-蓉唤、1，3-噢噪、1,4-瘗溱、1，3-噢唑、漆唑、噻唑烷、噻唑啉、噻汾基、硫杂环丁烷(thietan)、 硫代吗啉、噻喃、1，2，3-三嗪、i，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2,3-三唑或1，2，4画 三唑。
术语"R1和R2、 R2和R3或者R3和R4与它们连接的原子一起形 成包含至多0、 1、 2、 3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的5-或8-元环"是 指以下残基：例如氮杂、氮丙啶、氮杂环辛烷(azocane)、氮杂环辛烷-2-酮、环庚基、环己基、环辛烷、环辛烯、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂草、 1，3-二氮杂草、1，4-二氮杂草、[1，2]二氮杂环辛烷-3-酮、[1，3]二氮杂环辛烷 -2-酮、[1，4]二氮杂环辛烷、二噁嗪、二噁唑、[1,4]二氧杂环辛烷、1，3-二 氧戊环、间二氧杂环戊烯、1，3-二氧杂环戊烯、呋喃、咪唑、咪唑烷、咪 唑啉、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异噻唑、异?悉唑、异^悉唑烷、异喷、 唑啉、2-异噁唑啉、酮基吗啉、酮基哌溱、吗啉、1，2-氧代-硫杂环庚烷、 1，2-氧硫杂环戊烷、1,4-氧氮杂环庚烷、1，2-噁嗪、1，3-喁嗪、1,4-喁嗪、氧 氮杂环丙烷、[1，4]氧氮杂环辛烷、[1，3]氧氮杂环辛烷-2-酮、氧杂环辛烷、 氧杂环辛烷-2-酮、巧悉唑、哌啶、艰漆、苯基、歧唤、吡啶、嘧啶、吡喃、 p比唤、吡唑、吡唑并吡咯、吡唑烷、吡峻啉、峻唤、吡咬、嘧咬、吡咯、 吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、5，6，7，8-四氢-lH-吖辛因-2-酮、四氢呋喃、四 氢吡喃、四氩p比咬、四,、四唑、蓉二噪、蓉二唑、1，2-蓉唤、1,3-嚷,、 1，4-噢秦、塞唑、1，3-蓉唑、蓉唑烷、蓉唑啉、漆汾基、疏杂环丁烷、硫代 吗啉、噻喃、1,2，3-三漆、1,2，4-三唤、1，3，5-三噪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑。 术语"-(d-C3)-氟代烷基"是部分或全部氟化的烷基-残基，其例如为 CF^、 CHF2、 -CH2F、 CHF-CF3、 CHF画CHF2、 CHF-CH2F、 CH?CF3、画CH2-CHF2、 -CH2-CH2F、 -CF2-CF3 、 -CF2-CHF2 、 -CF2-CH2F 、 画CH2-CHF-CF3、画CH?CHF-CHF2 、 -CH2-CHF-CH2F、 CH2-CH2-CF3、
CH2-CH2-CHF2、 CH2画CH2-CH2F、画CH2-CF2画CF3、 CH2-CF2陽CHF2 、 -CH2-CF2-CH2F 、 -CHF-CHF-CF3 、 -CHF-CHFCHF2 、 画CHF-CHF-CH2F 、 -CHF-CH2-CF3 、 -CHF-CH2-CHF2 、 國CHF-CH2-CH2F、 -CHFCF2-CF3、 -CHF-CF2CHF2 、 -CHF-CF2-CH2F、 隱CF2國CHF-CF3、 -CF2-CHFCHF2、 -CF2_CHF-CH2F、 -CF2画CH2-CF3、
CF2國CH2画CHF2、 -CF2CH2CH2F 、 -CF2-CF2CF3 、画CF2-CF2國CHF2 或-CF2画CF2-CH2F。
卤素是氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴，特别优选氯或溴。
术语"三氟曱磺酸酯（triflate)"是指三氟-甲磺酸酯 (trifluoro-methanesulfonic acid' ester) 或 三 氟 甲 磺 酸 酉旨 (trifluoromethanesulfonate)。
术语"全氟丁基磺酸酯"是指1，1，2，2，3，3,4，4，4-九氟-1-丁烷磺酸酯 (-butanesulfonic acid ester)或1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟-1- 丁烷磺酸酯 (-butanesulfonate)。
术语"在A1、 A2、 A3或A4中的一个或更多个为氮原子的情况下， Rl、 R2、 R3或R4中至少一个不存在"是指其中氮原子不被任何残基取 代的残基，例如在Al是氮原子并且A2、 A3和A4各自为碳原子，以及 R4不存在并且R1、 R2和R3各自为氢原子的情况下形成残基吡啶。如果 Rl、 R2和R3不是各自为氢原子而是在b)至x)下指出的残基之一，则形 成取代的吡吱残基。在Al和A2各自为氮原子并且A3和A4各自为碳原 子，以及R4和R3不存在并且R1和R2各自为氬原子的情况下，形成残 基峻。秦。如果Rl和R2不是各自为氬原子而是在b)至x)下指出的残基之 一，则形成取代的喊嗓残基。
存在于式(I)化合物中的光学活性碳原子可以彼此独立地具有R构型 或S构型。式(I)化合物可以以纯对映异构体或纯非对映异构体的形式存在 或以对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式存在，例如以外消旋体的 形式存在。本发明涉及纯对映异构体以及对映异构体混合物，也涉及纯非对映异构体以及非对映异构体混合物。本发明包括式(I)的两种或大于两种 立体异构体的混合物，并且其包括混合物中所有比率的立体异构体。在式
(I)化合物可以作为E异构体或Z异构体(或顺式异构体或反式异构体)存在 的情况下，本发明既涉及纯E异构体又涉及纯Z异构体，还涉及所有比率 的E/Z混合物。本发明还包括式(I)化合物的所有互变异构形式。
例如通过色谱法可以将包括E/Z异构体的非对映异构体分离为各单种 异构体。通过常规方法可以将外消旋体分离为两种对映异构体，例如通过 手性相色谱法或通过拆分，例如通过将用光学活性酸或碱获得的非对映盐 进行结晶。立体化学一致的式(I)化合物也可以通过采用立体化学一致的起 始材料或通过使用立体选择性反应来获得。
可以应用于制备式(I)化合物的常规合成工艺的起始材料或结构单元 本领域普通技术人员容易获得。在许多情况下它们是市售的或已经在文献 中描述。或者，它们可以用类似于文献中所述方法从容易获得的前体化合 物制备，或通过本申请所述方法或类似于本申请所述方法获得。
此外，为了在式(I)中的^和N-M吲哚或N-氨基氮杂吲哚环体系 的杂环核中获得期望取代基，可以将在N-氨基吲哚或N-氨基氮杂吲咮合 成期间引入至环体系中的官能团进行化学改性。
特别是存在于N-氨基吲哚或N-氨基氮杂吲哚环体系中的基团可以通 过多种反应改性，并因此获得期望残基RO、 Rl、 R2、 R3、 R4、 R5和R6。 例如，存在于苯核中的酯基团可以水解为相应的羧酸，其活化后可以在标 准条件下与胺或醇反应。存在于苯核上的醚基团如苄氧基或其它容易断裂 的醚基团可以断裂以获得羟基，然后所迷羟基可以与多种试剂反应，例如 醚化剂或活化剂，使羟基可以被其它基团替代。含硫基团可以类似反应。
由于此时官能团与N-氨基吲咮或N-氨基氮杂吲哚环连接，因此在某 些情况下它可能需要特别改变反应条件或需要从原则上可以用于转化反应 的多种试剂中选择特定试剂，或者另外需要采取特定措施以实现期望转化， 例如需要使用保护基团技术。然而，在这样的情况下找出适当反应变化方 案和反应条件对本领域技术人员不会引起任何问题。
在式1化合物的制备过程中，通常可以有利地或需要在合成中以随后转化为期望官能团的前体基团的形式引入降低或防止不期望反应或副反应 的官能团，或通过适于合成问题的保护基团策略来临时阻断官能团。这样 的策略为本领域技术人员所熟知。作为前体基团的实例可以提及氰基，其 在随后步骤中可以被转变为羧酸衍生物或通过还原转变为氨曱基。保护基 团也可以具有固相的含义，并且从固相裂解表示除去保护基团。这样的技 术的使用是本领域技术人员已知的，例如酚羟基可以与用作保护基团的三
苯甲基-聚苯乙烯树脂连接，并且通过在合成的随后阶段使用TFA处理将 分子从树脂中断裂。
在合成过程中微波辅助用于加速、促进或使能够进行反应可以是有益 的，或者甚至在许多情况下要求使用。某些反应例如描述于P. Lidstrom， J. Tierney， B. Wathey， J. Westman， Tetrahedron, 57(2001)， 9225中。
式I化合物的生理学可耐受的盐是生理学可接受的无毒盐，尤其是药 物可利用的盐。包含酸性基团如羧基(COOH)的式I化合物的这种盐包括 例如碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐和钓盐，以及具有生 理学可耐受的季铵离子的盐，例如四甲基铵或四乙铵，以及具有氨和生理 学可耐受的有机胺如曱胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、三乙胺、乙醇胺或三 -(2-羟乙基)胺的酸加成盐。式I化合物中包含的碱性基团例如氨基或胍基 与例如无机酸或与有机羧酸和磺酸形成酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、 氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，所述有机羧酸和磺酸例如甲酸、乙酸、乙二 酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、丙二酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、 酒石酸、甲烷磺酸或对甲^酸。同时包含碱性基团和酸性基团如胍基和 氯基的式I化合物也可以作为两性离子(甜菜碱)存在，其也包括在本发明 范围内。式I化合物的盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法获得， 例如通过将式I化合物与无机或有机酸或碱在溶剂或分散剂中结合，或通 过阳离子交换或阴离子交换从其它盐获得。本发明还包括式I化合物的所 有盐，其由于生理学可耐受性低而不能直接适用于药物，但适于例如作为 式I化合物进行进一步化学改性的中间体或作为制备生理学可耐受的盐的 起始材料。
本发明另一方面是根据本发明方法制备的式I化合物在生产药物、诊
33断试剂、液晶、聚合物、除草剂、杀真菌剂、杀线虫剂、杀寄生物剂、杀 昆虫剂、杀螨剂和杀节肢动物剂中的用途。
此外，式I化合物可以用作制备其它化合物特别是其它药物活性成分 的合成中间体，所述其它化合物可以从式I化合物获得，例如通过引入取 代基或将官能团改性获得。
制备本发明使用的化合物的一般合成过程在以下实施例中概述。本发 明的说明和各方面实际工艺在适当地方描述。本领域技术人员容易理解实 施例中描述的条件和方法的已知变化方案可以用于合成本发明化合物。
实施例
当在化合物合成的最终步骤中使用酸如三氟乙酸和乙酸时，例如当采 用三氟乙酸除去叔丁基时或当使用包含这样的酸的洗脱液通过色谱法纯化 化合物时，在某些情况下取决于后处理例如冷冻干燥法的细节，以所用酸 的盐形式，例如以乙酸盐或三氟乙酸盐或盐酸盐的形式部分或全部获得化合物。
使用的缩写：
叔丁基 tBu
N，N-二曱基甲酰胺 DMF
乙酸乙酉旨 EtOAc
快速原子轰击 FAB
联用质i普法的液相色谱法 LC-MS
室温21°C-240C RT
三氟乙酸 TFA
由2-卤代乙炔和N，N-二取代肼单罐形成N-氨基吲哚的常规方法如下： 将Pd源、配体、溶剂和碱添加至包含磁力搅拌棒的烘干反应管中。用密 封垫(septum)密封反应管并在添加试剂前在惰性气氛(氮或氩)下于RT搅 拌30分钟。添加试剂并将混合物加热至期望温度，并通过LC-MS跟踪反 应进展。通过LCMS判断反应完成后，将反应混合物冷却至RT并用NaHC03(饱和水溶液)骤冷并用EtOAc萃取。在通过旋转蒸发除去溶剂之 前在Na2S04上千燥有^W目随后过滤或通过Varian cartridge Chem Elut 12198007过滤，并通过使用CH2CV庚烷/EtOAc混合物在二氧化硅上进行 快速色镨法纯化残余物。通过旋转蒸发除去有机溶剂后获得高纯度的期望 N-氨基吲哚。
实施例1:苯基-(2-苯基-P引咮-l-基)-氨基甲酸叔丁酯
根据上文概述的常规方法，将4.4 mg PdCl2(5 mol%)、 14.5 mg tBu3PHBF4(10 moI%)、 228.1 mg Cs2C03(1.4当量)和2.5 mL DMF添加至 反应管中。在氩气流下于RT搅拌30分钟后，添加l-氯-2-苯基乙炔基-苯 (106.3 mg， 1.0当量)和N-苯肼羧酸叔丁酯(145.8mg， 1.4当量），并将反应 加热至110。C进行3小时。冷却至RT后，将反应混合物用30mLNaHCO3 (饱和水溶液)骤冷并用EtOAc (2x30 mL)萃取，并且将有才A^目通过Varian Chem Elut 12198007过滤筒洗脱进行干燥。除去溶剂得到为深褐色油状物 的粗N-氨基吲哚，将该粗N-氨基吲咮在二氧化硅上使用CH2CW庚烷通过 快速硅胶色i普法纯化获得164.8 mg (86%)黄色油状物的苯基-(2-苯基-丐|咮 画l陽基)-氨基甲酸叔丁酯。！H-NMR (DMSO-d6) 5 1.25 (s, 9H), 6.85 (s， 1H), 7.10-7.14 (m， 3H)， 7.15-7.18 (m, 1H)， 7.23 (d， 2H， J = 4.0 Hz), 7.26-7.30 (m， 2H)， 7.39-7.41 (m， 1H)， 7.44 (t， J = 7.2 Hz， 2H)， 7.52 (d， 2H， J = 7.9 Hz)， 7.65 (d， 1H， J = 7.8 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6) 5 27.3, 82.5， 101.4， 109.2， 120.8, 121.0， 123.1， 125.3， 125.7， 127.4， 128.4, 128,7， 128.8, 130.5， 136.7， 139.7， 140.9， 152.0; HRMS (FAB): C25H25N202 (M+H+)的计算值为 385.1916，实测值为385.1917。实施例2: (6-氟-2-苯基-吲味-l-基)-苯基-氨基甲酸叔丁西l
formula see original document page 36
才艮据实施例1使用115.3 mg 2-氯-4-氟-l-苯基乙炔基-苯进行反应，并 且反应温度为110。C反应3小时。获得189.6 mg (94%)标题化合物。 '關MR (DMSO-d6) 5 1.27 (s， 9H), 6.87 (s， 1H)， 7.03 (ddd， 1H， J = 9.8， 8.6， 2.3 Hz)， 7.07-7.16 (m， 4H)， 7.29 (t， 2H， J - 7.9 Hz)， 7.39-7.42 (m， 1H)， 7.43-7.47 (m， 2H)， 7.49-7.52 (m， 2H)， 7.66 (dd， 1H， J = 8.7， 5.3 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6) 5 27.3， 82.7， 95.9 (d， J = 27.2 Hz)， 101.4， 109.7 (d， J = 24.3 Hz)， 121.2， 122.2 (d， J = 9.9 Hz)， 122.3， 125.5， 127.4， 128.5， 128.8， 128.9， 136.9 (d， J = 11.9 Hz)， 140.5 (d, J = 4.3 Hz)， 140.6， 151.8， 159.7 (d， J = 238.6 Hz); HRMS (FAB): C25H24N202F (M+H+)的计算值为403.1822,实测值为 403.1815。
实施例3:苯基-(2-苯基-5-三氟甲基-丐l哚-l-基)-氨基甲酸叔丁酯formula see original document page 36根据实施例1使用140.3 mg l-氯-2-苯基乙炔基-4-三氟甲基-苯进行反 应，并且反应温度为110°C反应3小时。获得203.5 mg (90%)标题化合物。 'H曙画R (DMSO-d6) 5 1.25 (s， 9H)， 7.03 (s， 1H)， 7.11-7.17 (m， 3H)， 7.30 (t， 2H， J = 7.9 Hz)， 7.41-7.49 (m， 4H)， 7.52-7.56 (m， 3H)， 8.08 (s， 1H); 13C-NMR (DMSO-d6) S 27.3， 83.0， 102.1， 110.1， 118.5， 119.7， 122.2 (q， J = 31.3 Hz)， 125.1 (q， J = 271.6 Hz), 125.2， 125.6， 127.6， 128.3 (q， J = 39.0 Hz)， 128.9， 129.0,129.8， 138.1， 140.6， 141.7， 151.7; HRMS (FAB): C26H24N202F3 (M+HT) 的计算值为453.1790，实测值为453.1785。实施例4: (6-曱狄-2-苯基-丐|咮-1-基)-苯基-絲甲酸叔丁酯
〇
根据实施例l使用121.4 mg 2-氯-4-甲氧基-l-苯基乙炔基-苯进行反应， 并且反应温度为110。C反应5小时。获得205.6 mg ("%)标题化合物。 ，H画醒R (DMSO-d6) 5 1.27 (s， 9H)， 3.74 (s， 3H)， 6.67 (d， 1H， J = 1.9 Hz)， 6.76 (d， 1H， J = 0.6 Hz)， 6.83 (dd， 1H， J = 8.5， 2.2 Hz)， 7.10-7.13 (m， 3H)， 7.27 (t， 2H， J = 7.8 Hz)， 7.33-7.37 (m， 1H)， 7.41 (t， 2H， J = 7.6 Hz), 7.45-7.48 (m， 2H)， 7.53 (d， 1H, J = 8.5 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6) S 27.3， 55.3， 82.4， 92.8,101.3， 110.5， 119.7， 121.0， 121.6， 125.2， 127.1， 127.9， 128.6， 128.8， 130.8 137.8， 138,5,140.8， 151.9， 156.8; HRMS (FAB): C26H27N203 (M+H+)的计算 值为415.2022，实测值为415.2028。
实施例5:甲基-(2-苯基-吲咮-l-基)-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例1使用73.1 mgN-曱基-肼羧酸叔丁酯进行反应，并且反应 温度为110°C反应3小时。获得作为2:1旋光异构体混合物的107.2 mg (67%)标题化合物。，H-NMR (DMSO-d6) 5 1.08 (s， 6H)， 1.48 (s， 3H)， 3.09 (s， 1H), 3.27 (s， 2H), 6.72 (s， 1H)， 7.15 (t, 1H， J = 7.9 Hz)， 7.22-7.31 (m， 2H)， 7.41-7.45 (m， 1H)， 7.51 (t， 2H， J = 7.0 Hz)， 7.54-7.59 (m， 2H)， 7.61 (d， 1H， J =7.6 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6) 5 27.3， 27.7， 36.9， 37.8， 80.6， 81.5， 100.6， 100.8， 108.9， 109.0, 120.6， 120.9， 122.7, 125.7， 127.5， 128.2， 128.7， 130.6， 130.8， 135.9， 136.3， 139.3， 139.7， 153.8， 154.1; HRMS (FAB): C20H23N2O2 (M+H+)的计算值为323.1760,实测值为323.1761。
37实施例6:苯基-(2-苯基-吲哚-l-基)-絲曱酸乙都
i旨
根据实施例1使用126.1 mg N-苯基-肼羧酸乙酯进行反应，并且反应 温度为110°C反应3小时。获得154.4 mg (87%)标题化合物。'H-NMR (DMSO-d6) S 1.06 (br t， 3H， J = 6.7 Hz)， 4.21 (m， 2H)， 6.86 (s， 1H)， 7.06 (d, 2H， J = 7.8 Hz), 7.12 (t， 1H， J = 7.4 Hz)， 7.17 (t， 1H， J = 7.4 Hz)， 7.22-7.28 (m， 3H)， 7.33 (d， 1H， J = 8.0 Hz)， 7.38-7.42 (m， 1H)， 7.45 (t， 1H， J = 7.4 Hz)， 7.50-7.53 (m， 2H)， 7.65 (d， 1H， J = 7.8 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6) S 14.0， 62.8， 101.7， 109.4， 120.8， 121.3， 121.4， 123.2， 125.6， 125.8， 127.4， 128.4， 128.8， 128.9， 130.4， 136.5， 139.3, 140.6， 153.6; HRMS (FAB): C23H21N202 (M+H+)的计算值为357.1603，实测值为357.1595。
实施例7:苯基-(2-吡咬-2-基-P引咮-l-基)-絲曱酸叔丁酯
根据实施例1使用106.8 mg2-(2-氯-苯基乙炔基)-吡咬进行反应，并且 反应温度为110。C反应3小时。获得154.0 mg (80%)标题化合物。^-NMR (DMSO-d6) S 1.23 (br s， 9H)， 7.05-7.09 (m， IH)， 7.15 (t， 1H, J = 7.4 Hz)， 7.22-7.31 (m， 8H)， 7.67 (d， 1H， J = 7.8 Hz)， 7.86 (dt， 1H， J = 1，7， 7.4 Hz), 7.92 (d， 1H， J = 8.0 Hz)， 8.53 (d， 1H， J = 4.7 Hz); ); 13C-NMR (DMSO-d6) S 27.4， 81.5， 102.9， 109.1， 121.1， 121.6， 121.8， 122.5， 123.9， 124.7, 124.8， 128.4， 136.7, 136.8， 137.2， 141.4， 149.1， 149.8， 151.9; HRMS (FAB): C24H24N302 (M+H+)的计算值为386.1869，实测值为386.1874。
实施例8: l-(叔丁氧基羰基-苯基-tJ0-lH-吲味-2-羧酸叔丁酯formula see original document page 39
根据实施例1使用118.4 mg (2-氯-苯基)-丙炔酸叔丁酯进行反应，并且 反应温度为110°C反应3小时。获得135.7 mg (64%)标题化合物。"H-NMR (DMSO-d6) 5 1.32 (br s， 9H)， 1.46 (s， 9H)， 7.15 (t, 1H， J = 7.2 Hz)， 7.20 (t， 1H， J = 7.4 Hz)， 7.26-7.30 (m， 3H)， 7.33 (d, 1H, J = 8.0 Hz)， 7.36 (d， 1H， J = 8.5 Hz), 7.75 (d， 1H， J = 8.0 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6) 5 27.5， 27.7， 81.4， 82.0， 109.4， 109.9， 120.9， 121.7， 122.6， 123.2， 124.9， 126.3， 128.3， 128.5， 137.4, 141.0， 151.6， 158.8; HRMS (FAB): C24H28N204Na (M+Na+)的计算值为 431.1947，实测值为431.1952。
实施例9:苯基-(2-苯基-吡咯并[3，2-cI吡咬-l-基)-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例1使用106.8 mg 4-氯-3-苯基乙炔基-吡咬进行反应，并且 反应温度为110。C反应3小时。获得172.4 mg (89%)标题化合物。iH-NMR (DMSO-d6) S 1.26 (br s， 9H)， 7.00 (s， 1H), 7.10-7.17 (m， 3H)， 7.26-7.36 (m, 3H)， 7.42-7.51 (m， 3H)， 7.51-7.55 (m， 2H)， 8.32 (d， 1H， J = 5.5 Hz)， 8.94 (br s: 1H); 13C-NMR (DMSO-d6) 5 27.3， 82.9， 100.3， 104.6， 121.2， 122.3， 125.7， 127.7， 128.8， 129.0， 129.7， 140.4， 140.5， 140.7， 142.2， 143.4， 151.5; HRMS (FAB): <:241124?^02(1^+11+)的计算值为386.1869,实测值为386.1882。
实施例10: l-(叔丁氧基羰基-苯基-氨基)-2-环丙基-lH-丐l咮-6-羧酸叔丁酯
根据实施例ll吏用138.4 mg 3-氯-4-环丙基乙炔基-苯甲酸叔丁酯进行反应，并且反应温度为110oC反应3小时。获得196.0 mg (87。/。)标题化合 物。力-NMR (DMSO-d6) S 0.67-0.77 (m， 2H)， 0.85-0.92 (m， 1H)， 1.01-1.07 (m， 1H), 1.35 (s， 9H)， 1.52 (s， 9H)， 1.71-1.77 (m， 1H)， 6.28 (s， 1H)， 7.21 (t， 1H, J = 7.4 Hz)， 7.30 (d， 2H， J = 7.5 Hz)， 7.38 (d， 1H， J = 7.4 Hz)， 7.40 (d， 1H， J =7.3 Hz)， 7,55 (d， 1H， J = 8.2 Hz)， 7.64 (dd， 1H， J = 8.3， 1.5 Hz)， 7.68 (s， 1H); ); 13C-NMR (DMSO-d6) S 6.5， 7.4， 7.9， 27.4， 27.8， 80.1， 82.7， 96.1， 109.0, 119.7， 121.3， 124.6， 125.5， 129.0， 129.1， 135,1， 140.9， 147.1， 151.7， 165.5; HRMS (FAB): C27H33N204 (M+H+)的计算值为449.2440,实测值为 449.2459。