一种黄体酮晶型及其制备方法 |
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申请号 | CN201710344823.X | 申请日 | 2017-05-16 | 公开(公告)号 | CN107417756A | 公开(公告)日 | 2017-12-01 |
申请人 | 浙江神洲药业有限公司; | 发明人 | 王友富; 王荣; 王炳乾; 邵振平; 雷灵芝; 黄橙橙; 王瑞; 陈克纲; 应杨波; | ||||
摘要 | 本 发明 公开了一种黄体 酮 的晶型,该晶型的粒径为0.01-500um,粉末的X-射线衍射图在衍射 角 2θ=17.0±0.2°处有特征峰。该晶型是通过将黄体酮溶解于 有机 溶剂 中得到溶液,该溶液在搅拌下常压浓缩或减压浓缩,残留物在-10℃-30℃下搅拌结晶,过滤、60℃-120℃ 真空 干燥、 粉碎 的方法制备获得的。本发明获得的晶型具有良好的收率和 稳定性 ,可有效的提高 生物 利用度,该晶型适宜多种制剂,如黄体酮片、黄体酮胶囊,且制备方法简单,稳定性高。 | ||||||
权利要求 | 1.一种黄体酮晶型,其特征在于,该黄体酮晶型粉末的X-射线衍射图在衍射角2θ= |
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说明书全文 | 一种黄体酮晶型及其制备方法【技术领域】 [0001] 本发明属于医药化工领域,具体涉及一种黄体酮晶型及其制备方法。【背景技术】 [0003] 黄体酮化学名称为,孕甾-4-烯-3,20-二酮,分子式为C21H3002,分子量为314.5,结构式如下: [0004] [0005] 黄体酮文献报道呈多晶型,对于药物的多晶型而言,不同的晶型可以具有不同的化学和物理性质,包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速度、光学等,这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理和生产,并且会影响制剂的稳定性、溶解度、和生物利用度,因此,药物的多晶型对于药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义,尤其是工业化规模生产。【发明内容】 [0006] 本发明的目的是为了克服现有技术的不足,提供了一种黄体酮晶型及其制备方法,获得的黄体酮晶型具有良好的收率和良好的晶型稳定性。 [0007] 本发明的目的是通过以下方式来实现的: [0008] 本发明提供了一种黄体酮晶型,其特征在于,该黄体酮晶型粉末的X-射线衍射图在衍射角2θ=17.0±0.2°处有特征峰。 [0010] 所述黄体酮晶型粉末的X-射线衍射图如图1所示。 [0011] 所述黄体酮晶型的熔点范围为126℃-131℃。 [0012] 所述黄体酮晶型的粒径为D90小于500um。 [0013] 进一步,所述黄体酮晶型的粒径D90为25-500um。 [0014] 更优选地,所述黄体酮晶型的粒径D90为0.01-10um。 [0015] 本发明还提供了一种黄体酮晶型的制备方法,该方法包括以下步骤: [0016] 1)将黄体酮溶解在有机溶剂中,所述有机溶剂为乙醇、无水乙醇、异丙醇、丙酮的其中之一或其中一种与乙醇-石油醚、乙醇-正戊烷、乙醇-正己烷、乙醇-辛烷或异丙醇-石油醚、异丙醇-正戊烷、异丙醇-正己烷、异丙醇-辛烷或丙酮-石油醚、丙酮-正戊烷、丙酮-正己烷、丙酮-辛烷中的之一组合; [0017] 2)将步骤1)中的溶液在搅拌下常压浓缩或减压浓缩,残留物在-10℃-30℃下搅拌0.5-5小时,使结晶从溶液中析出; [0019] 在上述技术方案的基础上,本发明设备还可以做如下改进: [0021] 本发明还提供了一种黄体酮的药物制剂,包括本发明所述的黄体酮晶型以及药物上可以接受的载体。 [0022] 通过本发明获得的黄体酮晶型具有良好的收率和良好的晶型稳定性,可有效的提高生物利用度,该晶型适宜多种制剂,如黄体酮片、黄体酮胶囊,且制备方法简单,稳定性高。【附图说明】 [0023] 图1是黄体酮的粉末X-射线衍射图。 [0024] 图2是黄体酮的DSC图。 [0025] 图3是黄体酮的粒径图。【具体实施方式】 [0026] 结合以下实施例对本发明的原理和特征进行描述,所举实例只用于解释本发明,并非用于限定本发明的范围。 [0027] 单一溶剂 [0028] 实施例1: [0029] 100g黄体酮溶解于150ml乙醇中,加热回流溶清,搅拌降温至-10℃,搅拌5小时,过滤、湿品在120℃真空干燥10小时,粉碎研磨,得85g微粉化的黄体酮晶型,颗粒细度为d90:8.497。 [0030] 实施例2: [0031] 100g黄体酮溶解于500ml乙醇中,加热回流溶清,搅拌下减压浓缩,浓缩至剩约150ml溶液,降温至-5℃,搅拌4小时,过滤、湿品在100℃真空干燥8小时,粉碎研磨,得81.2g黄体酮晶型,颗粒细度为d90:8.125。 [0032] 实施例3: [0033] 100g黄体酮溶解于150ml无水异丙醇中,加热回流溶清,搅拌降温至0℃,搅拌3小时,过滤、湿品在90℃真空干燥7小时,粉碎研磨,得88g微粉化的黄体酮晶型,颗粒细度为d90:7.995。 [0034] 实施例4: [0035] 100g黄体酮溶解于500ml无水异丙醇中,加热回流溶清,搅拌下减压浓缩,浓缩至剩约150ml溶液,降温至5℃,搅拌2小时,过滤、湿品在80℃真空干燥6小时,粉碎研磨,得90.2g黄体酮精品,FORM1的晶型,颗粒细度为d90:8.566。 [0036] 实施例5: [0037] 100g黄体酮溶解于200ml丙酮中,加热回流溶清,搅拌降温至10℃,搅拌1小时,过滤、湿品在75℃真空干燥6小时,粉碎研磨,得86.3g微粉化的黄体酮晶型,颗粒细度为d90:7.876。 [0038] 实施例6: [0039] 100g黄体酮溶解于500ml丙酮中,加热回流溶清,搅拌下减压浓缩,浓缩至剩约150ml溶液,降温至20℃,搅拌1小时,过滤、湿品在70℃真空干燥5小时,粉碎研磨,得83.6g黄体酮晶型,颗粒细度为d90:8.135。 [0040] 乙醇-石油醚、乙醇-正己烷、乙醇-正戊烷、乙醇-辛烷混合溶剂组合[0041] 实施例6: [0042] 100g黄体酮溶解于100ml乙醇中,搅拌加热溶清,加入300ml石油醚,搅拌降温至30℃,搅拌0.5小时,过滤、湿品在60℃真空干燥4小时,粉碎研磨,得92.2g黄体酮晶型,颗粒细度为d90:7.664。 [0043] 实施例7: [0044] 100g黄体酮溶解于100ml乙醇中,搅拌加热溶清,加入300ml正己烷,搅拌降温至5℃,搅拌2小时,过滤、湿品在80℃真空干燥6小时,粉碎研磨,得91.3g黄体酮晶型,颗粒细度为d90:8.465。 [0045] 实施例8: [0046] 100g黄体酮溶解于100ml乙醇中,搅拌加热溶清,加入300ml正戊烷,搅拌降温至5℃,搅拌2小时,过滤、湿品在80℃真空干燥6小时,粉碎研磨,得92.1g黄体酮晶型,颗粒细度为d90:7.386。 [0047] 实施例9: [0048] 100g黄体酮溶解于100ml乙醇中,搅拌加热溶清,加入300ml辛烷,搅拌降温至5℃,搅拌2小时,过滤、湿品在80℃真空干燥6小时,粉碎研磨,得91.3g黄体酮晶型,颗粒细度为d90:8.433。 [0049] 异丙醇-石油醚、异丙醇-正己烷、异丙醇-正戊烷、异丙醇-辛烷混合溶剂组合[0050] 实施例10: [0051] 100g黄体酮溶解于100ml异丙醇中,搅拌加热溶清,加入300ml石油醚,搅拌降温至5℃,搅拌2小时,过滤、湿品在80℃真空干燥6小时,粉碎研磨,得92.1g黄体酮精品,FORM1的晶型,颗粒细度为d90:7.896。 [0052] 实施例11: [0053] 100g黄体酮溶解于100ml异丙醇中,搅拌加热溶清,加入300ml正己烷,搅拌降温至5℃,搅拌2小时,过滤、湿品在80℃真空干燥6小时,粉碎研磨,得92.1g黄体酮晶型,颗粒细度为d90:8.125。 [0054] 实施例12: [0055] 100g黄体酮溶解于100ml异丙醇中,搅拌加热溶清,加入300ml正戊烷,搅拌降温至5℃,搅拌2小时,过滤、湿品在80℃真空干燥6小时,粉碎研磨,得92.1g黄体酮晶型,颗粒细度为d90:8.445。 [0056] 实施例12: [0057] 100g黄体酮溶解于100ml异丙醇中,搅拌加热溶清,加入300ml正己烷,搅拌降温至5℃,搅拌2小时,过滤、湿品在80℃真空干燥6小时,粉碎研磨,得92.1g黄体酮晶型,颗粒细度为d90:7.328。 [0058] 实施例13: [0059] 100g黄体酮溶解于100ml异丙醇中,搅拌加热溶清,加入300ml辛烷,搅拌降温至5℃,搅拌2小时,过滤、湿品在80℃真空干燥6小时,粉碎研磨,得92.1g黄体酮晶型,颗粒细度为d90:8.589。 [0060] 丙酮-石油醚、丙酮-正己烷、丙酮-正戊烷、丙酮辛烷混合溶剂组合[0061] 实施例14: [0062] 100g黄体酮溶解于150ml丙酮中,搅拌加热溶清,加入300ml石油醚,搅拌降温至5℃,搅拌2小时,过滤、湿品在60-120℃真空干燥6小时,粉碎研磨,得92.1g黄体酮晶型,颗粒细度为d90:7.569。 [0063] 实施例15: [0064] 100g黄体酮溶解于150ml丙酮中,搅拌加热溶清,加入300ml正己烷,搅拌降温至5℃,搅拌2小时,过滤、湿品在60-120℃真空干燥6小时,粉碎研磨,得92.1g黄体酮晶型,颗粒细度为d90:8.683。 [0065] 实施例16: [0066] 100g黄体酮溶解于150ml丙酮中,搅拌加热溶清,加入300ml正戊烷,搅拌降温至5℃,搅拌2小时,过滤、湿品在60-120℃真空干燥6小时,粉碎研磨,得92.1g黄体酮晶型,颗粒细度为d90:7.667。 [0067] 实施例17: [0068] 100g黄体酮溶解于150ml丙酮中,搅拌加热溶清,加入300ml正己烷,搅拌降温至5℃,搅拌2小时,过滤、湿品在60-120℃真空干燥6小时,粉碎研磨,得92.1g黄体酮晶型,颗粒细度为d90:8.278。 [0069] 实施例18: [0070] 100g黄体酮溶解于150ml丙酮中,搅拌加热溶清,加入300ml辛烷,搅拌降温至5℃,搅拌2小时,过滤、湿品在60-120℃真空干燥6小时,粉碎研磨,得92.1g黄体酮晶型,颗粒细度为d90:8.339。 [0071] 以上所述,仅为本发明较佳的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内,可轻易想到的变化或替换,都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此,本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。 |