一种黄体晶型及其制备方法

申请号 CN201710344823.X 申请日 2017-05-16 公开(公告)号 CN107417756A 公开(公告)日 2017-12-01
申请人 浙江神洲药业有限公司; 发明人 王友富; 王荣; 王炳乾; 邵振平; 雷灵芝; 黄橙橙; 王瑞; 陈克纲; 应杨波;
摘要 本 发明 公开了一种黄体 酮 的晶型,该晶型的粒径为0.01-500um,粉末的X-射线衍射图在衍射 角 2θ=17.0±0.2°处有特征峰。该晶型是通过将黄体酮溶解于 有机 溶剂 中得到溶液,该溶液在搅拌下常压浓缩或减压浓缩,残留物在-10℃-30℃下搅拌结晶,过滤、60℃-120℃ 真空 干燥、 粉碎 的方法制备获得的。本发明获得的晶型具有良好的收率和 稳定性 ,可有效的提高 生物 利用度,该晶型适宜多种制剂,如黄体酮片、黄体酮胶囊,且制备方法简单,稳定性高。
权利要求

1.一种黄体晶型,其特征在于,该黄体酮晶型粉末的X-射线衍射图在衍射2θ=
17.0±0.2°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述黄体酮晶型,其特征在于,所述的黄体酮晶型的粉末X-射线衍射图具有下表参数:
3.根据权利要求1所述黄体酮晶型,其特征在于,所述黄体酮晶型的DSC扫描的最大吸热在129.4℃,该晶型的DSC图如说明书附图2所示。
4.根据权利要求1所述黄体酮晶型,其特征在于,所述黄体酮晶型粉末的X-射线衍射图如图1所示。
5.根据权利要求1所述黄体酮晶型,其特征在于,所述黄体酮晶型的熔点范围为126℃-
131℃,所述黄体酮晶型的粒径为D90小于500um。
6.根据权利要求1所述黄体酮晶型,其特征在于,所述黄体酮晶型的粒径D90为25-
500um。
7.根据权利要求1所述黄体酮晶型,其特征在于,所述黄体酮晶型的粒径D90为0.01-
10um。
8.一种基于权利要求1-7中任一项所述黄体酮晶型的制备方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:
1)将黄体酮溶解在有机溶剂中,所述有机溶剂乙醇、无乙醇、异丙醇、丙酮的其中之一或其中一种与乙醇-石油醚、乙醇-正戊烷、乙醇-正己烷、乙醇-辛烷或异丙醇-石油醚、异丙醇-正戊烷、异丙醇-正己烷、异丙醇-辛烷或丙酮-石油醚、丙酮-正戊烷、丙酮-正己烷、丙酮-辛烷中的之一组合;
2)将步骤1)中的溶液在搅拌下常压浓缩或减压浓缩,残留物在-10℃-30℃下搅拌0.5-
5小时,使结晶从溶液中析出;
3)将步骤2)中的溶液过滤、将所得结晶物经60℃-120℃真空干燥4-10小时、粉碎,得到所述的黄体酮晶型。
9.根据权利要求9所述的黄体酮晶型的制备方法,其特征在于,所述的结晶温度为5℃,所述的搅拌结晶时间优选2小时,所述的干燥温度优选80℃,所述的干燥时间优选6小时,所述的粉碎为机械粉碎、气流粉碎或先机械粉碎再加气流粉碎或其它研磨方法。
10.一种黄体酮的药物制剂,其特征在于,包括根据权利要求1-7任一项所述的黄体酮晶型以及药物上可以接受的载体。

说明书全文

一种黄体晶型及其制备方法

【技术领域】

[0001] 本发明属于医药化工领域,具体涉及一种黄体酮晶型及其制备方法。【背景技术】
[0002] 黄体酮是由卵巢黄体分泌的一种天然孕激素,在体内对雌激素激发过的子宫内膜有显著形态学影响,为维持妊娠所必需。黄体酮临床用于先兆性流产、习惯性流产等闭经或闭经原因的反应性诊断等。
[0003] 黄体酮化学名称为,孕甾-4-烯-3,20-二酮,分子式为C21H3002,分子量为314.5,结构式如下:
[0004]
[0005] 黄体酮文献报道呈多晶型,对于药物的多晶型而言,不同的晶型可以具有不同的化学和物理性质,包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速度、光学等,这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理和生产,并且会影响制剂的稳定性、溶解度、和生物利用度,因此,药物的多晶型对于药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义,尤其是工业化规模生产。【发明内容】
[0006] 本发明的目的是为了克服现有技术的不足,提供了一种黄体酮晶型及其制备方法,获得的黄体酮晶型具有良好的收率和良好的晶型稳定性。
[0007] 本发明的目的是通过以下方式来实现的:
[0008] 本发明提供了一种黄体酮晶型,其特征在于,该黄体酮晶型粉末的X-射线衍射图在衍射2θ=17.0±0.2°处有特征峰。
[0009] 所述黄体酮晶型的DSC扫描的最大吸热在129.4℃,该晶型的DSC图如说明书附图2所示。
[0010] 所述黄体酮晶型粉末的X-射线衍射图如图1所示。
[0011] 所述黄体酮晶型的熔点范围为126℃-131℃。
[0012] 所述黄体酮晶型的粒径为D90小于500um。
[0013] 进一步,所述黄体酮晶型的粒径D90为25-500um。
[0014] 更优选地,所述黄体酮晶型的粒径D90为0.01-10um。
[0015] 本发明还提供了一种黄体酮晶型的制备方法,该方法包括以下步骤:
[0016] 1)将黄体酮溶解在有机溶剂中,所述有机溶剂乙醇、无乙醇、异丙醇、丙酮的其中之一或其中一种与乙醇-石油醚、乙醇-正戊烷、乙醇-正己烷、乙醇-辛烷或异丙醇-石油醚、异丙醇-正戊烷、异丙醇-正己烷、异丙醇-辛烷或丙酮-石油醚、丙酮-正戊烷、丙酮-正己烷、丙酮-辛烷中的之一组合;
[0017] 2)将步骤1)中的溶液在搅拌下常压浓缩或减压浓缩,残留物在-10℃-30℃下搅拌0.5-5小时,使结晶从溶液中析出;
[0018] 3)将步骤2)中的溶液过滤、将所得结晶物经60℃-120℃真空干燥4-10小时、粉碎,得到所述的黄体酮晶型。
[0019] 在上述技术方案的基础上,本发明设备还可以做如下改进:
[0020] 所述的结晶温度为5℃,所述的搅拌结晶时间优选2小时,所述的干燥温度优选80℃,所述的干燥时间优选6小时,所述的粉碎为机械粉碎、气流粉碎或先机械粉碎再加气流粉碎或其它研磨方法。
[0021] 本发明还提供了一种黄体酮的药物制剂,包括本发明所述的黄体酮晶型以及药物上可以接受的载体。
[0022] 通过本发明获得的黄体酮晶型具有良好的收率和良好的晶型稳定性,可有效的提高生物利用度,该晶型适宜多种制剂,如黄体酮片、黄体酮胶囊,且制备方法简单,稳定性高。【附图说明】
[0023] 图1是黄体酮的粉末X-射线衍射图。
[0024] 图2是黄体酮的DSC图。
[0025] 图3是黄体酮的粒径图。【具体实施方式】
[0026] 结合以下实施例对本发明的原理和特征进行描述,所举实例只用于解释本发明,并非用于限定本发明的范围。
[0027] 单一溶剂
[0028] 实施例1:
[0029] 100g黄体酮溶解于150ml乙醇中,加热回流溶清,搅拌降温至-10℃,搅拌5小时,过滤、湿品在120℃真空干燥10小时,粉碎研磨,得85g微粉化的黄体酮晶型,颗粒细度为d90:8.497。
[0030] 实施例2:
[0031] 100g黄体酮溶解于500ml乙醇中,加热回流溶清,搅拌下减压浓缩,浓缩至剩约150ml溶液,降温至-5℃,搅拌4小时,过滤、湿品在100℃真空干燥8小时,粉碎研磨,得81.2g黄体酮晶型,颗粒细度为d90:8.125。
[0032] 实施例3:
[0033] 100g黄体酮溶解于150ml无水异丙醇中,加热回流溶清,搅拌降温至0℃,搅拌3小时,过滤、湿品在90℃真空干燥7小时,粉碎研磨,得88g微粉化的黄体酮晶型,颗粒细度为d90:7.995。
[0034] 实施例4:
[0035] 100g黄体酮溶解于500ml无水异丙醇中,加热回流溶清,搅拌下减压浓缩,浓缩至剩约150ml溶液,降温至5℃,搅拌2小时,过滤、湿品在80℃真空干燥6小时,粉碎研磨,得90.2g黄体酮精品,FORM1的晶型,颗粒细度为d90:8.566。
[0036] 实施例5:
[0037] 100g黄体酮溶解于200ml丙酮中,加热回流溶清,搅拌降温至10℃,搅拌1小时,过滤、湿品在75℃真空干燥6小时,粉碎研磨,得86.3g微粉化的黄体酮晶型,颗粒细度为d90:7.876。
[0038] 实施例6:
[0039] 100g黄体酮溶解于500ml丙酮中,加热回流溶清,搅拌下减压浓缩,浓缩至剩约150ml溶液,降温至20℃,搅拌1小时,过滤、湿品在70℃真空干燥5小时,粉碎研磨,得83.6g黄体酮晶型,颗粒细度为d90:8.135。
[0040] 乙醇-石油醚、乙醇-正己烷、乙醇-正戊烷、乙醇-辛烷混合溶剂组合[0041] 实施例6:
[0042] 100g黄体酮溶解于100ml乙醇中,搅拌加热溶清,加入300ml石油醚,搅拌降温至30℃,搅拌0.5小时,过滤、湿品在60℃真空干燥4小时,粉碎研磨,得92.2g黄体酮晶型,颗粒细度为d90:7.664。
[0043] 实施例7:
[0044] 100g黄体酮溶解于100ml乙醇中,搅拌加热溶清,加入300ml正己烷,搅拌降温至5℃,搅拌2小时,过滤、湿品在80℃真空干燥6小时,粉碎研磨,得91.3g黄体酮晶型,颗粒细度为d90:8.465。
[0045] 实施例8:
[0046] 100g黄体酮溶解于100ml乙醇中,搅拌加热溶清,加入300ml正戊烷,搅拌降温至5℃,搅拌2小时,过滤、湿品在80℃真空干燥6小时,粉碎研磨,得92.1g黄体酮晶型,颗粒细度为d90:7.386。
[0047] 实施例9:
[0048] 100g黄体酮溶解于100ml乙醇中,搅拌加热溶清,加入300ml辛烷,搅拌降温至5℃,搅拌2小时,过滤、湿品在80℃真空干燥6小时,粉碎研磨,得91.3g黄体酮晶型,颗粒细度为d90:8.433。
[0049] 异丙醇-石油醚、异丙醇-正己烷、异丙醇-正戊烷、异丙醇-辛烷混合溶剂组合[0050] 实施例10:
[0051] 100g黄体酮溶解于100ml异丙醇中,搅拌加热溶清,加入300ml石油醚,搅拌降温至5℃,搅拌2小时,过滤、湿品在80℃真空干燥6小时,粉碎研磨,得92.1g黄体酮精品,FORM1的晶型,颗粒细度为d90:7.896。
[0052] 实施例11:
[0053] 100g黄体酮溶解于100ml异丙醇中,搅拌加热溶清,加入300ml正己烷,搅拌降温至5℃,搅拌2小时,过滤、湿品在80℃真空干燥6小时,粉碎研磨,得92.1g黄体酮晶型,颗粒细度为d90:8.125。
[0054] 实施例12:
[0055] 100g黄体酮溶解于100ml异丙醇中,搅拌加热溶清,加入300ml正戊烷,搅拌降温至5℃,搅拌2小时,过滤、湿品在80℃真空干燥6小时,粉碎研磨,得92.1g黄体酮晶型,颗粒细度为d90:8.445。
[0056] 实施例12:
[0057] 100g黄体酮溶解于100ml异丙醇中,搅拌加热溶清,加入300ml正己烷,搅拌降温至5℃,搅拌2小时,过滤、湿品在80℃真空干燥6小时,粉碎研磨,得92.1g黄体酮晶型,颗粒细度为d90:7.328。
[0058] 实施例13:
[0059] 100g黄体酮溶解于100ml异丙醇中,搅拌加热溶清,加入300ml辛烷,搅拌降温至5℃,搅拌2小时,过滤、湿品在80℃真空干燥6小时,粉碎研磨,得92.1g黄体酮晶型,颗粒细度为d90:8.589。
[0060] 丙酮-石油醚、丙酮-正己烷、丙酮-正戊烷、丙酮辛烷混合溶剂组合[0061] 实施例14:
[0062] 100g黄体酮溶解于150ml丙酮中,搅拌加热溶清,加入300ml石油醚,搅拌降温至5℃,搅拌2小时,过滤、湿品在60-120℃真空干燥6小时,粉碎研磨,得92.1g黄体酮晶型,颗粒细度为d90:7.569。
[0063] 实施例15:
[0064] 100g黄体酮溶解于150ml丙酮中,搅拌加热溶清,加入300ml正己烷,搅拌降温至5℃,搅拌2小时,过滤、湿品在60-120℃真空干燥6小时,粉碎研磨,得92.1g黄体酮晶型,颗粒细度为d90:8.683。
[0065] 实施例16:
[0066] 100g黄体酮溶解于150ml丙酮中,搅拌加热溶清,加入300ml正戊烷,搅拌降温至5℃,搅拌2小时,过滤、湿品在60-120℃真空干燥6小时,粉碎研磨,得92.1g黄体酮晶型,颗粒细度为d90:7.667。
[0067] 实施例17:
[0068] 100g黄体酮溶解于150ml丙酮中,搅拌加热溶清,加入300ml正己烷,搅拌降温至5℃,搅拌2小时,过滤、湿品在60-120℃真空干燥6小时,粉碎研磨,得92.1g黄体酮晶型,颗粒细度为d90:8.278。
[0069] 实施例18:
[0070] 100g黄体酮溶解于150ml丙酮中,搅拌加热溶清,加入300ml辛烷,搅拌降温至5℃,搅拌2小时,过滤、湿品在60-120℃真空干燥6小时,粉碎研磨,得92.1g黄体酮晶型,颗粒细度为d90:8.339。
[0071] 以上所述,仅为本发明较佳的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内,可轻易想到的变化或替换,都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此,本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。
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