Transition metal - cyclopentadienyl - tropane conjugated compound专利检索- 含周期表第Ⅶ族元素的化合物专利检索查询-专利查询网

Transition metal - cyclopentadienyl - tropane conjugated compound
申请号	JP2001540994	申请日	2000-12-01	公开(公告)号	JP2003515541A	公开(公告)日	2003-05-07
申请人	イェールユニバーシティ;			发明人	ビー．イニス，ロバート; デニスタマグナン，ジルス; マーティンボールドウィン，ロナルド;
摘要	(57)【要約】遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物が記載されている。遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物を製造する方法も記載されている。本発明の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物は、モノアミン輸送体に対する親和性を示し、診断薬および／または治療薬として有用である。
权利要求	【特許請求の範囲】【請求項１】遷移金属、シクロペンタジエニル基およびトロパン部分を含む、遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物。【請求項２】式（Ｉ）の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物【化１】（式中、Ｒ ¹はＣＯ ₂ Ｒ ²またはＣＨ ₂ ＯＲ ²であり、ＲおよびＲ ²は独立して、Ｈ、直鎖もしくは分岐のＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルキニル、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂アリール、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂シクロアルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂ヘテロシクロアルキルまたはＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一種である）、Ｑは置換または非置換ＣｐＭ（ＣＯ） ₃であり、ＭはＲｅ、Ｔｃ、Ｍｎまたはそれらの放射性同位体であり、Ｃｐはシクロペンタジエニル基である）。【請求項３】Ｒ ¹がＣＯ ₂ Ｒ ²である請求項２に記載の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物。【請求項４】Ｒ ²がメチル基である請求項３に記載の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物。【請求項５】Ｒがメチル基であり、ＱがＣｐＲｅ（ＣＯ） ₃である請求項４に記載の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物。【請求項６】ＭがＲｅ、ＴｃまたはＭｎの放射性同位体である請求項２に記載の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物。【請求項７】Ｒ ¹がＣＨ ₂ ＯＲ ²である請求項２に記載の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物。【請求項８】遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物を生成させるのに十分な条件下で遷移金属−シクロペンタジエニル化合物とトロパン部分を反応させる工程を含む遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物を製造する方法。【請求項９】式（ＩＩ）のトロパン誘導体化合物を遷移金属−シクロペンタジエニル化合物と、式（Ｉ）の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物を生成させるのに十分な条件下で反応させる工程を含む遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物を製造する方法【化２】（式中、Ｒ ¹はＣＯ ₂ Ｒ ²またはＣＨ ₂ ＯＲ ²であり、ＲおよびＲ ²は独立して、Ｈ、直鎖もしくは分岐のＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルキニル、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂アリール、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂シクロアルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂ヘテロシクロアルキルまたはＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一種である）、ＬはＢ（ＯＨ） ₂である）【化３】（式中、Ｒ ¹はＣＯ ₂ Ｒ ²またはＣＨ ₂ ＯＲ ²であり、ＲおよびＲ ²は独立して、Ｈ、直鎖もしくは分岐のＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルキニル、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂アリール、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂シクロアルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂ヘテロシクロアルキルまたはＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一種である）、Ｑは置換または非置換ＣｐＭ（ＣＯ） ₃であり、ＭはＲｅ、Ｔｃ、Ｍｎまたはそれらの放射性同位体であり、Ｃｐはシクロペンタジエニル基である）。【請求項１０】薬学的に許容できる量の請求項６に記載の化合物を哺乳動物に投与する工程と、前記化合物の摂取を監視する工程とを含む放射線診断法。【請求項１１】治療的に有効な量の請求項１の化合物および薬学的に許容できる担体を含むモノアミン輸送体活性に関連した疾患の治療のための薬剤組成物。【請求項１２】式（ＩＩＩ）の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物【化４】（式中、Ｒ ¹はＣＯ ₂ Ｒ ²またはＣＨ ₂ ＯＲ ²であり、ＲおよびＲ ²は独立して、Ｈ、直鎖もしくは分岐のＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルキニル、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂アリール、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂シクロアルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂ヘテロシクロアルキルまたはＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一種である）、Ｑは置換または非置換ＣｐＭ（ＣＯ） ₃であり、ＭはＲｅ、Ｔｃ、Ｍｎまたはそれらの放射性同位体であり、Ｃｐはシクロペンタジエニル基である）。【請求項１３】Ｒ ¹がＣＯ ₂ Ｒ ²である請求項１２に記載の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物。【請求項１４】Ｒ ²がメチル基である請求項１３に記載の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物。【請求項１５】Ｒがメチル基であり、ＱがＣｐＲｅ（ＣＯ） ₃である請求項１４に記載の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物。【請求項１６】ＭがＲｅ、ＴｃまたはＭｎの放射性同位体である請求項１２に記載の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物。【請求項１７】Ｒ ¹がＣＨ ₂ ＯＲ ²である請求項１２に記載の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物。【請求項１８】式（Ｉ）の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物を、式（ＩＩＩ）の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物を生成させるのに十分な条件下で還元する工程を含む遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物を製造する方法【化５】（式中、Ｒ ¹はＣＯ ₂ Ｒ ²またはＣＨ ₂ ＯＲ ²であり、ＲおよびＲ ²は独立して、Ｈ、直鎖もしくは分岐のＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルキニル、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂アリール、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂シクロアルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂ヘテロシクロアルキルまたはＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一種である）、Ｑは置換または非置換ＣｐＭ（ＣＯ） ₃であり、ＭはＲｅ、Ｔｃ、Ｍｎまたはそれらの放射性同位体であり、Ｃｐはシクロペンタジエニル基である）【化６】（式中、Ｒ ¹はＣＯ ₂ Ｒ ²またはＣＨ ₂ ＯＲ ²であり、ＲおよびＲ ²は独立して、Ｈ、直鎖もしくは分岐のＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルキニル、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂アリール、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂シクロアルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂ヘテロシクロアルキルまたはＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一種である）、Ｑは置換または非置換ＣｐＭ（ＣＯ） ₃であり、ＭはＲｅ、Ｔｃ、Ｍｎまたはそれらの放射性同位体であり、Ｃｐはシクロペンタジエニル基である）。【請求項１９】薬学的に許容できる量の請求項１６に記載の化合物を哺乳動物に投与する工程と、前記化合物の摂取を監視する工程とを含む放射線診断法。【請求項２０】治療的に有効な量の請求項１２の化合物および薬学的に許容できる担体を含むモノアミン輸送体活性に関連した疾患の治療のための薬剤組成物。【請求項２１】式（ＩＶ）の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物【化７】（式中、Ｑは置換または非置換ＣｐＭ（ＣＯ） ₃であり、ＭはＲｅ、Ｔｃ、Ｍｎまたはそれらの放射性同位体であり、Ｃｐはシクロペンタジエニル基であり、Ｇは、Ｒ ¹がＣＯ ₂ ＣＨ ₃またはＣＨ ₂ ＯＨである時、ＧがＣ（Ｏ）ではないことを条件として、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｒ ² ＮＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、− Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ ₂ −、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＣＨ ₂ −Ｏ−（ＣＨ ₂ ） _r −Ｏ− （ＣＨ ₂ ） _s −であり、ｒは１〜４の整数であり、ｓは０〜４の整数であり（但し、ｒ＋ｓ＜８）、Ｊは−（ＣＨ ₂ ） _n −であり、ｎは１〜８の整数であり、Ｒ ¹はＣＯ ₂ Ｒ ²またはＣＨ ₂ ＯＲ ³であり、Ｒ ²およびＲ ⁴は独立して、Ｈ、直鎖もしくは分岐のＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルキニル、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂アリール、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂シクロアルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂ヘテロシクロアルキルまたはＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一種である）、Ｒ ³は、Ｈ、−ＣＨ ₂ −Ｏ−（ＣＨ ₂ ） _t −Ｏ−（ＣＨ ₂ ） _v − 、直鎖もしくは分岐のＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルキニル、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂アリール、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂シクロアルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂ヘテロシクロアルキルまたはＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一種である）、ｔは１〜４の整数であり、ｖは０〜４の整数であり（但し、ｔ＋ｖ＜８）、Ａｒは置換または非置換フェニル基である）。【請求項２２】ＱがＣｐＲｅ（ＣＯ） ₃であり、ｎが３であり、Ｒ ¹がＣＨ ₂ ＯＨであり、Ａｒがｐ−クロロフェニルである請求項２１に記載の遷移金属− シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物。【請求項２３】Ｇが−ＯＣ（Ｏ）−基である請求項２１に記載の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物。【請求項２４】ＭがＲｅ、ＴｃまたはＭｎの放射性同位体である請求項２１に記載の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物。【請求項２５】式（Ｖ）のトロパン部分を遷移金属−シクロペンタジエニル化合物と、式（ＩＶ）の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物を生成させるのに十分な条件下で反応させる工程を含む遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物を製造する方法【化８】（式中、Ｒ ¹はＣＯ ₂ Ｒ ²またはＣＨ ₂ ＯＲ ³であり、Ｒ ²は、Ｈ、直鎖もしくは分岐のＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルキニル、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂アリール、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂シクロアルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂ヘテロシクロアルキルまたはＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一種である）、Ｒ ³は、Ｈ、−ＣＨ ₂ −Ｏ−（ＣＨ ₂ ） _t −Ｏ−（ＣＨ ₂ ） _v −、直鎖もしくは分岐のＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルキニル、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂アリール、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂シクロアルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂ヘテロシクロアルキルまたはＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一種である）、ｔは１〜４の整数であり、ｖは０〜４の整数であり（但し、ｔ＋ｖ＜８）、Ａｒは置換または非置換フェニル基である）【化９】（式中、Ｑは置換または非置換ＣｐＭ（ＣＯ） ₃であり、ＭはＲｅ、Ｔｃ、Ｍｎまたはそれらの放射性同位体であり、Ｃｐはシクロペンタジエニル基であり、Ｇは、Ｒ ¹がＣＯ ₂ ＣＨ ₃またはＣＨ ₂ ＯＨである時、ＧがＣ（Ｏ）ではないことを条件として、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｒ ² ＮＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、− Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ ₂ −、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＣＨ ₂ −Ｏ−（ＣＨ ₂ ） _r −Ｏ− （ＣＨ ₂ ） _s −であり、ｒは１〜４の整数であり、ｓは０〜４の整数であり（但し、ｒ＋ｓ＜８）、Ｊは−（ＣＨ ₂ ） _n −であり、ｎは１〜８の整数であり、Ｒ ¹はＣＯ ₂ Ｒ ²またはＣＨ ₂ ＯＲ ³であり、Ｒ ²およびＲ ⁴は独立して、Ｈ、直鎖もしくは分岐のＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルキニル、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂アリール、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂シクロアルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂ヘテロシクロアルキルまたはＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一種である）、Ｒ ³は、Ｈ、−ＣＨ ₂ −Ｏ−（ＣＨ ₂ ） _t −Ｏ−（ＣＨ ₂ ） _v − 、直鎖もしくは分岐のＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルキニル、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂アリール、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂シクロアルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂ヘテロシクロアルキルまたはＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一種である）、ｔは１〜４の整数であり、ｖは０〜４の整数であり（但し、ｔ＋ｖ＜８）、Ａｒは置換または非置換フェニル基である）。【請求項２６】薬学的に許容できる量の請求項２４に記載の化合物を哺乳動物に投与する工程と、前記化合物の摂取を監視する工程とを含む放射線診断法。【請求項２７】治療的に有効な量の請求項２１の化合物および薬学的に許容できる担体を含むモノアミン輸送体活性に関連した疾患の治療のための薬剤組成物。【請求項２８】式（ＶＩ）の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物【化１０】（式中、Ｑは置換または非置換ＣｐＭ（ＣＯ） ₃であり、ＭはＲｅ、Ｔｃ、Ｍｎまたはそれらの放射性同位体であり、Ｃｐはシクロペンタジエニル基であり、Ｇは、Ｒ ¹がＣＯ ₂ ＣＨ ₃またはＣＨ ₂ ＯＨである時、ＧがＣ（Ｏ）ではないことを条件として、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｒ ² ＮＣ（Ｏ）−、ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ ₂ −、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＣＨ ₂ −Ｏ−（ＣＨ ₂ ） _r −Ｏ−（ＣＨ ₂ ） _s −であり、ｒは１〜４の整数であり、ｓは０〜４の整数であり（但し、ｒ＋ｓ＜８）、Ｊは−（ＣＨ ₂ ） _n −であり、ｎは１〜８の整数であり、Ｒ ¹はＣＯ ₂ Ｒ ²またはＣＨ ₂ ＯＲ ³であり、Ｒ ²およびＲ ⁴は独立して、Ｈ、直鎖もしくは分岐のＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルキニル、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂アリール、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂シクロアルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂ヘテロシクロアルキルまたはＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一種である）、Ｒ ³は、Ｈ、−ＣＨ ₂ −Ｏ−（ＣＨ ₂ ） _t −Ｏ−（ＣＨ ₂ ） _v −、直鎖もしくは分岐のＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルキニル、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂アリール、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂シクロアルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂ヘテロシクロアルキルまたはＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一種である）、ｔは１〜４の整数であり、ｖは０〜４の整数であり（但し、ｔ＋ｖ＜８）、Ａｒは置換または非置換フェニル基である）。【請求項２９】ＱがＣｐＲｅ（ＣＯ） ₃であり、ｎが３であり、Ｒ ¹がＣＨ ₂ ＯＨであり、Ａｒがｐ−クロロフェニルである請求項２８に記載の遷移金属− シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物。【請求項３０】Ｇが−ＯＣ（Ｏ）−基である請求項２８に記載の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物。【請求項３１】ＭがＲｅ、ＴｃまたはＭｎの放射性同位体である請求項２８に記載の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物。【請求項３２】式（Ｘ）のトロパン部分を遷移金属−シクロペンタジエニル化合物と、式（ＶＩ）の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物を生成させるのに十分な条件下で反応させる工程を含む遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物を製造する方法【化１１】（式中、Ｒ ¹はＣＯ ₂ Ｒ ²またはＣＨ ₂ ＯＲ ³であり、Ｒ ²は、Ｈ、直鎖もしくは分岐のＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルキニル、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂アリール、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂シクロアルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂ヘテロシクロアルキルまたはＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一種である）、Ｒ ³は、Ｈ、−ＣＨ ₂ −Ｏ−（ＣＨ ₂ ） _t −Ｏ−（ＣＨ ₂ ） _v −、直鎖もしくは分岐のＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルキニル、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂アリール、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂シクロアルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂ヘテロシクロアルキルまたはＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一種である）、ｔは１〜４の整数であり、ｖは０〜４の整数であり（但し、ｔ＋ｖ＜８）、Ａｒは置換または非置換フェニル基である）【化１２】（式中、Ｑは置換または非置換ＣｐＭ（ＣＯ） ₃であり、ＭはＲｅ、Ｔｃ、Ｍｎまたはそれらの放射性同位体であり、Ｃｐはシクロペンタジエニル基であり、Ｇは、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｒ ² ＮＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ ₂ −、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＣＨ ₂ −Ｏ−（ＣＨ ₂ ） _r −Ｏ−（ＣＨ ₂ ） _s −であり、ｒは１〜４の整数であり、ｓは０〜４の整数であり（但し、ｒ＋ｓ＜８）、Ｊは−（ＣＨ ₂ ） _n −であり、ｎは１〜８の整数であり、Ｒ ¹はＣＯ ₂ Ｒ ²またはＣＨ ₂ ＯＲ ³であり、Ｒ ²およびＲ ⁴は独立して、Ｈ、直鎖もしくは分岐のＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルキニル、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂アリール、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂シクロアルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂ヘテロシクロアルキルまたはＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一種である）、Ｒ ³は、Ｈ、−ＣＨ ₂ −Ｏ−（ＣＨ ₂ ） _t −Ｏ−（ＣＨ ₂ ） _v −、直鎖もしくは分岐のＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルキニル、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂アリール、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂シクロアルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂ヘテロシクロアルキルまたはＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一種である）、ｔは１〜４の整数であり、ｖは０〜４の整数であり（但し、ｔ＋ｖ＜８）、Ａｒは置換または非置換フェニル基である）。【請求項３３】薬学的に許容できる量の請求項３１に記載の化合物を哺乳動物に投与する工程と、前記化合物の摂取を監視する工程とを含む放射線診断法。【請求項３４】治療的に有効な量の請求項２８の化合物および薬学的に許容できる担体を含むモノアミン輸送体活性に関連した疾患の治療のための薬剤組成物。【請求項３５】式（ＶＩＩ）の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物【化１３】（式中、Ｑは置換または非置換ＣｐＭ（ＣＯ） ₃であり、ＭはＲｅ、Ｔｃ、Ｍｎまたはそれらの放射性同位体であり、Ｃｐはシクロペンタジエニル基であり、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｒ ² ＮＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ ₂ −、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｐｈ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ ¹はＣＯ ₂ Ｒ ²またはＣＨ ₂ ＯＲ ³であり、Ｒ ² 、Ｒ ³ 、Ｒ ⁴およびＲ ⁵は独立して、Ｈ、直鎖もしくは分岐のＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルキニル、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂アリール、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂シクロアルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂ヘテロシクロアルキルまたはＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一種である）、Ａｒは置換または非置換フェニル基である）。【請求項３６】式（ＶＩＩＩ）の求核置換トロパン部分を式（ＩＸ）の金属−シクロペンタジエニル化合物と、式（ＶＩＩ）の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物の生成させるのに適切な貴金属触媒の存在下で反応させる工程を含む遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物を製造する方法【化１４】（式中、Ｒ ⁵ 、Ｒ ¹ 、ＡｒおよびＧは、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｒ ² ＮＣ（Ｏ）− 、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ ₂ −、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｐｈ− Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ ¹はＣＯ ₂ Ｒ ²またはＣＨ ₂ ＯＲ ³であり、Ｒ ²およびＲ ³は独立して、Ｈ、直鎖もしくは分岐のＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルキニル、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂アリール、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂シクロアルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂ヘテロシクロアルキルまたはＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一種である）、Ｘはハロゲンである）【化１５】（式中、ＭはＲｅ、Ｔｃ、Ｍｎまたはそれらの放射性同位体であり、Ｍ'は有機金属基である）【化１６】（式中、Ｑは置換または非置換ＣｐＭ（ＣＯ） ₃であり、ＭはＲｅ、Ｔｃ、Ｍｎまたはそれらの放射性同位体であり、Ｃｐはシクロペンタジエニル基であり、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｒ ² ＮＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ ₂ −、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｐｈ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ ¹はＣＯ ₂ Ｒ ²またはＣＨ ₂ ＯＲ ³であり、Ｒ ² 、Ｒ ³ 、Ｒ ⁴およびＲ ⁵は独立して、Ｈ、直鎖もしくは分岐のＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルキニル、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂アリール、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂シクロアルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂ヘテロシクロアルキルまたはＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一種である）、Ａｒは置換または非置換フェニル基である）。
说明书全文	【発明の詳細な説明】【０００１】本発明は、復員軍人省下での政府の支援によって部分的になされたものである（ＭｅｒｉｔＲｅｖｉｅｗＡｗａｒｄｔｏＲ．Ｂ．Ｉｎｎｉｓ，Ｅｎｔｉｔｌｅｄ「ＳＰＥＣＴＩｍａｇｉｎｇｏｆＤｏｐａｍｉｎｅＴｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ」）。【０００２】発明の分野本発明は、新規の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物に関する。本発明はまた、遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物を製造する方法に関する。遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物は、モノアミン輸送体に対する親和性を示し、例えばパーキンソン病などの種々の臨床診断法において有用である。【０００３】発明の背景放射線沃化化合物は、ドーパミン輸送体（ＤＡＴ）を撮像するために用いられてきた。 β−カルボメトキシ−３β−（４−ヨードフェニル）トロパン（β−ＣＩＴまたはＲＴＩ−５５）は、ホモジネート結合試験によるインビトロプローブのために¹²⁵ Ｉで、そしてシングルフォトン発光コンピューター断層Ｘ線写真法（ＳＰＥＣＴ）イメージングのために¹²³ Ｉで標識付けされてきた（ニューメヤー（Ｎｅｕｍｅｙｅｒ）ら：「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」３４：３１４４〜３１４６（１９９１）、キャロル（Ｃａｒｒｏｌｌ）ら：「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」３４：２７１９〜２７２５（１９９１））。Ｎ−オメガ−フルオロアルキル¹² ³ Ｉ−アリールトロパン誘導体およびＮ− ¹²³ Ｉ−アリルヨード−またはクロロ− 置換アリールトロパン誘導体もＤＡＴイメージングのために用いられてきた（米国特許第５，３１０，９１２号、グッドマン（Ｇｏｏｄｍａｎ）ら：「Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．」３３：８９０（１９９２）、グッドマン（Ｇｏｏｄｍａｎ）ら：「Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．」３７：１５３５〜１５４２（１９９４）、マリソン（Ｍｅｌｉｓｏｎ）ら：「Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．」３６：２２９０〜２２９７（１９９５）、フィッシュマン（Ｆｉｓｈｍａｎ）ら：「Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ−Ｎｅｔ１：Ａｒｔｉｃｌｅ＃１００１０」（１９９６）、フィッシュマン（Ｆｉｓｈｍａｎ）ら：「Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．」３８：１４４〜１５０（１９８７）、フィッシュマン（Ｆｉｓｈｍａｎ）ら：「Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．」３５：８７Ｐ（１９９５）、エルマレー（Ｅｌｍａｌｅｈ）ら：「Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．」３７：１１９７〜１２０２（１９９６）、米国特許第５，８６４，０３８号、米国特許第５，８５３，６９６号）。しかし、沃化トレーサーは使うのに高価である。さらに、 ¹²³ Ｉは容易には入手できない。実際、北米ではサイクロトロンの少数のみが¹²³ Ｉを商業生産しているにすぎない。【０００４】Ｎ ₂ Ｓ ₂フェニルトロパン共役化合物もドーパミン輸送体のＳＰＥＣＴイメージングにおいて用いるために探求されてきた。こうした化合物には、３β−４（クロロフェニル）トロパンの２β位で共役されたＮ ₂ Ｓ ₂キレートの^99m Ｔｃ錯体（ＴＲＯＤＡＴ−１）、β−カルボメトキシ−３β−（４−クロロフェニル）トロパンのＮ ₂ Ｓ ₂キレート類似体のＮ−置換^99m Ｔｃ錯体（ＣＦＴ）−（テクネピン）および３β−（４−ヨードフェニル）トロパンの２β位で共役されたＮ ₂ Ｓ ₂キレートの^99m Ｔｃ錯体（β−ＣＩＴ−ＢＡＴ）が挙げられる（クング（Ｋｕｎｇ）ら：「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．」２３：１５２７〜１５３０（１９９６）、マドラス（Ｍａｄｒａｓ）ら：「Ｓｙｎａｐｓｅ」２２：２３９〜２４６（１９９６）、タマグナン（Ｔａｍａｇｎａｎ）ら：「ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．」３７：４３５３〜４３５６（１９９６）、モズレー（Ｍｏｚｌｅｙ）ら：「Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．」３９：２０６９〜２０７６（１９９８）、クシュナー（Ｋｕｓｈｎｅｒ）ら：「Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．」４０：１５０〜１５８（１９９９））。しかし、Ｎ ₂ Ｓ ₂キレート系には、Ｎ ₂ Ｓ ₂フェニルトロパン共役化合物の高い親油性および大きい分子量のゆえに非特異的結合の問題がある。Ｎ ₂ Ｓ ₂キレート系のもう一つの欠点は、Ｔｃ＝Ｏ錯体のシン／アンチ異性であり、それは、製品の混合物につながることが多く、放射線トレーサーの有効性を低下させる。【０００５】シクロペンタジエニル金属−トリカルボニル[ＣｐＭ（ＣＯ） ₃ ]と２β−カルボメトキシ−３β−ｐ−ヨードフェニルトロパンの誘導体の共役化合物は、ドーパミン輸送体活性のために研究されてきた（ニューメヤー（Ｊ．Ｌ．Ｎｅｕｍｅｙｅｒ）ら：米国特許第５，７００，４４６号：Ｄｅｃ．２３（１９９７）、タマグナン（Ｇ．Ｔａｍａｇｎａｎ）ら：「Ｑｕａｒｔ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．」４２：３９（１９９８）、ゾゴビ（Ｓ．Ｓ．Ｚｏｇｈｂｉ）ら：「Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．」３８：１００Ｐ（１９９７））。こうした共役化合物において、シクロペンタジエニル金属−トリカルボニル[ＣｐＭ（ＣＯ） ₃ ]部分は、リバースエステル結合によってトロパン部分の２−位で結合される。 [Ｃｐ ^99m Ｔｃ（ＣＯ） ₃ ]が３β−位でエーテル結合を介して結合されているシクロペンタジエニル金属−トリカルボニル[Ｃｐ ^99m Ｔｃ（ＣＯ） ₃ ]とトロパノールの共役化合物も記載されている（米国特許第５，５３８，７１２号）。しかし、こうした化合物は合成するのが難しいことが多く、好ましくない副反応につながりうる過酷な反応条件下で製造しなければならない。【０００６】従って、これらの以前の努力にもかかわらず、モノアミン輸送体活性を示す安定で容易に入手できる（ａｃｃｅｓｓｉｂｌｅ）化合物が技術上なお必要とされている。以下に記載したような本発明はこうした要求に答えるものである。【０００７】発明の概要本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物を提供する。【化１７】【０００８】本発明は、上で例示したような式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物を調製する方法も提供する。【０００９】本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の治療的に有効な量の少なくとも一種の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物および薬学的に許容できる担体を含むモノアミン輸送体活性に関連した疾患の治療のための薬剤組成物をさらに提供する。【００１０】本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の薬学的に許容できる量の少なくとも一種の放射線同位遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物を哺乳動物に投与する工程と、その後前記放射線同位遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物（複数を含む）の摂取を監視する工程とを含む放射線診断法をさらに提供する。【００１１】本発明の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物は中性で親油性の化合物である。本発明の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物はモノアミン輸送体活性を有する。すなわち、モノアミン輸送体に対する親和性を示す。本発明の好ましい実施形態において、本発明の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物は、約２０ｎＭ未満、好ましくは約１．５ｎＭ未満、より好ましくは約１０ｎＭ未満のモノアミン輸送体に対する親和性を示す。モノアミン輸送体は、好ましくは、ドーパミン輸送体、セロトニン輸送体またはノルエピネフリン輸送体、より好ましくは、ドーパミン輸送体またはセロトニン輸送体、最も好ましくはドーパミン輸送体である。本発明によると、遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物は、少なくとも三種の成分、すなわち、遷移金属、シクロペンタジエニル基およびトロパン部分を含む。【００１２】遷移金属遷移金属（Ｍ）は、以下で記載するようなシクロペンタジエニル（Ｃｐ）部分との化合物を形成することが可能ないかなる遷移金属であってもよい。本発明によると、遷移金属は、上述したような遷移金属の放射性同位元素または放射性同位体であってもよい。好ましくは、遷移金属放射性同位体は、約１００〜５１１ｋｅＶのエネルギー範囲および約３０分〜約２．５日の半減期で、ごく僅かな粒子放射である一次ガンマ放射を提供する。本発明の好ましい実施形態において、遷移金属は、テクネチウム（Ｔｃ）、レニウム（Ｒｅ）、マンガン（Ｍｎ）あるいはそれらの放射性同位元素または放射性同位体（例えば、 ^99m Ｔｃ、 ^94m Ｔｃ、 ¹⁸⁶ Ｒｅ、 ¹⁸⁸ Ｒｅ、 ⁵⁶ Ｍｎ）である。当業者によって理解されるように、遷移金属（Ｍ）は、シクロペンタジエニル部分との金属−配位子錯体を形成させるために、例えば、一酸化炭素（ＣＯまたはカルボニル）、ＣＨ ₃ ＣＮ、ＮＯおよびアルキルまたはアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）などの種々の配位子と結合させてもよい（例えば、ＣｐＭ（ＣＯ） ₃ ）。【００１３】シクロペンタジエニル基シクロペンタジエニル基は、当業者によって認識されているように、以下の一般式のいかなる置換または非置換芳香族Ｃ ₅ Ｈ ₅アニオンであってもよい。【化１８】【００１４】可能な置換基には、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシルおよびカルボキシレート基が挙げられるが、それらに限定されない。上述したように、シクロペンタジエニル基は、以下の式の遷移金属−シクロペンタジエニル化合物を形成するために遷移金属と反応することができる。【化１９】式中、ｐは０〜３の整数、好ましくは３であり、Ｍおよび配位子は、それぞれ上述した通りである。遷移金属−シクロペンタジエニル化合物のシクロペンタジエニル基は、それぞれ上述したような遷移金属または金属−配位子錯体に共有でまたは非共有結合してもよい。こうした共有結合および非共有結合は、当技術分野で知られているこうしたいかなる結合手段であってもよい。【００１５】トロパン部分本発明の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物のトロパン部分は、以下の基本構造を有するいかなるトロパンであってもよい。【化２０】【００１６】本発明によると、トロパン部分の二環式環系は、飽和または不飽和であってよい。また、本発明によると、トロパン部分は、置換されていても、置換されていなくてもよい。さらに、本発明によると、トロパン部分は、二以上の位置で置換されてよい。本発明の好ましい実施形態において、以下で記載するような直結遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物のトロパン部分は、不飽和二環式環系、より好ましくは、以下の一般式の不飽和二環式環系を含む。【化２１】【００１７】本発明のもう一つの好ましい実施形態において、以下に記載したように、側鎖遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物のトロパン部分は、飽和二環式環系を含む。上述したようにトロパン部分は、置換されていても、置換されていなくてもよい。適する置換基の例には、直鎖または分岐、飽和または不飽和のエステル、エーテルおよびアルコール、ならびに置換または非置換アリール基が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の好ましい実施形態において、トロパン部分は、直鎖または分岐、飽和または不飽和のエステル、エーテルおよびアルコールで２−位において置換されている。本発明のもう一つの好ましい実施形態において、以下に記載したように、側鎖遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物のトロパン部分は、置換または非置換アリール基、より好ましくは置換フェニル基で３−位において置換されている。可能なアリール置換基には、ヒドロキシ、飽和および不飽和アルコキシド、ハロ（例えば、Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ）、アミノ、カルボキシル、カルボキシレートおよびニトロ基またはそれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。【００１８】直結遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物および側鎖遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物本発明によると、遷移金属−シクロペンタジエニル化合物は、それぞれ上述したように、トロパン部分に直接または間接に結合されてよい。遷移金属−シクロペンタジエニル化合物が共有結合によってトロパン部分に直接結合されている場合、「直結（ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ）」遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物が生じる。本発明の好ましい実施形態において、遷移金属−シクロペンタジエニル化合物は、３位でトロパン部分に直接結合されている。本発明の直結遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物は、当技術分野で知られているいかなる手段によっても製造してよい。好ましくは、直結遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物は、所望の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物を生成させるのに十分な条件下で遷移金属−シクロペンタジエニル化合物と、脱離性基（例えば、Ｂ（ＯＨ） ₂ ）によって所望の結合位置で置換されたトロパン部分との反応によって製造してよい。例えば、直結遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物は、Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件、Ｓｔｉｌｌｅカップリング条件または「Ｍｉｎｕｔｏｌｏ−Ｋａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ」反応条件下で製造してよい。好ましくは、直結遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物は、「Ｍｉｎｕｔｏｌｏ−Ｋａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ」反応条件下で製造される（ミヌトロ（Ｍｉｎｕｔｏｌｏ）ら：「Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ」１８：２５１９〜２５３０（１９９９））。【００１９】遷移金属−シクロペンタジエニル部分がリンカー基によってトロパン部分に間接的に結合されている場合、「側鎖」遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物が生じる。側鎖遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物のリンカー基は、それぞれ上述したように遷移金属−シクロペンタジエニル化合物およびトロンパン部分を合わせて共有結合することが可能ないかなる基であってもよい。当業者によって理解されるように、リンカー基の長さは異なってよい。適するリンカー基の例には、アルケニル、飽和または不飽和のケトン、エステル、酸、アミド、グリコール、スルホキシド、スルホニルおよびベンゾイル基が挙げられるが、それらに限定されない。本発明によると、それぞれ上述したようなトロンパンへの遷移金属−シクロペンタジエニル化合物の結合は、最終化合物の受容体−結合特性の最小摂動をもたらす。【００２０】本発明の好ましい実施形態において、結合は上述したようにトロパン部分の窒素原子を介して、すなわち、８位で起きる。もう一つの好ましい実施形態において、結合はトロパン部分の３位で起きる。「側鎖」遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物は、当技術分野で知られているいかなる手段によっても製造してよい。例えば、タマグナン（Ｇ．Ｔａｍａｇｎａｎ）ら：「Ｑｕａｒｔ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．」４２：３９（１９９８）を参照すること。好ましくは、「側鎖」遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物は、それぞれ以下で記載するように求電子性付加反応または求核付加反応によって製造される。従って、遷移金属−シクロペンタジエニル錯体はリンカー基で官能化され、その後、それぞれ以下で記載するように遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物を生成させるのに十分な条件下でトロパン部分と反応する。あるいは、トロパン部分は、リンカー基で官能化されてよく、その後、それぞれ上述したように遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物を生成させるのに十分な条件下で遷移金属−シクロペンタジエニル化合物と反応してよい。当業者によって認識されるように、「十分な条件下」は、求電子性付加反応条件または求核付加反応条件あるいは当技術分野で知られているその他の適するカップリング反応条件を含む。【００２１】本発明の好ましい実施形態において、それぞれ上述したような直結および側鎖遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物の両方は、対応するフェロセントロパン前駆物質、すなわち、ダブル配位子連鎖移動反応条件下で遷移金属−シクロペンタジエニル錯体が対称または非対称フェロセン[（Ｃｐ） ₂ ＦｅまたはＣｐＦｅＣｐ']部分で置き換えられている遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン化合物を処理することにより製造してよい（スプラドー（Ｓｐｒａｄａｕ）ら：「Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ」１７：２００９（１９９８）。【００２２】本発明の好ましい実施形態において、直結遷移金属−シクロペンタジエニル− トロパン化合物は式（Ｉ）の化合物である。【化２２】式（Ｉ）中、Ｒ ¹はＣＯ ₂ Ｒ ²またはＣＨ ₂ ＯＲ ² 、好ましくはＣＯ ₂ Ｒ ² 、最も好ましくはＣＯ ₂ ＣＨ ₃であり、ＲおよびＲ ²は独立して、Ｈ、直鎖もしくは分岐のＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルキニル、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂アリール、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂シクロアルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂ヘテロシクロアルキルまたはＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂ヘテロ芳香族基（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一種である）、好ましくは、直鎖もしくは分岐のＣ ₁ 〜Ｃ ₈アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₈アルケニルまたはＣ ₂ 〜Ｃ ₈アルキニル基、より好ましくはメチル基であり、Ｑは置換または非置換ＣｐＭ（ＣＯ） ₃であり、ＭはＲｅ、Ｔｃ、Ｍｎまたはそれらの放射性同位体、好ましくは、Ｒｅ、Ｔｃまたはそれらの放射性同位体であり、Ｃｐはシクロペンタジエニル基である。【００２３】本発明によると、上述したような直結遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物は、上述したような式（Ｉ）の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物を生成させるのに十分な条件下で式（ＩＩ）の化合物を遷移金属−シクロペンタジエニル化合物と、反応させることにより製造することができる。【化２３】式中、ＲおよびＲ ¹は、それぞれ式（Ｉ）に関して上述した通りであり、ＬはＢ（ＯＨ） ₂である。【００２４】本発明のもう一つの好ましい実施形態において、直結遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物である。【化２４】式（ＩＩＩ）中、Ｒ ¹はＣＯ ₂ Ｒ ²またはＣＨ ₂ ＯＲ ² 、好ましくはＣＯ ₂ Ｒ ² 、最も好ましくはＣＯ ₂ ＣＨ ₃であり、ＲおよびＲ ²は独立して、Ｈ、直鎖もしくは分岐のＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルキニル、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂アリール、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂シクロアルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂ヘテロシクロアルキルまたはＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂ヘテロ芳香族基（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一種である）、好ましくは、直鎖もしくは分岐のＣ ₁ 〜Ｃ ₈アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₈アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₈アルキニル基、より好ましくはメチル基であり、Ｑは置換または非置換ＣｐＭ（ＣＯ） ₃であり、ＭはＲｅ、Ｔｃ、Ｍｎまたはそれらの放射性同位体、好ましくは、Ｒｅ、Ｔｃまたはそれらの放射性同位体であり、Ｃｐはシクロペンタジエニル基である。【００２５】本発明によると、上述したような式（ＩＩＩ）の直結遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物は、式（Ｉ）の直結遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物を十分な条件下で還元することにより製造することができる。当業者によって理解されるように、「十分な条件下」は、トロパン部分のＣ ₂ 〜Ｃ ₃二重結合のみを選択的に還元することが可能な当技術分野で知られている適切ないかなる還元方法も含む。【００２６】本発明の好ましい実施形態において、側鎖遷移金属−シクロペンタジエニル− トロパン共役化合物は、式（ＩＶ）の化合物である。【化２５】式（ＩＶ）中、Ｑは置換または非置換ＣｐＭ（ＣＯ） ₃であり、ＭはＲｅ、Ｔｃ、Ｍｎまたはそれらの放射性同位体、好ましくは、ＭはＲｅ、Ｔｃまたはそれらの放射性同位体であり、Ｃｐはシクロペンタジエニル基であり、Ｇは、Ｒ ¹がＣＯ ₂ ＣＨ ₃またはＣＨ ₂ ＯＨである時、ＧはＣ（Ｏ）ではないことを条件として、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｒ ² ＮＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ（Ｏ） −、−ＳＯ ₂ −、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＣＨ ₂ −Ｏ−（ＣＨ ₂ ） _r −Ｏ−（ＣＨ ₂ ） _s −、好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｒは１〜４の整数、好ましくは、ｒは１であり、ｓは０〜４の整数（但し、ｒ＋ｓ＜８）、好ましくは、ｓは３であり（但し、ｒ＋ｓ＝４）、Ｊは−（ＣＨ ₂ ） _n −であり、ｎは１〜８の整数、好ましくは、ｎは１〜４の整数、最も好ましくは、ｎは３であり、Ｒ ¹はＣＯ ₂ Ｒ ²またはＣＨ ₂ ＯＲ ³ 、好ましくは、ＣＨ ₂ ＯＨまたはＣＯ ₂ ＣＨ ₃であり、Ｒ ²およびＲ ⁴は独立して、Ｈ、直鎖もしくは分岐のＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルキニル、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂アリール、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂シクロアルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂ヘテロシクロアルキルまたはＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一種である）、好ましくは、直鎖もしくは分岐のＣ ₁ 〜Ｃ ₈アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₈アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₈アルキニル基、より好ましくはメチル基であり、Ｒ ³は、Ｈ、 −ＣＨ ₂ −Ｏ−（ＣＨ ₂ ） _t −Ｏ−（ＣＨ ₂ ） _v −、直鎖もしくは分岐のＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルキニル、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂アリール、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂シクロアルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂ヘテロシクロアルキルまたはＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一種である）、好ましくは、直鎖もしくは分岐のＣ ₁ 〜Ｃ ₈アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₈アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₈アルキニル基、より好ましくはメチル基であり、ｔは１〜４の整数、好ましくは、ｔは１であり、ｖは０〜４の整数であり（但し、ｔ＋ｖ＜８）、好ましくは、ｖは３であり（但し、ｔ＋ｖ＝４）、Ａｒは置換または非置換フェニル基、好ましくはｐ−クロロフェニル基である。【００２７】本発明によると、上述したような式（ＩＶ）の側鎖遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物は、式（ＩＶ）の側鎖遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物を生成させるのに十分な条件下で、式（Ｖ）のトロパン部分を遷移金属−シクロペンタジエニル化合物と反応させることにより製造することができる。【化２６】式中、Ｒ ¹およびＡｒは、それぞれ式（ＩＶ）において上述した通りである。本発明によると、「十分な条件下」は、上述したような適切なあらゆる求電子性付加反応条件または求核付加反応条件あるいはカップリング反応条件を含む。【００２８】本発明の好ましい実施形態において、側鎖遷移金属−シクロペンタジエニル− トロパン共役化合物は、式（ＶＩ）の化合物である。【化２７】式（ＶＩ）中、Ｑは置換または非置換ＣｐＭ（ＣＯ） ₃であり、ＭはＲｅ、Ｔｃ、Ｍｎまたはそれらの放射性同位体、好ましくは、Ｒｅ、Ｔｃまたはそれらの放射性同位体であり、Ｃｐはシクロペンタジエニル基であり、Ｇは、直接結合、 −Ｃ（Ｏ）−、−Ｒ ² ＮＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ ₂ − 、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＣＨ ₂ −Ｏ−（ＣＨ ₂ ） _r −Ｏ−（ＣＨ ₂ ） _s −、好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｒは１〜４の整数、好ましくは、ｒは１であり、ｓは０〜４の整数（但し、ｒ＋ｓ＜８）、好ましくは、ｓは３であり（但し、ｒ＋ｓ＝４）、Ｊは−（ＣＨ ₂ ） _n −であり、ｎは１〜８の整数、好ましくは、ｎは１〜４の整数、最も好ましくは、ｎは３であり、Ｒ ¹はＣＯ ₂ Ｒ ²またはＣＨ ₂ ＯＲ ³ 、好ましくは、ＣＨ ₂ ＯＨまたはＣＯ ₂ ＣＨ ₃であり、Ｒ ²およびＲ ⁴は独立して、Ｈ、直鎖もしくは分岐のＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルキニル、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂アリール、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂シクロアルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂ヘテロシクロアルキルまたはＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一種である）、好ましくは、直鎖もしくは分岐のＣ ₁ 〜Ｃ ₈アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₈アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₈アルキニル基、より好ましくはメチル基であり、Ｒ ³は、Ｈ、−ＣＨ ₂ −Ｏ− （ＣＨ ₂ ） _t −Ｏ−（ＣＨ ₂ ） _v −、直鎖もしくは分岐のＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルキニル、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂アリール、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂シクロアルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂ヘテロシクロアルキルまたはＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一種である）、好ましくは、直鎖もしくは分岐のＣ ₁ 〜Ｃ ₈アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₈アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₈アルキニル基、より好ましくはメチル基であり、ｔは１〜４の整数、好ましくは、ｔは１であり、ｖは０〜４の整数であり（但し、ｔ＋ｖ＜８）、好ましくは、ｖは３であり（但し、ｔ＋ｖ＝４）、Ａｒは置換または非置換フェニル基、好ましくはｐ−クロロフェニル基である。【００２９】本発明によると、上述したような側鎖遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物は、式（ＶＩ）の側鎖遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物を生成させるのに十分な条件下で、式（Ｘ）のトロパン誘導体化合物を遷移金属−シクロペンタジエニル化合物と反応させることにより製造することができる。【化２８】式中、Ｒ ¹およびＡｒは、それぞれ式（ＶＩ）において上述した通りである。本発明によると、「十分な条件下」は、適切なあらゆるカップリング反応条件（例えば、Ｐｄカップリング）を含む。【００３０】本発明は、式（ＶＩＩ）の側鎖遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物も提供する。【化２９】式（ＶＩＩ）中、Ｑは置換または非置換ＣｐＭ（ＣＯ） ₃であり、ＭはＲｅ、Ｔｃ、Ｍｎまたはそれらの放射性同位体、好ましくは、Ｒｅ、Ｔｃまたはそれらの放射性同位体であり、Ｃｐはシクロペンタジエニル基であり、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｒ ² ＮＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ ₂ −、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｐｈ−Ｃ（Ｏ）−、好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ） −、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｐｈ−Ｃ（Ｏ）−、より好ましくは−Ｐｈ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ ¹はＣＯ ₂ Ｒ ²またはＣＨ ₂ ＯＲ ³ 、好ましくは、ＣＨ ₂ ＯＨまたはＣＯ ₂ ＣＨ ₃であり、Ｒ ² 、Ｒ ³ 、Ｒ ⁴およびＲ ⁵は独立して、Ｈ、直鎖もしくは分岐のＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂アルキニル、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂アリール、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂シクロアルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₂ヘテロシクロアルキルまたはＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一種である）、好ましくは、直鎖もしくは分岐のＣ ₁ 〜Ｃ ₈アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₈アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₈アルキニル基、より好ましくはメチル基であり、Ａｒは置換または非置換フェニル基である。【００３１】本発明によると、上述したような式（ＶＩＩ）の側鎖遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物は、適切な貴金属触媒の存在下で式（ＶＩＩＩ）の置換求核トロパン部分を式（ＩＸ）の金属−シクロペンタジエニル化合物と十分な条件下で反応させることにより製造することができる。【化３０】式（ＶＩＩＩ）中、Ｒ ⁵ 、Ｒ ¹ 、ＡｒおよびＧは、それぞれ式（ＶＩＩ）において上述した通りであり、Ｘはハロゲン（例えば、弗素、塩素、臭素、沃素）、好ましくは塩素または臭素である。式（ＩＸ）中、Ｍは上述した通りであり、Ｍ' は有機金属基である。適切な有機金属基の例には、トリアルキルスタニルなどの形態のもの、好ましくはトリブチルスタニルまたはトリメチルスタニルが挙げられるが、それらに限定されない。本発明によると、「適切な貴金属触媒」は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の種類などの零価パラジウム錯体が挙げられるが、それらに限定されない。本発明によると、「十分な条件下」は、適切なあらゆる求核付加反応条件または、例えば、Ｓｔｉｌｌｅ型カップリングなどのカップリング反応条件を含む。【００３２】上述したように、遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物の遷移金属は、遷移金属の放射性同位体であってよい。従って、本発明は、種々の放射線診断法または放射線治療法において放射線診断薬として用いることができる放射線同位遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物も提供する。こうした放射線同位遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物は、当技術分野で知られているいかなる手段によっても製造してよい。例えば、スプラドー（Ｔ．Ｗ．Ｓｐｒａｄａｕ）ら：「Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ」１７：２００９〜２０１７（１９９８）を参照すること。【００３３】本発明によると、放射線診断法は、薬学的に許容できる量の、本発明の少なくとも一種の放射線同位遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物を哺乳動物に投与し、その後、放射線同位遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物の摂取を監視する。放射線同位遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物の混合物を用いることができる。放射線同位遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物の摂取は、例えば、ＳＰＥＣＴイメージングなどの核医学イメージング技術を含む当技術分野で知られているいかなる手段によっても監視することができる。放射線同位遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物は、原液で、あるいは薬学的に許容できる担体と組み合わせて投与してよい。当業者によって理解されるように、薬学的に許容できる量は状況に応じて決定される。考慮されるべき要素には、放射線同位体の種類、投与方式（例えば、静脈内注射、経口投与、非経口投与）、および放射線診断を適用しようとする人の身体的特性などが挙げられるが、それらに限定されない。本発明によると、放射線診断法は、単独で、あるいは他の放射線診断法および／または治療の方法または処置と合わせて用いることができる。【００３４】本発明の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物は、種々の薬剤組成物中でも用いてよい。こうした薬剤組成物は、パーキンソン病および鬱病に限定されないが、それらを含むモノアミン輸送体活性に関連した疾患の治療において用いることができる。本発明によると、こうした薬剤組成物は、治療的に有効な量の上述したような本発明の少なくとも一種の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物および薬学的に許容できる担体を含む。本発明によると、遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物の混合物も用いてよい。本発明の薬剤組成物は、例えば、固体、液体、懸濁液または乳化液であってよい。本発明によると、薬剤組成物は、徐放性製剤または持効性製剤で提供できる。【００３５】薬学的に許容できる担体は、例えば、レミントン（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ」ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏｅｄｉｔ．１９８５）に記載されたような当技術分野で知られているあらゆる担体、添加剤、安定剤などであってよい。薬学的に許容できる担体の選択は、当業者によって認識されているように、例えば、遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物、薬剤組成物を受領する人の身体的特性および投与方式（例えば、静脈内注射、経口投与、非経口投与）などに応じて異なる。当業者によって認識されているような治療的に有効な量も状況に応じて決定される。考慮されるべき要素には、治療しようとする疾患（例えば、パーキンソン病、鬱病）、疾患を患う人の身体的特性および遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物などが挙げられるが、それらに限定されない。本発明の薬剤組成物は、それぞれ上述したような遷移金属− シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物および薬学的に許容できる担体の単純な混合に限定されないが、それを含む当技術分野で知られているいかなる手段によっても調製することができる。【００３６】本発明を例示するために以下の実施例を提示する。しかし、本発明がこれらの実施例に記載された特定の条件または詳細事項に限定されるべきでないことは理解されるべきである。【００３７】実施例実施例１Ｎ−（４−オキソ−４−トリカルボニルシクロペンタジエニルレニオ）−２β −ヒドロキシメチル−３β−（４−クロロフェニル）−ノルトロパン（１ａ）の合成【化３１】還流凝縮器が装備された１０ｍＬの丸底フラスコ内で、（４−ブロモブタノイル）シクロペンタジエニルトリカルボニルレニウム（３６０ｍｇ、０．７２０ミリモル）および沃化カリウム（５０ｍｇ）を２β−ヒドロキシメチル−３−（４ −クロロフェニル）ノルトロパン（１００ｍｇ、０．３６ミリモル）およびトリエチルアミン（３ｍＬ）のトルエン（１．７ｍＬ）溶液に逐次添加した。混合物をアルゴン雰囲気下で６時間にわたり還流した。室温に冷却後、ロータリーエバポレータで溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム（２％Ｅｔ ₃ Ｎ／４８％Ｅｔ ₂ Ｏ／５０％へキサン）で精製して、茶色がかった油として所望の製品１４５ｍｇ（５８％）が生じた。 ¹ Ｈ・ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ ₃ ＣＯＣＤ ₃ ）：δ ７．２９（ｍ、４Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．７６（１Ｈ、ｍ）、３．３７（３Ｈ、ｓ）、３．３０（１Ｈ、ｍ）、３．１０（２Ｈ、ｍ）、２．８４（３Ｈ、ｂｒ）、２．６８〜２．４０（４Ｈ、ｍ）、２．３０（１Ｈ、ｍ）、２．１０（２Ｈ、ｍ）。【００３８】実施例２２−カルボメトキシ−３−（トリカルボニルシクロペンタジエニルレニオ）− トロプ−２−エン（１ｂ）の合成【化３２】Ｐｄ ₂ （ｄｂａ） ₃ （８ｍｇ）、Ａｓ（Ｃ ₆ Ｈ ₅ ） ₃ （２０ｍｇ）、ＬｉＣｌ（２５ｍｇ）および８−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−８−アザ−ビシクロ[３．２．１]オクト−２−エン−２−カルボン酸メチルエステル（１６５ｍｇ、０．５ミリモル、ブスト（Ｗｕｓｔ）ら：「ＤｅａｕｔｓｃｈｅＧｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔｆｕｒＮｕｃｌｅａｒｍｅｄｉｚｉｎｅ」Ｖ．３６，ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪａｈｒｅｓｔａｇｕｎｇ，Ｌｅｉｐｚｉｇ，Ｇｅｒｍａｙ（１９９８））の無水脱気Ｎ−メチルピロリドン（３ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルピロリドン（２ｍＬ）中のトリメチルスタニル−シクロペンタジエニルトリカルボニルレニウム（３２０ｍｇ、０．６ミリモル）を添加した。反応を室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラム（へキサン／エーテル／トリエチルアミン、７０／３０／５）を通して、得られた油を精製し、茶色がかった油として所望の製品１４５ｍｇ（５５％）が生じた。 ¹ Ｈ・ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ₃ ）：δ５．４８（ｍ、２Ｈ）、５．２７（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｄ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｄ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）。【００３９】実施例３３−（４−クロロフェニル）−８−（３−トリカルボニルレナトシクロペンタジエニルオキシ−カルボニルプロピル）−８−アザ−ビシクロ[３．２．１]オクタン−２−カルボン酸メチルエステル（１ｂ）の合成【化３３】【００４０】還流凝縮器が装備された丸底フラスコ内で、４−ブロモベンジルブチレート（１．３ｇ、５ミリモル）および沃化カリウム（ＫＩ）（１ｇ）を２β−カルボメトキシ−３β−（４−クロロフェニル）ノルトロパン（１．２６ｇ、４．５ミリモル）およびトリエチルアミン（５ｍＬ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に逐次添加した。混合物をアルゴン雰囲気下で一晩還流状態で加熱した。室温に冷却後、真空で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム（Ｒ _f ＝０．１４、２％Ｅｔ ₃ Ｎ／１８％Ｅｔ ₂ Ｏ／８０％へキサン）で精製して、無色の油１．６５ｇ（８０％）が生じた。３−（４−クロロフェニル）−８−（４−ベンジルブチレート）− ８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−２−カルボン酸メチルエステル（４６０ｍｇ、１ミリモル）をＭｅ（ＯＨ）（２５ｍＬ）に溶解し、２５ｍｇのＰｄ／Ｃ３％を添加した。反応を３５ｐｓｉ（２４１ｋＰａ）のＨ ₂雰囲気内で振とうした。２４時間後に、フラスコをパージし、セライトを通して濾過によって触媒を除去し、溶媒を真空で除去した。生成物（３．５ｇ、９５％）をそれ自体次の工程のために用いた。 [Ｅｔ ₄ Ｎ ₂ ][Ｂｒ ₃ Ｒｅ（ＣＯ） ₃ ]（５０．０ｍｇ、０．０６５ミリモル）を乾燥ＣＨ ₃ ＣＮ（２．０ｍＬ）に溶解し、ＡｇＯＴｆ（５３．４ｍｇ、０．２０８ミリモル）で一度に処理した。混合物を５分にわたり攪拌し、コットンプラグが装着されたパスツールピペットを用いて濾過によってＡｇＢｒ沈殿物を除去した。中間体（４０．４ｍｇ、０．１１０ミリモル）およびトリエチルアミン（３６．０μＬ、０．２６０ミリモル）を含有する前もって調製された乾燥ＣＨ ₃ ＣＮ（１．０ｍＬ）溶液に、得られた無色溶液を直接添加し、白色沈殿物が生成した。その後、ポリマー担持ジアゾシクロペンタジエン（１０２．５ｍｇ、０．１９５ミリモル、１９０ミリモルＣｐＮ ₂ ／ｇポリマー）を懸濁液に一度に添加した。フラスコに凝縮器を装備し、混合物をアルゴン雰囲気下で８０℃において４５分にわたり加熱した。室温に冷却後、混合物を窒素の流れの下で濃縮し、シリカゲルカラム（２％Ｅｔ ₃ Ｎ／１３％ＥｔＯＡｃ／８０％へキサン）で精製して、淡黄色油として所望の生成物３８．１ｍｇ（７０％）が生じた。 ¹ Ｈ・ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ₃ ）：δ７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．２１（ｄｄ、４Ｈ、Ｊ ₁ ＝８．１Ｈｚ、Ｊ ₂ ＝８．７Ｈｚ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４３（３Ｈ、ｓ）、３．３７（１Ｈ、ｍ）、２．９０（２Ｈ、ｍ）、２．５０（４Ｈ、ｍ）、２．２５（２Ｈ、ｍ）、２．００（２Ｈ、ｍ）、１．７０（４Ｈ、ｍ）。【００４１】実施例４３β−（４−クロロフェニル）−８−（３−トリカルボニル−[ ^99m Ｔｃ]テクネタトシクロペンタジエニルカルボニルプロピル）−８−アザ−ビシクロ[３．２．１]オクタン−２β−カルボン酸メチルエステルの調製【化３４】【００４２】 ⁹⁹ Ｍｏ／ ^99m Ｔｃ発生剤の溶離によって得られた[ ^99m Ｔｃ]過テクネチウム酸ナトリウムの水溶液を加熱マントル上で暖めつつ窒素ガスの流れの下で蒸発乾固した。乾燥 ^99m Ｔｃ（５７．６ｍＣｉ）過テクネチウム酸ナトリウムに、５００μ Ｌのメタノール、９．０５ｍｇの３β−（４−クロロフェニル）−８−（３−シクロペンタジエニルフェラトシクロペンタジエニルカルボニルプロピル）−８− アザ−ビシクロ[３．２．１]オクタン−２β−カルボン酸メチルエステル、６．９９ｍｇのクロミウムヘキサカルボニルおよび２．１２ｇの三塩化クロムを添加した。容器を密封し、３５分で８５℃から１５４℃まで加熱し、１５４〜１５６ ℃で１０分にわたり保持した。室温に冷却後、内容物を別のガラス容器に移し、窒素ガスを用いた蒸発によってメタノールを除去した。ジクロロメタンによるシリカ固相抽出カートリッジに内容物を移し、ヘキサン／トリエチルアミン（９５／５）で溶離した。溶媒を蒸発させ、ヘキサン／トリエチルアミン（９５／５）からヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン（９０／５／５）への傾斜で溶離させるシリカゲル６０（１５ｇ）での重力カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。生成物を含有する放射性分画を貯め、溶媒を蒸発させた。０．４ｍＬのエタノールと、０．１ｍｇ／ｍＬのＬ−アスコルビン酸を含有する０．９％塩化ナトリウム溶液８ｍＬで残留物を再構成した。最終生成物は、１．０ｍＬ／分のメタノール／水／トリエチルアミン（８０／２０／０．２）によるＣ ₁₈カラム（４．６ｘ２５０ｍｍ）での逆相高圧液体クロマトグラフィーによって決定して、７．４５ｍＣｉ（収率１４．４％、ディケイ補正）、放射化学的純度＞９９．９％であった。【００４３】実施例５３β−（４−クロロフェニル）−８−（４−シクロペンタジエニルトリカルボニルレニウム−ブチル）−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−２β−カルボン酸メチルエステル（１ｄ）の調製【化３５】【００４４】２β−カルボメトキシ−３β−（４−クロロフェニル）ノルトロパン（４９．８ｍｇ、０．１７８ミリモル）および４−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−１− （シクロペンタジエニルトリカルボニルレニウム）−ブタン（１００ｍｇ、０．１７８ミリモル）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２５０μ Ｌ、１．７９ミリモル）およびＫＩ（６．５ｍｇ、０．０４５ミリモル）を逐次添加した。その後、混合物を加熱して還流させ、一晩攪拌した。溶液が室温になった後、すべての揮発性材料を真空で除去した。精製（２％Ｅｔ ₃ Ｎ／２８％Ｅｔ ₂ Ｏ／７０％へキサン中でＲ _f ０．２４）すると、黄色油として所望の生成物（６１ｍｇ、５１％）が生じた。【００４５】 ¹ Ｈ・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ 、５００ＭＨｚ）：δ７．２３（ＡＡ'ＸＸ'のＡＡ '、２Ｈ、Ｊ _AX ＝８．５９Ｈｚ、Ｊ _AA ＝２．２９Ｈｚ）、７．１８（ＡＡ'ＸＸ 'のＸＸ'、２Ｈ、Ｊ _AX ＝８．５４Ｈｚ、Ｊ _XX ＝２．５９Ｈｚ）、５．２４（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１２、３．２９Ｈｚ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．６３、３．３２Ｈｚ）、２．９７（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．８０、５．０６Ｈｚ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．３７、２．９９Ｈｚ）、２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ＡＢｔ、２Ｈ、Ｊ _AB ＝１２．１９Ｈｚ、Ｊ＝６．６８Ｈｚ）、２．０９（ｔｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．７０、７．１０、４．０９Ｈｚ）、１．９９（ｔｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．７６、６．５７、４．６６Ｈｚ）、１．７１（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．３５、９．４５、４．２８Ｈｚ）、１．６５（ｄｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．４５、４．７４、３．４０、１．１８Ｈｚ）、１．６１（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．３９、９．４３、４．２８Ｈｚ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）。 ¹³ Ｃ・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ 、１２５ＭＨｚ）：δ１９４．６、１７１．９、１４１．８、１３１．４、１２８．７、１２８．０、１１１．８、８３．６、８２．９、８２．８、６２．９、６１．３、５２．９、５２．８、５１．０、３４．０、３３．８、２９．２、２８．５、２７．９、２６．０。ＭＳ（ＥＩ、７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（相対強度）６６９（Ｍ＋、６２）、６３８（９）、６１０（１４）、４５８（５１）、４２９（３８）、２９２（１００）、９７（５６）。Ｃ ₃₇ Ｈ ₂₉ ＣｌＮＯ ₅ ¹⁸⁷ Ｒｅに関するＨＲＭＳ計算値：６６９．１２９２。実測値：６６９．１２９７。【００４６】実施例６８−メチル−３β−[４−カルボニル−（シクロペンタジエニルトリカルボニルレニウム）−フェニル]−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−２β−カルボン酸メチルエステル（１ｃ）の合成【化３６】シクロペンタジエニルトリカルボニルレニウムカルボニルクロリド（３８．５ｍｇ、９６．８μモル）およびベンジルクロロ−ビス−（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０．３７ｍｇ、０．４８μモル）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液に、クロロホルム（１ｍＬ）溶液として８−メチル−３β−[４−（トリメチル−スタナニル）−フェニル]−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−２− カルボン酸メチルエステル（４２．９ｍｇ、０．１０２ミリモル）を添加した。フラスコに還流凝縮器を装備し、溶液を加熱して、１時間にわたり、あるいはパラジウムブラックが溶液から沈殿するまで還流させた。室温に冷却後、黄色溶液をシリカカラム上に直接置いた。精製（２％Ｅｔ ₃ Ｎ／６８％Ｅｔ ₂ Ｏ／３０％へキサン中でＲ _f ０．２４）すると、白色固体として所望の生成物（５５ｍｇ、９２％）が生じた。 ¹ Ｈ・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ 、５００ＭＨｚ）：δ７．７２（ＡＡ 'ＸＸ'のＡＡ'、２Ｈ、Ｊ _AX ＝８．３２Ｈｚ、Ｊ _AA ＝１．９５Ｈｚ）、７．３５（ＡＡ'ＸＸ'のＸＸ'、２Ｈ、Ｊ _AX ＝８．３５Ｈｚ、Ｊ _XX ＝２．１５Ｈｚ）、６．０６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ）、５．４４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝２．３０Ｈｚ）、３．６０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．５６、２．９２Ｈｚ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．６９、５．２０Ｈｚ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５２、２．７８Ｈｚ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２９、９．５１、４．１４Ｈｚ）。 ¹³ Ｃ・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ 、１２５ＭＨｚ）： δ１９２．０、１８９．３、１７１．９、１４８．９、１３４．８、１２８．３、１２７．６、９６．１、８９．７、８９．６、８５．２、６５．２、６２．１、５２．５、５１．２、４１．９、３３．９、３３．７、２５．８、２５．１。ＭＳ（ＥＩ、７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（相対強度）６２１（Ｍ ⁺ 、２４）、９７（５３）、８３（１００）。Ｃ ₂₅ Ｈ ₂₄ ＮＯ ₆ ¹⁸⁷ Ｒｅに関するＨＲＭＳ計算値：６２１．１１６１。実測値：６２１．１１５５。【００４７】実施例７遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄおよび１ｅに対するドーパミン輸送体結合試験【化３７】【００４８】タマグナン（Ｔａｍａｇｎａｎ）ら：「ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＮｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ'ｓＤｉｓｅａｓｅ」８０：９１〜１０３（１９９９）に記載された方法に準拠して、ドーパミン輸送体（ＤＡＴ）、セロトニン輸送体（５−ＨＴＴ）およびノルエピネフリン（ＮＥＴ）に対する化合物１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄおよび１ｅの結合親和性（平均±ＳＥＭ）をそれぞれラット線条体組織およびラット皮質組織において評価した。結果を以下の表１にまとめている。 β−ＣＩＴは対照として同時に試験した。【００４９】【表１】【００５０】前の議論および実施例は特定の好ましい実施形態の詳細な説明を単に提示しているだけであることが理解されるべきである。本発明の精神および範囲を逸脱せずに種々の修正および均等物をなすことができることは当業者に対して明らかであろう。今まで論じたか、または引用したすべての特許、雑誌記事および他の文書は全体的に本明細書に引用して援用する。 ───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl. ⁷識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｆ 13/00 Ａ６１Ｋ 49/02 ＢＣ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者イニス，ロバートビー．アメリカ合衆国，メリーランド 20878，ゲイザーズバーグ，マホガニーサークル 15705，アパートメント＃404 Ｆターム(参考） 4C085 HH05 KA29 KB07 KB09 KB10 LL13 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 DA31 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZC02 4H050 AA01 AA02 AA03 AB21 WA19 WA27 WB11 WB21

Transition metal - cyclopentadienyl - tropane conjugated compound

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