磷酸肌酸钠的制备方法 |
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| 申请号 | CN201710656157.3 | 申请日 | 2017-08-03 | 公开(公告)号 | CN107501320A | 公开(公告)日 | 2017-12-22 |
| 申请人 | 江苏汉斯通药业有限公司; | 发明人 | 王多平; 卫耿虎; 史加桂; 陈星; | ||||
| 摘要 | 本 发明 公开了一种 磷酸 肌酸钠的制备方法，以肌酸酐酰氯为原料，与氢 氧 化钠反应制备磷酸肌酸钠；所述制备方法包括如下步骤：（1）原料反应；（2）制备粗品磷酸肌酸钠；（3）三次重结晶；（4）制备成品磷酸肌酸钠。本发明一种磷酸肌酸钠的制备方法，工艺简单，操作的可实施性高，成本低，收率高；所制备的磷酸肌酸钠具有结晶度高，产品晶型完整，粒度分布均匀和产品纯度高等优点，在临床应用中性能稳定，药理效果显著，适合工业化生产，对于降低现有心肌保护药物价格具有有益的社会效益。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种磷酸肌酸钠的制备方法，其特征在于，以肌酸酐酰氯为原料，与氢氧化钠反应制备磷酸肌酸钠； |
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| 说明书全文 | 磷酸肌酸钠的制备方法技术领域[0001] 本发明涉及心血管药物制备技术领域，特别是涉及一种磷酸肌酸钠的制备方法。 背景技术[0002] 世界流行病趋势显示，心血管疾病是当今威胁人类健康的主要病症之一，发病率和死亡率已超过恶性肿瘤，跃居首位。随着社会经济的快速发展，这一类疾病在我国大中城市明显上升。心血管病是一种发展进程慢，且具有突发性、危险性极高的疾病，在临床治疗用药方面往往受到许多的局限和不可预计的因素。当前医学界认为，及早控制心血管疾病的发展是目前唯一有效防治方法。磷酸肌酸钠是人体内自有的活性物质，专为ATP补充能量，而ATP是任何细胞代谢过程中最主要的能量源。 [0003] 外源性磷酸肌酸钠是具有心肌保护作用的药物，在心脏手术全程中，可作为减少缺血性心肌损害、室性心律失常和改善衰竭的重要辅助药物，尤其是在心肌梗塞溶栓疗法和经皮冠状动脉腔内成形术（冠脉内支架）及冠脉搭桥等治疗方法的广泛应用后，更带动了磷酸肌酸市场的快速增长。目前磷酸肌酸钠有进口药物和国内药物两种，进口药物的价格较高，国产药物尽管比进口药品价格平均低24%左右，但仍属于高附加值药物。而且国内磷酸肌酸钠产品存在粒度小、晶习差等问题，生产过程中存在严重板结现象，生产操作十分困难，不利于大规模生产，其产品价格也不能满足普通消费者的市场需求。 发明内容[0004] 本发明主要解决的技术问题是提供一种磷酸肌酸钠的制备方法，能够解决现有心肌保护作用的药物存在的上述问题。 [0005] 为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种磷酸肌酸钠的制备方法，以肌酸酐酰氯为原料，与氢氧化钠反应制备磷酸肌酸钠；所述制备方法包括如下步骤： （1）原料反应：在恒定的低温条件下，边搅拌边向盛有氢氧化钠溶液的三颈瓶中分批缓慢加入肌酸酐酰氯，搅拌使之完全溶解，然后升温反应，反应结束后，维持温度在10℃以下，用盐酸调节反应液的pH值，最后向其中加入乙醇，配置成一定浓度的乙醇水溶液，搅拌、过滤，得到澄清滤液； （2）制备粗品磷酸肌酸钠：将步骤（1）中得到的澄清滤液用乙醇配置成特定浓度的乙醇水溶液，在一定条件下搅拌至固体全部析出，过滤得到粗品磷酸肌酸钠； （3）三次重结晶：将步骤（2）中得到的粗品磷酸肌酸钠用纯净水溶解、过滤，先后向滤液中加入甲醇和乙醇，在一定条件下析晶，即进行第一次重结晶，过滤得到一晶品，将所得一晶品重复上述步骤，先后进行第二次重结晶和第三次重结晶，最终得到三晶品； （4）制备成品磷酸肌酸钠：将步骤（3）中得到的三晶品经减压干燥，得到所述磷酸肌酸钠成品。 [0006] 在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（1）中，所述低温条件为-5～0℃；所述反应的温度为10～20℃，时间为4～6h。 [0007] 在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（1）中，所述氢氧化钠溶液的浓度为3.5～4mol/L；所述pH值的调节方法为：先用浓盐酸调节至pH值为9～9.5，再用浓度为3.5～4mol/L的盐酸溶液调节pH值为7.8～8.0；所述乙醇水溶液的体积浓度为20～25%。 [0008] 在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（2）中，所述乙醇水溶液的体积浓度为25～30%；所述粗品磷酸肌酸钠的析出条件为：温度0-5℃，搅拌时间3.5～4h。 [0009] 在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（3）中，所述第一次重结晶、第二次重结晶和第三次重结晶的析晶条件相同，均为：温度0～5℃，搅拌时间2～2.5h。 [0010] 在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（3）中，所述三次重结晶过程中，所述纯净水、甲醇和乙醇加入的体积比为：1:2～3:4～5。 [0011] 在本发明一个较佳实施例中，所述三次重结晶过程中，所述乙醇的加入方式为：分2～3次加入，每次加入的时间间隔为20～30min。 [0012] 在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（4）中，所述减压干燥的条件为：温度40～45℃，压力0.03～0.08MPa，时间2～5h。 [0013] 本发明的有益效果是：本发明一种磷酸肌酸钠的制备方法，工艺简单，操作的可实施性高，成本低，收率高；所制备的磷酸肌酸钠具有结晶度高，产品晶型完整，粒度分布均匀和产品纯度高等优点，在临床应用中性能稳定，药理效果显著，适合工业化生产，对于降低现有心肌保护药物价格具有有益的社会效益。 具体实施方式[0014] 下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。 [0015] 本发明实施例包括：实施例1 一种磷酸肌酸钠的制备方法，以肌酸酐酰氯为原料，与氢氧化钠反应，反应液用盐酸调整pH后，加入乙醇配置成乙醇水溶液，搅拌过滤，滤液中加入乙醇，在0-5℃下析晶得到粗品磷酸肌酸钠，将粗品经过三次重结晶，减压干燥后得到成品磷酸肌酸钠。 [0016] 所述制备方法具体包括如下步骤：（1）原料反应：冰盐浴下在1000ml配有搅拌、温度计的三颈瓶中加入过量3.5～4mol/L的氢氧化钠溶液，维持温度在-5～0℃，将肌酸酐酰氯分3次以上缓慢加入，由于肌酸酐酰氯为固体，会有少量放热，因此，加入过程应维持温度在0℃以下，加毕，维持0℃以下的温度搅拌2h，使肌酸酐酰氯全部溶解（极少量固体悬浮），然后升温至10～20℃，恒温反应4～6h，反应结束后，维持温度在10℃以下，先用浓盐酸调节反应液的pH值为9～9.5，再用浓度为3.5～4mol/L的盐酸溶液调节pH值为7.8～8.0；最后向反应液中加入乙醇，配置成体积浓度为 20～25%的乙醇水溶液，搅拌、过滤，得到澄清滤液； （2）制备粗品磷酸肌酸钠：将步骤（1）中得到的澄清滤液转入干净的析晶瓶中，向其中加入乙醇，配置成体积浓度为25～30%的乙醇水溶液，在0-5℃下搅拌至固体析出，然后继续搅拌1.2h至固体全部析出，总体搅拌时间为3.5～4h，搅拌后过滤得到粗品磷酸肌酸钠； （3）三次重结晶： 第一次重结晶：将步骤（2）中得到的粗品磷酸肌酸钠转入步骤（2）中的析晶瓶中，用纯净水完全溶解后、过滤，将滤液转入干净的三颈瓶中，先加入甲醇，再在0～5℃下分2～3次加入乙醇，每次加入时间间隔为20～30min，维持0～5℃的温度下搅拌2～2.5h，析晶、过滤，得到一晶品； 第二次重结晶：将第一次重结晶得到的湿态一晶品转入步骤（2）中的析晶瓶中，用纯净水完全溶解后、过滤，将滤液转入干净的三颈瓶中，先加入甲醇，再在0～5℃下分2～3次加入乙醇，每次加入时间间隔为20～30min，维持0～5℃的温度下搅拌2～2.5h，析晶、过滤，得到二晶品； 第三次重结晶：将第二次重结晶得到的湿态二晶品转入步骤（2）中的析晶瓶中，用纯净水完全溶解后、过滤，将滤液转入干净的三颈瓶中，先加入甲醇，再在0～5℃下分2～3次加入乙醇，每次加入时间间隔为20～30min，维持0～5℃的温度下搅拌2～2.5h，析晶、过滤，得到三晶品； 其中，三次重结晶过程中，所述纯净水、甲醇和乙醇加入的体积比为：1:2～3:4～5； （4）制备成品磷酸肌酸钠：将步骤（3）中得到的三晶品在温度为40～45℃，压力为0.03～0.08MPa的条件下减压干燥2～5h，得到所述磷酸肌酸钠成品。 [0017] 本发明的制备方法工艺简单，成本低，操作的可实施性高，适合工业化生产。 [0018] 所得磷酸肌酸钠为白色结晶性粉末，经测定具有如下优点：1、结晶度高，为85%以上，产品晶型完整，粒度分布均匀； 2、产品纯度高，为99%以上； 3、收率高于78%。 [0019] 本发明所得磷酸肌酸钠在临床应用中性能稳定，药理效果显著，且优于目前国产的心肌保护药物。 |
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