RORcモジュレーターとしてのアリールスルタム誘導体

本発明は、レチノイド受容体関連オーファン受容体RORc(RORγ)の機能を調節する化合物、及び自己免疫疾患の処置のためのかかる化合物の使用に関する。

Tヘルパー17細胞(Th17)は、自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、過敏性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎及び脊椎関節炎(spondyloarthridities)の発病に関与するインターロイキン(IL)−17分泌CD4+T細胞である。レチノイン酸関連オーファン受容体γ(RORγ又はRORc)は、Th17細胞の分化に必須の転写因子として認識されている。RORcは、RORα(RORa)及びRORβ(RORb)を含む核内ホルモン受容体サブファミリーのオーファンメンバーである。RORcは、モノマーとしてDNAに結合することにより、遺伝子の転写を制御する。RORcの選択的調節は、Th17細胞に関連する自己免疫疾患の発見及び発展への経路として提案された。

従って、自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、過敏性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎及び脊椎関節炎の処置において使用するためのRORcを阻害する化合物が必要である。

本発明は、式I:

[式中、 mは、0又は1であり; nは、0又は1であり; pは、0〜3であり; qは、0、1又は2であり; rは、1〜3であり; Aは:結合;−(CR_jR_k)_t−;−C(O)−(CR_jR_k)_t−;−(CR_jR_k)_t−C(O)−;−NR^a−(CR_jR_k)_t−;−(CR_jR_k)_t−NR^a−;−C(O)NR^a−(CR_jR_k)_t−;−(CR_jR_k)_t−NR^aC(O)−;−O−(CR_jR_k)_t−;−(CR_jR_k)_t−O−;−S−(CR_jR_k)_t−;−(CR_jR_k)_t−S−;−SO₂−(CR_jR_k)_t−;又は−(CR_jR_k)_t−SO₂−であり; tは、0〜4であり; Wは:−CR^bR^c−;−O−;−S−;−SO₂−;又は−NR^d−であり; X¹、X²、X³及びX⁴のうちの1つは、Nであり、そして他は、CR^eであるか;又は、X¹、X²、X³及びX⁴のうちの2つは、Nであり、そして他は、CR^eであるか;又は、X¹、X²、X³及びX⁴のうちの3つは、Nであり、そして他は、CR^eであるか;又はX¹、X²、X³及びX⁴の各々は、CR^eであり; Yは:−O−;−S−;SO₂−;−CR^fR^g−;又は−NR^h−であり; Zは:CH;又はNであり; R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及びR⁸は各々独立に:水素;又は非置換であるかもしくはハロで1回以上置換されていてもよいC₁₋₆アルキルであるか;あるいは R³及びR⁴は、それらが結合している原子と一緒になって、エチレン基を形成してもよいか;あるいは R³及びR⁴は、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NR^a−又は−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでもよい、三、四、五、六又は七員飽和又は部分的飽和環を形成してもよく、そしてそれは場合により、Rⁱで1回以上置換されていてもよいか;あるいは R⁵及びR⁶は、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NR^a−又は−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでもよい、三、四、五、六又は七員飽和又は部分的飽和環を形成してもよく、そしてそれは場合により、Rⁱで1回以上置換されていてもよいか;あるいは R⁷及びR⁸は、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NR^a−又は−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでもよい、三、四、五、六又は七員飽和又は部分的飽和環を形成してもよく、そしてそれは場合により、Rⁱで1回以上置換されていてもよいか;あるいは R³及びR⁴の一方は、R⁵及びR⁶の一方ならびにそれらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NR^a−又は−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでもよい、三、四、五、六又は七員飽和又は部分的飽和環を形成してもよく、そしてそれは場合により、Rⁱで1回以上置換されていてもよいか;あるいは R⁵及びR⁶の一方は、R⁷及びR⁸の一方ならびにそれらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NR^a−又は−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでもよい、三、四、五、六又は七員飽和又は部分的飽和環を形成してもよく、そしてそれは場合により、Rⁱで1回以上置換されていてもよく; 各R⁹は独立に:C₁₋₆アルキル;ハロ;C₁₋₆アルコキシ;又はシアノであり;ここで、C₁₋₆アルキル部分は、非置換であるか又はハロで1回以上置換されていてもよく; R¹⁰は:水素;カルボキシ;C₁₋₆アルキル−カルボニル;C₁₋₆アルコキシ−カルボニル;オキソ;ヒドロキシ;アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;シアノ;ヒドロキシ−C₁₋₆アルキル;N−C₁₋₆アルコキシ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルコキシ−アミノカルボニル;ハロ;又は、非置換であるか又はハロもしくはオキソで1回以上置換されていてもよいC₁₋₆アルキルであり; R¹¹は:水素;ハロ;カルボキシ;C₁₋₆アルキル−カルボニル;C₁₋₆アルコキシ−カルボニル;オキソ;ヒドロキシ;アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;C₁₋₆アルキル−スルホニルアミノ;C₁₋₆アルキル−スルホニルアミノ−C₁₋₆アルキル;シアノ;ヒドロキシ−C₁₋₆アルキル;N−C₁₋₆アルコキシ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルコキシ−アミノカルボニル;又は、非置換であるか又はハロもしくはオキソで1回以上置換されていてもよいC₁₋₆アルキルであり; R¹²は:水素;ハロ;カルボキシ;C₁₋₆アルキル−カルボニル;C₁₋₆アルコキシ−カルボニル;オキソ;ヒドロキシ;アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;シアノ;ヒドロキシ−C₁₋₆アルキル;N−C₁₋₆アルコキシ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルコキシ−アミノカルボニル;又は、非置換であるか又はハロもしくはオキソで1回以上置換されていてもよいC₁₋₆アルキルであり;あるいは R¹⁰及びR¹¹は、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NR^a−又は−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでもよい、三、四、五、六又は七員飽和又は部分的飽和環を形成してもよく、そしてそれは場合により、Rⁱで1回以上置換されていてもよく; R^a、R^b、R^c及びR^dは各々独立に:水素;又は非置換であるかもしくはハロで1回以上置換されていてもよいC₁₋₆アルキルであるか;あるいは R^b及びR^cは、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NR^a−又は−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでもよい、三、四、五、六又は七員飽和又は部分的飽和環を形成してもよく、そしてそれは場合により、Rⁱで1回以上置換されていてもよいか;あるいは R^b及びR^cの一方は、R⁷及びR⁸の一方ならびにそれらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NR^a−又は−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでもよい、三、四、五、六又は七員飽和又は部分的飽和環を形成してもよく、そしてそれは場合により、Rⁱで1回以上置換されていてもよいか;あるいは R^b及びR^cの一方は、R⁵及びR⁶の一方ならびにそれらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NR^a−又は−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでもよい、三、四、五、六又は七員飽和又は部分的飽和環を形成してもよく、そしてそれは場合により、Rⁱで1回以上置換されていてもよく; 各R^eは独立に:水素;C₁₋₆アルキル;ハロ;C₁₋₆アルコキシ;又はシアノであり;ここで、C₁₋₆アルキル部分は、非置換であるか又はハロで1回以上で置換されていてもよく; R^fは:水素;ハロ;又は非置換であるかもしくはハロで1回以上置換されていてもよいC₁₋₆アルキルであり; R^gは:水素;C₁₋₆アルキル;C₃₋₆シクロアルキル;C₃₋₆シクロアルケニル;C₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル;ハロ;C₁₋₆アルキル−カルボニル;C₃₋₆シクロアルキル−カルボニル;C₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル−カルボニル;シアノ−C₁₋₆アルキル−カルボニル;ヒドロキシ−C₁₋₆アルキル−カルボニル;C₁₋₆アルコキシ−C₁₋₆アルキル−カルボニル;カルボキシ;N−シアノ−アミノカルボニル;N−シアノ−N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミジル;N,N’−ジ−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミジル;N’−シアノ−N−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル;N’−C₁₋₆アルコキシ−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−N−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミジル;N’−C₁₋₆アルコキシ−N−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミジル;2−ニトロ−1−N−C₁₋₆アルキルアミノ−ビニル;ホルミル;C₁₋₆アルキル−スルホニル;C₃₋₆シクロアルキル−スルホニル;C₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル−スルホニル;C₁₋₆アルキル−スルホニル−C₁₋₆アルキル;アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルコキシ−アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;アミノカルボニル−C₁₋₆アルキル;N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル−C₁₋₆アルキル;N,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル−C₁₋₆アルキル;C₁₋₆アルコキシ−カルボニル;N−ヒドロキシ−N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルコキシ−N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;アミノスルホニル;N−C₁₋₆アルキル−アミノスルホニル;N,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノスルホニル;シアノ;C₁₋₆アルコキシ;C₁₋₆アルキル−スルホニルアミノ;N−C₁₋₆アルキル−スルホニルアミノカルボニル;N−(C₁₋₆アルキル−スルホニル)−N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N−(C₁₋₆アルキル−スルホニル)−アミノ−C₁₋₆アルキル;アミノ;N−C₁₋₆アルキル−アミノ;N,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノ;ハロ−C₁₋₆アルキル;ヘテロシクリル;ヘテロアリール;又はヒドロキシルであり;ここで、C₁₋₆アルキル部分は、非置換であるか又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C₃₋₆シクロアルキル、C₃₋₆シクロアルケニル及びC₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル部分は、非置換であるか又はRⁱで1回以上置換されていてもよく;あるいは R^f及びR^gは、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NR^a−又は−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでもよい、四、五、六又は七員飽和又は部分的飽和環を形成してもよく、そしてそれは場合により、Rⁱで1回以上置換されていてもよく; R^hは:水素;C₁₋₆アルキル;C₃₋₆シクロアルキル;C₃₋₆シクロアルケニル;C₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル;C₁₋₆アルキル−カルボニル;C₃₋₆シクロアルキル−カルボニル;C₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル−カルボニル;シアノ−C₁₋₆アルキル−カルボニル;ヒドロキシ−C₁₋₆アルキル−カルボニル;C₁₋₆アルコキシ−C₁₋₆アルキル−カルボニル;N−シアノ−アミノカルボニル;N−シアノ−N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミジル;N,N’−ジ−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミジル;N’−シアノ−N−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル;N’−C₁₋₆アルコキシ−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−N−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミジル;N’−C₁₋₆アルコキシ−N−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミジル;2−ニトロ−1−N−C₁₋₆アルキルアミノ−ビニル;ホルミル;C₁₋₆アルキル−スルホニル;C₃₋₆シクロアルキル−スルホニル;C₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル−スルホニル;C₁₋₆アルキル−スルホニル−C₁₋₆アルキル;アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルコキシ−アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルコキシ−N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;アミノスルホニル;N−C₁₋₆アルキル−アミノスルホニル;N,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノスルホニル;シアノ;C₁₋₆アルキル−スルホニルアミノ;C₁₋₆アルキル−スルホニルアミノ−C₁₋₆アルキル;N−(C₁₋₆アルキル−スルホニル)アミノカルボニル;N−(C₁₋₆アルキル−スルホニル)−N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N−(C₁₋₆アルキル−スルホニル)−アミノ−C₁₋₆アルキル;アミノカルボニル−C₁₋₆アルキル;N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル−C₁₋₆アルキル;N,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル−C₁₋₆アルキル;C₁₋₆アルコキシ−カルボニル;ハロ−C₁₋₆アルキル;ヘテロシクリル;又はヘテロアリールであり;ここで、C₁₋₆アルキル部分は、非置換であるか又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C₃₋₆シクロアルキル、C₃₋₆シクロアルケニル及びC₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル部分は、非置換であるか又はRⁱで1回以上置換されていてもよいか;あるいは R^hならびにR¹⁰及びR¹¹の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NR^a−又は−S−より選択される1又は2個の追加的ヘテロ原子を場合により含んでもよい、四、五、六又は七員芳香族の部分的飽和又は不飽和環を形成してもよく、そしてそれは場合により、Rⁱ−で1回以上置換されていてもよいか;あるいは R^f及びR^gの一方ならびにR¹⁰及びR¹¹の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NR^a−又は−S−より選択される追加的ヘテロ原子を場合により含んでもよい、三、四、五、六又は七員芳香族の部分的飽和又は不飽和環を形成してもよく、そしてそれは場合により、Rⁱで1回以上置換されていてもよく; Rⁱは:C₁₋₆アルキル;ハロ;オキソ;ヒドロキシ;アセチル;C₁₋₆アルキル−カルボニル;アミノ−カルボニル;ヒドロキシ−C₁₋₆アルキル;シアノ;ヘテロアリール;又はC₁₋₆アルコキシであり;ここで、C₁₋₆アルキル部分は、非置換であるか又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして R^j及びR^kは各々独立に:水素;又は非置換であるかもしくはハロで1回以上置換されていてもよいC₁₋₆アルキルである]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

本発明はまた、化合物を含む医薬組成物、化合物を使用する方法、及び化合物を調製する方法を提供する。

定義 特に断りない限り、本明細書及び特許請求の範囲を包含する本出願において使用される以下の用語は、後述の定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈上特に断りない限り、複数の指示対象を包含することを留意しなければならない。

「アルキル」は、1〜12個の炭素原子を有する、炭素及び水素原子のみからなる、一価の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、1〜6個の炭素原子のアルキル基、すなわち、C₁−C₆アルキルに言及する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、n−ヘキシル、オクチル、ドデシル等を含むが、これらに限定されない。

「アルケニル」は、少なくとも1つの二重結合を含有する、2〜6個の炭素原子の直鎖一価の炭化水素基、又は3〜6個の炭素原子の分岐鎖一価の炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル等を意味する。

「アルキニル」は、少なくとも1つの三重結合を含有する、2〜6個の炭素原子の直鎖一価の炭化水素基、又は3〜6個の炭素原子の分岐鎖一価の炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル等を意味する。

「アルキレン」は、1〜6個の炭素原子の直鎖飽和二価の炭化水素基、又は3〜6個の炭素原子の分岐鎖飽和二価の炭化水素基、例えばメチレン、エチレン、2,2−ジメチルエチレン、プロピレン、2−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。

「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」(これらは互換的に使用され得る)は、式−OR(式中、Rは本明細書で定義されたとおりのアルキル部分である)の部分を意味する。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等を含むが、これらに限定されない。

「アルコキシアルキル」は、式R^a−O−R^b−(式中、R^aはアルキルであり、R^bは、本明細書で定義されたとおりのアルキレンである)の部分を意味する。例示的なアルコキシアルキル基は、例えば、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、1−メチル−2−メトキシエチル、1−(2−メトキシエチル)−3−メトキシプロピル及び1−(2−メトキシエチル)−3−メトキシプロピルを含む。

「アルコキシアルコキシ」は、式−O−R−R’(式中、Rはアルキレンであり、R’は、本明細書で定義されたとおりのアルコキシである)の基を意味する。

「アルキルカルボニル」は、式−C(O)−R(式中、Rは本明細書で定義されたとおりのアルキルである)の部分を意味する。

「アルコキシカルボニル」は、式−C(O)−R(式中、Rは本明細書で定義されたとおりのアルコキシである)の基を意味する。

「アルキルカルボニルアルキル」は、式−R−C(O)−R(式中、Rはアルキレンであり、R’は、本明細書で定義されたとおりのアルキルである)の基を意味する。

「アルコキシアルキルカルボニル」は、式−C(O)−R−R’(式中、Rはアルキレンであり、R’は、本明細書で定義されたとおりのアルコキシである)の部分を意味する。

「アルコキシカルボニルアルキル」は、式−R−C(O)−R(式中、Rはアルキレンであり、R’は本明細書で定義されたとおりのアルコキシである)の基を意味する。

「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、式−O−R−C(O)−R’(式中、Rはアルキレンであり、R’は本明細書で定義されたアルコキシである)の基を意味する。

「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−O−R−C(O)−OH(式中、Rは本明細書で定義されたとおりのアルキレンである)の基を意味する。

「アルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−O−R−C(O)−NHR’(式中、Rはアルキレンであり、R’は本明細書で定義されたとおりのアルキルである)の基を意味する。

「ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−O−R−C(O)−NR’R”(式中、Rはアルキレンであり、R’及びR”は本明細書で定義されたとおりのアルキルである)の基を意味する。

「アルキルアミノアルコキシ」は、式−O−R−NHR’(式中、Rはアルキレンであり、R’は本明細書で定義されたとおりのアルキルである)の基を意味する。

「ジアルキルアミノアルコキシ」は、式−O−R−NR’R’(式中、Rはアルキレンであり、R’及びR”は、本明細書で定義されたとおりのアルキルである)の基を意味する。

「アルキルスルホニル」は、式−SO₂−R(式中、Rは本明細書で定義されたとおりのアルキルである)の部分を意味する。

「アルキルスルホニルアルキル」は、式−R’−SO₂−R”(式中、R’はアルキレンであり、R”は本明細書で定義されたとおりのアルキルである)の部分を意味する。

「アルキルスルホニルアルコキシ」は、式−O−R−SO₂−R’(式中、Rはアルキレンであり、R’は本明細書で定義されたとおりのアルキルである)の基を意味する。

「アミノ」は、式−NRR’(式中、R及びR’は、それぞれ独立に、水素又は本明細書で定義されたとおりのアルキルである)の部分を意味する。したがって、「アミノ」は、「アルキルアミノ(ここで、R及びR’の一方はアルキルであり、他方は水素である)」及び「ジアルキルアミノ(ここで、R及びR’は両方ともアルキルである)」を含む。

「アミノカルボニル」は、式−C(O)−R(式中、Rは本明細書で定義されたとおりのアミノである)の基を意味する。

「N−ヒドロキシ−アミノカルボニル」は、式−C(O)−NR−OH(式中、Rは水素又は本明細書で定義されるとおりのアルキルである)の基を意味する。

「N−アルコキシ−アミノカルボニル」は、式−C(O)−NR−R’(式中、Rは水素又はアルキルであり、R’は本明細書で定義されるとおりのアルコキシである)の基を意味する。

「N−アルキル−アミノカルボニル」は、式−C(O)−NH−R(式中、Rは本明細書で定義されるとおりのアルキルである)の基を意味する。

「N−ヒドロキシ−N−アルキルアミノカルボニル」は、式−C(O)−NRR’(式中、Rは本明細書で定義されるとおりのアルキルであり、R’は、ヒドロキシである)の基を意味する。

「N−アルコキシ−N−アルキルアミノカルボニル」は、式−C(O)−NRR’(式中、Rはアルキルであり、R’は本明細書で定義されるとおりのアルコキシである)の基を意味する。

「N,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル」は、式−C(O)−NRR’(式中、R及びR’は本明細書で定義されるとおりのアルキルである)の基を意味する。

「アミノスルホニル」は、式−SO₂−NH₂の基を意味する。

「N−アルキルアミノスルホニル」は、式−SO₂−NHR(式中、Rは本明細書で定義されたとおりのアルキルである)の基を意味する。

「N,N−ジアルキルアミノスルホニル」は、式−SO₂−NRR’(式中、R及びR’は本明細書で定義されたとおりのアルキルである)の基を意味する。

「アルキルスルホニルアミノ」は、式−NR’−SO₂−R(式中、Rはアルキルであり、R’は水素又は本明細書で定義されたとおりのアルキルである)の基を意味する。

「N−(アルキルスルホニル)−アミノアルキル」は、式−R−NH−SO₂−R’(式中、Rはアルキレンであり、R’は本明細書で定義されたとおりのアルキルである)の基を意味する。

「N−(アルキルスルホニル)アミノカルボニル」は、式−C(O)−NH−SO₂−R(式中、Rは本明細書で定義されたとおりのアルキルである)の基を意味する。

「N−(アルキルスルホニル)−N−アルキルアミノカルボニル」は、式−C(O)−NR−SO₂−R’(式中、R及びR’は本明細書で定義されたとおりのアルキルである)の基を意味する。

「N−アルコキシアルキル−アミノカルボニル」は、式−C(O)−NR−R’−OR”(式中、Rは水素又はアルキルであり、R’はアルキレンであり、R”は本明細書で定義されたとおりのアルキルである)の基を意味する。

「N−ヒドロキシアルキル−アミノカルボニル」は、式−C(O)−NR−R’−OH”(式中、Rは水素又はアルキルであり、R’は本明細書で定義されたとおりのアルキレンである)の基を意味する。

「アルコキシアミノ」は、式−NR−OR’(式中、Rは水素又はアルキルであり、R’は本明細書で定義されたとおりのアルキルである)の部分を意味する。

「アルキルスルファニル」は、式−SR(式中、Rは本明細書で定義されたとおりのアルキルである)の部分を意味する。

「アミノアルキル」は、基−R−R’(式中、R’はアミノであり、Rは本明細書で定義されたとおりのアルキレンである)を意味する。「アミノアルキル」は、アミノメチル、アミノエチル、1−アミノプロピル、2−アミノプロピル等を含む。「アミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで1回又は2回置換されて、それぞれ「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」を提供することもできる。「アルキルアミノアルキル」は、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチル等を含む。「ジアルキルアミノアルキル」は、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、N−メチル−N−エチルアミノエチル等を含む。

「アミノアルコキシ」は、基−OR−R’(式中、R’はアミノであり、Rは本明細書で定義されたとおりのアルキレンである)を意味する。

「アルキルスルホニルアミド」は、式−NR’SO₂−R(式中、Rはアルキルであり、R’は水素又はアルキルである)の部分を意味する。

「アミノカルボニルオキシアルキル」又は「カルバミルアルキル」は、式−R−O−C(O)−NR’R”(式中、Rはアルキレンであり、R’、R”は各々独立に、水素又は本明細書で定義されたとおりのアルキルである)の基を意味する。

「アルキニルアルコキシ」は、式−O−R−R’(式中、Rはアルキレンであり、R’は本明細書で定義されたとおりのアルキニルである)の基を意味する。

「N−アルキルアセトイミドアミジル」は、式:

[式中、Rは本明細書で定義されたとおりのアルキルである]で示される基を意味する。

「N,N’−ジアルキルアセトイミドアミジル」は、式:

[式中、R及びR’は両方とも、本明細書で定義されたとおりのアルキルである]で示される基を意味する。

「N’−アルコキシアセトイミドアミジル」は、式:

[式中、Rは本明細書で定義されたとおりのアルコキシである]で示される基を意味する。

「N’−アルコキシ−N−アルキル−アセトイミドアミジル」は、式:

[式中、Rはアルキルであり、R’は本明細書で定義されたとおりのアルコキシである]で示される基を意味する。

「アリール」は、単、二、又は三環式芳香環からなる一価の環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書で定義されたとおり、場合により置換されることができる。アリール部分の例は、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等(これらは本明細書で定義されたとおり、場合により置換されていてもよい)を含むが、これらに限定されない。

「アリールアルキル」及び「アラルキル」(これらは互換的に使用され得る)は、基−R^aR^b(式中、R^aはアルキレン基であり、R^bは本明細書で定義されたとおりのアリール基である)を意味し;例えば、フェニルアルキル(例えば、ベンジル、フェニルエチル、3−(3−クロロフェニル)−2−メチルペンチル等)は、アリールアルキルの例である。

「アリールスルホニル」は、式−SO₂−R(式中、Rは本明細書で定義されたとおりのアリールである)の基を意味する。

「アリールオキシ」は、式−O−R(式中、Rは本明細書で定義されたとおりのアリールである)の基を意味する。

「アラルキルオキシ」は、式−O−R−R”(式中、Rはアルキレンであり、R’は本明細書で定義されたとおりのアリールである)の基を意味する。

「カルボキシ」又は「ヒドロキシカルボニル」(これらは互換的に使用され得る)は、式−C(O)−OHの基を意味する。

「シアノアルキル」は、式−R’−R”(式中、R’は本明細書で定義されたとおりのアルキレンであり、R”はシアノ又はニトリルである)の部分を意味する。

「シクロアルキル」は、単又は二環式環からなる一価の飽和炭素環式部分を意味する。特定のシクロアルキルは、非置換であるか、又はアルキルで置換されている。シクロアルキルは、本明細書で定義されたとおり、場合により置換されることができる。特に定義されない限り、シクロアルキルは、1個以上の置換基(ここで、各置換基は、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである)で場合により置換されていてもよい。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等(その部分的に不飽和(シクロアルケニル)の誘導体を含む)を含むが、これらに限定されない。

「シクロアルケニル」は、少なくとも1つの二重結合又は不飽和を含む、本明細書で定義されたとおりのシクロアルキルを意味する。例示的なシクロアルケニルは、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロブテニル等を含む。

「シクロアルキルアルキル」は、式−R’−R”(式中、R’はアルキレンであり、R”は、本明細書で定義されたとおりのシクロアルキルである)の部分を意味する。

「シクロアルキルアルコキシ」は、式−O−R−R’(式中、Rはアルキレンであり、R’は本明細書で定義されたとおりのシクロアルキルである)の基を意味する。

「シクロアルキルカルボニル」は、式−C(O)−R(式中、Rは本明細書で定義されたとおりのシクロアルキルである)の部分を意味する。

「C₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル−カルボニル」は、式−C(O)−R(式中、Rは本明細書で定義されたとおりのシクロアルキルアルキルである)の部分を意味する。

「シアノアルキルカルボニル」は、式−C(O)−R−R’(式中、Rは本明細書で定義されたとおりのアルキレンであり、R’はシアノ又はニトリルである)の部分を意味する。

「N−シアノ−アミノカルボニル」は、式−C(O)−NHR(式中、Rはシアノ又はニトリルである)の部分を意味する。

「N−シアノ−N−アルキル−アミノカルボニル」は、式−C(O)−NRR’−R(式中、R’は本明細書で定義されたとおりのアルキルであり、Rはシアノ又はニトリルである)の部分を意味する。

「シクロアルキルスルホニル」は、式−SO₂−R(式中、Rは本明細書で定義されたとおりのシクロアルキルである)の基を意味する。

「シクロアルキルアルキルスルホニル」は、式−SO₂−R(式中、Rは本明細書で定義されたとおりのシクロアルキルアルキルである)の基を意味する。

「N’−シアノアセトイミドアミジル」は、式:

[式中、Rはシアノ又はニトリルである]で示される基を意味する。

「N’−シアノ−N−アルキルアセトイミドアミジル」は、式:

[式中、Rは本明細書で定義されたとおりのアルキルであり、R’はシアノ又はニトリルである]で示される基を意味する。

「ホルミル」は、式−C(O)−Hの部分を意味する。

「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール基の結合点は芳香環上にあろうとの理解の下、N、O又はSから選択される1、2又は3個の環ヘテロ原子、Cである残りの環原子を含有する少なくとも1個の芳香環を有する5〜12個の環原子の単環式又は二環式基を意味する。ヘテロアリール環は、本明細書で定義されたとおり、場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例は、場合により置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等(これらの各々が、本明細書で定義されたとおり、場合により置換されていてもよい)を含むが、これらに限定されない。

「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」は、式−R−R’(式中、Rはアルキレンであり、R’は本明細書で定義されたとおりのヘテロアリールである)の基を意味する。

「ヘテロアリールスルホニル」は、式−SO₂−R(式中、Rは本明細書で定義されたとおりのヘテロアリールである)の基を意味する。

「ヘテロアリールオキシ」は、式−O−R(式中、Rは本明細書で定義されたとおりのヘテロアリールである)の基を意味する。

「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−O−R−R”(式中、Rはアルキレンであり、R’は本明細書で定義されたとおりのヘテロアリールである)の基を意味する。

用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」(これらは互換的に使用され得る)は、置換基であるフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードに言及する。

「ハロアルキル」は、本明細書で定義されたとおりのアルキルを意味する(ここで、1個以上の水素が、同一又は異なるハロゲンで置換されている)。例示的なハロアルキルは、−CH₂Cl、−CH₂CF₃、−CH₂CCl₃、ペルフルオロアルキル(例えば、−CF₃)等を含む。

「ハロアルコキシ」は、式−OR(式中、Rは本明細書で定義されたとおりのハロアルキル部分である)の部分を意味する。例示的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。

「ヘテロシクロアミノ」は、飽和環(ここで、少なくとも1個の環原子は、N、NH、又はN−アルキルであり、残りの環原子は、アルキレン基を形成する)を意味する。

「ヘテロシクリル」は、1、2又は3又は4個のヘテロ原子(窒素、酸素又は硫黄から選択される)を組み入れた、1〜3個の環からなる、一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書で定義されたとおり、場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例は、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼピニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル等を含むが、これらに限定されない。このようなヘテロシクリルは、本明細書で定義されたとおり、場合により置換されていてもよい。

「ヘテロシクリルアルキル」は、式−R−R’(式中、Rはアルキレンであり、R’は本明細書で定義されたとおりのヘテロシクリルである)の部分を意味する。

「ヘテロシクリルオキシ」は、式−OR(式中、Rは本明細書で定義されたとおりのヘテロシクリルである)の部分を意味する。

「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−OR−R’(式中、Rはアルキレンであり、R’は本明細書で定義されたとおりのヘテロシクリルである)の部分を意味する。

「ヒドロキシアルコキシ」は、式−OR(式中、Rは本明細書で定義されたとおりのヒドロキシアルキルである)の部分を意味する。

「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−NR−R’(式中、Rは水素又はアルキルであり、R’は本明細書で定義されたとおりのヒドロキシアルキルである)の部分を意味する。

「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−R−NR’−R”(式中、Rはアルキレンであり、R’は水素又はアルキルであり、R”は本明細書で定義されたとおりのヒドロキシアルキルである)の部分を意味する。

「ヒドロキシカルボニルアルキル」又は「カルボキシアルキル」は、式−R−(CO)−OH(式中、Rは本明細書で定義されたとおりのアルキレンである)の基を意味する。

「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−O−R−C(O)−OH(式中、Rは本明細書で定義されたとおりのアルキレンである)の基を意味する。

「ヒドロキシアルキルカルボニル」は、式−C(O)−R−R’(式中、Rは本明細書で定義されたとおりのアルキレンであり、R’はヒドロキシである)の部分を意味する。

「N’ヒドロキシアセトイミドアミジル」は、式:

で示される基を意味する。

「N’−ヒドロキシ−N−アルキル−アセトイミドアミジル」は、式:

[式中、Rは本明細書で定義されたとおりのアルキルである]で示される基を意味する。

「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」又は「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−R−C(O)−O−R−OH(式中、各Rはアルキレンであり、同一であるか、又は異なっていてもよい)の基を意味する。

「ヒドロキシアルキル」は、1個以上(例えば、1、2又は3個)のヒドロキシ基で置換された(但し、同一の炭素原子は、1個より多いヒドロキシ基を保持しない)、本明細書で定義されたとおりのアルキル部分を意味する。代表的な例は、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシブチル、4−ヒドロキシブチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチルエチル、2,3−ジヒドロキシブチル、3,4−ジヒドロキシブチル及び2−(ヒドロキシメチル)−3−ヒドロキシプロピルを含むが、これらに限定されない。

「ヒドロキシシクロアルキル」は、本明細書で定義されたとおりのシクロアルキル部分を意味する(ここで、シクロアルキル基中の1、2又は3個の水素原子は、ヒドロキシ置換基で置換されている)。代表的な例は、2−、3−又は4−ヒドロキシシクロヘキシル等を含むが、これらに限定されない。

「2−ニトロ−1−N−アルキルアミノ−ビニル」は、式:

[式中、Rは本明細書で定義されたとおりのアルキルである]で示される基を意味する。

「オキソ」は、式=O(すなわち、2重結合を有する酸素)の基を意味する。したがって、例えば、1−オキソ−エチル基は、アセチル基である。

「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」(これらは互換的に使用され得る)は、少なくとも1回ヒドロキシで置換され、少なくとも1回アルコキシで置換されている、本明細書で定義されたとおりのアルキルを意味する。したがって、「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、例えば、2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロパン−1−イル等を包含する。

「尿素」又は「ウレイド」は、式−NR’−C(O)−NR”R”’(式中、R’、R”及びR”’は、各々独立に、水素又はアルキルである)の基を意味する。

「カルバマート」は、式−O−C(O)−NR’R”(式中、R’及びR”は、各々独立に、水素又はアルキルである)の基を意味する。

「カルボキシ」は、式−O−C(O)−OHの基を意味する。

「スルホンアミド」は、式−SO₂−NR’R”(式中、R’、R”及びR”’は、各々独立に、水素又はアルキルである)の基を意味する。

「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」部分と関連して使用されるとき、かかる部分が非置換でもよいか(すなわち、全ての空原子価が水素原子により占められている)、又は本明細書において関連するような特定の基で置換されていてもよいことを意味する。

「脱離基」は、合成有機化学においてこれと通常関連する意味を有する基、すなわち、置換反応条件下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例は、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等を含むが、これらに限定されない。

「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用は、本明細書で定義されたとおり、アゴニスト、アンタゴニスト等を含むが、これらに限定されない。

「場合による」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、かつその記載は、その事象又は状況が起こる場合も起こらない場合も包含するということを意味する。

「疾患」及び「疾患状態」は、任意の疾患、状態、症状、障害又は適応症を意味する。

「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒が、関連して記載された反応条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン、又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等を含む。断りない限り、本発明の反応において使用される溶媒は、不活性溶媒である。

「薬学的に許容しうる」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にもそれ以外にも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用であることを意味し、ヒトに対する薬学的使用だけでなく獣医学的にも許容しうることを含む。

化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書で定義されたとおり、薬学的に許容しうる、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する、塩を意味する。

薬学的に許容しうる塩への全ての言及が、同一の酸付加塩の、本明細書で定義されたとおりの溶媒付加形態(溶媒和物)又は結晶形態(多形)を含むことは、理解されるべきである。

「保護基」又は「保護用基」は、化学反応が、合成化学においてこれと通常関連する意味において別の保護されていない反応部位で選択的に行われ得るように、多官能化合物における1つの反応部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明のある種のプロセスは、反応物中に存在する反応性の窒素原子及び/又は酸素原子をブロックするために保護基に依存する。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書において互換的に使用され、合成手順の間に不所望の反応に対して窒素原子を保護することを意図された有機基に言及する。例示的な窒素保護基は、トリフルオロアセチル、アセタミド、ベンジル(Bn)、ベンジルオキシカルボニル(カルボベンジルオキシ、CBZ)、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル(BOC)等を含むが、これらに限定されない。当業者は、除去の容易さ及び続く反応に耐える能力のために、どのように基を選択するかを知っているであろう。

「溶媒和物」は、溶媒の化学量論量又は非化学量論量のいずれかを含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶性固体状態で固定モル比の溶媒分子をトラップし、これにより溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水であれば、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールであるとき、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、1個以上の水分子と物質1分子の組み合わせによって形成され、ここでは水はその分子状態をH₂Oとして保持し、そのような組み合わせは、一水和物以上を形成することができる。

「関節炎」は、身体の関節に対して損傷、及びかかる関節の損傷と関連する疼痛を引き起こす、疾患又は状態を意味する。関節炎は、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、骨関節炎及び他の関節炎状態を含む。

「呼吸障害」は、限定することなく、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支けいれん等に言及する。

「胃腸障害」(「GI障害」)は、限定することなく、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、胆道疝痛及び他の胆道系障害、腎疝痛、下痢主徴(diarrhea-dominant)IBS、GI膨満と関連する疼痛等に言及する。

「疼痛」は、限定することなく、炎症性疼痛;術後疼痛;内臓疼痛;歯痛;月経前疼痛;中枢性疼痛;やけどに起因する疼痛;片頭痛又は群発性頭痛;神経損傷;神経炎;神経痛;中毒;虚血性損傷;間質性膀胱炎;癌性疼痛;ウイルス、寄生虫又は細菌感染;外傷後損傷;又は過敏性腸症候群と関連する疼痛を含む。

「対象」は、哺乳類及び非哺乳類を意味する。哺乳類は、ヒト;非ヒト霊長類(例えば、チンパンジー及び他の類人猿及びサル種);家畜(例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタ);飼育動物(例えば、ウサギ、イヌ及びネコ);げっ歯類(例えば、ラット、マウス及びモルモット)を含む実験動物等を含むが、これらに限定されない哺乳類種の任意のメンバーを意味する。非哺乳類の例は、トリ等を含むが、これらに限定されない。用語「対象」は、特定の年齢又は性別を示さない。

「治療有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与されるとき、疾患状態のためのかかる処置をもたらすのに十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、主治医又は獣医の判断、及び他の因子に依存して、変化するであろう。

用語「先で定義されたもの」及び「本明細書で定義されたもの」は、変形(変数)に言及するとき、参照することにより、その変形(変数)の広い定義ならびに存在するのであれば、特定の定義を取り込むものである。

疾患状態の「処置すること」又は「処置」は、とりわけ、疾患状態の阻害、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の発症の阻止、及び/又は疾患状態の緩和、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の一時的又は永続的退行を引き起こすことを含む。

化学反応に言及するとき、用語「処理すること」、「接触すること」及び「反応すること」は、2種以上の試薬を適切な条件下で加えるか又は混合して、指示された及び/又は所望の生成物を生成することを意味する。指示された及び/又は所望の生成物を生成する反応が必ずしも、最初に加えられた2つの試薬の組み合わせに直接的に由来しなくてもよいこと、すなわち、最終的に指示された及び/又は所望の生成物の形成につながる混合物中に生成された1つ以上の中間体が存在してもよいことが認識されるべきである。

命名法及び構造 一般に、本出願において使用される命名法及び化学名は、CambridgeSoft(商標)によるChembioOffice(商標)に基づく。本明細書において、構造中の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上に現れる任意の空原子価は、特に断りない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が、窒素原子上の空原子価と共に示され、変形(変数)(例えば、R^a、R^b又はR^c)がヘテロアリール環上に示される場合、かかる変形(変数)は、空原子価窒素に結合され得るか、又は連結され得る。キラル中心が構造中に存在するが、特定の立体化学がキラル中心について示されない場合、キラル中心に関連する両方のエナンチオマーが、その構造により包含される。本明細書に示される構造が多数の互変異性型で存在し得る場合、そのような全ての互変異性体が、その構造により包含される。本明細書において、構造中に表される原子は、全ての天然に存在するこのような原子のアイソトープを包含することが意図される。したがって、例えば、本明細書において表される水素原子は、ジュウテリウム及びトリチウムを含むことが意味され、炭素原子は、C¹³及びC¹⁴アイソトープを含むことが意味される。本発明の化合物の1個以上の炭素原子は、ケイ素原子(1又は複数)により置換されてもよく、本発明の化合物の1個以上の酸素原子は、硫黄又はセレン原子(1又は複数)により置換されてもよいことは企図される。

本発明は、式I:

[式中、 mは、0又は1であり; nは、0又は1であり; pは、0〜3であり; qは、0、1又は2であり; rは、1〜3であり; Aは:結合;−(CR_jR_k)_t−;−C(O)−(CR_jR_k)_t−;−(CR_jR_k)_t−C(O)−;−NR^a−(CR_jR_k)_t−;−(CR_jR_k)_t−NR^a−;−C(O)NR^a−(CR_jR_k)_t−;−(CR_jR_k)_t−NR^aC(O)−;−O−(CR_jR_k)_t−;−(CR_jR_k)_t−O−;−S−(CR_jR_k)_t−;−(CR_jR_k)_t−S−;−SO₂−(CR_jR_k)_t−;又は−(CR_jR_k)_t−SO₂−であり; tは、0〜4であり; Wは:−CR^bR^c−;−O−;−S−;−SO₂−;又は−NR^d−であり; X¹、X²、X³及びX⁴のうちの1つは、Nであり、そして他は、CR^eであるか;又は、X¹、X²、X³及びX⁴のうちの2つは、Nであり、そして他は、CR^eであるか;又は、X¹、X²、X³及びX⁴のうちの3つは、Nであり、そして他は、CR^eであるか;又はX¹、X²、X³及びX⁴の各々は、CR^eであり; Yは:−O−;−S−;SO₂−;−CR^fR^g−;又は−NR^h−であり; Zは:CH;又はNであり; R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及びR⁸は各々独立に:水素;又は非置換であるかもしくはハロで1回以上置換されていてもよいC₁₋₆アルキルであるか;あるいは R³及びR⁴は、それらが結合している原子と一緒になって、エチレン基を形成してもよいか;あるいは R³及びR⁴は、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NR^a−又は−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでもよい、三、四、五、六又は七員飽和又は部分的飽和環を形成してもよく、そしてそれは場合により、Rⁱで1回以上置換されていてもよいか;あるいは R⁵及びR⁶は、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NR^a−又は−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでもよい、三、四、五、六又は七員飽和又は部分的飽和環を形成してもよく、そしてそれは場合により、Rⁱで1回以上置換されていてもよいか;あるいは R⁷及びR⁸は、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NR^a−又は−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでもよい、三、四、五、六又は七員飽和又は部分的飽和環を形成してもよく、そしてそれは場合により、Rⁱで1回以上置換されていてもよいか;あるいは R³及びR⁴の一方は、R⁵及びR⁶の一方ならびにそれらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NR^a−又は−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでもよい、三、四、五、六又は七員飽和又は部分的飽和環を形成してもよく、そしてそれは場合により、Rⁱで1回以上置換されていてもよいか;あるいは R⁵及びR⁶の一方は、R⁷及びR⁸の一方ならびにそれらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NR^a−又は−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでもよい、三、四、五、六又は七員飽和又は部分的飽和環を形成してもよく、そしてそれは場合により、Rⁱで1回以上置換されていてもよく; 各R⁹は独立に:C₁₋₆アルキル;ハロ;C₁₋₆アルコキシ;又はシアノであり;ここで、C₁₋₆アルキル部分は、非置換であるか又はハロで1回以上置換されていてもよく; R¹⁰は:水素;カルボキシ;C₁₋₆アルキル−カルボニル;C₁₋₆アルコキシ−カルボニル;オキソ;ヒドロキシ;アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;シアノ;ヒドロキシ−C₁₋₆アルキル;N−C₁₋₆アルコキシ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルコキシ−アミノカルボニル;ハロ;又は、非置換であるか又はハロもしくはオキソで1回以上置換されていてもよいC₁₋₆アルキルであり; R¹¹は:水素;ハロ;カルボキシ;C₁₋₆アルキル−カルボニル;C₁₋₆アルコキシ−カルボニル;オキソ;ヒドロキシ;アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;C₁₋₆アルキル−スルホニルアミノ;C₁₋₆アルキル−スルホニルアミノ−C₁₋₆アルキル;シアノ;ヒドロキシ−C₁₋₆アルキル;N−C₁₋₆アルコキシ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルコキシ−アミノカルボニル;又は、非置換であるか又はハロもしくはオキソで1回以上置換されていてもよいC₁₋₆アルキルであり; R¹²は:水素;ハロ;カルボキシ;C₁₋₆アルキル−カルボニル;C₁₋₆アルコキシ−カルボニル;オキソ;ヒドロキシ;アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;シアノ;ヒドロキシ−C₁₋₆アルキル;N−C₁₋₆アルコキシ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルコキシ−アミノカルボニル;又は、非置換であるか又はハロもしくはオキソで1回以上置換されていてもよいC₁₋₆アルキルであり;あるいは R¹⁰及びR¹¹は、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NR^a−又は−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでもよい、三、四、五、六又は七員飽和又は部分的飽和環を形成してもよく、そしてそれは場合により、Rⁱで1回以上置換されていてもよく; R^a、R^b、R^c及びR^dは各々独立に:水素;又は非置換であるかもしくはハロで1回以上置換されていてもよいC₁₋₆アルキルであるか;あるいは R^b及びR^cは、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NR^a−又は−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでもよい、三、四、五、六又は七員飽和又は部分的飽和環を形成してもよく、そしてそれは場合により、Rⁱで1回以上置換されていてもよいか;あるいは R^b及びR^cの一方は、R⁷及びR⁸の一方ならびにそれらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NR^a−又は−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでもよい、三、四、五、六又は七員飽和又は部分的飽和環を形成してもよく、そしてそれは場合により、Rⁱで1回以上置換されていてもよいか;あるいは R^b及びR^cの一方は、R⁵及びR⁶の一方ならびにそれらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NR^a−又は−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでもよい、三、四、五、六又は七員飽和又は部分的飽和環を形成してもよく、そしてそれは場合により、Rⁱで1回以上置換されていてもよく; 各R^eは独立に:水素;C₁₋₆アルキル;ハロ;C₁₋₆アルコキシ;又はシアノであり;ここで、C₁₋₆アルキル部分は、非置換であるか又はハロで1回以上で置換されていてもよく; R^fは:水素;ハロ;又は非置換であるかもしくはハロで1回以上置換されていてもよいC₁₋₆アルキルであり; R^gは:水素;C₁₋₆アルキル;C₃₋₆シクロアルキル;C₃₋₆シクロアルケニル;C₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル;ハロ;C₁₋₆アルキル−カルボニル;C₃₋₆シクロアルキル−カルボニル;C₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル−カルボニル;シアノ−C₁₋₆アルキル−カルボニル;ヒドロキシ−C₁₋₆アルキル−カルボニル;C₁₋₆アルコキシ−C₁₋₆アルキル−カルボニル;カルボキシ;N−シアノ−アミノカルボニル;N−シアノ−N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミジル;N,N’−ジ−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミジル;N’−シアノ−N−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル;N’−C₁₋₆アルコキシ−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−N−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミジル;N’−C₁₋₆アルコキシ−N−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミジル;2−ニトロ−1−N−C₁₋₆アルキルアミノ−ビニル;ホルミル;C₁₋₆アルキル−スルホニル;C₃₋₆シクロアルキル−スルホニル;C₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル−スルホニル;C₁₋₆アルキル−スルホニル−C₁₋₆アルキル;アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルコキシ−アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;アミノカルボニル−C₁₋₆アルキル;N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル−C₁₋₆アルキル;N,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル−C₁₋₆アルキル;C₁₋₆アルコキシ−カルボニル;N−ヒドロキシ−N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルコキシ−N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;アミノスルホニル;N−C₁₋₆アルキル−アミノスルホニル;N,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノスルホニル;シアノ;C₁₋₆アルコキシ;C₁₋₆アルキル−スルホニルアミノ;N−C₁₋₆アルキル−スルホニルアミノカルボニル;N−(C₁₋₆アルキル−スルホニル)−N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N−(C₁₋₆アルキル−スルホニル)−アミノ−C₁₋₆アルキル;アミノ;N−C₁₋₆アルキル−アミノ;N,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノ;ハロ−C₁₋₆アルキル;ヘテロシクリル;ヘテロアリール;又はヒドロキシルであり;ここで、C₁₋₆アルキル部分は、非置換であるか又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C₃₋₆シクロアルキル、C₃₋₆シクロアルケニル及びC₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル部分は、非置換であるか又はRⁱで1回以上置換されていてもよく;あるいは R^f及びR^gは、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NR^a−又は−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでもよい、四、五、六又は七員飽和又は部分的飽和環を形成してもよく、そしてそれは場合により、Rⁱで1回以上置換されていてもよく; R^hは:水素;C₁₋₆アルキル;C₃₋₆シクロアルキル;C₃₋₆シクロアルケニル;C₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル;C₁₋₆アルキル−カルボニル;C₃₋₆シクロアルキル−カルボニル;C₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル−カルボニル;シアノ−C₁₋₆アルキル−カルボニル;ヒドロキシ−C₁₋₆アルキル−カルボニル;C₁₋₆アルコキシ−C₁₋₆アルキル−カルボニル;N−シアノ−アミノカルボニル;N−シアノ−N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミジル;N,N’−ジ−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミジル;N’−シアノ−N−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル;N’−C₁₋₆アルコキシ−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−N−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミジル;N’−C₁₋₆アルコキシ−N−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミジル;2−ニトロ−1−N−C₁₋₆アルキルアミノ−ビニル;ホルミル;C₁₋₆アルキル−スルホニル;C₃₋₆シクロアルキル−スルホニル;C₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル−スルホニル;C₁₋₆アルキル−スルホニル−C₁₋₆アルキル;アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルコキシ−アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルコキシ−N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;アミノスルホニル;N−C₁₋₆アルキル−アミノスルホニル;N,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノスルホニル;シアノ;C₁₋₆アルキル−スルホニルアミノ;C₁₋₆アルキル−スルホニルアミノ−C₁₋₆アルキル;N−(C₁₋₆アルキル−スルホニル)アミノカルボニル;N−(C₁₋₆アルキル−スルホニル)−N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N−(C₁₋₆アルキル−スルホニル)−アミノ−C₁₋₆アルキル;アミノカルボニル−C₁₋₆アルキル;N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル−C₁₋₆アルキル;N,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル−C₁₋₆アルキル;C₁₋₆アルコキシ−カルボニル;ハロ−C₁₋₆アルキル;ヘテロシクリル;又はヘテロアリールであり;ここで、C₁₋₆アルキル部分は、非置換であるか又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C₃₋₆シクロアルキル、C₃₋₆シクロアルケニル及びC₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル部分は、非置換であるか又はRⁱで1回以上置換されていてもよいか;あるいは R^hならびにR¹⁰及びR¹¹の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NR^a−又は−S−より選択される1又は2個の追加的ヘテロ原子を場合により含んでもよい、四、五、六又は七員芳香族の部分的飽和又は不飽和環を形成してもよく、そしてそれは場合により、Rⁱ−で1回以上置換されていてもよいか;あるいは R^f及びR^gの一方ならびにR¹⁰及びR¹¹の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NR^a−又は−S−より選択される追加的ヘテロ原子を場合により含んでもよい、三、四、五、六又は七員芳香族の部分的飽和又は不飽和環を形成してもよく、そしてそれは場合により、Rⁱで1回以上置換されていてもよく; Rⁱは:C₁₋₆アルキル;ハロ;オキソ;ヒドロキシ;アセチル;C₁₋₆アルキル−カルボニル;アミノ−カルボニル;ヒドロキシ−C₁₋₆アルキル;シアノ;ヘテロアリール;又はC₁₋₆アルコキシであり;ここで、C₁₋₆アルキル部分は、非置換であるか又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして R^j及びR^kは各々独立に:水素;又は非置換であるかもしくはハロで1回以上置換されていてもよいC₁₋₆アルキルである]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

式Iの特定の実施態様で、Aがヘテロ原子であるとき、Xは−CH−である。

式Iの特定の実施態様で、Yがヘテロ原子であるとき、qは1又は2である。

式Iの特定の実施態様で、Y及びZがヘテロ原子であるとき、qは2であり、そしてrは2又は3である。

式Iの特定の実施態様で、Zがヘテロ原子であり、そしてAが−(CR_jR_k)_t−;−NR^a−(CR_jR_k)_t;−O−(CR_jR_k)_t;−S−(CR_jR_k)_t;又は−SO₂−(CR_jR_k)_tであるとき、tは2〜4である。

式Iの特定の実施態様で、mは0である。

式Iの特定の実施態様で、mは1である。

式Iの特定の実施態様で、nは0である。

式Iの特定の実施態様で、nは1である。

式Iの特定の実施態様で、pは0〜2である。

式Iの特定の実施態様で、pは0又は1である。

式Iの特定の実施態様で、pは0である。

式Iの特定の実施態様で、pは1である。

式Iの特定の実施態様で、pは2である。

式Iの特定の実施態様で、pは3である。

式Iの特定の実施態様で、qは0である。

式Iの特定の実施態様で、qは1である。

式Iの特定の実施態様で、qは2である。

式Iの特定の実施態様で、rは1である。

式Iの特定の実施態様で、rは2である。

式Iの特定の実施態様で、rは3である。

式Iの特定の実施態様で、tは0〜3である。

式Iの特定の実施態様で、tは0である。

式Iの特定の実施態様で、tは1である。

式Iの特定の実施態様で、tは2である。

式Iの特定の実施態様で、tは3である。

式Iの特定の実施態様で、Aは:結合;−CH₂−;−C(O)−;−NR^a−;−O−;−S−;又は−SO₂−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは:結合;−(CR_jR_k)_t−;−C(O)−(CR_jR_k)_t−;−(CR_jR_k)_t−C(O)−;−(CR_jR_k)_t−NR^a−;−C(O)NR^a−(CR_jR_k)_t−;−(CR_jR_k)_t−NR^aC(O)−;−(CR_jR_k)_t−O−;−(CR_jR_k)_t−S−;−又は−(CR_jR_k)_t−SO₂−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは:結合;−C(O)−(CR_jR_k)_t−;−(CR_jR_k)_t−C(O)−;−(CR_jR_k)_t−NR^a−;−C(O)NR^a−(CR_jR_k)_t−;(CR_jR_k)_t−NR^aC(O)−;又は−(CR_jR_k)_t−O−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは:結合;−NR^a−;−O−;又は−S−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは:結合;−NR^a−;又は−O−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは結合である。

式Iの特定の実施態様で、Aは−CH₂−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは−C(O)−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは−NR^a−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは−O−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは−S−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは−SO₂−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは−C(O)NR^a−(CH₂)_tである。

式Iの特定の実施態様で、Aは−(CH₂)_t−NR^aC(O)−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは−(CR_jR_k)_t−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは−CR_jR_k−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは−C(O)−(CR_jR_k)_t−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは−(CR_jR_k)_t−C(O)−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは−NR^a−(CR_jR_k)_t−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは−(CR_jR_k)_t−NR^a−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは−C(O)NR^a−(CR_jR_k)_t−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは(CR_jR_k)_t−NR^aC(O)−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは−O−(CR_jR_k)_t−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは−(CR_jR_k)_t−O−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは−S−(CR_jR_k)_t−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは−(CR_jR_k)_t−S−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは−SO₂−(CR_jR_k)_t−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは−(CR_jR_k)_t−SO₂−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは−(CH₂)₂−O−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは−(CH₂)−O−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは−O−(CH₂)₂−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは−O−(CH₂)−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは−(CH₂)₂−C(O)−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは−(CH₂)−C(O)−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは−C(O)−(CH₂)₂−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは−C(O)−(CH₂)−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは−C(O)−NH−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは−CH₂−C(O)−NH−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは−NH−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは−(CH₂)₂−NH−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは−CH₂−NH−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは−NH−(CH₂)₂−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは−NH−CH₂−である。

式Iの特定の実施態様で、Aは−NH−C(O)−である。

式Iの特定の実施態様で、tは0〜3である。

式Iの特定の実施態様で、tは1〜3である。

式Iの特定の実施態様で、tは0〜2である。

式Iの特定の実施態様で、tは0である。

式Iの特定の実施態様で、tは1である。

式Iの特定の実施態様で、tは2である。

式Iの特定の実施態様で、tは3である。

式Iの特定の実施態様で、tは4である。

式Iの特定の実施態様で、Wは−CR^bR^c−又は−O−である。

式Iの特定の実施態様で、Wは−CR^bR^c−である。

式Iの特定の実施態様で、Wは−O−である。

式Iの特定の実施態様で、Wは−NR^d−である。

式Iの特定の実施態様で、Wは−S−である。

式Iの特定の実施態様で、Wは−SO₂−である。

式Iの特定の実施態様で、Wは−CH₂−である。

式Iの特定の実施態様で、X¹、X²、X³及びX⁴のうちの1つ又は2つはNであり、そして他はCR^eである。

式Iの特定の実施態様で、X¹、X²、X³及びX⁴のうちの3つは、CR^eであり、そして他はNである。

式Iの特定の実施態様で、X¹、X²、X³及びX⁴はCR^eである。

式Iの特定の実施態様で、X¹はNであり、そしてX²、X³及びX⁴はCR^eである。

式Iの特定の実施態様で、X²はNであり、そしてX¹、X³及びX⁴はCR^eである。

式Iの特定の実施態様で、X¹及びX⁴はNであり、そしてX²及びX³はCR^aである。

式Iの特定の実施態様で、X²及びX³はNであり、そしてX¹及びX⁴はCR^eである。

式Iの特定の実施態様で、X¹及びX²はNであり、そしてX³及びX⁴はCR^eである。

式Iの特定の実施態様で、Yは−O−、−CR^fR^g−又は−NR^h−である。

式Iの特定の実施態様で、Yは−CR^fR^g−又は−NR^h−である。

式Iの特定の実施態様で、Yは−O−である。

式Iの特定の実施態様で、Yは−S−である。

式Iの特定の実施態様で、Yは−SO₂−である。

式Iの特定の実施態様で、Yは−CR^fR^g−である。

式Iの特定の実施態様で、Yは−NR^h−である。

式Iの特定の実施態様で、ZはCHである。

式Iの特定の実施態様で、ZはNである。

式Iの特定の実施態様で、各R¹は独立に:C₁₋₆アルキル;ハロ;C₁₋₆アルコキシ;シアノ;ハロ−C₁₋₆アルキル;又はハロ−C₁₋₆アルコキシである。

式Iの特定の実施態様で、R¹は水素である。

式Iの特定の実施態様で、R¹はC₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R²は水素である。

式Iの特定の実施態様で、R²はC₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R³は水素である。

式Iの特定の実施態様で、R³はC₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R⁴は水素である。

式Iの特定の実施態様で、R⁴はC₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R⁵は水素である。

式Iの特定の実施態様で、R⁵はC₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R⁶は水素である。

式Iの特定の実施態様で、R⁶はC₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R⁷は水素である。

式Iの特定の実施態様で、R⁷はC₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R⁸は水素である。

式Iの特定の実施態様で、R⁸はC₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R³及びR⁴は、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NR^a−又は−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合によって含んでもよい、三、四、五、六又は七員飽和又は部分的飽和環を形成し、そしてそれは場合により、Rⁱで1回以上置換されていてもよい。

式Iの特定の実施態様で、R³及びR⁴は、それらが結合している原子と一緒になって、三、四又は五員飽和環を形成する。

式Iの特定の実施態様で、R⁵及びR⁶は、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NR^a−又は−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでもよい、三、四、五、六又は七員飽和又は部分的飽和環を形成し、そしてそれは場合により、Rⁱで1回以上置換されていてもよい。

式Iの特定の実施態様で、R⁵及びR⁶は、それらが結合している原子と一緒になって、三、四又は五員飽和環を形成する。

式Iの特定の実施態様で、R⁷及びR⁸は、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NR^a−又は−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでもよい、三、四、五、六又は七員飽和又は部分的飽和環を形成し、そしてそれは場合により、Rⁱで1回以上置換されていてもよい。

式Iの特定の実施態様で、R⁷及びR⁸は、それらが結合している原子と一緒になって、三、四又は五員飽和環を形成する。

式Iの特定の実施態様で、R³及びR⁴の一方は、R⁵及びR⁶の一方ならびにそれらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NR^a−又は−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでもよい、三、四、五、六又は七員環を形成し、そしてそれは場合により、Rⁱで1回以上置換されていてもよい。

式Iの特定の実施態様で、R⁵及びR⁶の一方は、R⁷及びR⁸の一方ならびにそれらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NR^a−又は−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでもよい、三、四、五、六又は七員飽和又は部分的飽和環を形成し、そしてそれは場合により、Rⁱで1回以上置換されていてもよい。

式Iの特定の実施態様で、各R⁹は独立に:C₁₋₆アルキル;ハロ;又はハロ−C₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R⁹はC₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R⁹はハロである。

式Iの特定の実施態様で、R⁹はC₁₋₆アルコキシである。

式Iの特定の実施態様で、R⁹はシアノである。

式Iの特定の実施態様で、R⁹はハロ−C₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、各R⁹は独立に:フルオロ;クロロ;又はトリフルオロメチルである。

式Iの特定の実施態様で、R¹⁰は:水素;ハロ;又は、非置換であるか又はハロもしくはオキソで1回以上置換されていてもよいC₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R¹⁰は:水素又はC₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R¹⁰は水素である。

式Iの特定の実施態様で、R¹⁰はC₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R¹⁰はメチルである。

式Iの特定の実施態様で、R¹⁰はハロである。

式Iの特定の実施態様で、R¹⁰はカルボキシである。

式Iの特定の実施態様で、R¹⁰はC₁₋₆アルキル−カルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R¹⁰はC₁₋₆アルコキシ−カルボニルである。式Iの特定の実施態様で、R¹⁰はオキソである。

式Iの特定の実施態様で、R¹⁰はヒドロキシである。

式Iの特定の実施態様で、R¹⁰はアミノカルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R¹⁰はN−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R¹⁰はN,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R¹⁰はシアノである

式Iの特定の実施態様で、R¹⁰はヒドロキシ−C₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R¹⁰はN−C₁₋₆アルコキシ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R¹⁰はN−ヒドロキシ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R¹⁰はN−C₁₋₆アルコキシ−アミノカルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R¹¹は:水素;ハロ;オキソ;ヒドロキシ;又は、非置換であるか又はハロ;もしくはオキソで1回以上置換されていてもよいC₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R¹¹は:水素;ハロ;カルボキシ;C₁₋₆アルキル−カルボニル;C₁₋₆アルコキシ−カルボニル;オキソ;ヒドロキシ;アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;又は、非置換であるか又はハロもしくはオキソで1回以上置換されていてもよいC₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R¹¹は:水素;ハロ;又はC₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R¹¹は:水素;C₁₋₆アルキル;又はハロである。

式Iの特定の実施態様で、R¹¹は:水素;又はC₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R¹¹は水素である。

式Iの特定の実施態様で、R¹¹はC₁₋₆アルキルである

式Iの特定の実施態様で、R¹⁰¹はメチルである。

式Iの特定の実施態様で、R¹¹はハロである。

式Iの特定の実施態様で、R¹¹はオキソである。

式Iの特定の実施態様で、R¹¹はC₁₋₆アルキル−スルホニルアミノである。

式Iの特定の実施態様で、R¹¹はC₁₋₆アルキル−スルホニルアミノ−C₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R¹¹はシアノである。

式Iの特定の実施態様で、R¹¹はヒドロキシ−C₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R¹¹はN−C₁₋₆アルコキシ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R¹¹はN−ヒドロキシ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R¹¹はN−C₁₋₆アルコキシ−アミノカルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R¹²は:水素;又はC₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R¹²は水素である。

式Iの特定の実施態様で、R¹²はハロである。

式Iの特定の実施態様で、R¹²はカルボキシである。

式Iの特定の実施態様で、R¹²はC₁₋₆アルキル−カルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R¹²はC₁₋₆アルコキシ−カルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R¹²はオキソである。

式Iの特定の実施態様で、R¹²はヒドロキシである。

式Iの特定の実施態様で、R¹²はアミノカルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R¹²はN−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R¹²はN,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R¹²はシアノである。

式Iの特定の実施態様で、R¹²はヒドロキシ−C₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R¹²はN−C₁₋₆アルコキシ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R¹²はN−ヒドロキシ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R¹²はN−C₁₋₆アルコキシ−アミノカルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R¹²はC₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R¹²はメチルである。

式Iの特定の実施態様で、R¹⁰及びR¹¹は、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NR^a−又は−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでもよい、三、四、五、六又は七員飽和又は部分的飽和環を形成し、そしてそれは場合により、Rⁱで1回以上置換されていてもよい。

式Iの特定の実施態様で、R¹⁰及びR¹¹は、それらが結合している原子と一緒になって、四、五、六又は七員環を形成する;

式Iの特定の実施態様で、R^aは水素である。

式Iの特定の実施態様で、R^aはC₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R^bは水素である。

式Iの特定の実施態様で、R^bはC₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R^cは水素である。

式Iの特定の実施態様で、R^cはC₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R^b及びR^cは、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NR^a−又は−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでもよい、三、四、五、六又は七員飽和又は部分的飽和環を形成し、そしてそれは場合により、Rⁱで1回以上置換されていてもよい。

式Iの特定の実施態様で、R^b及びR^cの一方は、R⁷及びR⁸の一方ならびにそれらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NR^a−又は−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでもよい、三、四、五、六又は七員飽和又は部分的飽和環を形成し、そしてそれは場合により、Rⁱで1回以上置換されていてもよい。

式Iの特定の実施態様で、R^b及びR^cの一方は、R⁵及びR⁶の一方ならびにそれらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NR^a−又は−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでもよい、三、四、五、六又は七員飽和又は部分的飽和環を形成し、そしてそれは場合により、Rⁱで1回以上置換されていてもよい。

式Iの特定の実施態様で、R^dは水素である。

式Iの特定の実施態様で、R^dはC₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、各R^eは独立に:水素;C₁₋₆アルキル;ハロ;又はハロ−C₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、各R^eは独立に:水素;C₁₋₆アルキル;又はハロである。

式Iの特定の実施態様で、各R^eは独立に:水素;又はハロである。

式Iの特定の実施態様で、各R^eは独立に:水素;又はフルオロである。

式Iの特定の実施態様で、R^eは水素である。

式Iの特定の実施態様で、R^eはC₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R^eはハロである。

式Iの特定の実施態様で、R^eはC₁₋₆アルコキシである。

式Iの特定の実施態様で、R^eはシアノである。

式Iの特定の実施態様で、R^eはハロ−C₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、各R^fは独立に:水素;又はC₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R^fは水素である。

式Iの特定の実施態様で、R^fはC₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R^fはハロである。

式Iの特定の実施態様で、R^gは:C₁₋₆アルキル;C₃₋₆シクロアルキル;C₃₋₆シクロアルケニル;C₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル;ハロ;C₁₋₆アルキル−カルボニル;C₃₋₆シクロアルキル−カルボニル;C₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル−カルボニル;シアノ−C₁₋₆アルキル−カルボニル;ヒドロキシ−C₁₋₆アルキル−カルボニル;C₁₋₆アルコキシ−C₁₋₆アルキル−カルボニル;カルボキシ;N−シアノ−アミノカルボニル;N−シアノ−N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミジル;N,N’−ジ−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミジル;N’−シアノ−N−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル;N’−C₁₋₆アルコキシ−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−N−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミジル;N’−C₁₋₆アルコキシ−N−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミジル;2−ニトロ−1−N−C₁₋₆アルキルアミノ−ビニル;ホルミル;C₁₋₆アルキル−スルホニル;C₃₋₆シクロアルキル−スルホニル;C₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル−スルホニル;C₁₋₆アルキル−スルホニル−C₁₋₆アルキル;アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルコキシ−アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルコキシ−N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;アミノスルホニル;N−C₁₋₆アルキル−アミノスルホニル;N,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノスルホニル;シアノ;C₁₋₆アルコキシ;C₁₋₆アルキル−スルホニルアミノ;N−C₁₋₆アルキル−スルホニルアミノカルボニル;N−(C₁₋₆アルキル−スルホニル)−N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N−(C₁₋₆アルキル−スルホニル)−アミノ−C₁₋₆アルキル;アミノ;N−C₁₋₆アルキル−アミノ;N,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノ;ハロ−C₁₋₆アルキル;ヘテロシクリル;ヘテロアリール;又はヒドロキシルであり;ここで、C₁₋₆アルキル部分は、非置換であるか又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C₃₋₆シクロアルキル、C₃₋₆シクロアルケニル及びC₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル部分は、非置換であるか又はRⁱで1回以上置換されていてもよい。

式Iの特定の実施態様で、R^gは:水素;C₁₋₆アルキル;C₃₋₆シクロアルキル;C₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル;ハロ;C₁₋₆アルキル−カルボニル;C₃₋₆シクロアルキル−カルボニル;C₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル−カルボニル;C₁₋₆アルキル−スルホニル;C₃₋₆シクロアルキル−スルホニル;C₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル−スルホニル;アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;アミノスルホニル;N−C₁₋₆アルキル−アミノスルホニル;N,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノスルホニル;シアノ;C₁₋₆アルコキシ;C₁₋₆アルキル−スルホニルアミノ;アミノ;N−C₁₋₆アルキル−アミノ;N,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノ;ハロ−C₁₋₆アルキル;又はヒドロキシルであり;ここで、C₁₋₆アルキル部分は、非置換であるか又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして、C₃₋₆シクロアルキル及びC₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル部分は、非置換であるか又はRⁱで1回以上置換されていてもよい。

式Iの特定の実施態様で、R^gは水素である。

式Iの特定の実施態様で、R^gはC₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gは、非置換であるか又はRⁱで1回以上置換されていてもよいC₃₋₆シクロアルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gは、非置換であるか又はRⁱで1回以上置換されていてもよい、C₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはハロである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはC₁₋₆アルキル−カルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gは、C₃₋₆シクロアルキル部分が非置換であるか又はRⁱで1回以上置換されていてもよい、C₃₋₆シクロアルキル−カルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gは、C₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル部分が非置換であるか又はRⁱで1回以上置換されていてもよい、C₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル−カルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはC₁₋₆アルキル−スルホニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはC₃₋₆シクロアルキル−スルホニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはC₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル−スルホニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはアミノカルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはN−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはN,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはアミノスルホニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはN−C₁₋₆アルキル−アミノスルホニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはN,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノスルホニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはシアノである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはC₁₋₆アルコキシである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはC₁₋₆アルキル−スルホニルアミノである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはアミノである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはN−C₁₋₆アルキル−アミノである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはN,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはハロ−C₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはヒドロキシである。

式Iの特定の実施態様で、R^gは、非置換であるか又はRⁱで1回以上置換されていてもよい、C₃₋₆シクロアルケニである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはシアノ−C₁₋₆アルキル−カルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはヒドロキシ−C₁₋₆アルキル−カルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはC₁₋₆アルコキシ−C₁₋₆アルキル−カルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはカルボキシである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはN−シアノ−アミノカルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはN−シアノ−N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはN−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミジルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはN,N’−ジ−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミジルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはN’−シアノ−N−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミジルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはN’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはN’−C₁₋₆アルコキシ−アセトイミドアミジルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはN’−ヒドロキシ−N−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミド;N’−C₁₋₆アルコキシ−N−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミジルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gは2−ニトロ−1−N−C₁₋₆アルキルアミノ−ビニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはC₁₋₆アルキル−スルホニル−C₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはN−ヒドロキシ−アミノカルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはN−C₁₋₆アルコキシ−アミノカルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはN−ヒドロキシ−N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはN−C₁₋₆アルコキシ−N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはN−C₁₋₆アルキル−スルホニルアミノカルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはN−(C₁₋₆アルキル−スルホニル)−N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはアミノカルボニル−C₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはN−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル−C₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはN,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル−C₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはC₁₋₆アルコキシ−カルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gは、非置換であるか又はRⁱで1回以上置換されていてもよいヘテロシクリルである。

R^gがヘテロシクリルである式Iの実施態様で、そのようなヘテロシクリルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル又はピペラジニルであってよく、それらの各々は、非置換であるか又はRⁱで1回以上置換されていてもよい。

式Iの特定の実施態様で、R^gは、非置換であるか又はRⁱで1回以上置換されていてもよいヘテロアリールである。

R^gがヘテロアリールである式Iの実施態様で、そのようなヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾイル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル又はテトラゾリルであってもよく、それらの各々は、非置換であるか又はRⁱで1回以上置換されていてもよい。

R^gがヘテロアリールである式Iの実施態様で、そのようなヘテロアリールは、イミダゾリル、ピラゾイル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル又はテトラゾリルであってもよく、それらの各々は、非置換であるか又はRⁱで1回以上置換されていてもよい。

式Iの特定の実施態様で、R^gはトリアゾリルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gは[1,2,4]トリアゾール−4−イルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gは[1,2,4]トリアゾール−3−イルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gは4−メチル−[1,2,4]トリアゾール−3−イルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gは[1,2,4]トリアゾール−1−イルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gは[1,2,3]トリアゾール−1−イルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gは[1,2,3]トリアゾール−4−イルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gは4−メチル−[1,2,4]トリアゾール−3−イルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはピラゾリルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはピラゾール−3−イルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはピラゾール−1−イルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはピラゾール−4−イルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはイミダゾリルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはイミダゾール−1−イルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gは1−メチル−イミダゾール−2−イルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはイソオキサゾリルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gは3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−イルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはオキサジアゾリル(oxdiazolyl)である。

式Iの特定の実施態様で、R^gは[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gは[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gは[1,2,3]オキサジアゾール−2−イルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gは[1,2,3]オキサジアゾール−2−オン−5−イルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはテトラゾリルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはテトラゾール−5−イルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはテトラゾール−1−イルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはテトラゾール−2−イルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはピラゾリルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはピリダジニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^gはトリアジニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^f及びR^gは、それらが結合している原子と一緒になって、三、四、五、六又は七員飽和又は部分的飽和環を形成する。

式Iの特定の実施態様で、R^f及びR^gは、それらが結合している原子と一緒になって、三員環を形成する。

式Iの特定の実施態様で、R^f及びR^gは、それらが結合している原子と一緒になって、四員環を形成する。

式Iの特定の実施態様で、R^f及びR^gは、それらが結合している原子と一緒になって、五員環を形成する。

式Iの特定の実施態様で、R^f及びR^gは、それらが結合している原子と一緒になって、六員環を形成する。

式Iの特定の実施態様で、R^f及びR^gは、それらが結合している原子と一緒になって、七員環を形成する。

式Iの特定の実施態様で、R^hは:水素;C₁₋₆アルキル;C₃₋₆シクロアルキル;C₃₋₆シクロアルケニル;C₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル;C₁₋₆アルキル−カルボニル;C₃₋₆シクロアルキル−カルボニル;C₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル−カルボニル;シアノ−C₁₋₆アルキル−カルボニル;ヒドロキシ−C₁₋₆アルキル−カルボニル;C₁₋₆アルコキシ−C₁₋₆アルキル−カルボニル;N−シアノ−アミノカルボニル;N−シアノ−N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミジル;N,N’−ジ−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミジル;N’−シアノ−N−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル;N’−C₁₋₆アルコキシ−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−N−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミジル;N’−C₁₋₆アルコキシ−N−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミジル;2−ニトロ−1−N−C₁₋₆アルキルアミノ−ビニル;ホルミル;C₁₋₆アルキル−スルホニル;C₃₋₆シクロアルキル−スルホニル;C₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル−スルホニル;C₁₋₆アルキル−スルホニル−C₁₋₆アルキル;アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルコキシ−アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルコキシ−N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;アミノスルホニル;N−C₁₋₆アルキル−アミノスルホニル;N,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノスルホニル;シアノ;C₁₋₆アルキル−スルホニルアミノ;C₁₋₆アルキル−スルホニルアミノ−C₁₋₆アルキル;N−(C₁₋₆アルキル−スルホニル)アミノカルボニル;N−(C₁₋₆アルキル−スルホニル)−N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N−(C₁₋₆アルキル−スルホニル)−アミノ−C₁₋₆アルキル;ハロ−C₁₋₆アルキル;ヘテロシクリル;又はヘテロアリールであり;ここで、C₁₋₆アルキル部分は、非置換であるか又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C₃₋₆シクロアルキル、C₃₋₆シクロアルケニル及びC₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル部分は、非置換であるか又はRⁱで1回以上置換されていてもよい。

式Iの特定の実施態様で、R^hは:水素;C₁₋₆アルキル;C₃₋₆シクロアルキル;C₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル;C₁₋₆アルキル−カルボニル;C₃₋₆シクロアルキル−カルボニル;C₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル−カルボニル;C₁₋₆アルキル−スルホニル;C₃₋₆シクロアルキル−スルホニル;C₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル−スルホニル;アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;アミノスルホニル;N−C₁₋₆アルキル−アミノスルホニル;又はN,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノスルホニルであり;ここで、C₁₋₆アルキル部分は、非置換であるか又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして、C₃₋₆シクロアルキル及びC₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル部分は、非置換であるか又はRⁱで1回以上置換されていてもよい。

式Iの特定の実施態様で、R^hは:C₁₋₆アルキル−カルボニル;C₃₋₆シクロアルキル−カルボニル;C₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル−カルボニル;C₁₋₆アルキル−スルホニル;C₃₋₆シクロアルキル−スルホニル;C₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル−スルホニル;アミノカルボニル;N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;又はN,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル;アミノスルホニル;N−C₁₋₆アルキル−アミノスルホニル;又はN,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノスルホニルであり;ここで、C₃₋₆シクロアルキル及びC₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル部分は各々、非置換であるか又はRⁱで1回以上置換されていてもよい。

式Iの特定の実施態様で、R^hは:C₁₋₆アルキル−カルボニル;C₃₋₆シクロアルキル−カルボニル;C₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル−カルボニル;C₁₋₆アルキル−スルホニル;C₃₋₆シクロアルキル−スルホニル;又はC₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル−スルホニルであり;ここで、C₃₋₆シクロアルキル及びC₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル部分は各々、非置換であるか又はRⁱで1回以上置換されていてもよい。

式Iの特定の実施態様で、R^hは:C₁₋₆アルキル−カルボニル;C₃₋₆シクロアルキル−カルボニル;又はC₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル−カルボニルであり;ここで、C₃₋₆シクロアルキル及びC₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル部分は各々、非置換であるか又はRⁱで1回以上置換されていてもよい。

式Iの特定の実施態様で、R^hは水素である。

式Iの特定の実施態様で、R^hはC₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hは、非置換であるか又はRⁱで1回以上置換されていてもよいC₃₋₆シクロアルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはC₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはC₁₋₆アルキル−カルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはC₃₋₆シクロアルキル−カルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはC₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル−カルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはC₁₋₆アルキル−スルホニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはC₃₋₆シクロアルキル−スルホニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはC₃₋₆シクロアルキル−C₁₋₆アルキル−スルホニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはアミノカルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはN−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはN,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはアミノスルホニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはN−C₁₋₆アルキル−アミノスルホニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはN,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノスルホニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはC₃₋₆シクロアルケニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはシアノ−C₁₋₆アルキル−カルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはヒドロキシ−C₁₋₆アルキル−カルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはC₁₋₆アルコキシ−C₁₋₆アルキル−カルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはN−シアノ−アミノカルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはN−シアノ−N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはN−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミジルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはN,N’−ジ−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミジルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはN’−シアノ−N−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミジルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはN’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはN’−C₁₋₆アルコキシ−アセトイミドアミジルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはN’−ヒドロキシ−N−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミジルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはN’−C₁₋₆アルコキシ−N−C₁₋₆アルキル−アセトイミドアミジルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hは2−ニトロ−1−N−C₁₋₆アルキルアミノ−ビニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはC₁₋₆アルキル−スルホニル−C₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはN−ヒドロキシ−アミノカルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはN−C₁₋₆アルコキシ−アミノカルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはN−ヒドロキシ−N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはN−C₁₋₆アルコキシ−N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはC₁₋₆アルキル−スルホニルアミノ−C₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはN−(C₁₋₆アルキル−スルホニル)アミノカルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはN−(C₁₋₆アルキル−スルホニル)−N−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはアミノカルボニル−C₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはN−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル−C₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはN,N−ジ−C₁₋₆アルキル−アミノカルボニル−C₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはC₁₋₆アルコキシ−カルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hは、非置換であるか又はRⁱで1回以上置換されていてもよいヘテロシクリルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hは、非置換であるか又はRⁱで1回以上置換されていてもよいヘテロアリールである。

R^hがヘテロアリールである式Iの実施態様で、そのようなヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル(pyrolyl)、イミダゾリル、ピラゾイル(pyrazoyl)、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル又はテトラゾリルであってもよく、それらの各々は、非置換であるか又はRⁱで1回以上置換されていてもよい。

R^hがヘテロアリールである式Iの実施態様で、そのようなヘテロアリールは、イミダゾリル、ピラゾイル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル又はテトラゾリルであってもよく、それらの各々は、非置換であるか又はRⁱで1回以上置換されていてもよい。

式Iの特定の実施態様で、R^hはアセチルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはメタンスルホニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hはシクロプロピルカルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、R^hならびにR¹⁰及びR¹¹の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、四、五、六又は七員芳香族の部分的飽和又は不飽和環を形成する。

式Iの特定の実施態様で、R^hならびにR¹⁰及びR¹¹の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、四員環を形成する。

式Iの特定の実施態様で、R^hならびにR¹⁰及びR¹¹の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、五員環を形成する。

式Iの特定の実施態様で、R^hならびにR¹⁰及びR¹¹の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、六員環を形成する。

式Iの特定の実施態様で、R^hならびにR¹⁰及びR¹¹の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、七員環を形成する。

式Iの特定の実施態様で、R^f及びR^gの一方ならびにR¹⁰及びR¹¹の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、四、五、六又は七員芳香族の部分的飽和又は不飽和環を形成する。

式Iの特定の実施態様で、R^f及びR^gの一方ならびにR¹⁰及びR¹¹の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、五又は六員芳香環を形成する。

式Iの特定の実施態様で、R^f及びR^gの一方ならびにR¹⁰及びR¹¹の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、五員芳香環を形成する。

式Iの特定の実施態様で、R^f及びR^gの一方ならびにR¹⁰及びR¹¹の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、六員芳香環を形成する。

式Iの特定の実施態様で、R^f及びR^gの一方ならびにR¹⁰及びR¹¹の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、五又は六員飽和環を形成する。

式Iの特定の実施態様で、R^f及びR^gの一方ならびにR¹⁰及びR¹¹の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、五員飽和環を形成する。

式Iの特定の実施態様で、R^f及びR^gの一方ならびにR¹⁰及びR¹¹の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、六員飽和環を形成する。

式Iの特定の実施態様で、R^f及びR^gの一方ならびにR¹⁰及びR¹¹の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、四員環を形成する。

式Iの特定の実施態様で、R^f及びR^gの一方ならびにR¹⁰及びR¹¹の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、五員環を形成する。

式Iの特定の実施態様で、R^f及びR^gの一方ならびにR¹⁰及びR¹¹の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、六員環を形成する。

式Iの特定の実施態様で、R^f及びR^gの一方ならびにR¹⁰及びR¹¹の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、七員環を形成する。

式Iの特定の実施態様で、Rⁱは:C₁₋₆アルキル;ハロ;オキソ;ヒドロキシ;アセチル;又はC₁₋₆アルコキシである。

式Iの特定の実施態様で、RⁱはC₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、Rⁱはハロである。

式Iの特定の実施態様で、RⁱはC₁₋₆アルコキシである。

式Iの特定の実施態様で、Rⁱはハロ−C₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、Rⁱはオキソである。

式Iの特定の実施態様で、Rⁱはヒドロキシである。

式Iの特定の実施態様で、Rⁱはアセチルである。

式Iの特定の実施態様で、RⁱはC₁₋₆アルキル−カルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、Rⁱはアミノ−カルボニルである。

式Iの特定の実施態様で、Rⁱはヒドロキシ−C₁₋₆アルキルである。

式Iの特定の実施態様で、Rⁱはシアノである。

式Iの特定の実施態様で、Rⁱはヘテロアリールである。

式Iの特定の実施態様で、R^j及びR^kは各々独立に:水素;又はメチルである。

式Iの特定の実施態様で、R^jは水素である。

式Iの特定の実施態様で、R^kは水素である。

本発明の特定の実施態様で、基:

は、以下:

である。

式Iの特定の実施態様で、本対象の化合物は、式Ia又はIb:

[式中、m、n、p、q、r、A、W、X¹、X²、X³、X⁴、Y、Z、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及びR¹¹ならびに基:

は、本明細書で定義されたとおりである]で示されることもできる。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式Iaで示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式Ibで示される。

式Iの特定の実施態様で、本対象の化合物は、式IIa又はIIb:

[式中、sは0〜3であり、そして m、n、p、q、r、A、W、Y、Z、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹及びR^eならびに基:

は、本明細書で定義されたとおりである]で示されることもできる。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式IIaで示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式IIbで示される。

式IIa又はIIbの特定の実施態様で、R^eはハロである。

式IIa又はIIbの特定の実施態様で、R^eはフルオロである。

式IIa又はIIbの特定の実施態様で、sは0又は1である。

式IIa又はIIbの特定の実施態様で、sは0である。

式IIa又はIIbの特定の実施態様で、sは1である。

式IIa又はIIbの特定の実施態様で、sは1又は2である。

式IIa又はIIbの特定の実施態様で、sは2である。

式IIa又はIIbの特定の実施態様で、sは1、2又は3である。

式IIa又はIIbの特定の実施態様で、sは2又は3である。

式IIa又はIIbの特定の実施態様で、sは3である。

式Iの特定の実施態様で、本対象の化合物は、式IIIa又はIIIb:

[式中、m、n、p、q、r、s、A、W、Y、Z、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹及びR^eならびに基:

は、本明細書で定義されたとおりである]で示されることもできる。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式IIIaで示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式IIIbで示される。

式Iの特定の実施態様で、本対象の化合物は、式IVa又はIVb:

[式中、m、n、p、q、r、s、A、W、Y、Z、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹及びR^eならびに基:

は、本明細書で定義されたとおりである]で示されることもできる。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式Ivaで示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式IVbで示される。

式Iの特定の実施態様で、本対象の化合物は、式Va又はVb:

[式中、m、n、p、q、r、s、A、W、Y、Z、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹及びR^eならびに基:

は、本明細書で定義されたとおりである]で示されることもできる。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式Vaで示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式Vbで示される。

式Iの特定の実施態様で、本対象の化合物は、式VIa又はVIb:

[式中、m、n、p、q、r、s、A、W、Y、Z、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹及びR^eならびに基:

は、本明細書で定義されたとおりである]で示されることもできる。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式VIaで示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式VIbで示される。

式Iの特定の実施態様で、本対象の化合物は、式VIIa又はVIIb:

[式中、m、n、p、q、r、s、A、W、Y、Z、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹及びR^eならびに基:

は、本明細書で定義されたとおりである]で示されることもできる。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式VIIaで示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式VIIbで示される。

式Iの特定の実施態様で、本対象の化合物は、式VIIIa又はVIIIb:

[式中、m、n、p、q、r、s、A、W、Y、Z、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹及びR^eならびに基:

は、本明細書で定義されたとおりである]で示されることもできる。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式VIIIaで示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式VIIIbで示される。

式Iの特定の実施態様で、本対象の化合物は、式IXa又はIXb:

[式中、m、n、p、q、r、s、W、Y、Z、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹及びR^eならびに基:

は、本明細書で定義されたとおりである]で示されることもできる。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式IXaで示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式IXbで示される。

式Iの特定の実施態様で、本対象の化合物は、式Xa又はXb:

[式中、m、n、p、q、r、s、W、Y、Z、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R^e及びR^hは、本明細書で定義されたとおりである]で示されることもできる。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式Xaで示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式Xbで示される。

式Iの特定の実施態様で、本対象の化合物は、式XIa又はXIb:

[式中、m、n、p、s、W、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R^e及びR^hは、本明細書で定義されたとおりである]で示されることもできる。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XIaで示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XIbで示される。

式Iの特定の実施態様で、本対象の化合物は、式XIIa又はXIIb:

[式中、m、n、p、s、W、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R^e及びR^hは、本明細書で定義されたとおりである]で示されることもできる。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XIIaで示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XIIbで示される。

式Iの特定の実施態様で、本対象の化合物は、式XIIIa又はXIIIb;

[式中、m、n、p、s、W、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R^a、R^e及びR^hは、本明細書で定義されたとおりである]で示されることもできる。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XIIIaで示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XIIIbで示される。

式Iの特定の実施態様で、本対象の化合物は、式XIVa又はXIVb:

[式中、m、n、p、s、W、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R^e及びR^hは、本明細書で定義されたとおりである]で示されることもできる。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XIVaで示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XIVbで示される。

式Iの特定の実施態様で、本対象の化合物は、式XVa又はXVb:

[式中、m、n、p、s、W、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R^a、R^e及びR^hは、本明細書で定義されたとおりである]で示されることもできる。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XVaで示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XVbで示される。

式Iの特定の実施態様で、本対象の化合物は、式XVIa又はXVIb:

[式中、m、n、p、s、W、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R^e及びR^gは、本明細書で定義されたとおりである]で示されることもできる。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XVIaで示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XVIbで示される。

式Iの特定の実施態様で、本対象の化合物は、式XVIIa又はXVIIb:

[式中、p、q、r、s、A、Y、Z、R¹、R²、R³、R⁹、R¹⁰、R¹¹及びR^eならびに基:

は、本明細書で定義されたとおりである]で示されることもできる。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XVIIaで示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XVIIbで示される。

式Iの特定の実施態様で、本対象の化合物は、式XVIIIa又はXVIIIb:

[式中、p、q、r、s、Y、Z、R¹、R²、R³、R⁹、R¹⁰、R¹¹及びR^eならびに基:

は、本明細書で定義されたとおりである]で示されることもできる。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XVIIIaで示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XVIIIbで示される。

式Iの特定の実施態様で、本対象の化合物は、式XIXa又はXIXb:

[式中、m、n、p、s、R¹、R²、R³、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R^e及びR^hは、本明細書で定義されたとおりである]で示されることもできる。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XIXaで示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XIXbで示される。

式Iの特定の実施態様で、本対象の化合物は、式XXa又はXXb:

[式中、m、n、p、s、R¹、R²、R³、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R^e及びR^hは、本明細書で定義されたとおりである]で示されることもできる。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XXaで示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XXbで示される。

式Iの特定の実施態様で、本対象の化合物は、式XXIa又はXXIb;

[式中、m、n、p、s、R¹、R²、R³、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R^a、R^e及びR^hは、本明細書で定義されたとおりである]で示されることもできる。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XXIaで示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XXIbで示される。

式Iの特定の実施態様で、本対象の化合物は、式XXIIa又はXXIIb:

[式中、m、n、p、s、R¹、R²、R³、R^g、R¹⁰、R¹¹、R^e及びR^gは、本明細書で定義されたとおりである]で示されることもできる。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XXIIaで示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XXIIbで示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は、式XXIIIa〜XIIId:

[式中、R^m1、R^m2、R^m3及びR^m4は各々独立に:水素;又はハロであり;そして p、q、r、A、Y、Z、R³、R⁹、R¹⁰及びR¹¹ならびに基:

は、本明細書で定義されたとおりである]のうちの1つで示されることもできる。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XXIIIaで示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XXIIIbで示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XXIIIcで示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XXIIIdで示される。

特定の実施態様で、R^m1、R^m2、R^m3及びR^m4は各々独立に:水素;又はフルオロである。

特定の実施態様で、R^m1はフルオロであり、そしてR^m2、R^m3及びR^m4は水素である。

特定の実施態様で、R^m2はフルオロであり、そしてR^m1、R^m3及びR^m4は水素である。

特定の実施態様で、R^m3はフルオロであり、そしてR^m1、R^m2及びR^m4は水素である。

特定の実施態様で、R^m1及びR^m2はフルオロであり、そしてR^m3及びR^m4は水素である。

特定の実施態様で、R^m1及びR^m3はフルオロであり、そしてR^m2及びR^m4は水素である。

特定の実施態様で、R^m1及びR^m4はフルオロであり、そしてR^m2及びR^m3は水素である。

特定の実施態様で、R^m1、R^m2及びR^m4はフルオロであり、そしてR^m3は水素である。

特定の実施態様で、R^m1、R^m2、R^m3及びR^m4はフルオロである。

特定の実施態様で、本対象の化合物は、式XXIVa〜XXIVd:

[式中、p、q、r、Y、Z、R³、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R^m1、R^m2、R^m3及びR^m4ならびに基:

は、本明細書で定義されたとおりである]のうちの1つで示されることもできる。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XXIXaで示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XXIXbで示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XXIXcで示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XXIXdで示される。

式Iの特定の実施態様で、本対象の化合物は、式XXVa〜XXVd:

[式中、p、R³、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R^h、R^m1、R^m2、R^m3及びR^m4は、本明細書で定義されたとおりである]のうちの1つで示されることもできる。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XXVaで示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XXVbで示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XXVcで示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XXVdで示される。

式Iの特定の実施態様で、本対象の化合物は、式XXVIa〜XXVId:

[式中、p、R³、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R^h、R^m1、R^m2、R^m3及びR^m4は、本明細書で定義されたとおりである]のうちの1つで示されることもできる。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XXVIaで示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XXVIbで示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XXVIcで示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XXVIdで示される。

式Iの特定の実施態様で、本対象の化合物は、式XXVIIa〜XXVIId;

[式中、p、R³、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R^h、R^m1、R^m2、R^m3及びR^m4は、本明細書で定義されたとおりである]のうちの1つで示されることもできる。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XXVIIaで示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XXVIIbで示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XXVIIcで示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は式XXVIIdで示される。

式Iの特定の実施態様で、本対象の化合物は、式XXVIIIa〜XXVIIId:

[式中、p、R³、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R^g、R^m1、R^m2、R^m3及びR^m4は、本明細書で定義されたとおりである]のうちの1つで示されることもできる。

特別の実施態様で、本対象の化合物は式XXVIIIa又はXXVIIIbで示される。

さらに特別の実施態様で、本対象の化合物は、式XXVIIIa(式中、R^m1はH又はハロゲンであり、R^m2、R^m3及びR^m4はHであり、R³はアルキルであり、R^gはヘテロアリールであり、R¹⁰はH又はアルキルであり、R¹¹はHであり、そしてpは0である)で示される。

よりさらに特別の実施態様で、本対象の化合物は、式XXVIIIa(式中、R^m1はH又はフルオロであり、R^m2、R^m3及びR^m4はHであり、R³はメチルであり、R^gはピラゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルであり、R¹⁰はH又はメチルであり、R¹¹はHであり、そしてpは0である)で示される。

さらに特別の実施態様で、本対象の化合物は、式XXVIIIb(式中、R^m1はH又はハロゲンであり、R^m2、R^m3及びR^m4はHであり、R³はアルキルであり、R^gはヘテロアリールであり、R¹⁰はH又はアルキルであり、R¹¹はHであり、そしてpは0である)で示される。

よりさらに特別の実施態様で、本対象の化合物は、式XXVIIIb(式中、R^m1はH又はフルオロであり、R^m2、R^m3及びR^m4はHであり、R³はメチルであり、R^gはピラゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルであり、R¹⁰はH又はメチルであり、R¹¹はHであり、そしてpは0である)で示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は、式XXVIIIcで示される。

特定の実施態様で、本対象の化合物は、式XXVIIIdで示される。

本発明は、また、RORcレセプターが介在するか又は別様に関連する疾患又は状態を処置するための方法であって、それを必要としている対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。

また、本発明の目的は、治療活性物質としての使用のための、本明細書において記載するとおりの式(I)の化合物である。

本発明は、また、疾患の治療又は予防のための、本明細書において記載するとおりの式(I)の化合物の使用に関する。

本発明は、また、関節炎の治療又は予防のための、本明細書において記載するとおりの式(I)の化合物の使用に特に関する。

本発明の実施態様は、疾患の治療又は予防のための、本明細書において記載するとおり式(I)の化合物である。

本発明の特別の実施態様は、関節炎の治療又は予防のための、本明細書において記載するとおりの式(I)の化合物である。

本発明は、また、疾患の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書において記載するとおりの式(I)の化合物の使用に関する。

本発明は、また、関節炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書において記載するとおりの式(I)の化合物の使用に特に関する。

疾患は、関節リウマチ又は骨関節炎などの関節炎であってもよい。

疾患は、喘息又はCOPDであってもよい。

同様に、本発明の目的は: (a) 薬学的に許容しうる担体;及び (b) 本明細書において記載するとおりの式(I)の化合物 を含む組成物である。

本発明の方法に従う代表的な化合物は、以下の実験例に示される。

合成 本発明の化合物は、以下に示され、記載される例証的な合成反応スキームにおいて示される様々な方法により作成され得る。

これらの化合物を調製する際に使用される出発材料及び試薬は、概して、商業的供給業者(例えば、Aldrich Chemical Co.)から入手可能であるか、又は当業者に公知の方法により、参考文献(例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40)に説明される手順に従い、調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物が合成されることができるいくつかの方法の単なる例示であり、これらの合成反応スキームに対する種々の改変が、成されることができ、本出願に含まれる開示を参照した当業者に示唆されるだろう。

合成反応スキームの出発材料及び中間体は、所望ならば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むがこれらに限定されない従来の技術を使用して、単離され、精製されることができる。そのような材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む、従来の手段を用いて特徴付けられることができる。

断りない限り、本明細書に記載される反応は、不活性雰囲気下、大気圧で、約−78℃〜約150℃、例えば約0℃〜約125℃の反応温度範囲で、又は好都合には約室温(又は周囲温度)、例えば約20℃で、行われ得る。

以下のスキームAは、式Iの特定の化合物を調製するために使用可能な1つの合成手順を例示しており、ここで、LGは、脱離基、例えばハロ、スルホナート等であり、そしてm、n、p、q、A、X¹、X²、X³、X⁴、Y、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R^b及びR^cは、本明細書で定義されたとおりである。

スキームAの工程1において、アルキルアミンaを、ベンジルスルホニルクロリドbと反応させて、スルホンアミド化合物cを形成する。工程1の反応を、極性非プロトン性溶媒、例えばTHF又は塩化メチレン中、かつ第三級アミン塩基又は弱塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、実施してもよい。化合物aの脱離基は、特定の実施態様ではブロモであってもよい。同様に、化合物bのクロロ基は、特定の実施態様では他のハロ又は脱離基で置き換えられていてもよい。

環化反応を、工程2で実施して、チアジナン化合物dを得る。環化を、強塩基、例えばアルキルリチウム試薬の存在下、無水条件下で極性非プロトン性溶媒を使用して、達成してもよい。

工程3において、チアジナン化合物cを、ハロゲン化アリールアルキル(aryalkyl halide)化合物eと反応させて、アラルキルチアジナンfを得る。工程3の反応を、強塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、無水極性非プロトン性溶媒条件下で、実施してもよい。化合物eのブロモ基を、当技術分野において使用される他の適切な脱離基で置き換えてもよい。

チアジナン化合物fを、工程4Aにおいて試薬gで処理して、本発明による式Iの化合物であるスルタム化合物hを提供することもできる。Aが酸素で、試薬gが環式アルコールとなるような実施態様で、工程4Aの反応は、炭酸セシウム又は同様の塩基の存在下、疎水性溶媒と共に銅触媒を利用してもよい。

あるいは、チアジナン化合物fが環状アミンiとの反応によってアミノ化を受けて、本発明による式Iの化合物であるスルタム化合物jを得る工程4Bを、実施してもよい。工程の反応は、Buchwald反応条件下、適切なパラジウム触媒を利用してもよい。

以下のスキームBは、式Iの特定の化合物を調製するために使用可能な別の合成手順を示し、ここで、TBSは、トリ−(tert−ブチル)−シリルであり、そしてm、n、p、q、A、X¹、X²、X³、X⁴、Y、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁹及びR¹⁰は、本明細書で定義されたとおりである。

スキームBの工程1において、トリ−(tert−ブチル)−シリルオキシアミン(tri-(tert-butyl)-slilyloxyamine)kを、スキームAに関連して先に記載したようにベンジルスルホニルクロリドbと反応させて、スルホンアミド化合物mを形成する。特定の実施態様で、トリ−(tert−ブチル)−シリルオキシ基を、他の脱離基で置き換えてもよい。

工程2において、スルホンアミド化合物mを、ヨードクロロメタンと反応させて、アルケニルスルホンアミド化合物nを提供する。この反応を、無水条件下でTHFなどの極性非プロトン性溶媒を使用して、アルキルリチウム試薬などの強塩基の存在下、達成することもできる。特定の実施態様で、ヨードクロロメタンを、他のメチレン試薬と置き換えてもよい。

工程3において、環化反応により、オキサチアゼパン化合物pを提供する。環化を、極性非プロトン性溶媒条件下、アミン塩基の存在下で実施してもよい。

工程4において、オキサチアゼパン化合物pを、スキームAに関連して先に記載した方法で、ハロゲン化アリールアルキル化合物eと反応させてアラルキルオキサチアゼパン化合物qを得る。

次に、工程5A又は5Bを、スキームAに関連して先に記載した方法で、それぞれ試薬g及びiを用いるオキサチアゼパン化合物qの反応によって実施して、それぞれ本発明による式Iの化合物であるスルタム化合物r及びsを得ることもできる。

スキームA及びスキームBの手順に対する多くの変更が可能であり、そしてそれら自体を当業者に示唆するであろう。本発明の化合物を生成するための特定の詳細は、以下の実施例に記載される。

投与及び医薬組成物 本発明は、少なくとも一種の本発明の化合物あるいはその個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物又は薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を、少なくとも一種の薬学的に許容しうる担体及び場合により他の治療的及び/又は予防的成分と共に含む、医薬組成物を含む。

一般に、本発明の化合物は、治療有効量で、類似の有用性をもたらす薬剤について許容される任意の投与形態により投与されるであろう。適切な用量範囲は、処置される疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効力、投与経路及び形態、投与が目的とする適応症、ならびに担当する医師の選択及び経験などの数多くの要因に応じて、典型的には1日当たり1〜500mg、例えば1日当たり1〜100mg、最も好ましくは1日当たり1〜30mgである。そのような疾患を処置する当業者は、必要以上に試験を行うことなく、個人的知識及び本出願の開示により、所与の疾患のための本発明の化合物の治療有効量を確定することができるであろう。

本発明の化合物は、経口(頬側及び舌下を含む)、直腸内、鼻腔内、局所、経肺、膣内もしくは非経口(筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む)投与に適切なものを含む医薬製剤として、又は吸入もしくは通気による投与に適切な形態で投与されてもよい。特定の投与方法は、概して、苦痛の程度に従って調整され得る簡便な1日用量レジメンを使用する経口である。

本発明の1種又は複数の化合物は、1つ以上の慣用の佐剤、担体又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位投薬の形態にされ得る。医薬組成物及び単位投薬形態は、慣用の成分を慣用の割合で、追加の活性化合物もしくは成分と共に又は無しで含むことができ、単位投薬形態は、使用されるべき1日用量の意図される範囲に釣り合う活性成分のあらゆる適切な有効量を含有することができる。医薬組成物は、経口使用のための、錠剤もしくは充填カプセル剤などの固形剤、半固形剤、粉末剤、徐放性製剤、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくは充填カプセル剤などの液剤として;又は直腸内もしくは膣内投与のための坐剤の形態で;又は非経口的使用のための滅菌注射液剤の形態で、使用されてもよい。したがって、活性成分を1錠当たり約1mg、より広くは約0.01〜約100mg含有する製剤が、適切で代表的な単位投薬形態である。

本発明の化合物は、多種多様な経口投与の投薬形態で処方されてもよい。医薬組成物及び投薬形態は、活性成分として、1種以上の本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含んでもよい。薬学的に許容しうる担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固形製剤は、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用してよい1種以上の物質であってよい。粉末剤では、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに成形される。粉末剤及び錠剤は、約1〜約70%の活性化合物を含有してもよい。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバター等が含まれるが、これらに限定されない。用語「製剤」は、担体を有するか又は有しない活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化材料と活性化合物の配合物を含むことを意味する。同様に、カシェ剤及びトローチ剤も包含される。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適切な固体形態であってよい。

経口投与に適切な他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体形態の製剤、又は使用の直前に液体形態の製剤に変換されることを意図されている固体形態の製剤を含む。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製されてもよいか、又は例えばレシチン、ソルビタンモノオレアートもしくはアカシアなどの乳化剤を含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製されることができる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び他の周知の懸濁剤などの粘性材料と共に水に分散することにより調製されることができる。固体形態の製剤は、液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してもよい。

本発明の化合物は、非経口投与(例えば、注射、例としてはボーラス注射又は持続注入による)のために処方されてもよく、アンプル、充填済注射器(pre-filled syringes)、小容量注入又は保存料を添加した複数回投与用容器に、単位用量形態で提供されてもよい。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液中の液剤のような形態をとってもよい。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油(例えば、オリーブ油)及び注射用有機エステル類(例えば、オレイン酸エチル)を含み、防腐剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定剤及び/又は分散助剤などの配合剤を含有してもよい。代替的に、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は適切なビヒクル、例えば滅菌した発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる、粉末形態であってよい。

本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として又は経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために製剤化されてもよい。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び/又はゲル化剤を加え、水性又は油性基剤を用いて製剤化されてもよい。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて製剤化されてもよく、また一般に、1種以上の乳化剤、安定剤、分散助剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含有するであろう。口腔内での局所投与に適切な製剤は、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤;ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤;ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤を含む。

本発明の化合物は、坐剤としての投与のために製剤化されてもよい。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物などの低融点ロウが、最初に溶融され、活性成分は、例えば撹拌により均質に分散される。次に、均質溶融混合物が、好都合な大きさの成形型に注がれ、冷却されて、凝固する。

本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化されてもよい。活性成分に加えて、当該技術で適切であることが公知であるような担体を含有するペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー剤。

対象化合物は、鼻腔内投与用に製剤化されてもよい。液剤又は懸濁剤は、慣用の方法によって、例えば、滴瓶、ピペット又はスプレーを用いて直接鼻腔に適用される。製剤は単回投与又は多回投与形態で提供されてもよい。滴瓶又はピペットの後者の場合、液剤又は懸濁剤の適切で所定の容量を患者が投与することで、それを達成することができる。スプレーの場合、例えば計量噴霧スプレーポンプを用いてそれを達成することができる。

本発明の化合物は、特に、鼻内投与を含む気道へのエアロゾル投与用に製剤化されてもよい。化合物は、概して、例えばほぼ5ミクロン以下程度の小さい粒径を有するであろう。そのような粒径は、当技術分野において公知の方法によって、例えば微粒子化によって得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン(CFC)、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、あるいは他の適切なガスなどの、適切な噴射剤を用いた加圧パックで提供される。エアロゾルはまた、レシチンなどの界面活性剤を好都合に含有してもよい。薬剤の用量は、計量弁により制御されてもよい。代替的に、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン(PVP)などの適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供されてもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成することになる。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、又はブリスターパックのような単位用量形態で提供されてよく、これから粉末剤が吸入器により投与されることができる。

所望であれば、製剤は、活性成分の徐放又は制御的放出投与に適合された腸溶性コーティングを用いて調製されることができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬剤送達装置に配合できる。これらの送達系は、化合物の徐放が必要である場合、及び患者の処置レジメンに対するコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達系における化合物は、多くの場合、皮膚接着性固体支持体に取り付けられている。目的の化合物はまた、浸透向上剤、例えばアゾン(1−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オン)と組み合わせることができる。徐放送達系は、手術又は注入により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜、例えばシリコーンゴム又は生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸内に化合物を包み込む。

医薬製剤は、単位投薬形態であってもよい。そのような形態では、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分化されている。単位投薬形態は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、パック入り錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のような製剤の別個の分量を含有する。また、単位投薬形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤それ自体であることができるか、又は適切な数のこれらのいずれかがパッケージされた形態であることができる。

他の適切な医薬担体及びその製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、以下に記載されている。

有用性 本発明の化合物は、概して、免疫障害の処置に有用である。化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、骨関節炎ならびに他の関節炎状態を含む関節炎の処置のために使用され得る。

化合物は、呼吸障害、例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支けいれん等の処置のために使用され得る。

化合物は、胃腸障害(「GI障害」)、例えば過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、胆道疝痛及び他の胆道系障害、腎疝痛、下痢主徴IBS、GI膨満と関連する疼痛等の処置のために使用され得る。

化合物は、疼痛状態、例えば、炎症性疼痛;関節炎疼痛、術後疼痛;内臓疼痛;歯痛;月経前疼痛;中枢性疼痛;やけどに起因する疼痛;片頭痛又は群発性頭痛;神経損傷;神経炎;神経痛;中毒;虚血性損傷;間質性膀胱炎;癌性疼痛;ウイルス、寄生虫又は細菌感染;外傷後損傷;又は過敏性腸症候群と関連する疼痛の処置のために使用され得る。

実施例 下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限するものではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。

特に断りない限り、融点(すなわち、MP)を含む全ての温度は、摂氏温度(℃)である。指示された及び/又は所望の生成物を生成する反応が必ずしも、最初に加えられた2つの試薬の混合に直接的に由来しなくてもよいこと、すなわち、指示された及び/又は所望の生成物の形成に最終的につながる混合物中に生成された1つ以上の中間体が存在してもよいことが認識されるべきである。以下の略語が、調製例及び実施例において使用され得る。

略語の一覧 AcOH 酢酸 AIBN 2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル) Atm. 大気 (BOC)₂ O ジ−tert−ブチルジカルボナート DCM ジクロロメタン/塩化メチレン DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシラート DIPEA ジイソプロピルエチルアミン DMAP 4−ジメチルアミノピリジン DME 1,2−ジメトキシエタン DMF N,N−ジメチルホルムアミド DMSO ジメチルスルホキシド DPPF 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン Et₂O ジエチルエーテル EtOH エタノール/エチルアルコール EtOAc 酢酸エチル HATU 2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファートメタンアミニウム HBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール HPLC 高圧液体クロマトグラフィー RP HPLC 逆相高圧液体クロマトグラフィー i−PrOH イソプロパノール/イソプロピルアルコール LCMS 液体クロマトグラフ/質量分析 MeOH メタノール/メチルアルコール MW マイクロ波 NBS N−ブロモスクシンイミド NMP 1−メチル−2−ピロリジノン PSI ポンド毎平方インチ r.t. 室温 TBDMS tert−ブチルジメチルシリル TFA トリフルオロ酢酸 THF テトラヒドロフラン TLC 薄層クロマトグラフィー

調製例1及び2:(3R)−3−アミノブタン−1−オール及び(3S)−3−アミノブタン−1−オール

工程1 3−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]ブタン酸 2000mL容量の四口丸底フラスコに、水(1000mL)中の3−アミノブタン酸(100g、969.75mmol、1.00当量)の溶液を入れ、続いてカリウムヒドロキシド(136g、2.42mol、2.50当量)を数回に分けて加えた。これに、ベンジルクロロホルマート(247g、1.45mol、1.50当量)を、0〜5℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を、25℃で5時間撹拌した。反応進行を、LCMSによってモニターした。得られた溶液を、ジクロロメタン 3×250mLで抽出し、そして水層を合わせた。水相のpH値は、塩化水素(2mol/L)で3に調整した。沈殿物を濾過により回収し、そして乾燥させて、3−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]ブタン酸 102g(44%)を白色の固体として得た。

工程2: N−[(2S)−4−ヒドロキシブタン−2−イル]カルバミン酸ベンジル及びN−[(2R)−4−ヒドロキシブタン−2−イル]カルバミン酸ベンジル 窒素の不活性雰囲気でパージされ、そして維持された2000mL容量の三口丸底フラスコに、THF(300mL)中の3−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]ブタン酸(102g、429.92mmol、1.00当量)の溶液を入れ、続いて0〜5℃で撹拌しながらBH₃/THF(1N)(645mL、1.50当量)を滴下した。得られた溶液を、40℃で2時間撹拌し、メタノール 200mLの添加によってクエンチし、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル:石油エーテル(1:2)で溶離するシリカゲルカラムで精製した。粗生成物(70g)を、以下の条件を用いた分取SFCによって精製した(分取SFC):カラム、Phenomenex Lux 5u セルロース-4, 2.12*25, 5um; 移動相、CO₂(85%)、エタノール(15%);検出器、UV254nm。これにより、N−[(2R)−4−ヒドロキシブタン−2−イル]カルバミン酸ベンジル 30g(31.5%)をオフホワイトの固体として、そしてN−[(2S)−4−ヒドロキシブタン−2−イル]カルバミン酸ベンジル 30g(31.5%)をオフホワイトの固体として得た。

工程3: (3R)−3−アミノブタン−1−オール及び(3S)−3−アミノブタン−1−オール 1000mL丸底フラスコに、メタノール(500mL)中のN−[(2S)−4−ヒドロキシブタン−2−イル]カルバミン酸ベンジル(30g、134.4mmol、1.00当量)の溶液及びパラジウム炭素(3g、0.10当量)を入れた。得られた溶液を、水素の雰囲気下、25℃で12時間撹拌した。固体を濾過して除き、そして濾液を減圧下で濃縮して、(3S)−3−アミノブタン−1−オール 11.7g(92%)を油状物として得た。¹H NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 4.48 (3H, s), 3.47 (2H, s), 2.96 (1H, s), 1.47-1.41 (2H, q), 1.02-0.99 (3H, d); LCMS (ESI), m/z, 90 [M+H]⁺; 測定値[α]_D^20.2 +11.65° (EtOH中、C=1.22g/100mL), 文献値 [α]_D²⁰+16.3° (EtOH中、c=4.5) (J. Org. Chem. 1996, 61, 2293-2304.).

上記手順を使用して、(3R)−3−アミノブタン−1−オール 12.0g(94%)を、油状物として単離した。¹H NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 4.48 (3H, s), 3.47 (2H, s), 2.96 (1H, s), 1.47-1.41 (2H, q), 1.02-0.99 (3H, d); LCMS (ESI), m/z, 90 [M+H] ⁺; 測定値[α]_D^20.2-11.1° (EtOH中、C = 0.32g/100mL), 文献値 [α]_D²⁵ -25° (EtOH中、c=1.25) (Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 2213-2224.).

調製例3:(R)−N−(4−クロロブタン−2−イル)−1−フェニルメタンスルホンアミド

工程1:(R)−3−(フェニルメチルスルホンアミド)ブチルフェニルメタンスルホナート 0℃で、テトラヒドロフラン(37mL)中の(3R)−3−アミノブタン−1−オール(1.0g、11.2mmol)及びトリエチルアミン(3.3mL、23.6mmol)の溶液に、フェニルメタンスルホニルクロリド(4.49g、23.6mmol)をゆっくり加え、そして反応物を、室温で16時間撹拌した。次に、MTBE(100mL)を加え、そしてEt₃N・HCl塩を濾過により除去した。次に、濾液を濃縮して、粗(R)−3−(フェニルメチルスルホンアミド)ブチルフェニルメタンスルホナートを与え、それを精製せずに使用した。LCMS (ESI), m/z, 398 [M+H]+。

工程2:(R)−N−(4−クロロブタン−2−イル)−1−フェニルメタンスルホンアミド 粗(R)−3−(フェニルメチルスルホンアミド)ブチルフェニルメタンスルホナート(23.6mmol)に、塩化ナトリウム(984mg、16.8mmol)及びジメチルホルムアミド(37mL)を加え、そして反応物を80℃で16時間撹拌した。次に、反応物をEtOAcで希釈し、水(×2)及びブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜50%アセトン、216nM)により精製して、(R)−N−(4−クロロブタン−2−イル)−1−フェニルメタンスルホンアミド(1.71g、6.53mmol、2工程で58%収率)を与えた。LCMS (ESI), m/z, 261 [M+H]+。

上記手順を使用して作成した追加の化合物を表1に示す。

調製例7:N−(2−ブロモエチル)(フェニル)メタンスルホンアミド

K₂CO₃(8.7g、62mmol)は、DCM(100mL)中のフェニルメタンスルホニルクロリド(6g、31mmol)及び2−ブロモエタンアミンヒドロブロミド(6.4g、31mmol)の混合物に0℃で加えた。そして、得られた混合物を、室温で4時間撹拌し、そして一晩放置したままにした。反応が完了したら、水(100mL)を加え、そしてDCM相を分離した。水相を、DCMで抽出した。合わせた有機相を、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗物質を得て、それをカラムクロマトグラフィー(200〜300メッシュを有するシリカゲル、石油エーテル中0〜50%のEtOAc)で分離して、化合物N−(2−ブロモエチル)(フェニル)メタンスルホンアミド(7.0g、80%)を淡黄色の固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.40 (m, 5H), 4.58 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.34-3.29 (m, 4H). LCMS (ESI), 300, 302 [M+Na]⁺, Brパターン検出.

調製例8 N−(2−ブロモエチル)(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド

N−(2−ブロモエチル)(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドをまた、上記手順を使用して作成し、フェニルメタンスルホニルクロリドを4−フルオロ−フェニルメタンスルホニルクロリドで置き換えた。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.43-7.38 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 2H), 4.62 (br s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.41-3.32 (m, 4H).

調製例9:N−(3−ブロモプロピル)(フェニル)メタンスルホンアミド

フェニルメタンスルホニルクロリド(2.19g、10mmol)の溶液を、THF(50mL)中の3−ブロモプロパン−1−アミンヒドロブロミド(2.19g、10mmol)及びEt₃N(2.02g、20mmol)の懸濁液に0℃で加えた。混合物を、0℃で5分間撹拌した。TLCで反応の完了を確認した。固体を、吸引を用いて濾過して除き、そして濾液を濃縮して、化合物N−(3−ブロモプロピル)(フェニル)メタンスルホンアミド(2.7g、定量)を淡黄色の固体として得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.40 (m, 5H), 4.48 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.16 (q, 2H), 2.01 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z, 314及び316 [M+Na]⁺, Br パターン検出。

調製例10:N−(3−ブロモプロピル)(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド

N−(3−ブロモプロピル)(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドを、上記手順を使用して調製した。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.42-7.37 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H).

調製例11:6−フェニル−1,2−チアジナン1,1−ジオキシド

−78℃で、テトラヒドロフラン(26mL)中のN−(3−ブロモプロピル)−1−フェニルメタンスルホンアミド(2.3g、7.9mmol)、ジイソプロピルアミン(0.28mL、2.0mmol)及び1,10−フェナントロリン(3.6mg、0.02mmol)の溶液に、n−BuLi(6.8mL、ヘキサン中2.5M)を滴下し、そして反応物を、16時間撹拌した。次に、飽和NH₄Clを加え、そして反応物を、EtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/ヘプタン)により精製して、6−フェニル−1,2−チアジナン1,1−ジオキシド(1.3g、80%収率)を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.40-7.35 (m, 5H), 6.98 (m, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.16-2.12 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z, 234 [M+Na]⁺。(参考: D. Askin, et al. Org. Lett.2003, 4175.)

上記手順を使用して作成した追加の化合物を表2に示す。

調製例19:3−フェニル−1,4,5−オキサチアゼパン4,4−ジオキシド

工程1:N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−1−フェニルメタンスルホンアミド 0℃で、テトラヒドロフラン(222mL)中の2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エタンアミン(11.7g、66.6mmol)及びトリエチルアミン(11.2mL、79.9mmol)の溶液に、フェニルメタンスルホニルクロリド(12.7g、66.6mmol)をゆっくり滴下し、そして反応物を、室温で16時間撹拌した。次に、MTBEを加え、そしてEt₃N・HCl塩を、濾過により除去した。次に、濾液を濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜30% アセトン、216nM)により精製して、N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−1−フェニルメタンスルホンアミド(17.8g、81%収率)を得た。LCMS (ESI), m/z, 330. [M+H]+。

工程2:N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−1−フェニルエテンスルホンアミド −78℃で、テトラヒドロフラン(334mL)中のN−[2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]−1−フェニル−メタンスルホンアミド(33g、100.2mmol)の溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M)(100mL、250mmol)をカニューレを介してゆっくり加え、そして反応物を−78℃で2時間撹拌した。次に、クロロヨードメタン(8.3mL、110mmol)をゆっくり加え、そして反応物を−78℃で1時間撹拌し、次に室温に温まるにまかせ、そして16時間熟成させた。次に、反応物を飽和NH₄Clでクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜60% EtOAc)により精製して、N−[2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]−1−フェニル−エテンスルホンアミド(24g、70%収率)を与えた。LCMS (ESI), m/z, 342. [M+H]+。

工程3:3−フェニル−1,4,5−オキサチアゼパン4,4−ジオキシド 0℃で、テトラヒドロフラン(7mL)中のN−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−1−フェニルエテンスルホンアミド(717mg、2.1mmol)の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1.0M)(2.2mL、2.2mmol)を滴下し、そして反応物を室温で16時間撹拌した。次に、飽和NH₄Clを加え、そして生成物をジクロロメタン(×2)で抽出し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜100% EtOAc)により精製して、3−フェニル−1,4,5−オキサチアゼパン4,4−ジオキシド(401mg、84%収率)を与えた。(24g、70%収率)。LCMS (ESI), m/z, 228. [M+H]+。(参考: P. Hansen, et al. Org. Lett. 2008, 2951)。

上記手順を使用して作成した追加の化合物を表3に示す。

実施例1及び2:(R)−1−(4−(4−((1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)エタノン及び(S)−1−(4−(4−((1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)エタノン

工程1: 2−(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)−6−フェニル−1,2−チアジナン1,1−ジオキシド 0℃で、N,N−ジメチルアセトアミド(5mL)中の6−フェニル−1,2−チアジナン1,1−ジオキシド(300mg、1.42mmol)及び4−ブロモ−1−(ブロモメチル)−2−フルオロベンゼン(456mg、1.7mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%)(68mg、1.85mmol)を加え、そして反応物を室温で2時間撹拌した。水を加え、そして反応物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜60% EtOAc/ヘプタン)により精製して、2−(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)−6−フェニル−1,2−チアジナン1,1−ジオキシド(396mg、70%収率)を得た。LCMS (ESI), m/z, 398 [M+H]+。

工程2: (R)−1−(4−(4−((1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)エタノン及び(S)−1−(4−(4−((1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)エタノン 2−[(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−6−フェニル−チアジナン1,1−ジオキシド(208mg、0.52mmol)、Pd(OAc)₂(5.8mg、0.026mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジ−イソ−プロポキシ−1,1’−ビフェニル(24.8mg、0.052mmol)及び炭酸セシウム(254mg、0.78mmol)を、バイアル中に量り分け、そしてバイアルを窒素でパージした。次に、1,4−ジオキサン(2.5mL)及び1−ピペラジン−1−イルエタノン(100mg、0.78mmol)を加え、そして反応物を80℃で2時間撹拌した。次に、反応物を、珪藻土を通して濾過し、濃縮し、そして逆相HPLCにより精製して、1−(4−(4−((1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)エタノン(210mg、89%収率)を得た。

ラセミ混合物(150mg)を、キラルSFCにより分離して、別個の画分で単離した立体異性体として1−(4−(4−((1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)エタノン(異性体A)を第一画分として(50mg、33%収率)、そして1−(4−(4−((1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)エタノン(異性体B)を第二画分として(77mg、51%収率)得た。

1−(4−(4−((1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)エタノン(立体異性体A):¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.49 - 7.31 (m, 5H), 7.26 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 - 6.73 (m, 2H), 4.49 (dd, J = 12.6, 3.2 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 14.4 Hz, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 4H), 3.46 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.19 - 3.04 (m, 3H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.22 - 2.07 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.72 - 1.49 (m, 1H). LCMS (ESI), m/z, 446.1 [M+H]+。

1−(4−(4−((1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)エタノン(立体異性体B):¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.49 - 7.31 (m, 5H), 7.26 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 - 6.73 (m, 2H), 4.49 (dd, J = 12.6, 3.2 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 14.4 Hz, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 4H), 3.46 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.19 - 3.04 (m, 3H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.22 - 2.07 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.72 - 1.49 (m, 1H). LCMS (ESI), m/z, 446.1 [M+H]+。

実施例3及び4:(S)−2−(2−フルオロ−4−((1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンジル)−6−フェニル−1,2−チアジナン1,1−ジオキシド及び(R)−2−(2−フルオロ−4−((1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンジル)−6−フェニル−1,2−チアジナン1,1−ジオキシド

2−(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)−6−フェニル−1,2−チアジナン1,1−ジオキシド(100mg、0.25mmol)、1−メチルスルホニルピペリジン−4−オール(67.2mg、0.38mmol)、ヨウ化銅(I)(9.5mg、0.05mmol)、3,4,7,8−テトラメチル−1,10−フェナントロリン(24mg、0.1mmol)及び炭酸セシウム(123mg、0.38mmol)を、バイアル中に量り分け、そしてバイアルを窒素でパージした。次に、p−キシレン(1mL)を加え、そして反応物を、135℃で16時間撹拌した。次に、反応物を、珪藻土を通して濾過し、濃縮し、そして逆相HPLCにより精製して、2−(2−フルオロ−4−((1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンジル)−6−フェニル−1,2−チアジナン1,1−ジオキシド(50.1mg、40%収率)を得た。

ラセミ混合物(40mg)を、キラルSFCにより分離して、別個の画分で単離した立体異性体として2−(2−フルオロ−4−((1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンジル)−6−フェニル−1,2−チアジナン1,1−ジオキシド:異性体Aを第一画分として(11.4mg、29%収率)、そして異性体Bを第二画分として(11.6mg、29%収率)得た。

1−(4−(4−((1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)エタノン(立体異性体A):¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.48 - 7.30 (m, 6H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 4.68 - 4.56 (m, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 3.57 - 3.41 (m, 1H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 2.08 - 1.91 (m, 3H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 1H). LCMS (ESI), m/z, 497.1 [M+H]+。

1−(4−(4−((1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)エタノン(立体異性体B):¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.48 - 7.30 (m, 6H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 4.68 - 4.56 (m, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 3.57 - 3.41 (m, 1H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 2.08 - 1.91 (m, 3H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 1H). LCMS (ESI), m/z, 497.1 [M+H]+。

実施例5 (3S)−2−[[2−フルオロ−4−[4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン1,1−ジオキシド

工程1 (3S)−2−[(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン1,1−ジオキシド (3S)−2−(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)−3−メチル−6−フェニル−1,2−チアジナン1,1−ジオキシド(40g、97mmol、シス/トランス異性体の15:85混合物、実施例1の工程1に記載したとおりに調製した)を、ヘプタン(750mL)に懸濁し、そして懸濁液を加熱還流した。酢酸エチルを、材料の完全な溶解が起こるまでゆっくり加えた(250mL)。次に、溶液を熱濾過に付し、室温に冷却し、そして4℃で16時間保存した。結晶を濾過により回収して、(3S)−2−[(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン1,1−ジオキシド立体異性体A(30g、73mmol、72%収率)を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.55 - 7.31 (m, 8H), 4.61 - 4.43 (m, 2H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 4.23 - 4.00 (m, 1H), 2.48 - 2.34 (m, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 1H), 1.92 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.58 (m, 1H), 1.12 - 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS [M+1]+ = 412.1.

工程2 (3S)−2−[[2−フルオロ−4−[4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン1,1−ジオキシド バイアルに、(3S)−2−[(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン1,1−ジオキシド(250mg、0.61mmol)、4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン塩酸塩(172mg、0.91mmol)、ヨウ化第一銅(35mg、0.18mmol)、N,N−ジメチルグリシン(38mg、0.36mmol)及びマロン酸テトラブチルホスホニウム(1.3g、1.9mmol)を入れ、そしてバイアルを、窒素でパージした。次に、ジメチルスルホキシド(3mL)を加え、そしてバイアルを、さらに2分間窒素でパージした。次に、反応混合物を、5分間超音波処理し、そして45℃で20時間撹拌した。次に、DMSO溶液を、分取HPLCによって直接精製して、(3S)−2−[[2−フルオロ−4−[4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン1,1−ジオキシド立体異性体A(109mg、0.23mmol、37%収率)を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.66 - 8.62 (s, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.29 (m, 4H), 6.87 - 6.82 (m, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 1H), 4.49 - 4.24 (m, 4H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 3H), 2.04 - 1.89 (m, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.14 - 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 3H); LCMS [M+1]⁺= 484.2.

実施例6 (3S)−2−[[2−フルオロ−4−[4−(テトラゾール−1−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン1,1−ジオキシド

ジクロロメタン(2.5mL)中の1−[3−フルオロ−4−[[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2イル]メチル]フェニル]ピペリジン−4−オール立体異性体A(200mg、0.46mmol、実施例5に記載したとおりに調製した)、テトラゾール(36mg、0.51mmol)及びトリフェニルホスフィン(135mg、0.51mmol)の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(103mg、0.51mmol)を滴下し、そして反応物を、室温で16時間撹拌した。反応物を、水とジクロロメタンで分液し、有機層を濃縮し、そして分取HPLCにより精製して、(3S)−2−[[2−フルオロ−4−[4−(テトラゾール−1−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン1,1−ジオキシド立体異性体A(57.4mg、0.12mmol、26%収率)を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.99 - 8.96 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.29 (m, 4H), 6.89 - 6.82 (m, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 1H), 5.18 - 5.07 (m, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 2H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 2H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 2H), 2.19 - 2.04 (m, 3H), 1.89 - 1.73 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.13 - 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS [M+1]⁺ = 485.2.

実施例7 (3S)−2−[[2−フルオロ−4−[4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン1,1−ジオキシド

工程1 1−[3−フルオロ−4−[[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−N’−ヒドロキシ−ピペリジン−4−カルボキシアミジン エタノール(15mL)中の1−[3−フルオロ−4−[[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−ピペリジン−4−カルボニトリル立体異性体A(1.37g、3.12mmol、実施例5で記載したとおりに調製した)の溶液に、ヒドロキシルアミン(水中50質量%、0.29mL、9.4mmol)を加え、そして反応物を、60℃で2時間撹拌した。溶液を濃縮し、そして分取HPLCにより精製して、1−[3−フルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−N’−ヒドロキシ−ピペリジン−4−カルボキシアミジン立体異性体A(1.1g、75%収率)を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 - 8.76 (s, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 1H), 6.72 - 6.65 (m, 1H), 5.36 - 5.26 (s, 2H), 4.49 - 4.42 (m, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.21 - 2.04 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 3H), 1.73 - 1.57 (m, 3H), 1.12 - 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS [M+1]⁺= 475.2.

工程2 (3S)−2−[[2−フルオロ−4−[4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン1,1−ジオキシド オルトギ酸トリエチル(2mL)中の1−[3−フルオロ−4−[[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−N’−ヒドロキシ−ピペリジン−4−カルボキシアミジン立体異性体A(150mg、0.32mmol)の溶液を、100℃に1時間加熱した。次に、2滴のトリフルオロ酢酸を加え、そして反応物を100℃で1時間撹拌した。次に、溶液を濃縮して、分取HPLCにより精製して、(3S)−2−[[2−フルオロ−4−[4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン1,1−ジオキシド立体異性体A(31.8mg、21%収率)を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.53 - 9.49 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 1H), 6.77 - 6.69 (m, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 2H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.14 - 1.97 (m, 3H), 1.89 - 1.70 (m, 3H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.13 - 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS [M+1]⁺ = 485.2.

実施例8 4−(((3S)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンズアミド

工程1 メチル(S)−メチル4−((3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)ベンゾアート 0℃で、N,N−ジメチルホルムアミド(295mL)中の(S)−3−メチル−6−フェニル−1,2−チアジナン1,1−ジオキシド(20g、88.9mmol)及びメチル4−(ブロモメチル)ベンゾアート(22.4g、97.6mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、4.6g、115mmol)を少量ずつ加え、そして反応物を、室温で3時間撹拌した。次に、水(500mL)を加え、そして沈殿物を濾過により回収して、粗メチル(S)−メチル4−((3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)ベンゾアートを得た。

工程2 (S)−4−((3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)安息香酸 テトラヒドロフラン(300mL)及び水(100mL)中の粗メチル(S)−メチル4−((3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)ベンゾアートの溶液に、水酸化リチウム(21.3g、890mmol)を加え、そして反応物を室温で16時間撹拌した。次に、水酸化ナトリウム(水中1N、100mL)及び水(200mL)を、反応物に加え、そして溶液を酢酸エチルで洗浄した。次に、水層を、濃塩酸でpH=1に酸性化し、そして沈殿物を濾過により回収し、そして減圧下で乾燥させて、粗(S)−4−((3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)安息香酸(トランス:シス異性体の85:15混合物) 33gを得た。

工程3 4−[[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]安息香酸 ジアステレオマーの粗混合物を、沸騰アセトニトリル(500mL)に溶解し、熱濾過に付し、そして次に室温に冷却し、そして4℃で16時間保存した。結晶を濾過により回収して、4−[[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]安息香酸立体異性体A(6g、16.6mmol、19%収率)を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.99 - 12.69 (s, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 2H), 7.55 - 7.43 (m, 4H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 4.67 - 4.55 (m, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 2H), 4.20 - 4.05 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.19 - 2.06 (m, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.11 - 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS [M+1]⁺= 360.1.

工程4 4−(((3S)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンズアミド N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の4−[[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]安息香酸立体異性体A(75mg、0.21mmol)、テトラヒドロピラン−4−アミン(64mg、0.63mmol)及びトリエチルアミン(0.12mL、0.83mmol)の溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート(121mg、0.31mmol)を加え、そして反応物を、室温で2時間撹拌した。次に、反応物を、ジクロロメタンと水中の飽和重炭酸ナトリウムで分液した。有機層を分離し、濃縮し、そして分取HPLCにより精製して、4−(((3S)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンズアミド立体異性体A(66.4mg、0.15mmol、72%収率)を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.27 - 8.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 4H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 4.64 - 4.53 (m, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 2H), 4.18 - 4.06 (m, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.92 - 1.69 (m, 3H), 1.70 - 1.50 (m, 3H), 1.11 - 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H); LCMS [M+1]⁺= 443.2.

実施例1〜8の上記化合物は、上記手順を使用して作成した追加の化合物と一緒に、選択された化合物についてのRORc IC₅₀(マイクロモル)及びプロトンNMRデータと一緒に、以下の表4に示す。表4において、キラル中心に関連する「波線」結合:

で示された構造は、化合物の立体異性体が単離されているか又は合成されているが、キラル中心の特定の立体化学が明確に確かめられていない、化合物を表す。

実施例9 インビトロRORcリガンド結合アッセイ このアッセイを用いて、Ki_app、IC₅₀、又はパーセント阻害値を決定することにより、RORcの阻害活性における化合物の有効性を決定した。この実施例において使用された消耗品を、以下の表5に示す。

濾過プレート調製 アッセイ日に、0.05% CHAPS(脱イオンH₂O中) 100μLを、GFB Unifilterプレートの全てのウェルに加え、1時間浸漬させた。50mM HEPES(pH7.4)、150mM NaCl及び5mM MgCl₂の洗浄バッファーを調製し、濾過プレートを洗浄した。アッセイバッファーを調製するため、BSAを洗浄バッファーに0.01%になるまで加え、DTTを1mMになるまで加えた。

化合物 IC₅₀モードについて、10mM化合物ストックをDMSO中にDMSOで連続希釈して、DMSO中の20×必要最終濃度(化合物 15μL+DMSO 30μL)を得た。20×化合物ストックをDMSO中にアッセイバッファー(4倍)で希釈して、25% DMSO中の5×最終試験濃度(化合物 10μL+アッセイバッファー 30μL)にした。溶液を、アスピレーションにより数回、50μLの容量に設定したピペットで混合した。アッセイのため、25% DMSO中の5×化合物ストック溶液 10μLを、アッセイプレートに二連に加えた。

二点スクリーニングのために、10mM ストック化合物溶液をDMSO中に希釈して、200μM(20×高試験濃度)を得て、次に更に10倍希釈して、20μM(20×低試験濃度)にした。20×ストックをアッセイバッファーで4倍希釈し(化合物 10μL+アッセイバッファー 30μL)、5×試験濃度(50μM及び5μM)にし、10μLを2枚のアッセイプレートに二連のウェルのために加えた。2枚のプレート上で試験した各濃度で、80種の化合物の各セットは、4枚のアッセイプレートを使用した(1μM及び10μM、n=2)。

非特異的結合(NSB)試料、総結合(TB)試料、及び受容体なし(No R)試料 25−ヒドロキシコレステロール(1μM)を使用して、DMSO中で調製し、次に、アッセイバッファー中に希釈して、最終濃度5μMとした上記の化合物について、NSBシグナルレベルを決定した。25% DMSO/75% アッセイバッファー中の25−ヒドロキシコレステロールについて;1ウェル当たり10μLをNSB試料のために使用した。総結合及び受容体なし試料測定用のウェルは、1ウェル当たり25% DMSO/75% アッセイバッファーの10μLを含有していた。

放射性リガンド(25−[³H]ヒドロキシコレステロール)調製 25−[³H]ヒドロキシコレステロールを15nMになるようにアッセイバッファー中に希釈して、ボルテックスで混合した。20μLを全てのウェルに加えて、アッセイでの最終濃度を6nMとした。

受容体調製 RORc受容体に最適な濃度は、0.6μg/mLであることを見出した。ストック受容体溶液をアッセイバッファー中、1.5μg/mLになるようにアッセイバッファー中に希釈した。20μLを全てのウェルに加えた。No R試料のためには、アッセイバッファー 20μLを受容体溶液の代わりに用いた。

プレートへの試料添加及びインキュベーション アッセイプレートは96ウェルポリプロピレンV底プレートであった。25% DMSO/75% アッセイバッファー中の5×化合物 10μLを、試験ウェルに加えた。25% DMSO/75% アッセイバッファー 10μLを、総結合又は受容体なしのウェルに加えた。25% DMSO/75% アッセイバッファー中の5μM 25−ヒドロキシコレステロール 10μLをNSBウェルに加えた。アッセイバッファー中に調製した15nM 25−[³H]ヒドロキシコレステロール 20μLを全てのウェルに加えた。1.5μg/mL RORc受容体 20μLをウェルに(又はアッセイバッファー 40μLをNo Rウェルに)加えた。ウェルに加えた後、プレートを3時間25℃でインキュベーションした。

濾過 Packard Filtermate Harvesterを使用して、インキュベーションした試料を移した後に濾過プレートを4回洗浄した。プレートを完全に乾燥−濾過した(50℃で2時間、又は室温で一晩)。Microscint 0 50μLを全てのウェルに加え、Topcount protocol Inverted上にて読みこんだ。

最終濃度 最終濃度は次の通りであった:50mM HEPESバッファー(pH7.4);150mM NaCl;1mM DTT;5mM MgCl₂;0.01% BSA;5% DMSO;0.6μg/mL RORc受容体;6nM 25−[³H]ヒドロキシコレステロール。NSBウェルには、1μM 25−ヒドロキシコレステロールも存在していた。

実施例10 関節炎マウスモデル 8〜10週齢雄性DBA/1(DBA/1OlaHsd, Harlan Laboratories)マウスを、特定病原体除去(SPF)動物施設に収容する。関節炎を、尾の基部にコラーゲンを2回皮下注射することによって誘導する。最初の注射(第0日)は、4mg/mLの結核菌(M. tuberculosis)(Chondrex)を含有する等体積のCFA中で乳化させたウシII型コラーゲン(2mg/mL、Chondrex, Redmond, Washより)を使用する。第29日でのCIIブースター注射を、フロイント不完全アジュバント(IFA)中で乳化させる。各動物は、マウスの体から2〜3cmの尾に皮下/皮内注射することによって、エマルション 0.1mLを受ける。ブースター注射部位は、最初の注射部位の近辺であるがそことは異なり、かつ動物の体により近い。OR−1050は、上記のようにHRC−6に処方された。平日は、動物は、経口で2用量(午前及び午後)のHRC−6又は50mg/kg OR−1050(2.5mL/kg)を受ける。週末は、単一用量の100mg/kgを投与した(5mL/kg)。

マウスを、以下の定性的尺度に基づいてCIAの臨床症状について、毎日観察する。各足を、個別に検査し、そしてスコア化した。グレード0、正常;グレード1、軽度、しかし明確な発赤及び足首もしくは手首の腫れ、又は明らかな発赤及び影響を受けた足指の数に関わらず個々の足指に限定される腫れ;グレード2、中程度の発赤及び足首もしくは手首の腫れ;グレード3、重度の発赤及び足指を含む足全体の腫れ;グレード4、最大限に炎症を起こした複数の関節を含む肢。各動物についての累積疾患重症度を評価するために、数日間にわたる毎日の後足測定の合計を集計することによって、曲線スコア下面積を各動物について計算する。

本発明がその具体的な実施態様を参照して記載される一方、種々の変更が成され得ること、及び均等物が、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく置換され得ることは、当業者により理解されるべきである。加えて、多くの改変が、特定の状況、材料、物質の構成、方法、方法工程又は複数の工程を、本発明の目的の精神及び範囲に適合するように成され得る。そのような修正の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。