含苯磺酰基的选择性雌激素受体调节剂

发明背景

子宫平滑肌瘤/子宫肌瘤(子宫纤维性疾病)是一个临床难题，具 有多个名称，包括子宫纤维变性、子宫肥大、子宫肌瘤、宫肌层肥 厚、子宫纤维变性和纤维变性性子宫炎。子宫纤维变性主要是因纤 维组织在子宫壁上不适当的沉积所致的一种病症。该病症是妇女通 经和不育的原因。

子宫内膜异位症是一种严重痛经病症，伴随剧烈疼痛、出血， 流入子宫内膜块(masses)或腹膜腔，常常导致不育症。该症状的原因 似乎是因为对正常激素调节不恰当地响应和在不恰当组织中的异位 性子宫内膜生长。因为子宫内膜生长的部位不恰当，所以组织似乎 引发了导致巨嗜细胞浸润的局部炎症样反应和导致引发疼痛反应的 级联事件。证据表明子宫纤维变性和子宫内膜异位症的病因在于纤 维组织和/或子宫内膜组织对雌激素不恰当的反应。

在过去十年中，出现了许多公开选择性雌激素受体调节剂(SERM) 的出版物，例如以下美国专利，5,484,795、5,484,798、5,510,358、 5,998,401和国际专利WO 96/09040。一般而言，已发现这些SERM 中有许多在骨骼和心血管系统中具有有益的雌激素激动剂活性，同 时在乳房中还具有有益的雌激素拮抗剂活性。还发现这类化合物中 的一个小的特别有效的子集在子宫中具有雌激素拮抗剂作用。具有 这种SERM特性的化合物在治疗子宫纤维性疾病和/或子宫内膜异位 症中特别有希望。

但是这类治疗子宫纤维性疾病和/或子宫内膜异位症的SERM化 合物的临床(尤其在绝经前妇女中)应用因所述化合物有明显的卵巢刺 激作用倾向而受到限制。因此目前对在子宫中具有雌激素拮抗剂样 作用的但又不明显刺激卵巢的新SERM化合物存在很大需求。

发明概述

本发明涉及式I化合物或其药用酸加成盐：

其中：

m、q和r独立为0、1或2；

n为0或1；

R为H或COR2；

R0每次出现时独立为OH、CF3、卤基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧 基；

R1和R1’独立为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR3R3a、CF3或CH2CF3； 或者当n和q为0时，-SO2R1部分可和与其相连的苯环结合形成式(a) 或(b)部分：

其中t和v为0、1或2，条件是t+v之和必须为2；

R2为C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；NR4R4；苯氧基；或任选被卤 基取代的苯基；

R3为C1-C6烷基或苯基；

R3a和R4每次出现时独立为H、C1-C6烷基或苯基；

X为O、CH2或CO；

X1为O或NR5；

R5为H或C1-C6烷基；

R8为H或甲基，条件是如果r为1或2，那么R8必须为H，而 如果r为0，那么R8必须为甲基；且

Y为S、CH2CH2或CH＝CH。

本发明还涉及一种药用组合物，所述组合物包含式I化合物或 其药用酸加成盐以及药用载体。在另一个实施方案中，本发明的药 用组合物可适用于治疗子宫内膜异位症和/或子宫纤维变性。

本发明还涉及用式I化合物或其药用酸加成盐治疗子宫内膜异 位症和/或子宫纤维变性的方法。

此外，本发明涉及用于治疗子宫内膜异位症和/或子宫纤维变性 的式I化合物或其药用酸加成盐。本发明还涉及式I化合物或其药用 酸加成盐在制备用于治疗子宫内膜异位症和/或子宫纤维变性的药物 中的用途。

本发明还涉及可用作例如式I化合物的化学中间体的式II化合 物或其酸加成盐：

其中：

m、n、q、r、R0、R1、R1’、R8、X和Y如上述对式I化合物的 描述；

u为0、1或2；

R6为H、C1-C6烷基、苄基或COR2，其中R2如上述对式I化合 物的描述；

X2为O或NR7；且

R7为H、C1-C6烷基或CO2(C1-C6烷基)；

条件是当R6为C1-C6烷基或苄基时，u只能为2；

但式II化合物不为：

或

发明详述

如本文公开和所请求保护的那样，在本发明中所用的各种术语 定义如下。

术语“卤基”指氟、氯、溴和碘。术语“C1-C6烷基”代表具有 1至6个碳原子的直链、支链或环状烃部分，例如甲基、乙基、正丙 基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、 戊基、环戊基、己基、环己基等。如环丁基亚甲基的部分也包括在C1-C6 烷基的范围内。术语“C1-C4烷基”具体指甲基、乙基、正丙基、异 丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基甲基和 环丁基。“C1-C6烷氧基”为通过氧键连接的C1-C6烷基部分。

在本文中，当术语“药用的”作形容词使用时意指基本上无害 的。

本发明的优选化合物(实施方案)

本发明的某些化合物特别引人关注并且优选。以下列表列出了 几组优选的化合物。应当理解，表中各组可与表中的其它组结合形 成其它优选的化合物组。

a)m为0或2；

b)m为0；

c)m为2；

d)n为0；

e)n为1；

f)q为0或1；

g)q为0；

h)r为1；

i)r为2；

j)R为H；

k)R为COR2；

l)R0为OH、甲氧基、CF3、氟、氯、甲基或乙基；

m)R0为OH、CF3、氟、氯、甲基或乙基；

n)R0为CF3或氟；

o)-SO2R1部分位于与其相连的苯环的对位；

p)-SO2R1部分不和与其相连的苯环结合形成式(a)或(b)部分；

q)R1为C1-C14烷基或CF3；

r)R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁 基、仲丁基、叔丁基、环丁基或CF3；

s)R1为甲基、乙基、环丙基或CF3；

t)R1为甲基、乙基或CF3；

u)R1为甲基；

v)R1为乙基；

w)R1为环丙基；

x)R1为CF3；

y)R1’为C1-C4烷基或CF3；

z)R1’为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁 基、仲丁基、叔丁基、环丁基或CF3；

aa)R1’为甲基、乙基、环丙基或CF3；

bb)R1’为甲基、乙基或CF3；

cc)R1’为甲基；

dd)R1’为乙基；

ee)R1’为环丙基；

ff)R1’为CF3；

gg)R2为C1-C6烷基或苯基；

hh)R2为C1-C6烷基、NHCH3或苯基；

ii)R2为C1-C4烷基、NHCH3或苯基；

jj)R5为H、甲基或乙基；

kk)R5为H；

ll)X为O；

mm)X1为O；

nn)X1为NR5；

oo)Y为S；

pp)Y为CH＝CH；

qq)Y为CH2CH2；

rr)式I化合物为盐酸盐。

合成

式I化合物可按下述流程、制备方法和实施例制备。

流程1

在流程1中，式IV化合物与式III化合物在通常的“Suzuki”或 “Stille”反应条件下反应，即其中取代基“A”或“D”中的一个 为硼酸/硼酸酯或烷基锡烷部分，而另一个为离去基团例如氯、溴或 碘或者磺酸三氟甲酯等磺酸酯基团。当R6为烷基(优选甲基)或苄基 时，可在标准条件下除去所述R6基团(参见例如以下方法或Greene 的最新版Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons， New York，N.Y.)来提供其中R为H的式I化合物。当u为0或1时， 可在标准条件下氧化偶联产物(见以下制备方法)来制备其中m为2的 相应的式I(a)的单砜或二砜。然后可使其中R为H的式I或I(a)化 合物进一步衍生化来制备其中R为COR2的式I化合物。

流程2

在流程2中，式I(b)化合物可通过以下方法生成，先使式VI化 合物(基本上按照美国专利第5,929,090号所述方法制备，该专利通过 引用而结合到本文中)与式VIII化合物在标准亲核取代条件下反应，得 到可脱保护的产物化合物，然后再进行上述衍生化反应得到式I(b) 化合物。

式I(c)化合物也可按流程2中所示方法从式V化合物制备。通 过先使式V化合物与碱反应，随后加入4-氟苯甲醛来制备式VII化合 物。通过例如先与过氧化氢反应，随后与过硼酸钠一水合物反应可 将所述醛产物转化为相应的式VII的羟基/磺酰基化合物。然后可在标 准亲核取代条件下，将式VII化合物与式VIII化合物反应生成产物化合 物，可将该产物脱去保护，然后按上述方法进一步衍生化，得到式 I(c)化合物。

流程3

在流程3中，另一种制备其中R1和R1′独立为C1-C6烷基、CF3或CH2CF3，SO2R1部分不与R0部分结合的式I化合物的方法如图所 示。式IX化合物(按照流程1所述的式III化合物与式IV化合物反应 的类似方法制备)可与式HSR1a化合物硫醇盐(其中R1a为C1-C6烷基、 CF3或CH2CF3)例如导致取代“Lg”取代基的甲硫醇钠反应。式IX 化合物的“Lg”部分是激活与其连接的苯基有利于亲核芳族取代的 取代基。然后可将式X硫醚产物氧化形成相应的可脱保护的砜(或亚 砜)化合物，然后进一步进行上述的衍生化反应生成式I(d)化合物。 当可将Lg和其它取代基一起引入式IV化合物时，流程3的方法尤其 适用于制备其中n为1；m为0或1的式I(e)化合物。

式III、IV及VIII化合物可按如下所示制备，或按本领域的类似方 法制备。式V化合物可按类似于美国专利号为5,929,090介绍的方法 或如下所述的方法制备。式HSR1a化合物一般有市售，或可通过普通 有机合成技术人员容易获得的方法制备。

通用实验细节

电喷雾质谱在例如Finnigan LCQ Duo仪上获取，所用的流动相 是50％乙腈、25％甲醇及25％2mM醋酸铵水溶液。制备型HPLC例 如在Gilson Preparative System上用Unipoint Software，在220和254 nm处双波长检测和Finnigan aQa MS。可用粒径为15μm的20mm ×250mm ODS-AQ柱作固定相。洗脱液是瓶A(0.1％三氟乙酸(TFA)，1％ 异丙醇(IPA)的水溶液)和瓶B(0.05％TFA，1％IPA的乙腈溶液)组成 的二元系统。除另有说明外，标准方法为30-95％的B梯度。经该方 法纯化的化合物分离为TFA盐。

制备型HPLC也可在配备特有的双波长检测和软件的Biotage ParallelFlex系统上进行。可用粒径为10μm的30mm×150mm或19 mm×250mm Xterra柱作固定相，用1OmM NH4+HCOO-/1OmM NH4OH作流动相A；用100％乙腈作流动相B。

制备1

三氟-甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2- 基酯

在环境温度下，向二甲基甲酰胺(DMF，250mL)中加入6-甲氧基 萘-2-酚(20g，114.8mmol)，随后在30分钟内加入N-溴琥珀酰亚胺 (NBS，21.5g，120mmol)。45分钟后，用水(800mL)稀释，收集并干 燥所的沉淀物，得到25.5g(87％)1-溴-6-甲氧基-萘-2-酚。

向DMF(800mL)中加入1-溴-6-甲氧基-萘-2-酚(66.7g，264 mmol)、碳酸钾(K2CO3，40.0g，290mmol)及苄基溴(49.6g，290 mmol)。在环境温度下将所得混合物搅拌1小时。加入水(400mL)使 产物沉淀析出。收集沉淀物并用庚烷(3×125mL)洗涤滤饼，然后干燥， 得到83.7g 2-苄氧基-1-溴-6-甲氧基-萘(86.2％)。

将甲苯(200mL)、2-苄氧基-1-溴-6-甲氧基-萘(30g，87.4mmol)、 4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苯酚(23.2g，105mmol)和碳酸铯(34.4g，105 mmol)混合，将混合物加热至回流。除去一部分甲苯(100mL)。向反 应混合物中加入乙酸乙酯(390mg，4.37mmol)和三氟甲磺酸苯铜络合 物(2.20g，4.37mmol)，然后搅拌5分钟。蒸馏除去溶剂，将得到的 剩余物加热至174℃维持1.5小时。将该剩余物溶于乙酸乙酯(200mL) 和含水盐酸(1N，90mL)的混合物中。将所得有机液分离、浓缩得到 剩余物。将该剩余物经柱层析纯化，得到12.4g 1-{2-[4-(2-苄氧基-6- 甲氧基-萘-1-基氧基)-苯氧基]-乙基}-哌啶(30％)。

向甲醇/乙酸乙酯混合物(1∶1，490mL)中加入1-{2-[4-(2-苄氧基-6- 甲氧基-萘-1-基氧基)-苯氧基]-乙基}-哌啶(12.4g，25.5mmol)，然后加 热形成溶液。撤去热源，加入甲酸铵(4.83g，76.6mmol)和附载于碳 上的Pd(OH)2(20％ww，1.58g，1.12mmol)。回流50分钟，然后过滤 混合物。浓缩滤液，得到9.9g 6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)- 苯氧基]-萘-2-酚(98.5％)。

将二氯甲烷(290mL)、三乙胺(3.08g，30.4mmol)和6-甲氧基-1- [4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-酚(9.2g，23.4g)冷却至-50℃， 然后加入三氟甲磺酸酐(7.26g，25.7mmol)。将得到的混合物在-50℃ 下搅拌2小时，然后将该混合物升温至环境温度并再搅拌1小时。 加入盐水(150mL)，分离出有机液。用NaHCO3洗涤该有机液，然后 干燥，浓缩得到剩余物。将剩余物用乙醚-己烷重结晶，得到11.2g 题述化合物(90.9％)。

制备2

三氟-甲磺酸6-羟基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-基 酯

向制备1化合物(1.07g，2.04mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加 入2M氯化氢的乙醚溶液(1.5mL，3mmol)，真空除去溶剂。将所得 盐酸盐溶于二氯甲烷(40mL)，然后在冰浴中冷却。加入三溴化硼(0.58 mL，6.12mmol)，搅拌3.5小时，升温至环境温度，然后搅拌15分 钟，在冰浴中冷却，用冰冷却的饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。用二氯 甲烷萃取水层，合并有机层，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，经硅 胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱，得到990mg题述化合物 (95％)。

制备3

三氟-甲磺酸6-苄氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2- 基酯

将三氟甲磺酸6-羟基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-基 酯(247mg，0.48mmol)、三苯基膦(190mg，0.725mmol)、苯甲醇(0.075 mL，0.725mmol)和四氢呋喃(5mL)在置于冰浴的烧瓶内混合。加入偶 氮二甲酸二异丙酯(0.14mL，0.725mmol)，搅拌1小时，升温至环境 温度，搅拌30分钟。用乙酸乙酯稀释，然后用50％饱和碳酸氢钠水 溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空除去溶剂。 经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱，得到213mg题述化 合物(73％)。

实施例1

1-(2-{4-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙 基)-哌啶

在装有回流冷凝器的用火焰干燥过的500mL烧瓶中，将4-(甲 磺酰基)苯基硼酸(6.8g，34mmol)、制备1化合物(6.6g，12.6mmol)、 氟化铯(17.2g，113mmol)和乙腈(130mL)混合。在另一烧瓶中将乙酸 钯(II)(283mg，1.26mmol)与三环己基膦(530mg，1.9mmol)混合。在 氮气下加入乙腈(65mL)并超声处理10分钟。向反应混合物中加入催 化剂淤浆，然后在90℃油浴中加热30分钟。将所得悬浮液冷却至室 温，经填充硅藻土过滤。用乙酸乙酯冲洗硅藻土，滤液用水和饱和 Na2CO3水溶液的混合物(50∶50)、饱和NH4Cl水溶液及盐水洗涤。有 机层经干燥(Na2SO4)，过滤，然后蒸发得到10g粗物质。用1％甲醇 (MeOH)的CH2Cl2溶液处理粗物质，然后过滤除去生成的白色固体杂 质(400mg)。浓缩滤液，将所得粗产物预吸附到硅胶上。剩余物经SiO2柱层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(0-10％)洗脱物质，得到5.2g题述化 合物(78％)。浓缩所得粗组分，蒸发，在乙酸乙酯中重结晶，得到另 外1.2g题述化合物(18％)：质谱(离子喷雾)：m/z＝532.3(M+H)。

实施例2

1-(2-{4-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙 基)-哌啶盐酸盐

将实施例1产物(6.4g，12.1mmol)溶于乙酸乙酯、二氯甲烷和甲 醇的混合物(300mL；2.5∶2.5∶1)中。在冰浴中冷却生成的溶液，然后用 2M HCl的乙醚溶液(9.1mL，18.2mmol)处理。真空浓缩所得溶液， 然后在50℃下真空(＜2mm Hg柱)干燥18小时，得到6.6g题述化合 物(96％)：质谱(离子喷雾)：m/z＝532.3(M+H-HCl)。

实施例3

6-(4-甲磺酰基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-酚

将实施例2产物(6.45g，11.4mmol)溶于二氯甲烷(200mL)，然 后在冰浴中冷却至3℃。用纯BBr3(5.4mL，57mmol)处理所得溶液， 5分钟内滴加完，然后在0℃-10℃下搅拌3小时。缓慢将反应混合物 倾入盛有饱和NaHCO3水溶液(300mL)和冰的1升分液漏斗中。用7.5％ MeOH/乙酸乙酯(EtOAc，400mL)和盐水(100mL)稀释所得两相混合 物。分离各层，用5％MeOH的EtOAc(2×150mL)溶液反萃取水层。 合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得 到5.3g粗产物。剩余物经SiO2柱层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(2.5-12％) 洗脱物质，得到4.99g题述化合物(85％)。在45℃下真空(＜2mm Hg 柱)干燥18小时：质谱(离子喷雾)：m/z＝518.3(M+H)。

实施例4

6-(4-甲磺酰基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-酚 盐酸盐

在乙酸乙酯、乙醚和甲醇的混合物(50mL；5∶1∶4)中，将实施例 3的产物(2.8g，5.4mmol)制成淤浆。将所得混合物用冰浴冷却，然 后用2M HCl的乙醚溶液(4.1mL，8.2mmol)处理。收集滤纸上得到的 固体物，用乙醚冲洗，然后在45℃下真空(＜2mm Hg柱)干燥18小时， 得到2.84g题述化合物(95％)：质谱(离子喷雾)：m/z＝518.3 (M+H-HCl)。

实施例5

2，2-二甲基-丙酸6-(4-甲磺酰基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)- 苯氧基]-萘-2-基酯盐酸盐

将实施例3的产物(220mg，0.43mmol)溶于吡啶(5mL)，然后依 次用三甲基乙酰氯(0.144mL，1.17mmol)和二甲氨基吡啶(DMAP，催 化量)处理。在环境温度下搅拌18小时，然后蒸发掉吡啶。在乙酸乙 酯中重建所得剩余物，然后用饱和NH4Cl水溶液、饱和NaHO3水溶 液及盐水洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到277mg 粗物质。将粗物质预吸附到硅胶上，然后经SiO2柱层析纯化，用甲 醇/二氯甲烷(0-6％)洗脱物质，得到235mg 2，2-二甲基丙酸6-(4-甲磺 酰基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-基酯。将所得游 离碱溶于乙酸乙酯和乙醚的混合物(20mL；1∶1)中。在冰浴中冷却， 然后用2M HCl的乙醚溶液(0.3mL，0.6mmol)处理。收集滤纸上的沉 淀物，然后用乙醚冲洗，得到220mg题述化合物(80％)：质谱(离子 喷雾)：m/z＝602.4(M+H-HCl)。

实施例6

苯甲酸6-(4-甲磺酰基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]- 萘-2-基酯盐酸盐

将实施例3产物(220mg，0.43mmol)溶于吡啶(5mL)，然后依次 用苯甲酰氯(0.067mL，0.58mmol)和DMAP(催化量)处理。在环境温 度下搅拌18小时，然后蒸发吡啶。将混合物在饱和NH4Cl水溶液和 乙酸乙酯(含8％MeOH)之间分配。分离各层后，用乙酸乙酯(含5％ MeOH)萃取水层，然后将两有机层合并。用饱和NaHCO3水溶液和 盐水洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到276mg粗游 离碱物质。将粗物质预吸附到硅胶上，然后经SiO2柱层析纯化，用 甲醇/二氯甲烷(0-6％)洗脱，得到260mg苯甲酸6-(4-甲磺酰基-苯基)- 5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-基酯。将所得游离碱溶于热 乙酸乙酯(20mL)，然后用乙醚(20mL)稀释。用冰浴冷却，然后用2M HCl的乙醚溶液(0.31mL，0.62mmol)处理。收集滤纸上的沉淀物，然 后用乙醚冲洗，得到255mg题述化合物(91％)：质谱(离子喷雾)：m/z ＝622.3(M+H-HCl)。

实施例7

4-氟-苯甲酸6-(4-甲磺酰基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧 基]-萘-2-基酯

将实施例3化合物(111mg，0.21mmol)溶于二氯甲烷(2mL)。滴 加入4-氟苯甲酰氯(30μL，0.25mmol)。搅拌10分钟后，将反应混合 物倾入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，然后用二氯甲烷(10mL)萃取。 有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。剩余物经SiO2柱层析纯化， 用甲醇/二氯甲烷(0-3％)洗脱，得到99mg题述化合物(73％)：质谱(离 子喷雾)：m/z＝640.3(M+H)。

实施例8

4-氟-苯甲酸6-(4-甲磺酰基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧 基]-萘-2-基酯盐酸盐

将实施例7化合物(99mg，0.15mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，然 后加入2M HCl的乙醚溶液(400μL，0.8mmol)。真空除去溶剂，得到 111mg题述化合物(100％)：质谱(离子喷雾)：m/z＝640.3(M+H-HCl)。

实施例9

碳酸异丁基酯6-(4-甲磺酰基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯 氧基]-萘-2-基酯

将实施例3化合物(120mg，0.23mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，然 后滴加入氯甲酸异丁酯(38μL，0.30mmol)。搅拌10分钟后，将反应 物倾入剧烈搅拌的乙醚(10mL)中，然后过滤。将所得固体溶于二氯 甲烷(10mL)，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干 燥，过滤并真空浓缩。剩余物经SiO2柱层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(4％) 洗脱，得到104mg题述化合物(73％)：质谱(离子喷雾)：m/z＝618.4 (M+H)。

实施例10

碳酸异丁基酯6-(4-甲磺酰基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯 氧基]-萘-2-基酯盐酸盐

将实施例9化合物(104mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，然 后加入2M HCl的乙醚溶液(400μL，0.8mmol)。真空除去溶剂，得到 81mg题述化合物(73％)：质谱(离子喷雾)：m/z＝618.3(M+H-HCl)。

实施例11

甲基-氨基甲酸6-(4-甲磺酰基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)- 苯氧基]-萘-2-基酯

将实施例3化合物(201mg，0.38mmol)溶于二氯甲烷(4L)，然后 加入三乙胺(0.50mL，3.5mmol)，随后加入异氰酸甲酯(500mg，8.7 mmol)。搅拌30分钟后，将反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液， 然后用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。剩 余物经SiO2柱层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(0-4％)洗脱，得到130mg 题述化合物(60％)：质谱(离子喷雾)：m/z＝575.3(M+H)和518.3 (M-MeNCO)。

实施例12

甲基-氨基甲酸6-(4-甲磺酰基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)- 苯氧基]-萘-2-基酯盐酸盐

将实施例11化合物(130mg，0.23mmol)溶于二氯甲烷(3mL)， 加入2M HCl的乙醚溶液(400μL，0.8mmol)。真空除去溶剂，得到81 mg题述化合物(73％)：质谱(离子喷雾)：m/z＝575.3(M+H-HCl)和 518.3(M+H-HCl-MeNCO)。

实施例13

1-(2-{4-[2-(4-乙磺酰基-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙 基)-哌啶盐酸盐

在装有回流冷凝器的用火焰干燥过的100mL烧瓶中，将4-(乙 磺酰基)苯基)硼酸(1.83g，8.6mmol)、制备1化合物(1.5g，2.86 mmol)、氟化铯(3.9g，25.7mmol)和乙腈(32mL)混合。在另一干燥烧 瓶中，将乙酸钯(II)(65mg，0.29mmol)与三环己基膦(120mg，0.43 mmol)混合。在氮气下加入乙腈(16mL)并超声处理10分钟。向反应 混合物中加入催化剂浆状物，在90℃油浴中加热30分钟。将所得悬 浮液冷却至室温，然后经填充硅藻土过滤。用乙酸乙酯冲洗硅藻土， 滤液用水和饱和Na2CO3水溶液的混合物(50∶50)、饱和NH4Cl水溶液 及盐水洗涤。有机层干燥(Na2SO4)，过滤，然后蒸发，得到2g粗物 质。将所得粗物质预吸附到硅胶上，SiO2柱层析纯化，用甲醇/二氯 甲烷(0-10％)洗脱，得到1.5g 1-(2-{4-[2-(4-乙磺酰基-苯基)-6-甲氧基- 萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙基)-哌啶。将所得游离碱溶于乙酸乙酯和乙 醚的混合物(60mL；1∶1)中。在冰浴中冷却，然后用2M HCl的乙醚 溶液(2mL，4mmol)处理。收集滤纸上的沉淀物，然后用乙醚冲洗， 得到1.5g题述化合物(90％)：质谱(离子喷雾)：m/z＝546.3(M+H)。

实施例14

6-(4-乙磺酰基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-酚 盐酸盐

用实施例13的产物(1.5g，2.58mmol)和实施例3所述方法制备 1.35g 6-(4-乙磺酰基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2- 酚。将所得游离碱溶于乙酸乙酯和乙醚混合物(60mL；1∶1)中。在冰 浴中冷却，然后用2M HCl的乙醚溶液(2mL，4mmol)处理。收集滤 纸上的沉淀物，然后用乙醚冲洗，在50℃下真空(＜2mm Hg柱)干燥 18小时，得到1.3g题述化合物(89％)：质谱(离子喷雾)：m/z＝ 532.3(M+H)。

实施例15

1-(2-{4-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙 基)-哌啶

将乙酸钯(II)(17mg，0.076mmol)、三环己基膦(PCy3，32mg，0.11 mmol)和乙腈(4mL)混合。混合物超声处理5分钟。将制备1化合物 (400mg，0.76mmol)、氟化铯(1.00g，6.62mmol)、3-(甲磺酰基)苯基 硼酸(460mg，2.30mmol)和乙腈(12mL)混合。向反应容器中加入超 声处理过的Pd/PCy3悬浮液，然后加热至90℃，保持30分钟。冷却 至室温，经硅藻土垫过滤，然后蒸发溶剂。将所得剩余物溶于乙酸 乙酯(20mL)，并用饱和NaHCO3溶液(10mL)洗涤。分离各层，有机 层用盐水(10mL)洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物经SiO2柱层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(0-5％)洗脱，得到270mg题述化合物 (67％)：质谱(离子喷雾)：m/z＝532.3(M+H)。

实施例16

6-(3-甲磺酰基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-酚 盐酸盐

将实施例15产物溶于乙酸乙酯(10mL)和乙醚(5mL)。加入2M HCl的乙醚溶液(1mL，2.0mmol)。浓缩所得淤浆，然后真空干燥。 用二氯甲烷(5.0mL)稀释所得剩余物并用氮气保护。用外部冰浴将所 得溶液冷却至0℃，然后加入1M BBr3的二氯甲烷(1.0mL，1.0mmol) 溶液。20分钟后，用乙酸乙酯(25.0mL)稀释反应混合物，然后分批 加入饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)。分离各层，有机层用盐水(10mL) 洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物经SiO2柱层析纯化， 用甲醇/二氯甲烷梯度(0-5％)洗脱6-(3-甲磺酰基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1- 基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-酚。将所得游离碱溶于乙醚(5.0mL)、乙酸 乙酯(6.0mL)和甲醇(1.0mL)中，然后加入2M HCl的乙醚溶液(1mL， 2.0mmol)。收集滤纸上的沉淀物，然后用乙醚冲洗，在65℃下真空(＜ 2mm Hg柱)干燥48小时，得到73mg题述化合物(26％)：质谱(离子 喷雾)：m/z＝518.5(M[游离碱]+1)。

制备4

3-氟-4-(甲磺酰基)苯基硼酸

将4-溴-2-氟茴香硫醚(美国专利第6,307,047号，2.7g，12 mmol)、oxone过硫酸氢钾制剂(38g，62mmol)和甲醇(200mL)混合， 然后搅拌12小时。经硅胶垫过滤，然后用乙酸乙酯(500mL)洗脱。 蒸发溶剂，将剩余物在二氯甲烷(200mL)和水(100mL)之间分配。分 离各层，有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL)、盐水(10mL)洗涤， 用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗固体物用己烷(20mL)、乙醚(10mL) 洗涤，真空干燥，得到2.4g 4-溴-2-氟-1-甲磺酰基-苯(78％)。

将4-溴-2-氟-1-甲磺酰基-苯(1.7g，6.7mmol)、二氯化[1，1’-双(二 苯基膦基)二茂铁]合钯(II)与二氯甲烷的络合物(Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2， 164mg，0.20mmol)、二硼酸二(频哪醇酯)(二硼酸二(频哪醇酯))(1.79 g，7.0mmol)、乙酸钾(2g，20mmol)和二甲亚砜(DMSO，100mL)混 合。将反应混合物加热至90℃，保持1小时。冷却至室温，然后用 乙酸乙酯(20mL)稀释。用盐水(10mL)洗涤，MgSO4干燥，过滤并真 空浓缩。剩余物经SiO2柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(30％)洗脱物 质，得到1.74g(80％)2-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷(二氧杂硼杂环戊烷)。

将2-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环 戊烷(222mg，0.74mmol)、NaIO4(474mg，2.2mmol)、四氢呋喃(THF， 4mL)和水(1mL)混合。搅拌2小时，加入2M HCl的乙醚溶液(0.2 mL)。再搅拌12小时，然后滤除固体物。滤液用盐水(10mL)洗涤， MgSO4干燥，然后蒸掉发溶剂。所得固体物用己烷(2×10mL)和乙 醚(10mL)洗涤。真空干燥该固体物，得到68mg题述化合物(42％)。

实施例17

1-(2-{4-[2-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯氧 基}-乙基)-哌啶

将乙酸钯(II)(4.2mg，0.019mmol)、三环己基膦(10mg，0.036 mmol)、制备1化合物(92mg，0.18mmol)、氟化铯(201mg，1.33 mmol)、3-氟-4-(甲磺酰基)苯基硼酸(68mg，0.31mmol)和乙腈(10mL) 混合。加热至90℃，保持1小时。冷却至室温，用乙酸乙酯(20mL) 稀释反应溶液，然后用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。分离各层， 有机层用盐水(10mL)洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物 经SiO2柱层析纯化，用甲醇/二氯甲烷梯度(2％-4％)洗脱，得到69mg 题述化合物(72％)：质谱(离子喷雾)：m/z＝550.4(M+H)。

实施例18

6-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘- 2-酚盐酸盐

将实施例17的产物溶于乙酸乙酯(10mL)和乙醚(5mL)中。加入 2M HCl的乙醚溶液(1mL，2.0mmol)。浓缩所得的淤浆，真空干燥。 将所得剩余物用二氯甲烷(5.0mL)稀释并用氮气保护。用外部冰浴将 溶液冷却至0℃。加入1M BBr3的二氯甲烷(0.1mL，1.1mmol)溶液， 然后搅拌1小时。加入水(1.0mL)和二氯甲烷(10mL)。分离各层，有 机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，MgSO4干燥， 过滤，真空浓缩。所得剩余物经SiO2柱层析纯化，用甲醇/二氯甲烷 梯度(0-5％)洗脱6-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)- 苯氧基]-萘-2-酚。将所得游离碱溶于乙醚(5.0mL)、乙酸乙酯(6.0mL) 和甲醇(1.0mL)，然后加入2M HCl的乙醚溶液(1mL，2.0mmol)。收 集滤纸上的沉淀物，用乙醚冲洗，然后在65℃下真空(＜2mm Hg柱) 干燥48小时，得到19mg题述化合物(26％)：质谱(离子喷雾)：m/z＝ 536.3(M+H)。

制备5

2-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊 烷

在装有回流冷凝器的250mL烧瓶中，将1-溴-4-三氟甲基硫(2.5g， 9.7mmol)溶于二氯甲烷(100mL)。加入间氯过苯甲酸(mCPBA，6.1g， 24.3mmol，68％)，然后将反应物加热回流3天。冷却反应物至室温， 有机层用1N NaOH水溶液(100mL)洗涤。将有机层分离并用硫酸钠 干燥，过滤并真空浓缩，得到2.5g 1-溴-4-三氟甲磺酰基-苯(90％)。

将1-溴-4-三氟甲磺酰基-苯(500mg，1.73mmol)、二硼酸二(频哪 醇酯)(523mg，2.07mmol)、与二氯甲烷络合的二氯化[1，1’-双(二苯基 膦基)二茂铁]合钯(II)络合物(1∶1)(42mg，0.05mmol)和乙酸钾(467 mg，5.2mmol)加入用火焰干燥过的烧瓶中。用二甲亚砜(9mL)溶解 固体反应物，然后在氮气下加热至80℃，保持4小时。将反应物冷 却至室温，用苯(50mL)稀释。有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。 有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。得到的油状物经SiO2柱层 析纯化，用乙酸乙酯/己烷(20％)洗脱，得到560mg题述化合物(96％)。

实施例19

1-(2-{4-[6-甲氧基-2-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-萘-1-基氧基]-苯氧 基}-乙基)-哌啶

在装有回流冷凝器经火焰干燥过的烧瓶中，将2-(4-三氟甲磺酰 基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(560mg，1.67 mmol)、制备1化合物(300mg，0.57mmol)和氟化铯(433mg，2.85 mmol)混合。在另一干燥烧瓶中，将乙酸钯(II)(25mg，0.11mmol)与 三环己基膦(48mg，0.17mmol)混合。在氮气下加入无水乙腈(6mL) 并超声处理10分钟。向固体反应物加入该催化剂混合物，将烧瓶置 于90℃油浴中。25分钟后，将所得黑色悬浮液冷却至室温，然后与 二氯甲烷一起经硅藻土过滤。真空浓缩滤液。所得剩余物经SiO2柱 层析纯化，用2.5％甲醇/二氯甲烷(含0.2％氨水)洗脱，得到254mg 题述化合物(76％)：质谱(离子喷雾)：m/z＝586(M+H)。

实施例20

5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-6-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-萘- 2-酚

将实施例19化合物(250mg，0.42mmol)溶于二氯甲烷(5mL)。 加入2M HCl的乙醚溶液(0.42mL，0.84mmol)，搅拌1分钟。真空除 去溶剂，然后用高真空泵抽真空10分钟。将所得泡沫状物溶于无水 二氯甲烷(5mL)，冷却至0℃，滴加入BBr3(0.20mL，2.1mmol)。25 分钟后，缓慢倾入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)中，然后用二氯甲烷(2 ×10mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩。剩余物经SiO2柱层析纯化，用甲醇(3％-5％)/二氯甲烷(含0.2％氨水)洗脱，得到196 mg题述化合物(81％)：质谱(离子喷雾)m/z＝572.3(M+H)。

实施例21

5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-6-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-萘- 2-酚盐酸盐

将实施例20化合物(196mg，0.34mmol)溶于乙酸乙酯(1mL)和 乙醚(9mL)。将2M HCl的乙醚溶液(340μl，680μmol)加至搅拌下的 溶液内。搅拌所得悬浮液10分钟。所得固体物经布氏漏斗过滤。将 该固体物在真空箱中45℃下干燥过夜，得到98mg题述化合物(47％)： 质谱(离子喷雾)m/z＝572.3(M+H-HCl)。

制备6

2-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[b]噻吩-5-基)-4，4，5，5-四甲基- [1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷

将5-溴-2，3-二氢-苯并[b]噻吩(J.Am.Chem.Soc，1973，1916- 1925，4.3g，20mmol)溶于MeOH(100mL)，加入oxone过硫酸氢钾制 剂(36.9g，60mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后过滤除去 固体物。浓缩滤液，然后经快速柱层析(硅胶，20-40％EtOAc/己烷) 纯化剩余物，得到4.24g 5-溴-2，3-二氢-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物 (86％)。

将5-溴-2，3-二氢-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物(2.0g，8.1mmol)溶于 DMSO(60mL)。加入二硼酸二(频哪醇酯)(2.26g，8.9mmol)、 PdCl2(dppf)CH2Cl2(330mg，0.41mmol)和乙酸钾(KOAc，2.38g，24.3 mmol)。向烧瓶内通入N2，然后在搅拌下将反应混合物加热至80℃。 将反应混合物连续加热3小时，然后冷却至室温。加入水(100mL)， 用EtOAc(3×100mL)萃取水层。将有机层合并并用Na2SO4干燥，过 滤，浓缩，经快速柱层析(硅胶，10％-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到 1.4g(59％)题述化合物。

实施例22

1-(2-{4-[2-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[b]噻吩-5-基)-6-甲氧 基-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙基)-哌啶

将2-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[b]噻吩-5-基)-4，4，5，5-四甲 基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(590mg，2.02mmol)和制备1化合物 (350mg，0.67mmol)溶于CH3CN(8ml)。加入乙酸钯(II)(Pd(OAc)2，15 mg，0.007mmol)、三环己基膦(28mg，0.1mmol)和CsF(910mg，6 mmol)。向烧瓶内通入N2，然后在搅拌下加热反应混合物至90℃。 将反应混合物连续加热6小时，然后冷却至室温。加入水(50mL)， 用CH2Cl2(3×25mL)萃取水层。将有机层合并并用Na2SO4干燥，过 滤，浓缩，经快速柱层析(硅胶，0-4％MeOH-NH4OH(10/1，v/v)/CH2Cl2) 纯化，得到160mg题述化合物(44％)。质谱(离子喷雾)m/z＝ 544.3(M+H)。

实施例23

6-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[b]噻吩-5-基)-5-[4-(2-哌啶-1- 基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-酚盐酸盐

将实施例22化合物(160mg，0.29mmol)溶于CH2Cl2(5mL)，然 后将溶液冷却至-78℃。加入HCl(0.2mL，2.0M，乙醚(Et2O)溶液)， 搅拌反应混合物10分钟。减压除去溶剂，然后在N2下将所得固体溶 于CH2Cl2(5mL)。将溶液冷却至0℃，加入BBr3(370mg，1.46mmol)。 将反应物搅拌1小时，然后加入水(20mL)。用CH2Cl2(3×20mL)萃取 水层。将有机层合并并用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经快速柱层析(硅 胶，2％-8％MeOH-NH4OH(10/1，v/v)/CH2Cl2)纯化，得到6-(1，1-二氧 代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[b]噻吩-5-基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧 基]-萘-2-酚。将所得游离碱溶于CH2Cl2(5mL)并冷却至-78℃。加入 HCl(0.5mL，2.0M Et2O溶液)，将溶液搅拌10分钟。减压除去溶剂， 得到固体物。在40℃下真空干燥该固体物过夜，得到42mg题述化 合物(27％)：质谱(离子喷雾)：m/z＝530.3(M+H)。

制备7

(2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[c]噻吩-5-基)-三甲基锡烷

将4-溴-1，2-双溴甲基-苯(J.Org.Chem.，1418-1421，1985；3.42g， 9.96mmol)溶于乙醇(EtOH)与THF(1196mL)的混合物(2∶1)，然后在 搅拌下将溶液加热至70℃。在10小时内，用注射泵滴加入Na2S·9H2O(2.63g，10.96mmol)的水(40mL)溶液。继续加热并搅拌10小时。冷 却至室温，减压除去有机溶剂。将水(200mL)加至所得剩余物中，然 后用EtOAc(3×200mL)萃取水层。将有机层合并并经Na2SO4干燥， 过滤，浓缩，然后经快速柱层析(硅胶，己烷)纯化，得到1.27g 5-溴- 1，3-二氢-苯并[c]噻吩(59％)。

将5-溴-1，3-二氢-苯并[c]噻吩(1.25g，5.79mmol)溶于甲醇(25 mL)，并加入过硫酸氢钾制剂(10.7g，17.4mmol)。将反应混合物在0 ℃下搅拌2小时，然后加入1M亚硫酸氢钠水溶液(100mL)。将反应 混合物搅拌10分钟，加入饱和NaHCO3溶液(200mL)。用CH2Cl2(3× 100mL)萃取水层。将有机层合并并用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然 后经快速柱层析(硅胶，0-5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到930mg 5-溴- 1，3-二氢-苯并[c]噻吩2，2-二氧化物(65％)。

将5-溴-1，3-二氢-苯并[c]噻吩(860mg，3.50mmol)和六甲基二锡 (3当量)溶于甲苯，并加入四(三苯基膦)合钯(0)(Pd(PPh3)4、0.1当量)。 向烧瓶内通入N2，然后在搅拌下将混合物加热至120℃。继续将混 合物加热5小时，然后冷却至室温。加入水(50mL)，然后用EtOAc(3 ×50mL)萃取水层。将有机层合并并经Na2SO4干燥，过滤、浓缩， 然后经快速层析(硅胶、10％-30％EtOAc/己烷)纯化，得到1.22g题 述化合物(100％)。

实施例24

1-(2-{4-[2-(2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[c]噻吩-5-基)-6-甲氧 基-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙基)-哌啶

将(2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[c]噻吩-5-基)-三甲基-锡烷 (1.19g，3.6mmol，2.7当量)和制备1化合物(630mg，1.2mmol)溶于 CH3CN。加入Pd(OAc)2(0.1当量)、三环己基膦(0.15当量)和CsF(4 当量)。向烧瓶内通入N2，然后在搅拌下将反应混合物加热至90℃。 反应混合物连续加热1小时，然后冷却至室温。加入水(100mL)，分 离，用CH2Cl2(3×100mL)萃取水层。将有机层合并并用Na2SO4干 燥，过滤，浓缩，然后经快速柱层析(硅胶，0-5％MeOH-NH4OH(10/1， v/v)/CH2Cl2)纯化，得到140mg题述化合物(22％)：质谱(离子喷雾)： m/z＝544.2(M+H)。

实施例25

6-(2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[c]噻吩-5-基)-5-[4-(2-哌啶-1- 基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-酚盐酸盐

用BBr3脱去1-(2-{4-[2-(2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[c]噻吩 -5-基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙基)-哌啶(140mg，0.26mmol) 的甲基，并用类似于实施例23所用方法使其成盐，得到130mg(94％) 题述化合物：质谱(离子喷雾)：m/z＝530.2(M+H-HCl)。

制备8

(4-甲磺酰基-3-甲氧基-苯基)-三甲基-锡烷

将6-羟基-1，3-苯并氧硫杂环戊烯(benzoxathiol)-2-酮(16.8g，0.1 mol)溶于THF(1650mL)，冷却至0℃。依次加入苯甲醇(16.2g，0.15 mol)、三苯基膦(PPh3，39.3g，0.15mol)和偶氮二甲酸二异丙酯(30.3g， 0.15mol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(1500mL)，用 EtOAc(3×1500mL)萃取水层。将有机层合并并经Na2SO4干燥，过 滤，浓缩，然后经快速柱层析(硅胶，10-25％EtOAc/己烷)纯化，得 到24.33g 6-苄氧基-苯并[1，3]氧硫杂环戊烯-2-酮(94％)。

将6-苄氧基-苯并[1，3]氧硫杂环戊烯-2-酮(24.33g，94.29mmol)溶 于二噁烷(1000mL)，在搅拌下加入KOH水溶液(94.29mL，188mmol， 2M)。向烧瓶内通入N2，然后将反应混合物加热至80℃，保持2小 时。将反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂。用盐酸(200mL，1.0M) 将pH调至＜2。用EtOAc(3×500mL)萃取水层。将有机层合并并用 Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到17.8g 5-苄氧基-2-巯基-苯酚(81.4％)。

将5-苄氧基-2-巯基-苯酚(17.8g，76.72mmol)溶于DMF (300mL)，加入K2CO3(31.8g，0.23mol)和MeI(32.7g，0.23mol)。将 反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(800mL)，用EtOAc(3×800mL) 萃取水层。将有机层合并并用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后经快 速柱层析(二氧化硅，5％-20％EtOAc/己烷)纯化，得到13.5g 4-苄氧 基-2-甲氧基-1-甲硫基-苯(68％)。

将4-苄氧基-2-甲氧基-1-甲硫基-苯(5.2g，20mmol)溶于CH2Cl2(250mL)，然后用m-CPBA(15.2g，60mmol，68％)处理。将反应混合 物在室温下搅拌6小时。加入饱和K2CO3(200mL)，然后用EtOAc(3 ×200mL)萃取水层。将有机层合并并用Na2SO4干燥，过滤，浓缩， 然后经快速柱层析(硅胶，20％-50％EtOAc/己烷)纯化，得到5.57g 4- 苄氧基-1-甲磺酰基-2-甲氧基-苯(96％)。

在N2下将4-苄氧基-1-甲磺酰基-2-甲氧基-苯(5.57g，19.09mmol) 溶于MeOH(200mL)，加入5％Pd-C(900mg)。抽空反应容器并通入 氢气(3次)。在1个大气压的氢气压力下，将反应混合物在室温下搅 拌3小时，过滤，浓缩，经快速柱层析(硅胶，30％-60％EtOAc/己烷) 纯化反应混合物，得到3.24g 4-甲磺酰基-3-甲氧基-苯酚(100％)。

将4-甲磺酰基-3-甲氧基-苯酚(3.24g，19.04mmol)，2，6-二甲基 吡啶(4.08g，38.08mmol)和DMAP(230mg，1.9mmol)溶于CH2Cl2(190mL)。将溶液冷却至-78℃，然后滴加入三氟甲磺酸酐(Tf2O，6.44g， 22.85mmol)。将反应混合物搅拌6小时。加入水(200mL)，用EtOAc(3×200mL)萃取水层。将有机层合并并用Na2SO4干燥，过滤，浓缩， 经快速柱层析(硅胶，10％-30％EtOAc/己烷)纯化，得到4.6g三氟-甲 磺酸4-甲磺酰基-3-甲氧基-苯酯(72％)。

将三氟-甲磺酸4-甲磺酰基-3-甲氧基-苯酯(3g，9mmol)溶于甲苯 (180mL)，加入六甲基二锡(14.7g，44.9mmol)和Pd(PPh3)4(1.04g，0.9 mmol)。在搅拌下，将反应混合物加热至120℃，保持4小时，然后 冷却至室温。加入水(250mL)，用EtOAc(3×250mL)萃取水层。将 有机层合并并用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经快速柱层析(硅胶， 5％-40％EtOAc/己烷)，得到1.9g题述化合物(61％)。

实施例26

1-(2-{4-[2-(4-甲磺酰基-3-甲氧基-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯 氧基}-乙基)-哌啶

向氟化铯(2.9当量)的乙腈(40mL)悬浮液中加入(4-甲磺酰基-3-甲 氧基-苯基)-三甲基锡烷(300mg，0.86mmol，1.5当量)和制备1化合物 (300mg，0.57mmol)。将乙酸钯(II)(0.2当量)与三环己基膦(0.3当量) 的乙腈(15mL)溶液混合并超声处理10分钟，随后加入以上混合物 中。将反应混合物加热至90℃，保持18小时。真空浓缩，将所得剩 余物在乙酸乙酯(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)之间分配。有 机层用饱和NH4Cl水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。用Na2SO4干 燥，过滤，真空浓缩。所得剩余物经SiO2柱层析纯化，用甲醇/二氯 甲烷洗脱，得到180mg题述化合物(56％)：质谱(离子喷雾)：m/z＝562.4 (M+H)。

实施例27

6-(3-羟基-4-甲磺酰基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]- 萘-2-酚三氟乙酸盐

按类似实施例23所用方法，用BBr3脱去1-(2-{4-[2-(4-甲磺酰基 -3-甲氧基-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙基)-哌啶(240mg， 0.43mmol)的甲基，得到220mg粗产物(95％)，为白色固体物。用制 备型HPLC(Gilson)纯化该不纯产物，得到120mg题述化合物(46％)： 质谱(离子喷雾)：m/z＝534.3(M+H-TFA)。

制备9

4-溴-2-氯-1-甲磺酰基-苯

将2-氯甲基-苯硫醇(10mL，88mmol)、碳酸钾(25g，180mmol)、 碘甲烷(11mL，177mmol)和DMF(100mL)混合。搅拌12小时。经 硅胶垫过滤悬浮液，用乙酸乙酯(500mL)洗脱。蒸发掉一半的溶剂， 剩余的溶液用10％LiCl水溶液(100mL)洗涤。用MgSO4干燥，然后 蒸发溶剂。所得剩余物经SiO2柱层析纯化，用己烷洗脱，得到13g 1- 氯-2-甲硫基-苯(93％)。

将1-甲硫基-2-氯甲基-苯(3.7g，23mmol)、铁(130mg，2.3 mmol)、溴(1.2mL，238mmol)和二氯甲烷(150mL)混合。搅拌2小时。 加入水(10mL)、饱和硫代硫酸钠水溶液(100mL)和乙酸乙酯(100 mL)。将有机层分离并用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。 所得剩余物经SiO2柱层析纯化，用己烷洗脱，得到4.8g 4-溴-2-氯-1- 甲硫基-苯(87％)。

将4-溴-2-氯-1-甲硫基-苯(4.8g，20mmol)和mCPBA(20g，80 mmol)溶于二氯甲烷(100mL)。搅拌2小时。用二氯甲烷(300mL)和 水(100mL)稀释。分离有机层，然后用饱和NaHCO3水溶液(2×100mL) 和盐水(100mL)洗涤。用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。所得固体 用乙醚(2×10mL)、二氯甲烷(10mL)洗涤，得到1.7g题述化合物 (31％)。

实施例28

1-(2-{4-[2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯氧 基}-乙基)-哌啶

将乙酸钯(II)(32mg，0.14mmol)、三环己基膦(67mg，0.24 mmol)、氟化铯(1.3g，8.6mmol)和乙腈(20mL)混合。搅拌5分钟， 然后加入制备1化合物(500mg，0.95mmol)和二硼酸二(新戊二醇酯) (bis(neopentylglycolato)diboron)(322mg，1.42mmol)。加热至90℃， 然后加入4-溴-2-氯-1-甲磺酰基-苯的乙腈溶液(2mL)。在90℃下搅拌 10分钟。冷却至室温，所得溶液用乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用饱 和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。分离各层，有机层用盐水(10mL)洗 涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。剩余物经SiO2柱层析纯化，用 甲醇/二氯甲烷(0-5％)洗脱，得到180mg题述化合物(33％)：质谱(离 子喷雾)：m/z＝566.2(M+H)。

实施例29

6-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘- 2-酚

将实施例28的产物溶于乙酸乙酯(10mL)和乙醚(5mL)。加入2M HCl的乙醚溶液(0.6mL，1.2mmol)。浓缩所得淤浆，然后真空干燥。 用二氯甲烷(5.0mL)稀释剩余物并用氮气保护。用外部冰浴将溶液冷 却至0℃。加入BBr3(0.1mL，1.1mmol)。1小时后，加入水(1.0mL) 和二氯甲烷(10mL)。分离各层，有机层用饱和NaHCO3水溶液(10 mL)、盐水(10mL)洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。所得剩余 物经SiO2柱层析纯化，用甲醇/二氯甲烷梯度(0-5％)洗脱，得到120mg 题述化合物(68％)：质谱(离子喷雾)：m/z＝552.2(M+H)。

实施例30

6-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘- 2-酚盐酸盐

将实施例29的产物溶于乙醚(5.0mL)、乙酸乙酯(6.0mL)和甲醇 (1.0mL)，然后加入2M HCl的乙醚溶液(0.6mL，1.2mmol)。收集滤 纸上的沉淀物，用乙醚冲洗，在20℃下真空(＜2mm Hg柱)干燥4小 时，得到16mg题述化合物(26％)：质谱(离子喷雾)：m/z＝ 552.3(M+H-HCl)。

制备10

4-溴-1-甲磺酰基-2-三氟甲基-苯

将2-三氟甲基-苯硫醇(10g，56mmol)、碳酸钾(25g，180mmol)、 碘甲烷(11mL，177mmol)溶于DMF(100mL)。搅拌12小时。悬浮 液经硅胶垫过滤，用乙酸乙酯(500mL)洗脱。蒸发掉一半溶剂，剩余 溶液用10％LiCl水溶液(100mL)洗涤。用MgSO4干燥，然后蒸发掉 溶剂。剩余物经SiO2柱层析纯化，用己烷洗脱，得到9.5g 1-甲硫基- 2-三氟甲基-苯(88％)。

将1-甲硫基-2-三氟甲基-苯(3.5g，18mmol)、铁(100mg，1.79 mmol)、溴(0.95mL，18mmol)、氯化铝(242mg，1.8mmol)和二氯甲 烷(50mL)混合，搅拌2小时。加入水(10mL)、饱和硫代硫酸钠水溶 液(100mL)和乙酸乙酯(100mL)。将有机层分离并用盐水洗涤，用 MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。剩余物经SiO2柱层析纯化，用己烷 洗脱，得到3.6g 4-溴-1-甲硫基-2-三氟甲基-苯(83％)。

将4-溴-1-甲硫基-2-三氟甲基-苯(3.6g，15mmol)、mCPBA(7.7g， 30mmol)和二氯甲烷(100mL)混合。搅拌2小时。用二氯甲烷(300mL) 和水(100mL)稀释。分离有机层，然后用饱和NaHCO3水溶液(2×100 mL)和盐水(100mL)洗涤。用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。所得固 体物用乙醚(2×10mL)和二氯甲烷(10mL)洗涤，得到2.06g题述化 合物(44％)。

实施例31

1-(2-{4-[2-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-丙烯 氧基]-苯氧基}-乙基)-哌啶

将乙酸钯(II)(6mg，0.029mmol)、三环己基膦(13mg， 0.047mmol)、氟化铯(258mg，1.7mmol)和乙腈(10mL)混合。搅拌5 分钟。加入制备1化合物(92mg，0.18mmol)和二硼酸二(新戊二醇 酯)(64mg，0.89mmol)，然后加热至90℃。加入4-溴-1-甲磺酰基-2- 三氟甲基-苯的乙腈溶液(1mL)，在90℃下搅拌10分钟。冷却至室温， 溶液用乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗 涤。分离各层，有机层用盐水(10mL)洗涤，MgSO4干燥，过滤，真 空浓缩。剩余物经SiO2柱层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(0-5％)洗脱， 得到62mg题述化合物(54％)：质谱(离子喷雾)：m/z＝600.3(M+H)。

实施例32

6-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧 基]-萘-2-酚盐酸盐

将实施例31的产物溶于乙酸乙酯(10mL)和乙醚(5mL)。加入2M HCl的乙醚溶液(0.1mL，0.2mmol)。浓缩所得淤浆，然后真空干燥。 用二氯甲烷(5.0mL)稀释所得剩余物并用氮气保护。用外部冰浴将溶 液冷却至0℃。加入BBr3(0.1mL，1.1mmol)，搅拌1小时。用水(1.0mL) 和二氯甲烷(10mL)稀释。分离各层，有机层用饱和NaHCO3水溶液(10 mL)、盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。所得剩 余物经SiO2柱层析纯化，用甲醇/二氯甲烷梯度(0-5％)洗脱6-(4-甲磺 酰基-3-三氟甲基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-酚。 将所得游离碱溶于乙醚(5.0mL)、乙酸乙酯(6.0mL)和甲醇(1.0mL)， 然后加入2M HCl的乙醚溶液(0.1mL，0.2mmol)。收集滤纸上的沉淀 物，用乙醚冲洗，在65℃下真空(＜2mm Hg柱)干燥48小时，得到34 mg题述化合物(53％)。

制备11

1-溴-2，3-二氯-4-甲磺酰基-苯

将4-溴-2-氯-1-甲硫基-苯(1.9g，20mmol)和mCPBA(5.0g，80 mmol)在二氯甲烷(30mL)中混合。搅拌2小时。用二氯甲烷(20mL) 和水(20mL)稀释。将有机层分离，然后用饱和NaHCO3水溶液(2×100 mL)和盐水(100mL)洗涤。用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。所得固 体物用乙醚(2×10mL)和二氯甲烷(10mL)洗涤，得到890mg题述化 合物(52％)。

实施例33

1-(2-{4-[2-(2，3-二氯-4-甲磺酰基-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯 氧基}-乙基)-哌啶

将乙酸钯(II)(32mg，0.14mmol)、三环己基膦(67mg，0.24 mmol)、氟化铯(1.3g，8.6mmol)和乙腈(20mL)混合。搅拌5分钟。 加入制备1化合物(500mg，0.95mmol)和二硼酸二(新戊二醇酯)(322 mg，1.42mmol)。加热至90℃，然后加入1-溴-2，3-二氯-4-甲磺酰基- 苯的乙腈溶液(2mL)。在90℃下搅拌10分钟。冷却至室温，所得溶 液用乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。 分离各层，有机层用盐水(10mL)洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓 缩。所得剩余物经柱层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(0-5％)洗脱，得到180 mg题述化合物(33％)：质谱(离子喷雾)：m/z＝566.2。

实施例34

6-(2，3-二氯-4-甲磺酰基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧 基]-萘-2-酚盐酸盐

将实施例33的产物溶于乙酸乙酯(10mL)和乙醚(5mL)。加入2M HCl的乙醚溶液(0.5mL，1.0mmol)。浓缩所得淤浆，然后真空干燥。 用二氯甲烷(5.0mL)稀释所得剩余物并用氮气保护。用外部冰浴将溶 液冷却至0℃。加入BBr3(0.1mL，1.1mmol)，搅拌1小时。用水(1.0mL) 猝灭，然后用二氯甲烷(10mL)稀释。分离各层，有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。 所得剩余物经SiO2柱层析纯化，用甲醇/二氯甲烷梯度(0-5％)洗脱6- (2，3-二氯-4-甲磺酰基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2- 酚。将所得游离碱溶于乙醚(5.0mL)、乙酸乙酯(6.0mL)和甲醇(1.0 mL)，然后加入2M HCl的乙醚溶液(0.5mL，1.0mmol)。收集滤纸上 的沉淀物，用乙醚冲洗，得到38mg题述化合物(30％)：质谱(离子喷 雾)：m/z＝586.2。

制备12

4-溴-1，2-双甲磺酰基-苯

将4-溴-2-氟-1-甲硫基-苯(4.8g，22mmol)和甲硫醇钠(1.6g，22 mmol)在DMF(50mL)中混合。搅拌48小时。将反应混合物倾入冰(10 g)中。分离各层，有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。所得剩余物经SiO2柱层析纯化，用乙醚/己 烷(0-5％)洗脱，得到4.82g 4-溴-1，2-二甲硫基苯(89％)。

将4-溴-1，2-二甲硫基苯(1.4g，5.5mmol)与mCPBA(8.6g，34 mmol)在二氯甲烷(100mL)中混合。搅拌2小时。加入二氯甲烷(300mL) 和水(100mL)。分离有机层，然后用饱和NaHCO3水溶液(2×100mL)、 盐水(100mL)洗涤。用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。所得固体物 用乙醚(2×10mL)和二氯甲烷(10mL)洗涤，得到800mg 4-溴-1，2-二 甲磺酰基苯(46％)。

实施例35

1-(2-{4-[2-(3，4-双甲磺酰基-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯氧 基}-乙基)-哌啶

将乙酸钯(II)(13mg，0.058mmol)、三环己基膦(27mg，0.096 mmol)、氟化铯(518mg，3.4mmol)和乙腈(20mL)混合。搅拌5分钟， 然后加入制备1化合物(200mg，0.38mmol)和二硼酸二(新戊二醇酯) (130mg，0.58mmol)。加热至90℃，加入4-溴-1，2-双甲磺酰基-苯的 乙腈溶液(2mL)，搅拌10分钟。冷却至室温，所得溶液用乙酸乙酯 (20mL)稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。分离各层， 有机层用盐水(10mL)洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。所得剩 余物经层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(0-5％)洗脱，得到130mg题述化 合物(56％)。

实施例36

6-(3，4-双甲磺酰基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘- 2-酚盐酸盐

将实施例35的产物溶于乙酸乙酯(10mL)和乙醚(5mL)。加入2M HCl的乙醚溶液(0.1mL ，0.2mmol)。浓缩所得淤浆，然后真空干燥。 用二氯甲烷(5.0mL)稀释所得剩余物并用氮气保护。用外部冰浴将溶 液冷却至0℃。加入BBr3(0.1mL，1.1mmol)，搅拌1小时。用水(1.0mL) 猝灭，然后用二氯甲烷(10mL)稀释。分离各层，有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。 所得剩余物经柱层析纯化，用甲醇/二氯甲烷梯度(0-5％)洗脱6-(3，4- 双甲磺酰基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-酚。将所 得游离碱溶于乙醚(5.0mL)、乙酸乙酯(6.0mL)和甲醇(1.0mL)，加入 2M HCl的乙醚溶液(0.1mL，0.2mmol)。收集滤纸上的沉淀物，用乙 醚冲洗，然后在65℃下真空(＜2mm Hg柱)干燥48小时，得到61mg 题述化合物(45％)：质谱(离子喷雾)：m/z：594.9(M+H-HCl)。

制备13

1-溴-4-(2，2，2-三氟-乙磺酰基)-苯

在氮气下将4-溴-苯硫醇(1.0g，5.3mmol)溶于无水二甲基甲酰胺 (50mL)，然后冷却至0℃。分批加入无水氢化钠(152mg，6.4mmol)。 当剧烈气体放出停止后，加入甲苯-4-磺酸2，2，2-三氟-乙酯(2.0g，8.0 mmol)，在室温下搅拌反应物过夜。缓慢将反应物倾入水(400mL)中， 然后用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。合并的有机层用水(100mL)和盐 水(100mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。剩余物经 SiO2柱层析纯化，用己烷洗脱，得到640mg 1-溴-4-(2，2，2-三氟-乙硫 基)-苯(45％)。

将1-溴-4-(2，2，2-三氟-乙硫基)-苯(640mg，2.4mmol)溶于二氯甲 烷(25mL)，冷却至0℃。分批加入mCPBA(1.8g，7.1mmol，68％)， 将反应物在室温下搅拌2小时。过滤掉白色沉淀物，滤液用1N NaOH水溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到700mg 题述化合物(98％)。

实施例37

1-[2-(4-{6-甲氧基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙磺酰基)-苯基]-萘-1-基氧 基}-苯氧基)-乙基]-哌啶

向经火焰干燥过的烧瓶内加入乙酸钯(II)(6.4mg，0.029mmol)、 三环己基膦(13.3mg，0.048mmol)和氟化铯(260mg，1.71mmol)。在 氮气下加入无水乙腈(2mL)并搅拌。加入制备1化合物(100mg，0.19 mmol)，随后加入二硼酸二(新戊二醇酯)(64mg，0.29mmol)。将反应 瓶置于80℃油浴。一旦反应物变黑(～3-5分钟)，立即加入1-溴-4-(2，2，2- 三氟-乙磺酰基)-苯(116mg，0.38mmol)并继续加热。45分钟后，将 反应物冷却至室温，然后经硅藻土过滤。真空浓缩滤液，剩余物经SiO2柱层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(0-3％)洗脱，得到26mg题述化合物 (23％)：LRMS(ESI，阳离子)m/z＝600.5(M+H)。

实施例38

5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-6-[4-(2，2，2-三氟-乙磺酰基)-苯 基]-萘-2-酚

将实施例37化合物(26mg，0.043mmol)溶于二氯甲烷(1mL)， 加入2M HCl的乙醚溶液(43μL，0.086mmol)。真空除去溶剂，然后 用高真空泵抽真空10分钟。将所得泡沫状物溶于无水二氯甲烷(1 mL)，冷却至0℃。滴加入BBr3(20μL，0.22mmol)，在0℃下搅拌1 小时。将反应物倾入冷的饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)，然后用二氯甲 烷(2×5mL)萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。 所得油状物经SiO2柱层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(0-8％)洗脱，得到 16mg题述化合物(64％)：质谱(离子喷雾)m/z＝586.4(M+H)。

实施例39

5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-6-[4-(2，2，2-三氟-乙磺酰基)-苯 基]-萘-2-酚盐酸盐

将实施例38化合物(30mg，0.051mmol)溶于无水二氯甲烷(1 mL)，加入2M HCl的乙醚溶液(0.10mL，0.20mmol)。在室温下搅拌 1分钟。向液体内吹氮气除去溶剂。所得剩余物经高真空泵抽真空1 小时。在真空烘箱中将所得产物于45℃下干燥过夜，得到30mg题 述化合物(97％)：质谱(离子喷雾)m/z＝586.3(M+H-HCl)。

制备14

2-(4-异丙硫基-苯基)-硼酸

将4-溴-苯硫醇(1.0g，5.3mmol)溶于无水二甲基甲酰胺(50 mL)，在氮气下冷却至0℃。分批加入无水氢化钠(153mg，6.4mmol)。 当剧烈气体放出停止后，加入2-溴-丙烷(0.60mL，6.4mmol)，将反 应物在室温下搅拌过夜。缓慢将反应物倾入水(300mL)中，然后用乙 酸乙酯(2×150mL)萃取。合并的有机层用水(100mL)和盐水(100mL) 洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。剩余物经SiO2柱层 析纯化，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.1g 1-溴-4-异丙硫基-苯 (92％)。

将1-溴-4-异丙硫基-苯(2.5g，10.8mmol)溶于无水四氢呋喃(100 mL)，然后将溶液冷却至-78℃。滴加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(5.2 mL，12.9mmol)，将反应物升温至-40℃，然后搅拌30分钟。将反应 物冷却至-78℃，加入硼酸三异丙酯(7.4mL，32.4mmol)，将反应物缓 慢升温至室温。加入10％氢氧化钾水溶液(96mL，172mmol)，搅拌过 夜。将反应物缓慢倾入浓HCl和冰的混合物中。二氯甲烷萃取水溶 液，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到1.9g题述化合物(90％)。

实施例40

1-(2-{4-[2-(4-异丙硫基-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙 基)-哌啶

在装有回流冷凝器并通入氮气的经火焰干燥过的烧瓶中，将2-(4- 异丙硫基-苯基)-硼酸(223mg，1.14mmol)、制备1化合物(300mg，0.57 mmol)和氟化铯(433mg，2.85mmol)混合。在另一干燥的烧瓶中，将 乙酸钯(II)(13mg，0.06mmol)与三环己基膦(24mg，0.09mmol)混合。 在氮气下加入无水乙腈(5mL)并超声处理10分钟。向前述固体混合 物中加入该催化剂淤浆，然后将烧瓶置于90℃油浴中。20分钟后， 将黑色悬浮液冷却至室温，然后经硅藻土过滤，用二氯甲烷冲洗。 真空下浓缩滤液。剩余物经SiO2柱层析纯化，用含0.2％氨水的3％ 甲醇/二氯甲烷洗脱，得到300mg题述化合物(95％)：质谱(离子喷雾) m/z＝528.3(M+H)。

实施例41

6-(4-异丙硫基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-酚

将实施例43化合物(300mg，0.57mmol)溶于二氯甲烷(3mL)。 加入2M HCl的乙醚溶液(0.51mL，1.14mmol)，然后搅拌1分钟。 真空除去溶剂，用高真空泵抽真空20分钟。将所得泡沫状物溶于无 水二氯甲烷(6mL)，然后冷却至0℃。滴加入BBr3(0.21mL，2.3 mmol)。搅拌45分钟，加入甲醇(1mL)猝灭。将反应混合物缓慢倾 入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，然后用二氯甲烷(2×10mL)萃取。 合并的有机层经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。所得剩余物经SiO2柱 层析纯化，用5％甲醇/二氯甲烷(含0.2％氨水)洗脱，得到236mg题 述化合物(81％)：质谱(离子喷雾)m/z＝514.3(M+H)。

实施例42

5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-6-[4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]- 萘-2-酚

将实施例41化合物(236mg，0.46mmol)溶于冰醋酸(5mL)，然 后加入过硼酸钠(92mg，0.92mmol)。搅拌反应物过夜，将混合物倾 入饱和亚硫酸氢钠水溶液(20mL)。用二氯甲烷(2×20mL)萃取，合 并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤。有机层经硫酸钠干 燥，过滤，真空浓缩。剩余物经SiO2柱层析纯化，用4％甲醇/二氯 甲烷(含0.2％氨水)洗脱，得到197mg题述化合物(79％)：质谱(离子 喷雾)m/z＝546.3(M+H)。

实施例43

5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-6-[4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]- 萘-2-酚盐酸盐

将实施例42化合物(123mg，0.36mmol)溶于无水二氯甲烷(0.5 mL)。用乙醚(4mL)稀释溶液，加入2M HCl的乙醚溶液(0.36mL， 0.72mmol)。在室温下搅拌10分钟。经滤纸过滤所得白色沉淀物， 在真空烘箱中50℃下，将固体物干燥过夜，得到102mg题述化合物 (78％)：质谱(离子喷雾)m/z＝546.3(M+H-HCl)。

制备15

2-甲基-4-甲硫基苯基硼酸

向-30℃的乙醚(50mL)中加入1M 3-甲基-苯基溴化镁的THF溶 液(25mL，25mmol)。在3分钟内，向反应物中加入二甲基二硫(1.8mL， 20mmol)，将反应物升温至室温。用H2O(75mL)和乙醚(50mL)稀 释反应物。分离，用乙醚(25mL)萃取所得的混浊水层。将有机层合 并，用H2O(25mL)洗涤。有机层用Na2SO4(30g)干燥，经Celite 501(10 g)过滤，真空浓缩，得到3.0g粗物质。与另外一批6.0g粗题述化合 物合并。全部9.0g粗产物经SiO2柱层析纯化，用己烷洗脱，得到7.2 g(70％)1-甲基-3-甲硫基-苯。

将铁(25mg，0.45mmol)在二氯甲烷(DCM，2mL)中与1-甲基-3- 甲硫基-苯(204mg，1.47mmol)混合。将所得淤浆冷却至3℃，在5分 钟内加入Br2(74μL，1.44mmol)。在3℃下搅拌10分钟，然后撤去外 部冷浴。在室温下搅拌4小时，然后用10％Na2S2O3水溶液猝灭。用 二氯甲烷(10mL)稀释反应物，然后分离。有机层用盐水洗涤，浓缩， 剩余物经层析纯化，用二氯甲烷/己烷(0-5％)洗脱，得到125mg 1-溴- 2-甲基-4-甲硫基-苯(53％)。

向乙醚(60mL)中加入1-溴-2-甲基-4-甲硫基-苯(608mg，2.80 mmol)，然后在氮气保护下冷却至-78℃。在15分钟内，加入t-BuLi(3.4 mL，5.78mmol)，搅拌2分钟，再在2分钟内加入硼酸三甲酯((MeO)3B， 340μL，2.99mmol)，在-78℃下搅拌15分钟，然后使反应物升温至室 温。用饱和NH4Cl水溶液(7mL)猝灭反应，搅拌15分钟，加入1M HCl水溶液(6mL)，再搅拌2分钟，然后分离。经Na2SO4干燥，过滤(干 燥剂用乙酸乙酯(3×20mL)洗涤)，浓缩。所得粗产物经SiO2柱层析 纯化，用20％乙酸乙酯/己烷-5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到267mg题 述化合物(52％)。

实施例44

1-(2-{4-[6-甲氧基-2-(2-甲基-4-甲硫基-苯基)-萘-1-基氧基]-苯氧 基}-乙基)-哌啶盐酸盐

将制备1化合物(300mg，0.57mmol)、2-甲基-4-甲硫基苯基硼酸 (267mg，1.47mmol)及氟化铯(672mg，4.42mmol)加至装有回流冷凝 器、火焰干燥过的烧瓶内的乙腈(3.0mL)中。在另一干燥的烧瓶中， 使乙酸钯(II)(14.5mg，0.06mmol)与三环己基膦(27.5mg，0.10mmol) 混合。在氮气下加入无水乙腈(2.5mL)并超声处理10分钟。向反应 物淤浆中加入该催化剂悬浮液，然后将烧瓶置于90℃油浴。40分钟 后，将所得的黑色悬浮液冷却至室温，过滤，所得固体物用乙腈(3×10 mL)洗涤。真空浓缩滤液。将所得剩余物在乙酸乙酯(25mL)和5％碳 酸钠水溶液(10mL)之间分配。分离各层，有机层用饱和NH4Cl(10mL) 水溶液、盐水(10mL)洗涤。真空浓缩有机层，所得剩余物经SiO2柱 层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(0-2.5％)洗脱，得到331mg 1-(2-{4-[6-甲 氧基-2-(2-甲基-4-甲硫基-苯基)-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙基)-哌啶 (94％)。将所得游离碱物质溶于乙酸乙酯(10mL)，加入2M HCl的乙 醚溶液(350μL)，真空浓缩，得到题述化合物：质谱(离子喷雾)m/z＝ 514.3(M+H)。

实施例45

6-(2-甲基-4-甲硫基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘- 2-酚

将1-(2-{4-[6-甲氧基-2-(2-甲基-4-甲硫基-苯基)-萘-1-基氧基]-苯 氧基}-乙基)-哌啶盐酸盐(331mg，0.603mmol)溶于二氯甲烷(15mL)， 然后冷却至5℃。在5分钟内，向所得浅色悬浮液中加入BBr3(285μL， 3.02mmol)。1小时后，用饱和NaHCO3水溶液(15mL)猝灭反应。分 离各层，用二氯甲烷(2×10mL)萃取水层。将所得溶液倾入SiO2塞子 (20g)上，然后用甲醇/二氯甲烷(5-15％)洗脱。真空浓缩流份。得到301 mg题述化合物(100％)：质谱(离子喷雾)m/z＝500.3(M+H)。

实施例46

6-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]- 萘-2-酚三氟乙酸盐

将实施例45化合物(301mg，0.060mmol)溶于冰醋酸(5mL)，然 后加入NaBO3·H2O(120mg，1.20mmol)。14小时后，浓缩反应物，然 后将浓缩物在10％NaHSO3水溶液(30mL)、MeOH(3mL)和二氯甲烷 (50mL)之间分配。分离各层，水层用二氯甲烷(10mL)萃取。将有机 层合并并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)、H2O(10mL)洗涤。用Na2SO4干燥、过滤、真空浓缩。剩余物经SiO2柱层析纯化，用甲醇/二氯甲 烷(0-10％)洗脱，得到不纯产物。用制备型HPLC纯化该粗产物，得 到97mg题述化合物(23％)：质谱(离子喷雾)m/z＝532.3(M+H-TFA)。

实施例47

1-(2-{4-[6-甲氧基-2-(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-萘-1-基氧基]-苯氧 基}-乙基)-哌啶

将乙酸钯(II)(21mg，0.094mmol)、三环己基膦(53mg，0.19 mmol)、制备1化合物(500mg，0.95mmol)、氟化铯(1.00g，6.62 mmol)、3-甲基-4-(甲硫基)苯基硼酸(美国专利第6,307,047号；520mg， 2.86mmol)和乙腈(40mL)混合。加热至90℃，保持1小时。冷却至 室温，用乙酸乙酯(20mL)稀释反应溶液，然后用饱和NaHCO3水溶 液(10mL)洗涤。分离各层，有机层用盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。剩余物经SiO2柱层析纯化，用甲醇/二氯甲 烷(2％-4％)洗脱，得到371mg题述化合物(75％)：质谱(离子喷雾)： m/z＝514.3(M+H)。

实施例48

6-(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘- 2-酚

将实施例47的产物溶于乙酸乙酯(10mL)和乙醚(5mL)。加入2M HCl的乙醚溶液(5mL，10.0mmol)。浓缩所得淤浆，然后真空干燥。 用二氯甲烷(5.0mL)稀释剩余物并用氮气保护。用外部冰浴将溶液冷 却至0℃，然后加入BBr3(0.3mL，3.2mmol)。1小时后，加入水(1.0mL) 和乙酸乙酯(10mL)。分离各层，有机层用饱和NaHCO3水溶液(10 mL)、盐水(10mL)洗涤。用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。剩余物 经SiO2柱层析纯化，用甲醇/二氯甲烷梯度(0-0.5％)洗脱物质，得到330 mg题述化合物(92％)：质谱(离子喷雾)：m/z＝500.3(M+H)。

实施例49

6-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]- 萘-2-酚盐酸盐

将实施例48化合物在乙酸(4mL)中与过硼酸钠(162mg，1.62 mmol)混合。2天后，加入二氯甲烷(20mL)和水(5mL)。分离各层， 有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。所得剩余物经SiO2柱层析纯化，用甲醇/二 氯甲烷梯度(0-5％)洗脱6-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基- 乙氧基)-苯氧基]-萘-2-酚。将游离碱溶于乙醚(5.0mL)、乙酸乙酯(6.0 mL)及甲醇(1.0mL)，然后加入2M HCl的乙醚溶液(1mL，2.0mmol) 中。收集滤纸上的固体物，用乙醚冲洗，然后在65℃下真空(＜2mm Hg 柱)干燥48小时，得到40mg题述化合物(11％)：质谱(离子喷雾)：m/z ＝537.0(M+H-HCl)。

制备16

2-苯并[b]噻吩-5-基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷

将5-溴-苯并[b]噻吩(J.Mater.Chem.，10：2069-2081，2000；49g， 7.0mmol)溶于DMSO(40mL)。加入二硼酸二(频哪醇酯)(7mmol)、 PdCl2(dppf)·CH2Cl2(0.33mmol)及KOAc(20mmol)。向烧瓶内通入 N2，然后在搅拌下将反应混合物加热至80℃。反应混合物继续加热 3小时，然后冷却至室温。加入水(66mL)，用EtOAc(3×66mL)萃 取水层。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经快速柱层 析(硅胶，0-5％Et2O/戊烷)纯化，得到1.56g题述化合物(86％)。

实施例50

1-{2-[4-(2-苯并[b]噻吩-5-基-6-甲氧基-萘-1-基氧基)-苯氧基]-乙 基}-哌啶

将2-苯并[b]噻吩-5-基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷 (400mg，1.54mmol)和制备1化合物(270g，0.51mmol)溶于CH3CN(24mL)。加入Pd(OAc)2(0.05mmol)、三环己基膦(0.075mmol)及CsF(4.5mmol)。向烧瓶内通入N2、然后在搅拌下将反应混合物加热至90 ℃。将反应混合物继续加热6小时，然后冷却至室温。加入水(50mL)， 然后用CH2Cl2(3×25mL)萃取水层。将有机层合并并用Na2SO4干燥， 过滤，浓缩，经快速柱层析(硅胶，0-4％MeOH-NH4OH(10/1， v/v)/CH2Cl2)纯化，得到240mg题述化合物(93％)：

                1H NMR(CDCl3)δ7.99(d，J＝1.2Hz，1H)，7.88(d，J＝9.2 Hz，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)， 7.41(d，J＝5.6Hz，1H)，7.31(d，J＝5.6Hz，1H)，7.21(d，J＝2.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝ 9.2，2.8Hz，1H)，6.73(d，J＝5.6Hz，1H)，6.60-6.63(m，4H)，4.04(t，J＝5.0Hz，2H)， 3.94(s，3H)，2.93(t，J＝5.0Hz，2H)，2.67-2.79(m，4H)，1.66-1.75(m，4H)，1.44-1.55(m， 2H)。

实施例51

6-苯并[b]噻吩-5-基-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-酚三 氟乙酸盐

将实施例50化合物(240mg，0.48mmol)溶于二甲基甲酰胺(DMF， 7mL)，加入乙硫醇钠(EtSNa，100mg，1.19mmol)。向烧瓶内通入N2， 然后将反应混合物加热至150℃。反应混合物连续加热0.5小时，然 后冷却至室温。加入水(15mL)，然后用CH2Cl2(3×15mL)萃取水层。 将有机层合并并经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经快速柱层析(硅胶， 0-8％MeOH-NH4OH(10/1，v/v)/CH2Cl2)纯化，得到140mg 6-苯并[b] 噻吩-5-基-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-酚粗品。用制备型 HPLC(Gilson)纯化该不纯产物，得到95mg题述化合物(55％)：质谱 (离子喷雾)：m/z＝496.3(M+H-TFA)。

实施例52

乙酸6-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[b]噻吩-5-基)-5-[4-(2-哌啶-1-基- 乙氧基)-苯氧基]-萘-2-基酯

将6-苯并[b]噻吩-5-基-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2- 酚(560mg，1.13mmol)溶于CH2Cl2(20mL)，将溶液冷却至0℃。加 入DMAP(28mmol)、三乙胺(Et3N，8mmol)和乙酸酐(Ac2O，1.9 mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时，然后加入水(40mL)。用 CH2Cl2(3×40mL)萃取水层。将有机层合并并用Na2SO4干燥，过滤， 浓缩，然后经快速柱层析(硅胶，0-5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到360mg 乙酰化产物(59％)：质谱(离子喷雾)：m/z＝538.3(M+H)。将乙酰化产 物(110mg，0.2mmol)溶于乙酸(AcOH，1.1mL)，然后加入H2O2(110 mg，1.0mmol，30％重量)。将反应混合物加热至90℃，保持1小时， 然后冷却至室温。加入1M酸式亚硫酸盐水溶液(1mL)，将反应混合 物搅拌10分钟。加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)，用CH2Cl2(3×20mL) 萃取水层。将有机层合并并用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后经快 速柱层析(硅胶，0-5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到51mg题述化合物 (44％)：质谱(离子喷雾)：m/z＝570.3(M+H)。

实施例53

6-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[b]噻吩-5-基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧 基)-苯氧基]-萘-2-酚三氟乙酸盐

将实施例52化合物(51mg，0.089mmol)溶于MeOH(2mL)。加 入NaHCO3(0.10mmol)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。过滤 除去固体物。浓缩滤液，然后经快速柱层析(硅胶，2％-10％ MeOH-NH4OH(10/1，v/v)/CH2Cl2)纯化。将合并的物料在40℃下真空干燥过 夜，得到67mg脱保护的产物(85％)。将该脱保护的产物(67mg，0.13 mmol)溶于CH2Cl2(10mL)并冷却至-78℃。加入CF3CO2H(0.13mL， 1.0M CH2Cl2溶液)，然后减压除去溶剂，得到固体物。将该固体物 于室温下真空干燥过夜，得到82mg题述化合物(100％)：质谱(离子 喷雾)：m/z＝528.3(M+H-TFA)。

制备17

6-(3，5-二氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-酚

将制备1化合物(440mg，0.84mmol)、3，5-二氟-苯基硼酸(400mg， 2.50mmol)、乙酸钯(II)(19mg，0.083mmol)、三环己基膦(35mg，0.125 mmol)、氟化铯(1.14g，7.52mmol)、乙腈(10mL)混合，加热至90℃。 10分钟后，冷却至环境温度，用二氯甲烷稀释，加至10g SCX柱上， 用二氯甲烷、甲醇、水、甲醇洗涤，用氨溶液洗脱(2N NH3的甲醇溶 液，80mL)，然后真空除去溶剂。溶于二氯甲烷，经硅胶层析纯化， 用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱，加入1M氯化氢的乙醚溶液(0.8mL)， 得到410mg 1-(2-{4-[2-(3，5-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯氧 基}-乙基)-哌啶盐酸盐(93％)。

将1-(2-{4-[2-(3，5-二氟-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙 基)-哌啶盐酸盐(410mg，0.76mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，在冰浴中 冷却。加入三溴化硼(0.22mL，2.28mmol)，搅拌2.5小时。加入甲醇 (5mL)，升温至环境温度，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液 洗涤，经固体硫酸镁干燥，过滤，真空下除去溶剂。剩余物经硅胶 层析纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱，得到350mg题述化合物 (96％)。

实施例54

6-(3，5-二乙硫基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2- 酚

将6-(3，5-二氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-酚 (300mg，0.63mmol)、乙硫醇钠(530mg，6.33mmol)及1-甲基-2-吡咯 烷酮(pyrrolidinone)(10mL)混合，加热至130℃，保持4.5小时。冷 却至环境温度，用二氯甲烷稀释，用盐水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤。 将有机相加至10g SCX柱上，用二氯甲烷、甲醇洗涤，用氨溶液(2N NH3的甲醇溶液，80mL)洗脱，真空除去溶剂。溶于二氯甲烷，经硅 胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱，得到260mg题述化合物 (74％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝560(M+H)。

实施例55

6-(3，5-二乙磺酰基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘- 2-酚

将实施例54化合物(160mg，0.29mmol)溶于冰醋酸(5mL)。在10 分钟内滴加入77％mCPBA(300mg，1.31mmol理论量)的乙酸溶液， 在环境温度下搅拌1小时。减压除去溶剂。用二氯甲烷和饱和碳酸 氢钠溶液分配，用固体硫酸镁干燥，过滤，经硅胶层析纯化，用二 氯甲烷/甲醇混合物洗脱，得到130mg题述化合物(72％)。质谱(离子 喷雾)：m/z＝624(M+H)。

实施例56

6-(3，5-二乙磺酰基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘- 2-酚盐酸盐

将实施例55化合物溶于二氯甲烷，加入1N HCl的Et2O溶液 (0.180mL)。蒸发至干，得到题述化合物。

制备18

{4-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯基}-氨基甲酸 叔丁酯

将6-甲氧基四氢萘酮(9.6g，54mmol)、4-溴茴香硫醚(25mL，123 mmol)、叔丁醇钠(20.9g，217mmol)、乙酸钯(II)(610mg，2.72 mmol)、外消旋的2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(1.8g，2.72mmol)及 甲苯(150mL)溶液加热回流18小时，然后冷却至环境温度，减压蒸 发至干。将剩余物溶于二氯甲烷，然后用盐酸水溶液(1N)洗涤，经硅 藻土过滤，经硅胶层析纯化两次，用己烷/乙酸乙酯混合物洗脱，得 到2.41g 6-甲氧基-2-(4-甲硫基-苯基)-萘-1-酚(15％)。

将6-甲氧基-2-(4-甲硫基-苯基)-萘-1-酚(1.98g，6.68mmol)、4-氟 -硝基苯(0.78mL ，7.34mmol)、P4-叔丁基磷腈碱(6.7mL、1M己烷溶 液，6.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液在环境温度下搅拌4 小时。反应物用二氯甲烷稀释，用1N盐酸水溶液、水洗涤，用固 体硫酸镁干燥，经硅胶层析纯化，用己烷/乙酸乙酯混合物洗脱，得 到2.18g 6-甲氧基-2-(4-甲硫基-苯基)-1-(4-硝基-苯氧基)-萘(78％)。

向6-甲氧基-2-(4-甲硫基-苯基)-1-(4-硝基-苯氧基)-萘(270mg， 0.66mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入77％mCPBA(340mg，2.00 mmol)。将反应物搅拌30分钟，用饱和碳酸钠溶液洗涤，用固体硫 酸镁干燥，经1英寸硅胶垫过滤，得到290mg 2-(4-甲磺酰基-苯基)- 6-甲氧基-1-(4-硝基-苯氧基)-萘(98％)。

将2-(4-甲磺酰基-苯基)-6-甲氧基-1-(4-硝基-苯氧基)-萘(1.67g，3.7 mmol)、甲酸铵(4.7g，74mmol)、湿20％氢氧化钯/碳(420mg，25wt％) 及无水乙醇(80mL)的溶液加热回流1小时，然后冷却至环境温度， 过滤，减压蒸发至干。将剩余物用二氯甲烷/水分配。有机层用固体 硫酸镁干燥，然后经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱， 得到1.15g 4-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯胺 (75％)。

将4-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯胺(170mg， 0.41mmol)及二碳酸二叔丁酯(140mg，0.66mmol)的四氢呋喃(10mL) 溶液加热回流4小时，冷却至环境温度，然后减压蒸发至干。剩余 物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物洗脱，得到210mg {4-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁 酯(97％)。

实施例57

{4-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯基}-(2-哌啶-1- 基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯

将{4-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯基}-氨基甲 酸叔丁酯(200mg，0.38mmol)、2-氯乙基-1-哌啶盐酸盐(100mg，0.57 mmol)和60％氢化钠(38mg，0.94mmol)的N，N-二甲基甲酰胺的溶液加 热至60℃，搅拌18小时。加入叔丁醇钾(760mg，0.67mmol)和2-氯 乙基-1-哌啶盐酸盐(46mg，0.25mmol)，再搅拌2小时，然后冷却至 环境温度。反应物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸 镁干燥，经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱，得到120mg 题述化合物(50％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝631.3(M+H)。

实施例58

6-(4-甲磺酰基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-苯氧基]-萘-2-酚 二盐酸盐

向实施例57化合物(110mg，0.17mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液 中加入4M HCl/二噁烷(3mL，12mmol)，将反应物搅拌40分钟，然 后减压蒸发至干。将剩余物溶于二氯甲烷(4mL)，加入三溴化硼(0.068 mL，0.72mmol)。将反应物搅拌3.5小时，然后加入饱和碳酸氢钠水 溶液(5mL)，分离各相。有机层用固体硫酸镁干燥，经硅胶层析纯化， 用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱。将含产物的流份蒸发至干，再溶于5％ 甲醇/二氯甲烷(3mL)中。加入1M氯化氢的乙醚溶液(0.28mL)，然 后减压蒸发溶液，得到82mg题述化合物(77％)。质谱(离子喷雾)： m/z＝517.5(M+H)。

实施例59

5-[4-(2-吖庚因-1-基-乙氨基)-苯氧基]-6-(4-甲磺酰基-苯基)-萘-2- 酚二盐酸盐

用制备18和实施例58的类似方法，将4-[2-(4-甲磺酰基-苯基)- 6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.39mmol)和 2-(六亚甲基亚氨基)-乙基氯盐酸盐(140mg，0.70mmol)转化为77mg 题述化合物(37％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝531(M+H)。

制备19

4-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯酚

向6-甲氧基-2-(4-甲硫基-苯基)-萘-1-酚(3.0g，10.1mmol)和60％ 氢化钠(400mg，10.1mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(30mL)的溶液中加 入4-氟-苯甲醛(2.20mL，20.3mmol)。将反应物加热至170℃，保持70 分钟，然后冷却至环境温度。反应物用乙酸乙酯(200mL)稀释，然后 用5％氯化锂水溶液(500mL)、盐水、1N盐酸水溶液洗涤两次，经固 体硫酸镁干燥，经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/己烷混合物洗脱，得 到1.29g 4-[6-甲氧基-2-(4-甲硫基-苯基)-萘-1-氧基]-苯甲醛(32％)。

将4-[6-甲氧基-2-(4-甲硫基-苯基)-萘-1-基氧基]-苯甲醛(970mg， 2.49mmol)、过硼酸钠一水合物(2.5mmol)和冰醋酸(16mL)混和。在 环境温度下搅拌4小时，然后减压蒸发至干。用二氯甲烷/50％饱和 碳酸氢钠水溶液分配。有机层用盐水洗涤，固体硫酸镁干燥，过滤， 经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱，得到280mg题述化 合物(27％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝419(M-1)。

实施例60

1-(2-{4-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙 基)-吖庚因盐酸盐

将4-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-6-甲氧基-萘-1-氧基]-苯酚(160mg，0.39 mmol)、2-(六亚甲基亚氨基)-乙基氯盐酸盐(140mg，0.69mmol)、60％ 氢化钠(47mg，1.18mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的溶液在环境 温度下搅拌18小时，然后减压蒸发。将剩余物溶于二氯甲烷，用水 洗涤，用固体硫酸镁干燥，经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇混合 物洗脱。合并含产物的流份，加入1N氯化氢的乙醚溶液(0.30mL)。 减压浓缩溶液，得到160mg题述化合物(69％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝ 546(M+H)。

实施例61

5-[4-(2-吖庚因-1-基-乙氧基)-苯氧基]-6-(4-甲磺酰基-苯基)-萘-2- 酚盐酸盐

用制备15的类似方法，将实施例60化合物(160mg，0.27mmol) 转化为5-[4-(2-吖庚因-1-基-乙氧基)-苯氧基]-6-(4-甲磺酰基-苯基)-萘- 2-酚(85％)。将所得游离碱溶于二氯甲烷，加入1N HCl的Et2O溶液 (0.250mL)，然后浓缩，得到140mg题述化合物。质谱(离子喷雾)： m/z＝532(M+H)。

制备20

N-叔丁基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯磺 酰胺

将叔丁胺(4.32mL，41.1mmol)、三乙胺(8.15mL，58.7mmol)及二 氯甲烷(75mL)加至三颈圆底烧瓶内。在搅拌下，将该溶液冷却至0 ℃，然后加入4-溴苯磺酰氯(10.0g，39.1mmol)的二氯甲烷溶液(50 mL)。再加入二氯甲烷(25mL)，将反应物搅拌过夜，将其升温至环 境温度。真空蒸发反应物。将所得白色固体物悬浮在乙酸乙酯中， 然后过滤。真空浓缩滤液，经快速层析(硅胶；50％-80％梯度CH2Cl2/ 己烷)纯化所得剩余物，得到9.85g 4-溴-N-叔丁基-苯磺酰胺(86％)。

将4-溴-N-叔丁基-苯磺酰胺(2.00g，6.84mmol)、二硼酸二(频哪 醇酯)(2.09g，8.21mmol)、PdCl2(dppf)2CH2Cl2(175mg，0.24mmol)、 乙酸钾(2.02g，20.5mmol)及无水二甲亚砜(25mL)加入圆底烧瓶。将 反应瓶置于油浴中，在90℃下搅拌7.5小时。将所得紫色反应物冷 却至环境温度，用足量的水猝灭，用二氯甲烷萃取所得含水混合物。 合并的萃取液用水、盐水洗涤；然后干燥(硫酸钠)，真空蒸发。经快 速柱层析(硅胶；0％-5％梯度的EtOAc/CH2Cl2)纯化所得黑色固体物， 得到2.00g题述化合物(86％)。

实施例62

N-叔丁基-4-{6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2- 基}-苯磺酰胺

将制备1化合物(335mg，0.64mmol)、N-叔丁基-4-(4，4，5，5-四甲 基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酰胺(650mg，1.92mmol)和乙 腈(6mL)加至盛有氟化铯(875mg，5.79mmol)和乙腈(6mL)的圆底烧 瓶中。向该混合物中加入经超声处理过的乙酸钯(II)(14mg，0.064 mmol)和三环己基膦(27mg，0.096mmol)的乙腈(2mL)悬浮液。再加入 乙腈(2mL)，然后将反应瓶置于90℃油浴中。将反应物在90℃下搅 拌20分钟。将反应物冷却至环境温度，然后经硅藻土垫过滤(用足量 热乙酸乙酯冲洗)。滤液用50％碳酸钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、 水及盐水洗涤；然后干燥(硫酸钠)，真空蒸发滤液。所得固体物经25M 二氧化硅柱层析(2％-4％梯度MeOH/CH2Cl2)纯化，得到315mg题述 化合物(84％)。MS(IS+)m/e 589(M+1)。

实施例63

N-叔丁基-4-{6-羟基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2- 基}-苯磺酰胺盐酸盐

将实施例62的产物(30mg，0.051mmol)、乙硫醇钠(43mg，0.51 mmol)和二甲基甲酰胺(2mL)在室温下加入圆底烧瓶。将反应瓶置于 90℃油浴中，搅拌3小时，然后冷却至环境温度。用盐水猝灭室温 反应，用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液、水、 盐水洗涤；然后干燥(硫酸钠)，真空浓缩。所得粗物质经色谱层析 (Chromatotron)(硅胶；6％-10％梯度MeOH/CH2Cl2)纯化。将纯化的固 体物溶于甲醇(4mL)，然后加入1.0M盐酸的乙醚溶液(0.10mL)。将 所得溶液在室温下振摇两分钟，然后真空蒸发，得到25mg题述化 合物(80％)。MS(IS+)m/e 575(M+1-HCl)。

制备21

N，N-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯 磺酰胺

将二甲胺(5.25mL 2.0M THF溶液，10.4mmol)、三乙胺(2.04mL， 14.68mmol)和二氯甲烷(30mL)加入圆底烧瓶。将溶液冷却至0℃， 边搅拌，边加入4-溴苯磺酰氯(2.5g，9.78mmol)的二氯甲烷(30mL)溶 液。再加入二氯甲烷(10mL)，然后将反应物搅拌过夜，将其升温至 环境温度。真空浓缩反应物。将所得固体物溶于乙酸乙酯并过滤。 真空蒸发滤液，然后真空干燥所得固体物，得到2.50g 4-溴-N，N-二 甲基-苯磺酰胺(97％)。

将4-溴-N，N-二甲基-苯磺酰胺(1.00g，3.77mmol)、二硼酸二(频 哪醇酯)(1.15g，4.53mmol)、PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(97mg，0.13mmol)、 乙酸钾(1.11g，11.32mmol)和无水二甲亚砜(12mL)加入圆底烧瓶。将 反应瓶置于油浴中，在90℃下搅拌8小时。将所得紫色反应物冷却 至环境温度，用足量的水猝灭，用二氯甲烷萃取所得含水混合物。 合并的萃取液用水、盐水洗涤；然后干燥(硫酸钠)，真空蒸发。所得 固体物经快速柱层析(硅胶；2％-5％梯度的EtOAc/CH2Cl2，上柱物质 溶于CH2Cl2)纯化，得到900mg题述化合物(77％)。

实施例64

4-{6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-基}-N，N-二 甲基-苯磺酰胺

在圆底烧瓶中加入制备1化合物(175mg，0.33mmol)、N，N-二甲 基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酰胺(311mg， 0.99mmol)、乙腈(7mL)和氟化铯(455mg，2.99mmol)。向该混合物 中加入经超声处理过的乙酸钯(II)(8mg，0.033mmol)和三环己基膦 (14mg，0.050mmol)的乙腈(1mL)悬浮液。随后再加入乙腈(3mL)。 将反应瓶置于90℃油浴中并搅拌10分钟，然后再加入乙腈(3mL)。 搅拌下将反应物在90℃下加热10分钟。冷却反应物至环境温度，然 后经硅藻土垫过滤(用足量的热乙酸乙酯冲洗)。滤液用50％碳酸钠水 溶液、饱和氯化铵水溶液、盐水洗涤；然后干燥(硫酸钠)，真空蒸发。 所得固体物经色谱层析(硅胶；3％-8％梯度MeOH/CH2Cl2)纯化，得 到160mg题述化合物(87％)。MS(IS+)m/e 561(M+1)。

实施例65

4-{6-羟基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-基}-N，N-二甲 基-苯磺酰胺盐酸盐

在圆底烧瓶中加入实施例64的产物(120mg，0.214mmol)、二氯 甲烷(5mL)和1.0M盐酸的乙醚溶液(0.43mL，0.43mmol)。将该溶液 在环境温度下振摇2分钟，然后真空蒸发。真空干燥后，加入二氯 甲烷(10mL)，在搅拌下将该溶液置于冰浴中。加入1.0M三溴化硼 的二氯甲烷溶液(0.750mL，0.750mmol)，温度保持在0℃-10℃，搅 拌反应物3-4小时。用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，然后用乙酸乙 酯萃取。合并的萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤；然 后干燥(硫酸钠)，真空蒸发。粗固体物经色谱层析(硅胶；5％-11％梯 度MeOH/CH2Cl2；用7％MeOH/CHCl3上样)纯化。将纯化物质溶于 甲醇(5mL)，加入1.0M盐酸的乙醚溶液(0.43mL)。在室温下将所得 溶液振摇两分钟，然后真空蒸发，得到96mg题述化合物(77％)。MS (IS+)m/e 547(M+1-HCl)。

制备22

4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酸2，2-二 甲基-丙酯

向圆底烧瓶中加入4-溴苯磺酰氯(2.20g，8.61mmol)和吡啶 (30mL)。在搅拌下，于环境温度加入新戊醇(1.39mL，12.91mmol)。 将反应物在环境温度下搅拌过夜后，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反 应，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液、0.05 N盐酸水溶液、盐水洗涤，然后干燥(硫酸钠)，真空浓缩。将所得物 质经快速柱层析(硅胶；30％-50％梯度CH2Cl2/己烷)纯化，得到2.24g 4- 溴-苯磺酸2，2-二甲基-丙酯(85％)。

将4-溴-苯磺酸2，2-二甲基-丙酯(1.00g，3.26mmol)、二硼酸二(频 哪醇酯)(1.07g，4.23mmol)、PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(90mg，0.12mmol)、 乙酸钾(1.04g，10.6mmol)和无水二甲亚砜(12mL)加入圆底烧瓶。将 反应瓶置于油浴中，在90℃下搅拌1至1.5小时。将反应物冷却至 环境温度，用足量的水猝灭，用二氯甲烷萃取所得含水混合物。合 并的萃取液用水、盐水洗涤；然后干燥(硫酸钠)，真空蒸发。所得固 体物经快速柱层析(硅胶；梯度10％己烷/CH2Cl2-100％CH2Cl2- 5％EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到950mg题述化合物(82％)。

实施例66

4-{6-苄氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-基}-苯磺酸 2，2-二甲基-丙酯

在圆底烧瓶中加入制备3化合物(50mg，0.078mmol)、4-(4，4，5，5- 四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酸2，2-二甲基丙酯(83mg， 0.24mmol)和乙腈(2mL)。向该溶液中加入经超声处理过的乙酸钯(II) (2mg，0.008mmol)、三环己基膦(3mg，0.012mmol)、氟化铯(107mg， 0.71mmol)的乙腈(1mL)悬浮液。将反应瓶置于90℃油浴中并搅拌20 分钟。然后将反应物冷却至环境温度，然后经硅藻土垫过滤(用足量 的热乙酸乙酯冲洗)。滤液用50％碳酸钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、 盐水洗涤；然后干燥(硫酸钠)，真空蒸发。所得固体物经色谱层析(硅 胶；2％-6％梯度MeOH/CH2Cl2)纯化，得到320mg题述化合物(60％)。 MS(IS+)m/e 680(M+1)。

实施例67

4-{6-羟基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-基}-苯磺酸 2，2-二甲基-丙酯盐酸盐

向圆底烧瓶中加入实施例66的产物(42mg，0.062mmol)、甲酸铵 (29mg，0.464mmol)、10％Pd/C(6mg，～15％重量)及MeOH(5mL)。 将所得混合物加热回流35分钟。将反应物冷却至环境温度，经硅藻 土垫过滤，然后用热乙酸乙酯及热甲醇冲洗。真空蒸发滤液，剩余 物经二氧化硅径向层析(2-5％梯度MeOH/CH2Cl2)纯化，得到27mg 4- {6-羟基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-基}-苯磺酸2，2-二甲 基-丙酯(74％)。将所得游离碱(6.7mg)溶于CH2Cl2(3mL)，加入0.023 mL(2当量)1.0M盐酸的乙醚溶液。在环境温度下振摇该溶液1-2分 钟，真空蒸发，得到7.1mg题述化合物。MS(IS+)m/e 590 (M+1-HCl)。

实施例68

N-叔丁基-4-{6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2- 基}-N-甲基-苯磺酰胺

在搅拌下，于室温向实施例62的产物(79mg，0.013mmol)的二 甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入60％氢化钠(6mg，0.15mmol)。将该混 合物在环境温度下搅拌10分钟，然后加入碘甲烷(0.014mL，0.15 mmol)。将反应物在环境温度下搅拌30分钟，然后用盐水猝灭。用 乙酸乙酯萃取所得含水混合物。合并的萃取液用盐水洗涤；干燥(硫 酸钠)，然后真空浓缩。所得物质经色谱层析(硅胶；3％-10％梯度 MeOH/CH2Cl2)纯化，得到47mg题述化合物(68％)。MS(IS+)m/e 603 (M+1)。

实施例69

4-{6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-基}-N-甲基 -苯磺酰胺

在圆底烧瓶中加入实施例68的产物(80mg，0.13mmol)和三氟乙 酸(5mL)。将该溶液加热回流15-20分钟，然后冷却至环境温度。通 过将其倾入饱和碳酸氢钠水溶液，猝灭反应混合物，然后用乙酸乙 酯萃取。合并的萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤；然 后干燥(硫酸钠)，真空蒸发。所得物质经色谱层析(硅胶；4％-8％梯 度MeOH/CH2Cl2)纯化，得到63mg题述化合物(89％)。MS(IS+)m/e 547(M+1)。

实施例70

4-{6-羟基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-基}-N-甲基- 苯磺酰胺盐酸盐

在圆底烧瓶中加入实施例69的产物(85mg，0.146mmol)、二氯甲 烷(5mL)和1.0M盐酸的乙醚溶液(0.150mL，0.150mmol)。将该溶液 在环境温度下振摇2分钟，然后真空蒸发。经真空干燥后，加入二 氯甲烷(6mL)，在搅拌下将该溶液置于冰浴中。加入1.0M三溴化硼 的二氯甲烷溶液(0.32mL，0.32mmol)，保持温度在0℃-10℃，搅拌 反应物2-3小时。用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应物，然后用乙酸乙 酯萃取。合并的萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤；然 后干燥(硫酸钠)，真空蒸发。所得粗固体物经色谱层析(硅胶；6％-10％ 梯度MeOH/CH2Cl2)纯化。将纯化物质溶于甲醇(5mL)，然后加入1.0M 盐酸的乙醚溶液(0.30mL)。在室温下将溶液振摇两分钟，然后真空 蒸发，得到71mg题述化合物(85％)。MS(IS+)m/e 533(M+1-HCl)。

实施例71

异丁酸6-(4-甲磺酰基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]- 萘-2-基酯盐酸盐

向实施例3化合物(103mg，0.186mmol)的THF(5mL)溶液中加 入三乙胺(80μL，0.574mmol)。将溶液冷却至0℃，然后加入4-二甲 氨基吡啶(10mg，0.082mmol)，随后滴加入异丁酸酐(40μL，0.241 mmol)。在2小时内将溶液升温至室温。再加入异丁酸酐(200μL，1.206 mmol)，在室温下搅拌过夜。用EtOAc(20mL)稀释溶液，然后用1N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，真 空浓缩。所得粗剩余物经经向层析(80％CH2Cl2∶18％EtOAc∶2％EtOH) 纯化，得到82mg异丁酸6-(4-甲磺酰基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧 基)-苯氧基]-萘-2-基酯。将所得游离碱溶于THF(5mL)，向溶液中加 入HCl(1.0M Et2O溶液，0.4mL，0.4mmol)。真空浓缩溶液，使剩余 物在Et2O/EtOH中结晶，得到53mg题述化合物。MS(离子喷雾)： 588(M+H-HCl)。

实施例72

6-(4-甲磺酰基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-酚 甲磺酸盐

将约1.0g的实施例3化合物的溶剂混合物(由3mL 3A-乙醇和5 mL乙酸乙酯组成)溶液加热，产生稀淤浆。向该热淤浆中加入甲磺 酸(185mg)的3A-乙醇溶液(1mL)。冷却至室温，然后搅拌约1小时。 过滤淤浆，用乙酸乙酯冲洗。在45℃下将所得滤饼真空干燥2-3天， 回收到约1.11g题述化合物。

实施例73

6-(4-甲磺酰基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-酚 琥珀酸盐

将约1.0g的实施例3化合物的溶剂混合物(由10mL乙酸乙酯 和1mL 3A-乙醇组成)溶液加热。向所得热淤浆中加入琥珀酸(228 mg)，产生稀淤浆。再加入2mL 3A-乙醇。将所得淤浆再简短加热至 回流，然后冷却至室温，将所得混合物搅拌15-30分钟，随后过滤。 滤饼用乙酸乙酯冲洗，在45℃下真空干燥2-3天，回收到约1.23g 题述化合物。

制备23

三氟甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2- 基酯

在装有搅拌棒、温度探测器和N2插管的干燥圆底烧瓶中，将2，6- 二甲氧基萘(1.0当量)在环境温度下溶于CH2Cl2(5体积当量)。用冰 浴将溶液冷却至0℃，然后加入4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰氯(1.1 当量)。加入氯化铝(2.0当量)。一旦确定反应完成，用1N NaOH缓 慢猝灭反应，再用水和CH2Cl2稀释。水层用CH2Cl2(20mL)洗涤。将 有机萃取液合并，用盐水洗涤，(Na2SO4)干燥。在甲醇中将所得粗产 物重结晶，得到(2，6-二甲氧基-萘-1-基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]- 甲酮。

在装有恒压加料漏斗、搅拌棒和N2源的三颈圆底烧瓶中，将(2，6- 二甲氧基-萘-1-基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮溶于CH2Cl2(10体积当量)。将烧瓶在冰/盐水浴中冷却，然后滴加入1.0M BCl3的CH2Cl2(1.2当量)溶液。反应溶液变为深红色，温度开始升至5℃。 约1小时后，用甲醇(5当量)猝灭反应，将温度升至室温。用CH2Cl2(1 体积当量)稀释有机溶液，加入1.0M NaHCO3溶液(5体积当量)，然 后搅拌1小时。将水层和有机层分离。用CH2Cl2(1体积)洗涤水层， 合并有机层。用饱和NH4Cl洗涤，然后经Na2SO4干燥。所得产物经 柱层析纯化(50/1硅胶)，用CH2Cl2/己烷(3/1)洗脱，得到(2-羟基-6-甲 氧基-萘-1-基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮。

在装有搅拌棒和N2源的三颈圆底烧瓶中，将(2-羟基-6-甲氧基- 萘-1-基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮溶于CH2Cl2(10体积)， 在冰/盐水浴中冷却至0℃。加入吡啶(1.3当量)。在15分钟内，用注 射器加入三氟甲磺酰氯(1.2当量)。约15分钟后，用H2O(10体积) 猝灭反应，用1N HCl水溶液(5体积)、1.0N NaHCO3水溶液洗涤， 经Na2SO4干燥。浓缩后，定量收率得到题述化合物。

实施例74

[2-(4-甲磺酰基-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧 基)-苯基]-甲酮

将三氟-甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘 -2-基酯(555mg，1.0mmol)、4-甲磺酰基苯基硼酸(310mg，1.55 mmol)、Pd(OAc)2(23.9mg，0.11mmol)、Ph3P(54.2mg，0.21mmol)和 Na2CO3(2.5mL，2M水溶液)溶于乙二醇二甲醚(DME，30mL)。将混 合物回流2小时，再加入Pd(OAc)2(25.2mg)和Ph3P(58.9mg)。回流 2小时，然后用水稀释反应混合物，用氯仿萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将所得粗物质加至SCX柱上层析纯化，用2M NH3/MeOH洗脱，得到569mg题述化合物(101％)。LCMS：m/z＝544 (M+H)+。

实施例75

[6-羟基-2-(4-甲磺酰基-苯基)-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)- 苯基]-甲酮盐酸盐

向实施例74化合物(100mg，0.18mmol)中加入盐酸吡啶(4.0g)。 向容器中通入氮气，加盖封闭，然后加热至200℃保持4小时。冷却 至室温，用饱和NaHCO3水溶液稀释。用25％异丙醇(i-PrOH)/CHCl3萃取，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩。经SCX柱(用2M NH3/MeOH洗脱)纯化，随后经快速层析(0-10％MeOH/CHCl3)纯化。将所得产物 溶于CH3CN/1M盐酸(1∶1)中，冷冻干燥，得到70.3mg题述化合物 (68％)。LCMS：m/z＝530(M+H)+。

实施例76

[2-(4-甲磺酰基-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧 基)-苯基]-甲醇

将实施例74化合物(200mg，0.37mmol)溶于THF(30mL)。加入 氢化锂铝(LAH，70.3mg)。用冰和水猝灭。用1M HCl水溶液酸化， 然后用NaHCO3水溶液使溶液稍偏碱性。用25％i-PrOH/CHCl3萃取。 所得粗产物经SCX柱纯化，用2M NH3/MeOH洗脱，得到185mg题 述化合物(92％)LCMS：m/z＝546(M+H)+。

实施例77

[2-(4-甲磺酰基-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧 基)-苯基]-甲烷

将实施例76化合物(185.2mg，0.33mmol)、Et3SiH(0.3mL，1.88 mmol)和TFA(0.3mL，3.8mmol)溶于CH2Cl2(30mL)。在室温下搅拌 1小时。用饱和NaHCO3水溶液猝灭，用25％i-PrOH/CH2Cl2萃取。 经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。所得粗物质经快速层析(0-5％ MeOH/CH2Cl2)纯化，得到1.18g题述化合物(63％)。LCMS：m/z＝ 530(M+H)+。

实施例78

6-(4-甲磺酰基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-萘-2-酚盐 酸盐

向实施例77化合物(110mg，0.21mmol)中加入盐酸吡啶(4g)。 通入氮气，加盖封闭容器，然后加热至200℃保持2小时。将反应混 和物冷却，用饱和NaHCO3水溶液稀释。用CH2Cl2萃取，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。所得粗产物经快速层析(0-10％MeOH/CH2Cl2)纯 化。将所得产物溶于1∶1 CH3CN/1M盐酸中，冷冻干燥，得到92mg 题述化合物(80％)。LCMS：m/z＝516(M+H)+-HCl。

制备24

5-溴-1，3-二氟-2-甲磺酰基-苯

将1，3-二氟苯(3.5g，30.7mmol)溶于THF(100mL)。将混合物冷 却至-78℃，加入正丁基锂(19mL，30.7mmol)。搅拌20分钟，加入二 甲基二硫(3mL，3.38mmol)。撤去冷却浴，升温至室温。将反应混合 物倾入冰(10g)中，再加入乙醚(100mL)。分离各层，有机层用盐水(20 mL)洗涤。用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到4.3g 1，3-二氟-2- 甲硫基-苯(88％)。

在0℃下将1，3-二氟-2-甲硫基-苯(4.3g，27mmol)、铁(300mg，5.4 mmol)、溴(1.4mL，27mmol)、氯化铝(400mg，3.0mmol)和二氯甲烷 (100mL)混和。将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入饱和硫代硫 酸钠溶液(20mL)和乙醚(100mL)。分离各层，有机层用盐水(20mL) 洗涤。用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。所得剩余物经柱层析纯化， 用乙醚/己烷(0-5％)洗脱物质，得到1.1g 5-溴-1，3-二氟-2-甲硫基-苯 (17％)。

将5-溴-1，3-二氟-2-甲硫基-苯(1.1g，4.6mmol)、oxone硫酸氢钾 制剂(11g，18.4mmol)和甲醇(20mL)混和。搅拌12小时。将所得悬 浮液过滤，蒸发滤液。将剩余物溶于二氯甲烷(100mL)，加入水(100 mL)。将有机层分离并用盐水(50mL)洗涤。用MgSO4干燥，过滤， 真空浓缩。所得剩余物经柱层析纯化，用乙醚/己烷(0-5％)洗脱物质， 得到497mg题述化合物(40％)。

实施例79

1-(2-{4-[2-(3，5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯 氧基}-乙基)-哌啶

将乙酸钯(II)(13mg，0.06mmol)、三环己基膦(27mg，0.10 mmol)、氟化铯(518mg，3.4mmol，)和乙腈(10mL)混和。搅拌5分钟。 加入制备1化合物(200mg，0.38mmol)和二硼酸二(新戊二醇酯)(129 mg，0.57mmol)。加热至90℃，保持1分钟，加入5-溴-1，3-二氟-2-甲 磺酰基-苯(113mg，0.42mmol)的乙腈(4mL)溶液。在90℃下搅拌10 分钟。冷却至室温，用乙酸乙酯(20mL)稀释溶液，然后用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。分离各层，有机层用盐水(10mL)洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。所得剩余物经柱层析纯化，用甲醇/二氯甲 烷(0-5％)洗脱物质，得到150mg题述化合物(69％)：质谱(离子喷雾)： m/z＝568.3(M+H)。

实施例80

6-(3，5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧 基]-萘-2-酚盐酸盐

将实施例79化合物溶于乙酸乙酯(10mL)和乙醚(5mL)中。加入 2M HCl的乙醚溶液(0.1mL，0.2mmol)。浓缩所得淤浆，真空干燥。 用二氯甲烷(5.0mL)稀释所得剩余物并用氮气保护。用外部冰浴将溶 液冷却至0℃。加入BBr3(0.1mL，1.1mmol)，搅拌1小时。用水(1.0mL) 猝灭，然后用二氯甲烷(10mL)稀释。分离各层，有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL)、盐水(10mL)洗涤。用MgSO4干燥，过滤，真空浓 缩。所得剩余物经柱层析纯化，用甲醇/二氯甲烷梯度(0-5％)洗脱6- (3，5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2- 酚。将所得游离碱溶于乙醚(5.0mL)和乙酸乙酯(6.0mL)。加入2M HCl的乙醚溶液(0.1mL，0.2mmol)。收集滤纸上的沉淀物，用乙醚冲洗， 得到31mg题述化合物(20％)：质谱(离子喷雾)：m/z：554.3 (M+H-HCl)。

制备25

乙酸5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-6-三氟甲磺酰氧基-萘-2- 基酯

将制备2化合物(800mg，1.33mmol)在N2下溶于CH2Cl2(20mL)，然后冷却至0℃。向反应混合物中滴加入Et3N(670mg，6.63 mmol)和Ac2O(200mg，1.99mmol)。将溶液搅拌3小时。加入水(100 mL)，水层用CH2Cl2(3×100mL)萃取。将有机层合并，用Na2SO4干燥。过滤，浓缩，得到860mg题述化合物(100％)，为无色油状物。

实施例81

乙酸6-(4-甲磺酰基-3-甲氧基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯 氧基]-萘-2-基酯

在N2下，将Pd(OAc)2(46mg，0.20mmol)、三环己基膦(95mg，0.34 mmol)和CsF(1.85g，12.26mmol)在CH3CN(20mL)中混和。将反应 混合物搅拌5分钟。向反应混合物中加入乙酸5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧 基)-苯氧基]-6-三氟甲磺酰基氧基-萘-2-基酯(730mg，1.36mmol)和二 硼酸二(新戊二醇酯)(460mg，2.04mmol)。加热至90℃，搅拌约5分 钟。加入三氟-甲磺酸4-甲磺酰基-3-甲氧基-苯酯(500mg，1.5mmol)， 所得混合物连续加热两小时。冷却至室温，加入水(100mL)，水层用 CH2Cl2(3×100mL)萃取。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤， 浓缩。经快速柱层析(硅胶，0-5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到260mg 题述化合物(33％)：质谱(离子喷雾)：m/z＝590.4(M+H)。

实施例82

6-(4-甲磺酰基-3-甲氧基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧 基]-萘-2-酚盐酸盐

将实施例81化合物(210mg，0.36mmol)溶于MeOH(4mL)。加 入NaHCO3(60mg，0.72mmol)，将反应混合物在室温下搅拌12小时。 过滤，减压除去溶剂。经快速柱层析(硅胶，2-10％MeOH-NH4OH(10/1， v/v)/CH2Cl2)纯化所得剩余物，得到150mg 6-(4-甲磺酰基-3-甲氧基- 苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-酚(75％)。将所得游离 碱(150mg，0.27mmol)溶于CH2Cl2(5mL)，冷却至-78℃。加入2M HCl的乙醚溶液(0.2mL)，将溶液搅拌5分钟。减压除去溶剂，得到固体 物。在室温下真空干燥过夜，得到140mg题述化合物(87％)：质谱(离 子喷雾)：m/z＝548.1(M+H-HCl)。

制备26

2-(4-丙硫基-苯基)-硼酸

在氮气下，将4-溴-苯硫醇(2.0g，10.6mmol)溶于无水二甲基甲 酰胺(50mL)，冷却至0℃。分批加入氢化钠(305mg，12.7mmol)。当 剧烈气体生成停止后，加入1-溴丙烷(1.4mL，15.9mmol)，将反应混 合物在室温下搅拌过夜。缓慢将反应物倾入水(400mL)中，用乙醚(2× 150mL)萃取。合并的有机层用水(100mL)洗涤。有机层用硫酸钠干 燥，过滤，真空浓缩，得到2.7g 1-溴-4-丙硫基-苯(定量收率)。

将1-溴-4-丙硫基-苯(2.7g，11.6mmol)溶于无水四氢呋喃(100 mL)，将溶液冷却至溶液-78℃。滴加入2.5M丁基锂的己烷(5.1mL， 12.8mmol)溶液，将反应混合物升温至-40℃。搅拌30分钟，将反应 物冷却至-78℃。加入硼酸三异丙酯(8.0mL，34.8mmol)，将反应混和 物缓慢升温至室温。加入10％氢氧化钾水溶液(100mL，179mmol)并 搅拌过夜。缓慢将反应混合物倾入浓盐酸和冰的混合物中。用二氯 甲烷萃取水溶液，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到1.9g题述化合物 (86％)。

实施例83

1-(2-{4-[2-(4-丙硫基-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯氧基}-乙 基)-哌啶

在装有回流冷凝器、通入氮气的经火焰干燥过的烧瓶中，将2-(4- 丙硫基-苯基)-硼酸(168mg，0.85mmol)、制备1化合物(150mg，0.28 mmol)和氟化铯(214mg，1.4mmol)混和。在另一烧瓶中，将乙酸钯(II) (6.2mg，0.03mmol)和三环己基膦(12mg，0.04mmol)混和。在氮气下 加入无水乙腈(3mL)并超声处理10分钟。将该催化剂混合物加至上 述固体反应物中，将烧瓶置于90℃油浴中。30分钟后，将所得悬浮 液冷却至室温，经硅藻土过滤。真空浓缩滤液。剩余物经SiO2柱层 析纯化，用甲醇/二氯甲烷(2％)洗脱，得到77mg题述化合物(51％)： 质谱(离子喷雾)：m/z＝528.3(M+H)。

实施例84

6-(4-丙硫基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘-2-酚

将实施例83化合物(77mg，0.15mmol)溶于二氯甲烷(2mL)。加 入2M HCl的乙醚溶液(0.15mL，0.29mmol)，搅拌1分钟。真空除去 溶剂，用高真空泵抽真空20分钟。将泡沫状物溶于无水二氯甲烷(2 mL)，冷却至0℃。滴加入BBr3(70μL，0.73mmol)。搅拌30分钟， 倾入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)猝灭，用二氯甲烷(2×10mL)萃取。 合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。所得剩余物经SiO2柱层析 纯化，用甲醇/二氯甲烷(5％)洗脱，得到58mg题述化合物(78％)： 质谱(离子喷雾)：m/z＝514.3(M+H)。

实施例85

5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-6-[4-(丙烷-1-磺酰基)-苯基]- 萘-2-酚

将实施例84化合物(58mg，0.11mmol)溶于冰醋酸(1.1mL)，加 入过硼酸钠(33mg，0.33mmol)。将反应混合物搅拌过夜，倾入饱和 亚硫酸氢钠水溶液(10mL)中。用二氯甲烷(2×10mL)萃取，然后用饱 和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤合并的有机层。有机层用硫酸钠干燥， 过滤，真空浓缩。所得剩余物经SiO2柱层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(5％) 洗脱，得到28mg题述化合物(47％)：质谱(离子喷雾)m/z＝546.3 (M+H)。

实施例86

5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-6-[4-(丙烷-1-磺酰基)-苯基]-萘 -2-酚盐酸盐

将实施例85化合物(28mg，0.05mmol)溶于无水二氯甲烷(1 mL)，加入2M HCl的乙醚溶液(0.10mL，0.20mmol)。在室温下搅拌10 分钟。用氮气流除去溶剂，在真空烘箱中将所得固体物在50℃下干 燥过夜，得到27.9mg题述化合物(93％)：质谱(离子喷雾)m/z＝ 546.3(M+H-HCl)。

制备27

1-{2-[4-(6-苄氧基-2-溴-苯并[b]噻吩-3-基氧基)-苯氧基]-乙基}-哌 啶

将6-甲氧基-苯并[b]噻吩(J.Med.Chem.32：2548，1989；26.1g， 146mmol)溶于DMF(500mL)。在搅拌下，加入乙硫醇钠盐(37g，440 mmol)，150℃下加热过夜。再加入乙硫醇钠盐(12.8g，152mmol)，在 150℃下继续加热过夜。真空浓缩至1/4体积。将反应混合物在乙酸 乙酯(500mL)和水(500mL)之间分配，分离各层，有机层用水(2×500 mL)、盐水(500mL)洗涤，硫酸镁干燥。过滤，真空浓缩。得到8g 苯并[b]噻吩-6-醇。用乙酸乙酯(3×1000mL)反萃取水层，有机层用盐 水洗涤，用硫酸镁干燥。真空浓缩，又得到15g苯并[b]噻吩-6-醇。 蒸去剩余的DMF，得到22.7g(100％)苯并[b]噻吩-6-酚。

将苯并[b]噻吩-6-醇(10g，67mmol)溶于吡啶(300mL)。滴加入 2，2-二甲基-丙酰氯(38mL，308mmol)，在室温下搅拌8小时。真空浓 缩至1/4体积，在乙酸乙酯(250mL)和水(250mL)之间分配。分离各 层，有机层用水(250mL)、盐水(200mL)洗涤。用硫酸镁干燥。过滤， 真空浓缩，得到15g 2，2-二甲基-丙酸苯并[b]噻吩-6-基酯(98％)。

将2，2-二甲基-丙酸苯并[b]噻吩-6-基酯(22.0g，94.0mmol)溶于二 氯甲烷(500mL)。滴加入溴(12.6mL，244mmol)，在室温下搅拌2小 时。将反应混合物加至饱和硫代硫酸钠水溶液(500mL)中。分离各层， 水层用二氯甲烷(500mL)萃取。将有机层合并，用盐水(100mL)洗涤。 用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗固体物质。所述固体用己 烷(20mL)、乙醚(20mL)和二氯甲烷(20mL)洗涤。真空干燥，得到30 g(81％)2，2-二甲基-丙酸2，3-二溴-苯并[b]噻吩-6-基酯。

将2，2-二甲基-丙酸2，3-二溴-苯并[b]噻吩-6-基酯(32g，82mmol) 溶于乙醇(725mL)，加入50％氢氧化钾水溶液(39mL，328mmol)，加 热回流4小时。真空浓缩至1/2体积，在乙酸乙酯(500mL)和饱和氯 化铵水溶液(500mL)之间分配，分离各层，有机层用饱和氯化铵水溶 液(2×500mL)、盐水(300mL)洗涤。经硫酸钠干燥。过滤，真空浓 缩，得到25.5g 2，3-二溴-苯并[b]噻吩-6-醇(100％)。

在0℃下，向氢化钠的DMF(1.5L)悬浮液中滴加入2，3-二溴-苯 并[b]噻吩-6-醇(43.9g，143mmol)的DMF(1000mL)溶液。搅拌20分 钟，加入苄基溴(17mL，143mmol)。撤去冰浴，在室温下搅拌2小时。 将反应混合物倾入水(8L)和乙酸乙酯(4L)中，然后搅拌过夜。分离 各层，有机层用水(3×800mL)、盐水(800mL)洗涤。用硫酸钠干燥， 过滤，真空浓缩，得到52.4g 6-苄氧基-2，3-二溴-苯并[b]噻吩(92％)。

将6-苄氧基-2，3-二溴-苯并[b]噻吩(20g，50mmol)溶于二氯甲烷 (88mL)，加入三氟乙酸(88mL)。搅拌10分钟，然后加入30％过氧 化氢水溶液(5.1mL，50mmol)，搅拌4小时。加入固体亚硫酸氢钠(2.2 g，21mmol)，用水(30mL)稀释，搅拌15分钟，然后真空浓缩。将所 得剩余物在二氯甲烷(150mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)之间分 配，分离各层，有机层再用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)、盐水(100mL) 洗涤。用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。剩余物经SiO2柱层析纯化， 用100％二氯甲烷洗脱，得到12.8g 6-苄氧基-2，3-二溴-苯并[b]噻吩1- 氧化物(62％)。

将6-苄氧基-2，3-二溴-苯并[b]噻吩1-氧化物(5.9g，14.2mmol)溶 于THF(120mL)。加入4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯酚(3.14g，14.2mmol) 和叔丁醇钾(1.75g，15.6mmol)的THF(120mL)悬浮液，在45℃下搅 拌1小时。将反应混合物在二氯甲烷(400mL)和饱和NH4Cl水溶液(400 mL)之间分配，然后分离。有机层用饱和NH4Cl水溶液(400mL)、盐 水洗涤。用硫酸钠干燥。过滤，真空浓缩。剩余物经SiO2柱层析纯 化，用甲醇/二氯甲烷(0-5％)洗脱，得到6.9g 1-{2-[4-(6-苄氧基-2-溴-1- 氧代-1H-1λ4-苯并[b]噻吩-3-基氧基)-苯氧基]-乙基}-哌啶(88％)。

将1-{2-[4-(6-苄氧基-2-溴-1-氧代-1H-1λ4-苯并[b]噻吩-3-基氧基)- 苯氧基]-乙基}-哌啶(22.36g，40.3mmol)溶于甲醇(160mL)和氯仿(80 mL)。加入30％三氯化钛的HCl水溶液(31.4mL，80.6mmol)，在环境 温度下搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)猝灭反应混合 物，用二氯甲烷(500mL)稀释。分离各层，有机层用饱和碳酸氢钠水 溶液(500mL)、水(500mL)、盐水(500mL)洗涤。用硫酸钠干燥，过 滤，真空浓缩。剩余物经SiO2柱层析纯化，用甲醇(含10％NH4OH)/ 二氯甲烷(0-2％)洗脱，得到19.2g题述化合物(88％)。

实施例87

1-(2-{4-[6-苄氧基-2-(4-乙磺酰基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基氧基]-苯 氧基}-乙基)-哌啶

将1-{2-[4-(6-苄氧基-2-溴-苯并[b]噻吩-3-基氧基)-苯氧基]-乙基}- 哌啶(700mg，1.3mmol)溶于二噁烷(13mL)和10％碳酸钠水溶液(6.9 mL，6.5mmol)中，加入4-(乙磺酰基)苯基硼酸(430mg，2mmol)和 Pd(PPh3)4(150mg，0.13mmol)。加热至70℃，搅拌过夜。用乙醚(25mL) 和水(25mL)稀释，经Celite过滤，然后分离各层。用乙醚(50mL)萃 取水层。将有机层合并，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤。用硫酸钠 干燥，过滤，真空浓缩。所得剩余物经SiO2柱层析纯化，用甲醇/二 氯甲烷(0-5％)洗脱，得到400mg题述化合物(49％)：质谱(离子喷雾)： m/z＝628.3(M+H)。

实施例88

2-(4-乙磺酰基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b] 噻吩-6-酚

将实施例87化合物(400mg，0.64mmol)溶于甲醇(7mL)和乙酸 乙酯(7mL)。加入甲酸铵(521mg，8.3mmol)和氢氧化钯(240mg)，加 热回流5小时。反应混合物过滤，真空浓缩，得到300mg题述化合 物(86％)：质谱(离子喷雾)：m/z＝538(M+H)。

实施例89

2-(4-乙磺酰基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b] 噻吩-6-酚盐酸盐

将实施例88化合物(300mg，0.56mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和 甲醇(0.5mL)。加入2M HCl的乙醚溶液(0.4mL)，搅拌10分钟。真 空浓缩，在真空烘箱中50℃下干燥所得固体，得到224mg题述化合 物(71％)：质谱(离子喷雾)：m/z＝538(M+H)。

实施例90

1-(2-{4-[6-苄氧基-2-(4-甲磺酰基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基氧基]-苯 氧基}-乙基)-哌啶三氟乙酸盐

将乙酸钯(II)(103mg，0.46mmol)和三环己基膦(193mg，0.69 mmol)的乙腈(3mL)悬浮液超声处理10分钟。在另一烧瓶中，向氟 化铯(629mg，4.14mmol)中加入1-{2-[4-(6-苄氧基-2-溴-苯并[b]噻吩-3- 基氧基)-苯氧基]-乙基}-哌啶(含2，7-二溴化杂质；250mg，0.46mmol) 和4-(甲磺酰基)苯基硼酸(276mg，1.38mmol)的乙腈(6mL)溶液。加 入超声处理过的催化剂混合物，然后加热至90℃保持1小时。真空 浓缩，将所得剩余物在乙酸乙酯(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL) 之间分配。有机层用饱和氯化铵水溶液(30mL)和盐水(20mL)洗涤。 经硫酸钠干燥，真空浓缩，所得剩余物经SiO2柱层析纯化，用甲醇/ 二氯甲烷(0-5％)洗脱，得到220mg题述化合物(含在2位和7位交叉 偶合产生的副产物)。通过制备型HPLC分离该混合物，得到85mg 题述化合物(30％)：质谱(离子喷雾)：m/z＝614(M+H)。

实施例91

2-(4-甲磺酰基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b] 噻吩-6-酚

将实施例90化合物(85mg，0.14mmol)溶于甲醇(14mL)和乙酸 乙酯(14mL)。加入甲酸铵(262mg，4.2mmol)和氢氧化钯(90mg)，加 热回流1小时。过滤反应混合物，真空浓缩。将剩余物在乙酸乙酯∶ 甲醇(5∶1，6mL)和饱和碳酸氢钠水溶液∶盐水(1∶1，6mL)之间分配。有 机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空浓缩，得到50mg题述化合 物(68％)：

             1H NMR(CDCl3)：δ7.85(s，4H)，7.18(d，J＝8.2Hz，1H)，7.14-7.12 (m，1H)，6.78-6.74(m，3H)，6.59-6.55(m，2H)，4.07(t，J＝5.4Hz，2H)，3.05(s，3H)， 2.92-2.88(m，2H)，2.69(bs，4H)，1.74-1.68(m，4H)，1.50(bs，2H).

实施例92

2-(4-甲磺酰基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b] 噻吩-6-酚盐酸盐

将实施例91化合物(50mg，0.09mmol)溶于乙酸乙酯(1mL)，用 乙醚(5mL)稀释，立即置于冰浴中，加入2M HCl的乙醚溶液(0.07 mL)。收集滤纸上的沉淀物，用乙醚冲洗。在真空烘箱中于60℃将 所得固体干燥过夜，得到19mg题述化合物(38％)：质谱(离子喷雾)： m/z＝524(M+H)。

实施例93

1-(2-{4-[6-苄氧基-2-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基氧 基]-苯氧基}-乙基)-哌啶

将1-{2-[4-(6-苄氧基-2-溴-苯并[b]噻吩-3-基氧基)-苯氧基]-乙基}- 哌啶(350mg，0.65mmol)和3-氟-4-甲磺酰基-苯基-硼酸(213mg，0.98 mmol)溶于二噁烷(10mL)，加入10％碳酸钠水溶液(9mL)和 Pd(PPh3)4(75mg，0.065mmol)。加热回流3小时。将反应混合物在二 氯甲烷(20mL)和饱和氯化铵水溶液(20mL)之间分配。有机层用盐水 (30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。所得剩余物经SiO2柱 层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(0-5％)洗脱，得到含2-H还原副产物的150 mg题述化合物。将该混合物直接投入下一步反应，无需进一步纯化。

实施例94

2-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯 并[b]噻吩-6-酚三氟乙酸盐

将实施例93化合物(150mg，0.24mmol)溶于甲醇(2mL)和乙酸乙 酯(2mL)。加入甲酸铵(300mg，4.8mmol)和氢氧化钯(150mg)，加热 回流过夜。过滤反应混合物，真空浓缩。所得剩余物经SiO2柱层析 纯化，用甲醇/二氯甲烷(0-10％)洗脱，得到80mg题述化合物，含有 从前一步反应带入的去苄基的2-H还原副产物。通过制备型HPLC 分离该混合物，得到13mg题述化合物(8％)：质谱(离子喷雾)：m/z＝ 542(M+H)。

实施例95

1-(2-{4-[6-苄氧基-2-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基氧 基]-苯氧基}-乙基)-哌啶

将乙酸钯(II)(146mg，0.65mmol)和三环己基膦(273mg，0.98 mmol)的乙腈(4mL)悬浮液超声处理10分钟。向另一烧瓶中的氟化 铯(889mg，5.9mmol)中加入1-{2-[4-(6-苄氧基-2-溴-苯并[b]噻吩-3-基 氧基)-苯氧基]-乙基}-哌啶(350mg，0.65mmol)和4，4，5，5-四甲基-2-(4- 三氟甲磺酰基-苯基)-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(531mg，2.0mmol)的乙 腈(9mL)溶液。加入经超声处理的催化剂混合物，加热至90℃保持2 小时。真空浓缩，将剩余物在乙酸乙酯(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶 液(20mL)之间分配。与饱和氯化铵水溶液(20mL)一起合并有机层， 然后过滤。有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。 所得剩余物经SiO2柱层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(0-3％)洗脱，得到 三环己基膦氧化物的240mg题述化合物(55％)。

              1H NMR(CDCl3)：δ8.03-7.95(m，4H)，7.45-7.33(m，5H)， 7.32(d，J＝2.3Hz，1H)，7.29(d，J＝8.9Hz，1H)，6.96(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，6.89-6.79 (m，4H)，5.13(s，2H)，4.03(t，J＝6.0Hz，2H)，2.73(t，J＝6.0Hz，2H)，2.48(bs，4H)， 1.96-1.18

(被P(O)Cy3掩盖的复杂多重峰，6H)。

实施例96

3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-2-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-苯 并[b]噻吩-6-酚

将实施例95化合物(含有P(O)Cy3；240mg，0.36mmol)溶于甲醇 (4mL)和乙酸乙酯(4mL)。加入甲酸铵(113mg，1.8mmol)和氢氧化钯 (60mg)，加热回流3小时。过滤，真空浓缩。所得剩余物经SiO2柱 层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(0-4％)洗脱，得到100mg题述化合物 (47％)：

                                                                        1H NMR(CDCl3)：δ7.94(s，4H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(d，J＝2.2Hz，1H)，6.79- 6.76(m，2H)，6.75(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.63-6.58(m，2H)，4.03(t，J＝5.8Hz，2H)， 2.80(t，J＝5.8Hz，2H)，2.57(bs，4H)，1.68-1.61(m，4H)，1.49-1.44(m，2H).

实施例97

3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-2-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-苯 并[b]噻吩-6-酚三氟乙酸盐

将实施例96化合物(100mg，0.17mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)，用 乙醚(10mL)稀释，然后置于冰浴中，立即加入2M HCl的乙醚溶液(0.13 mL)，收集滤纸上的固体物。通过制备型HPLC纯化，得到37mg题 述化合物(29％)：质谱(离子喷雾)：m/z＝578(M+H)。

制备28

6-甲氧基-2-(4-甲磺酰基苯基)-1-(4-碘苯氧基)萘

在装有机械搅拌器、回流冷凝器、氮气通气管及温度探测器的 三颈烧瓶中，加入6-甲氧基-1-四氢萘酮(1当量)、4-溴茴香硫醚(2.5 当量)、乙酸钯(0.01当量)、2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲氨基)联苯(0.02 当量)和甲苯。加入叔丁醇钠(4当量)，将所得淤浆加热至回流。约2- 4小时后，将反应物冷却至室温，将3M HCl水溶液和四氢呋喃一起 加入。将所得两相反应混合物搅拌30分钟，然后过滤，分离各层。 浓缩有机层，过滤分离出6-甲氧基-2-(4-甲硫基苯基)萘-1-酚。

氮气下，将氢化钠(1.05当量)加入装有机械搅拌器、带氮气通气 管的加料漏斗和温度探测器的三颈烧瓶中的无水二甲基甲酰胺内。 向加料漏斗中加入6-甲氧基-2-(4-甲硫基苯基)萘-1-酚(1当量)的无水 二甲基甲酰胺溶液。以使温度低于35℃的速度，向搅拌下的氢化钠 溶液中滴加入该溶液。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入4-氟硝 基苯和另外的无水二甲基甲酰胺。将溶液加热至60℃。一旦反应完 成，冷却烧瓶，缓慢加入水，产物沉淀析出。过滤所得粗产物，依 次用水、甲基叔丁基醚洗涤。在真空烘箱中干燥所得滤饼，得到6- 甲氧基-2-(4-甲硫基苯基)-1-(4-硝基苯氧基)萘。

在装有机械搅拌器、带氮气通气管的加料漏斗和温度探测器的 三颈烧瓶中，加入间氯过苯甲酸(2.5当量)和二氯甲烷。向加料漏斗 中加入6-甲氧基-2-(4-甲硫基苯基)-1-(4-硝基苯氧基)萘(1当量)的二氯 甲烷溶液。在搅拌下，于10℃向过苯甲酸淤浆中滴加入该溶液。加 入结束后，将溶液搅拌30分钟。反应完成后，缓慢加入1N NaOH 水溶液，温度不得超过25℃。分离各层，浓缩有机层。所得粗反应 浓缩物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷洗脱，得到6-甲氧基-2-(4-甲磺 酰基苯基)-1-(4-硝基苯氧基)萘。

将6-甲氧基-2-(4-甲磺酰基苯基)-1-(4-硝基苯氧基)萘加入盛有3 体积二甲基甲酰胺和5％Pd/C催化剂的氢化容器中。氢气加压，一旦 判断反应完成，经Hyflo过滤除去催化剂。向滤液中加入1N HCl水 溶液，生成粗产物沉淀。过滤所述沉淀，用1N HCl水溶液洗涤，将 滤饼放入真空烘箱干燥，得到6-甲氧基-2-(4-甲磺酰基苯基)-1-(4-氨 基苯氧基)萘盐酸盐。

将6-甲氧基-2-(4-甲磺酰基苯基)-1-(4-氨基苯氧基)萘盐酸盐(1当 量)、碘(0.6当量)、碘化铜(1.05当量)和乙腈放入装有机械搅拌器、 加料漏斗、氮气通气管和温度探测器的三颈烧瓶中。向加料漏斗中 加入亚硝酸异戊酯(1.1当量)的乙腈溶液，在20℃或以下滴加入该混 合物。加入结束后，将混合物搅拌1小时。一旦反应完成，向混合 物中加入饱和硫代硫酸钠和二氯甲烷，然后搅拌1小时。过滤反应 混合物，分离各层。浓缩有机层，形成固体。固体经硅胶层析纯化， 得到题述化合物。

实施例1化合物的另一种制备方法

将6-甲氧基-2-(4-甲磺酰基苯基)-1-(4-碘苯氧基)萘(1当量)、碳 酸铯(2当量)、1，10-菲咯啉(0.2当量)、碘化铜(0.1当量)和1-哌啶乙醇 (5体积)加入装有机械搅拌器、回流蒸馏头、温度探测器的三颈烧瓶 中。将系统抽空，再通入氮气3次，然后加热至170℃。反应完成后， 将烧瓶冷却至80℃，然后真空下蒸馏除去哌啶乙醇。解除真空，将 烧瓶冷却至50℃，此时加入0.5N NaOH水溶液。将烧瓶冷却至35℃ 以下，加入二氯甲烷。分离各层，向有机层内加入甲基叔丁基醚。 浓缩有机层，形成沉淀。过滤沉淀，用甲基叔丁基醚洗涤，然后在 真空烘箱中干燥。将沉淀溶于二氯甲烷，然后经硅胶纯化，得到题 述化合物。

制备29

5-溴-2-甲磺酰基-1，3-二甲基-苯

在环境温度下，向二甲基甲酰胺(DMF，30mL)内加入5-溴-2-氟- 1，3-二甲基-苯(3.5g，17.2mmol)，随后加入硫代甲醇钠(1.32g，17.9 mmol)。在50℃下加热8小时，然后用水(10mL)和乙醚(100mL)稀 释。分离各层，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩得到 剩余物。所得剩余物经SiO2柱层析纯化，用乙醚(20％)/己烷洗脱， 得到566mg(14％)5-溴-1，3-二甲基-2-甲硫基-苯。

将5-溴-1，3-二甲基-2-甲硫基-苯(555mg，2.42mmol)溶于甲醇(30 mL)，用oxone过硫酸氢钾制剂(6.0g，9.8mmol)处理。将混合物在环 境温度下搅拌1小时。经硅胶过滤所得悬浮液，用CH2Cl2(100mL) 洗脱。蒸发滤液，得到316mg(50％)题述化合物。

实施例98

1-(2-{4-[2-(3，5-二甲基-4-甲磺酰基-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]- 苯氧基}-乙基)-哌啶

将乙酸钯(II)(13mg，0.06mmol)、三环己基膦(27mg，0.10 mmol)、氟化铯(518mg，3.4mmol)和乙腈(10mL)混和。搅拌5分钟。 加入制备1化合物(200mg，0.38mmol)和二硼酸二(新戊二醇酯)(129 mg，0.57mmol)。加热至90℃保持1分钟，加入5-溴-2-甲磺酰基-1，3- 二甲基-苯(110mg，0.42mmol)的乙腈(4mL)溶液。在90℃下搅拌10 分钟。冷却至室温，用乙酸乙酯(20mL)稀释溶液，然后用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。分离各层，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥， 过滤并真空浓缩。所得剩余物经SiO2柱层析纯化，用甲醇(4％)/二氯 甲烷洗脱，得到180mg(76％)题述化合物。质谱(离子喷雾)：m/z＝560.3 (M+H)。

实施例99

6-(3，5-二甲基-4-甲磺酰基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧 基]-萘-2-酚盐酸盐

将实施例98化合物(180mg，0.32mmol)溶于二氯甲烷(5mL)， 然后加入2.0M盐酸的乙醚溶液(0.4mL，0.8mmol)。将该溶液在环境 温度下搅拌2分钟，然后真空蒸发。经真空干燥后，加入二氯甲烷(5 mL)，在搅拌下，将该溶液置于冰浴中。加入三溴化硼(0.1mL，1.1 mmol)，在环境温度下将反应物搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶 液(1mL)，用CH2Cl2(20mL)稀释。分离各层，有机层用饱和碳酸氢 钠水溶液、盐水洗涤；然后干燥(硫酸镁)，真空蒸发。所得剩余物经 SiO2柱层析纯化，用甲醇(4％)/二氯甲烷洗脱，得到题述化合物的游 离碱(40mg)：质谱(离子喷雾)：m/z＝560.3(M+H)。将所述游离碱溶 于EtOAc(2mL)和Et2O溶液(2mL)，再加入2M HCl的Et2O(0.40mL， 0.80mmol)。在室温下搅拌10分钟。真空除去溶剂，真空干燥所得 固体，得到30mg(18％)题述化合物。质谱(离子喷雾)m/z＝ 546.4(M+H-HCl)。

制备30

4-溴-1-甲磺酰基-2-甲硫基-苯

将4-溴-2-氟-1-甲磺酰基-苯(340mg，1.34mmol)溶于DMF(8 mL)，用硫代甲醇钠(103mg，9.8mmol)处理。在室温下搅拌2天。加 入水(10mL)和CH2Cl2(20mL)。分离各层，有机层用氯化锂水溶液 (10％)洗涤，然后干燥(硫酸镁)，真空蒸发。所得剩余物经SiO2柱层 析纯化，用EtOAc(20％)/己烷洗脱，得到286mg(76％)题述化合物。

实施例100

1-(2-{4-[2-(4-甲磺酰基-3-甲硫基-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯 氧基}-乙基)-哌啶

将乙酸钯(II)(13mg，0.06mmol)、三环己基膦(27mg，0.10 mmol)、氟化铯(518mg，3.4mmol)和乙腈(10mL)混和。搅拌5分钟。 加入制备1化合物(200mg，0.38mmol)和二硼酸二(新戊二醇酯)(129 mg，0.57mmol)。加热至90℃保持1分钟，然后加入4-溴-1-甲磺酰基 -2-甲硫基-苯(118mg，0.42mmol)的乙腈(4mL)溶液。在90℃下搅拌10 分钟。冷却至室温，用EtOAc(20mL)稀释溶液，用饱和NaHCO3水 溶液(10mL)洗涤。分离各层，有机层用盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。所得剩余物经SiO2柱层析纯化，用甲醇(4％)/ 二氯甲烷洗脱，得到150mg(64％)题述化合物。质谱(离子喷雾)：m/z ＝578.3(M+H)。

实施例101

6-(4-甲磺酰基-3-甲硫基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧 基]-萘-2-酚盐酸盐

将实施例100化合物(150mg，0.26mmol)溶于二氯甲烷(3mL)。 然后加入2.0M盐酸的乙醚溶液(0.2mL，0.4mmol)。将该溶液在环境 温度下搅拌2分钟，然后真空蒸发。经真空干燥后，加入二氯甲烷(5 mL)，然后在搅拌下将该溶液置于冰浴中。加入三溴化硼(0.1mL，1.1 mmol)，将反应物在环境温度下搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶 液(1mL)，用CH2Cl2(20mL)稀释。分离各层，有机层用饱和碳酸氢 钠水溶液、盐水洗涤；然后干燥(硫酸镁)，真空蒸发。所得剩余物经 SiO2柱层析纯化，用甲醇(4％)/二氯甲烷洗脱，得到40mg题述化合 物的游离碱。质谱(离子喷雾)：m/z＝564.2(M+H)。将所述游离碱溶 于EtOAc(2mL)和Et2O(2mL)，加入2M HCl的Et2O溶液(0.40mL， 0.80mmol)。在室温下搅拌10分钟。真空除去溶剂，真空干燥所得 固体，得到30mg(19％)题述化合物。质谱(离子喷雾)m/z＝ 564.3(M+H-HCl)。

制备31

2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊 烷

在氮气氛下，将4-溴-苯硫醇(2.00g，10.6mmol)溶于无水DMSO (50mL)。加入叔丁醇钾(1.30g，11.7mmol)，搅拌至溶解。加入环丙 基溴(2.6mL，31.8mmol)，将反应物加热至80℃保持2天。冷却至室 温，将反应物倾入水(500mL)中。用Et2O(2×200mL)萃取水层，合 并的有机层用水(100mL)洗涤。经硫酸钠干燥，真空浓缩。所得剩余 物经SiO2柱层析纯化，用己烷洗脱物质，得到1.73g 1-溴-4-环丙硫 基-苯(72％)。

将1-溴-4-环丙硫基-苯(1.73g，7.55mmol)溶于无水二氯甲烷(75 mL)。分批缓慢加入mCPBA(4.8g，18.8mmol，68％)以使反应温和放 热。经1小时搅拌后，过滤出生成的沉淀。用1N NaOH(50mL)洗涤 滤液，有机层用硫酸钠干燥。真空浓缩，得到2.0g 1-溴-4-环丙烷磺 酰基-苯(100％)。

将1-溴-4-环丙烷磺酰基-苯(500mg，1.91mmol)、二硼酸二(频哪 醇酯)(577mg，2.29mmol)、乙酸钾(513mg，5.70mmol)和 PdCl2(dppf)·CH2Cl2(46mg，0.057mmol)在氮气氛下溶于无水DMSO (10mL)。将混合物加热至80℃，保持4小时。将反应物冷却至室温， 然后倾入水(100mL)中。用Et2O(2×50mL)萃取水相，合并的有机层 用水(50mL)洗涤。用硫酸钠干燥，真空浓缩。所得剩余物经SiO2柱 层析纯化，用EtOAc/己烷(10％-40％)洗脱物质，得到200mg题述化 合物(34％)。

实施例102

1-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯氧基)-2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-6-甲 氧基-萘

将2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环 戊烷(200mg，0.65mmol)、制备1化合物(150mg，0.28mmol)和氟化 铯(214mg，1.4mmol)在装有回流冷凝器的干燥烧瓶中混和。在另一 烧瓶中，将乙酸钯(II)(6.2mg，0.028mmol)与三环己基膦(11.7mg， 0.042mmol)混和。在氮气下加入乙腈(3.0mL)并超声处理10分钟。 向所得固体中加入催化剂溶液，在80℃油浴中加热20分钟。将所得 悬浮液冷却至室温，经填充硅藻土过滤。用乙腈冲洗硅藻土，然后 蒸发。所得剩余物经SiO2柱层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(0-5％)洗脱 物质，得到120mg题述化合物(77％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝ 558.3(M+H)。

实施例103

6-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-萘- 2-酚盐酸盐

将1-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯氧基)-2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-6- 甲氧基-萘(120mg，0.21mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入2M HCl的 Et2O溶液(210μL，0.42mmol)，然后浓缩。在氮气下将所得泡沫状物 溶于无水二氯甲烷(3mL)并冷却至0℃。滴加入BBr3(99μL，1.05 mmol)，搅拌20分钟。将反应物倾入饱和碳酸氢钠(10mL)，用二氯 甲烷(2×10mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩至黄色固体。 所得剩余物经SiO2柱上层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(2％-10％)洗脱物 质，得到99mg题述化合物的游离碱(87％)。将所述游离碱溶于二氯 甲烷，加入2M HCl的Et2O溶液(200μL，0.40mmol)。蒸发溶剂，在 45℃下真空(＜2mm Hg柱)干燥18小时，得到84mg题述化合物 (69％)：质谱(离子喷雾)：m/z＝544.3(M+H-HCl)。

制备32

4-溴-3-(4-甲磺酰基-苯基)-7-甲氧基-1，2-二氢-萘

向装有回流冷凝器和氮气排气管的三颈瓶中，加入6-甲氧基四 氢萘酮(1.0当量)、4-溴苯基-甲基-砜(1.02当量)、Pd(OAc)2(0.025当 量)、DPEphos配体[(氧联二-2，1-亚苯基)双(二苯基膦)](0.026当量)和 甲苯(12体积)。然后一次性加入叔丁醇钠(2.5当量)。反应混合物放 热升温约至40℃，形成多相黄色混合物。将所述多相黄色反应混合 物加热至75℃-80℃并保持1-2小时。将所得黄色淤浆冷却至室温， 用水(12体积)缓慢猝灭反应，保持温度在40℃以下。将所得含水淤 浆冷却至室温，搅拌2至3小时。经聚丙烯过滤所述淤浆，所得固 体用水(3×2体积)洗涤。将产生的滤饼在50℃下真空干燥过夜，得 到粗2-(4-甲磺酰基-苯基)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(91％)。

向装有回流冷凝器和氮气排气管的三颈瓶中，加入2-(4-甲磺酰 基-苯基)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(1.0当量)、hyflo(20％重量)和 甲苯(7.5体积)。于室温搅拌下，一次性加入PBr3(1.75当量)。将反 应物加热至回流(～110℃)过夜，通过碱洗气器排气。回流15小时后， 将所得黄色溶液冷却至45℃，缓慢加入THF(20体积)。将该混合物 在45℃下搅拌30分钟，经Hyflo垫趁热过滤。用45℃的THF(2×2体 积)洗涤垫。减压浓缩滤液，除去所有THF。向剩余混合物中小心加 入水(7.5体积)，保持温度在40℃以下。将所得淤浆冷却至室温，搅 拌2至3小时。经聚丙烯垫过滤，用水(2×2体积)洗涤。在50℃下， 将滤饼真空干燥过夜，得到题述化合物(74％)。

实施例104

1-(2-{4-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-6-甲氧基-3，4-二氢-萘-1-基氧基]-苯 氧基}-乙基)-哌啶

将制备32化合物(1.0当量)、4-(2-哌啶基乙氧基)苯酚(1.5当量)、 Cs2CO3(2.5当量)和CuCl(0.2当量)加入装有磁搅拌棒和冷凝器的RB 烧瓶。加入甲苯(7.5体积)，将反应混合物真空脱气，氮气换气4次。 将反应物加热回流4-5小时。然后将反应物冷却至环境温度，将其倾 入浓氨水溶液(1.0体积)、1N NaOH(5.0体积)和乙酸乙酯(7.5体积)的 混合物中。剧烈振摇所得混合物，之后分离各层，弃去水层，有机 层用氨(1.0体积)和1N NaOH(5.0体积)的混合物、盐水(5.0体积)洗 涤。有机层用MgSO4干燥，然后浓缩。将生成的固体溶于丙酮(2.0 体积)，加入己烷(3.0体积)作为反溶剂(anti-solvent)。使该混合物静置 1-2小时后，过滤收集沉淀物质，干燥，得到题述化合物(80％)。MS(ES+) m/e 534(M+H)+。

实施例105

6-(4-甲磺酰基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-7，8-二氢 -萘-2-酚

将实施例104化合物(50mg，0.094mmol)、乙硫醇钠(88mg，1.05 mmol)和二甲基甲酰胺(4mL)在室温下加入圆底烧瓶。将反应瓶置于 95℃油浴中，搅拌4小时，然后冷却至环境温度。用盐水猝灭该室 温混合物，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用盐水洗涤；然后 干燥(硫酸钠)，真空浓缩。所得粗物质经色谱层析(硅胶；5％-12％ 梯度MeOH/CH2Cl2)纯化，得到7mg题述化合物(14％)。MS(IS+)m/e 520(M+1)。

制备33

1-溴-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲氧基萘

向装有回流冷凝器和氮气排气管的三颈瓶中，加入6-甲氧基四 氢萘酮(1.0当量)、4-溴苯基-甲基-砜(1.02～1.05当量)、Pd(OAc)2(0.025 当量)、DPEphos配体(0.026当量)和甲苯10-12体积。一次性加入叔 丁醇钠(2.5当量)，使混合物放热至～40℃。加热至75℃-80℃。反应 完成(由HPLC分析判断)后，冷却至室温。缓慢加入12体积水，保 持温度＜40℃。搅拌2-3小时。经聚丙烯垫过滤，用水(3×2体积)洗 涤。将所得滤饼在50℃下干燥过夜，得到2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲 氧基四氢萘酮。

将2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲氧基四氢萘酮(1.0当量)、hyflo(20％/ 重量)和甲苯(7.5体积)混和。在搅拌下，于室温一次性加入PBr3(1.5～1.75当量)。将内容物加热至回流(～110℃)过夜。经HPLC判断 反应完成(通常15小时)后，将溶液冷却至45℃，缓慢加入20体积 THF。在45℃下搅拌30分钟，经hyflo垫热滤。所述垫用2×2体积 THF在45℃下洗涤。将滤液浓缩至约7体积。向剩余混合物中加入 7.5体积水，保持温度在40℃以下。(注意：开始加水时，剧烈放热 并产生大量HBr)。将所得淤浆冷却至室温，搅拌2-3小时。经聚丙 烯垫过滤，用水(2×2体积)洗涤。将所得滤饼在60℃下真空干燥过 夜，得到1-溴-2-(4-甲磺酰基苯基)-3，4-二氢-6-甲氧基萘。

将1-溴-2-(4-甲磺酰基苯基)-3，4-二氢-6-甲氧基萘与2，3-二氯-5，6- 二氰基-1，4-苯并醌(DDQ，1.8当量)在10体积乙腈和5体积THF中混 和。将反应内容物在氮气氛下加热至73℃-75℃。通过GC分析监控 反应进程直至反应完成。为完成反应可能还需加入DDQ(0.2-0.3当 量)。将内容物冷却至环境温度，加入10体积1N氢氧化钠。搅拌 约1小时，然后过滤。滤饼依次用2体积水、3×5体积50％乙腈/水、 3体积甲醇冲洗。在65℃下真空干燥滤饼，得到题述化合物。

实施例2化合物的另一种制备方法

向12体积二甘醇二甲醚中加入1-溴-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲氧 基萘、4-(2-哌啶基乙氧基)苯酚(2.0当量)、碳酸铯(2.0-2.1当量)和氯 化铜(0.15当量)。将烧瓶抽空～2分钟，然后通入氮气。重复抽空/通 入氮气3次。将内容物加热至130℃直至反应完成(由HPLC分析判 断)。反应完成后，将内容物冷却至接近环境温度，加入12体积氨水， 然后搅拌约30分钟。过滤除去固体，用9体积30％MeOH/NH4OH洗涤固体，将垫上的固体制成淤浆。用2×9体积30％NH4OH/MeOH洗涤固体，将垫上的固体制成淤浆。用4体积甲醇洗涤。在60℃下 真空干燥所得滤饼，得到题述化合物的游离碱。用9体积甲苯将游 离碱制成淤浆，将淤浆加热至70-75℃。将1.1当量氯化氢气体溶于 2体积乙醇。将该乙醇HCl溶液加入热甲苯淤浆中。将溶液冷却至环 境温度，搅拌1-2小时。过滤，用少量甲苯洗涤。在65℃下真空干 燥所得滤饼，得到题述化合物。

实施例4化合物的另一种制备方法

将1-(2-{4-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-6-甲氧基-萘-1-基氧基]-苯氧基}- 乙基)-哌啶盐酸盐与5体积1，2-二氯乙烷(DCE)混和，将混合物冷却 至＜10℃。在液面下加入5当量的三氯化硼。在环境温度下搅拌直至 反应完成(由HPLC分析判断)。用5.6体积3A-乙醇(用约5％甲醇变 性的乙醇)猝灭反应内容物，保持内容物温度＜50℃。冷却至环境温 度，搅拌1-3小时。过滤所得固体，用3A-乙醇冲洗滤饼。在65℃下 真空干燥滤饼，得到题述化合物。可任选以下方法进一步纯化该物 质：约在混合物的回流温度下，将所分离出的产物溶于9.8体积3A 乙醇和1.5体积去离子水中。使溶液回流约30分钟，然后使混合物 冷却至环境温度。一旦达到环境温度，在环境温度下将生成的淤浆 搅拌1-2小时，然后过滤，用3A乙醇冲洗滤饼。可任选以下方法进 一步纯化该物质：在回流下将滤饼溶于19体积乙腈和1.4体积去离 子水中。通过共沸蒸馏除去水，直至除去总共12.1体积的馏出液。 将得到的淤浆冷却至环境温度，过滤，用乙腈冲洗滤饼。

制剂(药用组合物)

因为式I化合物含有碱性部分(即氨基)，所以可将所述化合物配 制成药用酸加成盐，例如盐酸盐或在“Handbook of Pharmaceutical Salts： Properties，Selection and Use”，Weinheim，New York：VHCA；Wiley- VCH，2002中描述的盐。在给予接受者前，优选将式I化合物或其药 用酸加成盐配制成单位剂型，即独立的释放载体，如片剂或胶囊剂。 术语“患者”包括女性人类和非人类雌性动物，如伴侣动物(犬、猫、 马等)。优选的治疗患者为女性人类。另一优选的治疗患者为绝经前 女性人类。

本发明药用组合物可通过已知方法制备，使用众所周知并容易 得到的组分。在制备本发明制剂中，活性成分(式I化合物或其药用 盐)通常要与载体混和，或用载体稀释，或可包封在胶囊、小药囊、 纸或其它容器形式的载体内。当所述载体用作稀释剂时，其可为固 体、半固体或液体材料，作为用于所述活性成分的溶媒、赋形剂或 介质。因此，所述组合物可以是片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、 扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(为固体或 溶于液体介质中)、软明胶或硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射溶液剂 以及无菌包装散剂。

合适载体、赋形剂和稀释剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗 糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、 明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水糖浆、 甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯及羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸 镁和矿物油。所述制剂还可包括润滑剂、润湿剂(例如吐温80或硫酸 月桂醇酯)、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或矫味剂。可将本发 明组合物制剂配制成在给予接受者后能提供快速、持续或延迟释放 的活性成分的制剂。

制剂实施例

10mg胶囊剂或片剂

向颗粒机中加入约156mg填充剂(乳糖、甘露醇或葡萄糖)、约 20mg崩解剂(微晶纤维素或淀粉)、约4mg超崩解剂(super disintegrant)(聚乙烯聚吡咯烷酮或羟基乙酸淀粉钠)、约4mg粘合剂(羟 丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素)和约10mg活性成分(例如实施例4 化合物)，混合成均匀分布的粉末。在混合的同时，向所述粉末中以 均匀的速率喷雾加入由聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素或羟丙 基纤维素(足以提供约2％-4％(重量)干粉末)和湿润剂(如吐温80或十 二烷基硫酸钠)(足以提供约0.5％-3％(重量))组成的制粒水溶液。将湿 软材过筛，击散大团块。通过流化床方法或用对流式烘箱干燥过筛 的颗粒。使干颗粒经过共碾磨机(co-mill)或其它适合的设备使干颗 粒大小均匀，然后将物料转移到混合机中。将所述颗粒与润滑剂(硬 脂酸镁或硬脂酰富马酸钠(sodium stearyl fumurate)，约占整个处方量 的1％(重量))和另加的崩解剂(约占外部颗粒的2％-4％(重量))均匀混 合。将制成的颗粒填入硬明胶胶囊中，或将所述颗粒压制成片剂(随 后按下述方法将片剂包薄膜衣)。按该方法制备的胶囊或片的总重量 约为200mg。

45mg胶囊剂或片剂

向制粒机中加入约162mg填充剂(乳糖、甘露醇或淀粉)、约10mg 崩解剂(聚乙烯聚吡咯烷酮或羟基乙酸淀粉钠)和约45mg活性成分(例 如实施例4化合物)，混合成均匀分布的粉末。在混合的同时，向所 述粉末以均匀速率喷雾加入由聚乙烯吡咯烷酮(约占35％重量)和吐温 80(约占10％重量)组成的制粒水溶液。将湿软材过筛，击碎大团块。 通过流化床方法或用对流式烘箱干燥过筛的颗粒。使干颗粒经过共 碾磨机或其它适合的设备使干颗粒大小均匀，然后将物料转移到混 合机中。将所述颗粒与润滑剂(硬脂酸镁；约占整个处方量的1％(重 量))和另加的崩解剂(约占外部颗粒的2％)均匀混合。将制成的颗粒填 入硬明胶胶囊中，或将所述颗粒压制成片剂(随后将片剂按下述方法 薄膜包衣)。按此方法制备的胶囊或片的总重量约为230mg。

另一种制备片剂的方法如下：在混合机中加入填充剂、崩解剂 和活性成分，混合成均匀分布的粉末。一旦所述粉末均匀分布后， 加入润滑剂，再混合。将混匀的物料移至压片机上制备片剂，随后 用合适的成膜剂将所述片剂薄膜包衣。

生物测定

雌激素受体结合试验：筛选本发明的代表性化合物用于与两种 类型的雌激素受体(ERα和ERβ)的结合亲和力试验。该竞争性结合试 验测定了所述化合物置换3H-雌二醇的能力，并产生了对两种受体的 IC50和Ki值。

该竞争性结合试验用0.025μCi/孔的3H-雌二醇(NEN#NET517， 118Ci/mmol，1mCi/mL)、10ng/孔的ERα或ERβ受体(Pan Vera)，在 含50mM Hepes(pH7.5)、1.5mM EDTA、150mM NaCl、10％甘油、 1mg/mL卵清蛋白和5mM DTT的缓冲液中进行。加入10种不同浓 度的本发明化合物。在1μM 17-β雌二醇的存在下，测定非特异性结 合。将结合反应物(140μl)在室温下保温4小时，然后向各个反应物 中加入70μl冷DCC缓冲液(DCC缓冲液，各含50mL试验缓冲液、 750mg活性碳(Sigma)和250mg右旋糖酐(Pharmacia))。在4℃下将 各板在定轨摇床上混合8分钟。然后将各板在4℃下以3,000rpm转 速离心10分钟。将混合物的120μl等份试样移至另一个白色平底96 孔板(Costar)中，然后向各孔中加入175μl Wallac Optiphase“Hisafe 3”闪烁液。将各板封闭，然后在定轨摇床上剧烈振摇。保温2.5小 时后，用Wallac Microbeta计数器读板。采用所得数据计算IC50和 在10μM浓度时的抑制％。通过与ERα和ERβ受体的饱和结合测定3H- 雌二醇的Kd。用Cheng-Prusoff方程和由饱和结合试验测定的Kd将 测试化合物的IC50值转换为Kj。

Ishikawa细胞增殖试验：该试验测定了在以下两种模式中的细 胞增值(用碱性磷酸酶示数读出)：在本发明化合物单独存在下的激动 剂模式，和在其中测定本发明化合物阻断雌二醇刺激生长能力的拮 抗剂模式。

将Ishikawa人子宫内膜瘤细胞维持在补加10％胎牛血清(FBS) (V/V)(Gibco BRL)的MEM(含最小量的Earle氏盐和L-谷氨酰胺基 础培养基，Gibco BRL，Gaithersburg，MD)中。在测定前一天，将生长 培养基改为测定培养基DMEM/F-12(3∶1)(Dulbecco氏改良的Eagle 培养基：营养混合物F-12(3∶1混合物)，无酚红，Gibco BRL)，补加 5％右旋糖酐包裹的活性碳吸附的胎牛血清(DCC-FBS)(Hyclone， Logen，UT)、L-谷氨酰胺(2mM)、MEM丙酮酸钠(1mM)、HEPES(N- [2-羟乙基]哌嗪-N′-[2-乙磺酸]2mM)(均来自Gibco BRL)。经保温过 夜后，Ishikawa细胞用不含Ca+2和Mg+2的Dulbecco氏磷酸盐缓冲 盐水(1X)(D-PBS)(Gibco BRL)冲洗，与不含酚红的0.25％胰蛋白酶 /EDTA(Gibco BRL)保温3分钟进行胰酶消化。将细胞重悬浮于测定 培养基中，并将浓度调至250,000细胞/mL。将在100μl培养基中的 约25,000个细胞加入平底96孔微量培养板(Costar 3596)中，在5％ CO2、37℃条件下，在湿润的培养箱中保温24小时。第二天，在测 定培养基(在该测定中，为终浓度的6倍)中制备系列稀释浓度的化合 物。测定以双模式(激动剂和拮抗剂模式)进行。

对于激动剂模式，向各板加入测定培养基25μl/孔，随后加入稀 释的本发明化合物25μl/孔(为6×终浓度)。对于拮抗剂模式，向各 板加入6nM E2(β-雌二醇，Sigma，St.Louis，MO)25μl/孔，随后加入 稀释的本发明化合物(为6×终浓度)25μl/孔。在5％CO2、37℃条件 下，在湿润的培养箱中保温48小时后，然后从各孔中吸出培养基， 向每个微量培养板中加入新制备的100μl测定培养基。按上述方法 制备系列稀释浓度的化合物并加入细胞中。在5％CO2、37℃条件下， 在湿润的培养箱中再保温72小时后，除去培养基，猝灭该测定，各 板用Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水(1X)(D-PBS)(Gibco BRL)冲洗两 次。将各板干燥5分钟，然后在-70℃下冷冻至少1小时。然后从冰 箱中取出各板，让其在室温下解冻。向各孔中加入100μl 1-StepTM PNPP(Pierce Chemical Company，Rockford，IL)。经20分钟保温后， 在分光光度计上于405nm读板。

将所得数据按线性内插法处理，得出EC50(用于激动剂模式)或 IC50(用于拮抗剂模式)值。对于拮抗剂模式，只计算各个化合物相对 于E2(1nM)的效能％。对于激动剂模式，计算各个化合物相对响应他 莫昔芬的效能％。

在激动剂模式中，测试了实施例3-6、8、10、12、14、16、18、 21、23、25、27、29、32、34、36、39、43、46、49、53、56、58、 59、61、63、65、67、70-73、75、78、80、82、86、89、92、94、97、 99、101、103和105化合物，发现比他莫昔芬的刺激性小。例如实 施例56化合物相对效能％为71.8％。在拮抗剂模式中，同样的这些 化合物的抑制率至少比1nM雌二醇响应高70％。例如实施例化合物 16的IC50为35.2nM，效能％为106.7％。

MCF-7增值试验：MCF-7细胞系源自人乳腺癌，用于乳腺上皮 细胞中潜在的抗增值活性的指示剂。

将MCF-7乳腺癌细胞(ATCC HTB 22)维持在补加10％胎牛血清 (FBS)(V/V)、L-谷氨酰胺(2mM)、丙酮酸钠(1mM)、HEPES((N-[2- 羟乙基]哌嗪-N′-[2-乙磺酸]10mM)、非必需氨基酸(0.1mM)和青霉素 链霉素(1X)的MEM(不含酚红的最小量的基础培养基，Gibco BRL) 中。测定前7天，将MCF-7细胞移至测定培养基中，除补加10％右 旋糖酐包裹的活性碳吸附的胎牛血清(DCC-FBS)测定培养基代替10％ FBS外，测定培养基与维持培养基相同。用10X胰蛋白酶EDTA(不 含酚红，Gibco BRL)从烧瓶中移取MCF-7细胞，然后用不含 Ca++/Mg++的HBSS(不含酚红)稀释至1X。用测定培养基将细胞调 至80,000细胞/mL。向96孔Cytostar T闪烁板(Amersham)的各孔中 加入约8,000细胞(100μl)，在5％CO2、37℃条件下，在湿润的培养 箱中保温24小时，让细胞粘着，转移后平衡。

用测定培养基(4×预定终浓度)制备系列稀释浓度的本发明化合 物。将测试化合物的50μl等份式样稀释液(4×终测定浓度)移至双 孔中，随后对于激动剂模式加入50μl测定培养基，或对于拮抗剂模 式加入50μl 40pM E2，至终体积200μl。对于每个激动剂板，测定 基础水平(培养基)和最大刺激水平(1μM E2)。对于每个拮抗剂板，测 定基础水平(培养基)和测定只含E2(10pM)的对照组。在5％CO2、37 ℃条件下，在湿润的培养箱中再保温48小时后，向各孔加入20μl 含0.01 uCi14C-胸苷(52mCi/mmol，50μCi/ul，Amersham)的测定培养 基。在同一培养箱中将各板保温过夜。然后在Wallac Microbeta计 数器上计数。对于拮抗剂模式，将所得数据取平均值，计算@1μM 的IC50和抑制％。对于激动剂模式，计算EC50、最大E2刺激百分率 和最大刺激浓度。

3天大鼠子宫拮抗剂试验：该子宫拮抗模式使用对子宫的雌激素 刺激高度敏感的未成熟(3周大)雌大鼠，它们的循环雌激素水平是青 春期前的。未成熟大鼠的子宫对外源性雌激素完全响应，但在缺乏 外源性雌激素时是静止的。给予未成熟大鼠外源性雌激素，可产生 明显的子宫重量增加，其可用于研究子宫拮抗剂的作用。用雌二醇 和4种不同浓度的本发明化合物治疗大鼠3天，然后测定子宫湿重。

给19天-21天大(或45g-50g)的雌大鼠口服E2(0.1mg/kg，明显 增加子宫重量的最大刺激性雌激素刺激物)以及测试化合物(10、1.0、 0.1和0.01mg/kg)，连续3天，每组6只大鼠。将测试化合物溶于20％β- 羟基环糊精，通过经口管饲法给药，每天0.2mL体积(在饲喂炔雌醇 前15分钟)。载体对照组、单纯E2组及E2+雷洛昔芬组也按对照 组处理。给予最后剂量后，使动物禁食过夜。在第二天早晨，给动 物称重，然后使其无痛致死(用二氧化碳窒息)，迅速取下子宫(通过 中线腹部切开)并称重。

计算每只动物的子宫重量/体重比率(UWR)。然后用下式计算雌 激素诱导响应的抑制百分率：抑制百分率＝100×(UWR雌激素- UWR测试 化合物/UWR雌激素-UWR对照)。ED50值得自剂量反应曲线的线性半对数 回归分析。当p≤0.05时，通过单侧方差分析(ANOVA)(用Fisher氏 PLSD事后检验)统计分析UWR数据和抑制百分率数据。用 Statview4.0软件包进行统计分析。

在上述试验中测试了实施例4-6、12、14、18、21、23、27、29、 32、34、39、43、46、53、56、58、59、61、65、70、78、86、89、 92、99、101和103的化合物，发现当以1.0mg/kg给药时，所述化 合物抑制了雌激素诱导的响应。例如，实施例92化合物的ED50为0.53 mpk以及拮抗％为62.7％。

4天大OVX大鼠子宫激动剂试验：为确保测试化合物没有任何 部分子宫激动剂活性，将所述化合物给予成熟的切除卵巢的大鼠。

将75天大的大鼠切除卵巢，14天后，当循环雌二醇水平达到 最低水平时开始治疗。用3个剂量的本发明化合物治疗4天后(每组 6只大鼠)，测量体重、子宫湿重及子宫嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPO) 活性。还测量了胆固醇水平，以便与其它SERM比较降低胆固醇的 相对能力。如果存在子宫刺激的任何问题，组织学检查将测定上皮 细胞的高度。

在以上试验中测试了实施例4化合物和实施例14化合物，均 未引起与剂量相关的统计学意义的EPO活性增加。

10天大大鼠激素(卵巢刺激)筛选：通过给予10天大大鼠化合物 后测定雌二醇和黄体生成素水平的激素研究，对卵巢毒性进行初步 的第一筛选。该筛选经口管饲法给予成熟F344雌大鼠(9-10周大)化 合物进行，连续10天。给予第10个剂量后约2小时，快速切除头 部，采集躯干血液用于评价LH和雌二醇水平。移取通过离心得到的 血清，并在-60℃下冷冻保存至测定时使用。用放射免疫测定法(RIA) 测定血清的LH和雌二醇水平。

大鼠LH的原抗体(primary antibody)和参比制剂(大鼠LH:RP-3) 得自Dr.A.F.Parlow，Director，Pituitary Hormones and Antisera Center，Harbor-UCLA Medical Center，Torrance，CA。对100μl样品而 言，LH测定的检测上限为30ng/mL，检测下限为0.1ng/mL。

E2临床试验。DiaSorin s.r.l.，Saluggia(Vercelli)，Italy。检测 上限为1000pg/mL，检测下限为5pg/mL。

在上述试验中测试了实施例4-6、14、21、103的化合物，都未 显著提高循环雌二醇水平或LH水平。

35天大卵巢完整大鼠的骨测定：虽然包括雷洛昔芬在内的前述 SERM在预防OVX大鼠骨损失方面证实有效，需要说明在卵巢完整 的大鼠中存在干扰雌激素调节的周转的可能性。

该试验在成熟大鼠中，用基于在3天试验中证实有效的浓度进 行。通常至少选择基于其中产生的ED50倍数的三种浓度。这些倍数 通常为1×、10×、30×ED50。将本发明化合物给予OVX大鼠，连续 35天，并与对照组、切除卵巢组和/或给予GnRH的大鼠组比较。取 股骨、胫骨、子宫、卵巢和血清进行进一步分析。在长骨上进行DEXA (双能X射线吸收率)，CT(计算机化体层扫描)和组织分析来评估任 何变化。对股骨远端进行CT扫描以计算BMD(骨矿物质密度)、横 截面面积和BMC(骨矿物质含量)。也可进行骨强度测量(无法承载) 以确定定任何骨量或骨质变化的结果。检查子宫和卵巢组织，以确 证长期给药对子宫效能的影响和潜在的卵巢刺激。分析血清中的LH 和E2水平，作为可能的卵巢效应指标。

实用性

作为乳腺和子宫组织中的雌激素拮抗剂，式I化合物或其药用 酸加成盐可用于治疗其中已证实雌激素为直接病因的病症。作为骨 骼和心血管系统的雌激素激动剂，式I化合物或其药用酸加成盐可用 于治疗其中已证实雌激素起有益作用的病症。

本文中使用的术语“治疗”包括通常接受的含义，即缓解、改 善、维持、预防、阻止、抑制、减缓、停止或反转本文描述的病症 的进展或严重程度、或其后遗症。术语“预防”是指减少式I化合物 或其药用酸加成盐的接受者遭遇或发生本文描述的任何病症或其后 遗症的可能性。

可用式I化合物或其药用酸加成盐治疗的疾病、障碍或病症包 括但不限于：(1)子宫和/或乳腺癌；(2)子宫内膜异位症；(3)治疗或处 理子宫平滑肌瘤/子宫肌瘤和相关症状；和(4)骨质疏松症。对本文描 述的子宫平滑肌瘤/子宫肌瘤的治疗还可减少相关症状，例如疼痛、 尿频和子宫出血。

剂量

本文中所用的术语“有效量”表示式I化合物或其药用酸加成 盐能够治疗本文描述的病症或其有害反应的量。

具体的给药剂量由每种情形的特殊状况确定。这些状况包括给 药途径、接受者以前的病史、治疗的病症或症状、治疗病症/症状的 严重程度、接受者的年龄和性别。接受治疗患者的医师应根据相关 状况确定给予的治疗剂量。

一般而言，本发明化合物的最小有效日剂量大于约5mg。通常 最大有效日剂量不大于约350mg。确切的剂量可根据医学领域的标 准准则“剂量滴定”接受者确定；即开始给予低剂量的所述化合物， 然后逐渐增加剂量直至观察到预期的疗效出现。

给药途径

式I化合物或其药用酸加成盐可经以下多种途径给药：包括肌 内、鼻内、阴道内、静脉内、口、直肠、皮下、局部和皮内途径。 优选的给药途径为经口途径。

联合治疗

式I化合物或其药用酸加成盐可与用于治疗这些化合物适用于 治疗的疾病或病症的药物联合使用。这类其它药物可经一种途径并 以常用量与本发明的盐同时或依次给药。当本发明化合物与一种或 一种以上的其它药物同时使用时，优选的药物单位剂型除含本发明 化合物外还含有这类其它药物。相应地，本发明的药用组合物包括 那些含有一种或一种以上的其它活性成分的组合物。另一个可与本 发明化合物混合，分别或以同一药用组合物给药的其它活性成分的 一个实例包括用于激素替代疗法(HRT)的药物。