用于治疗CNS疾病的芳基磺酰胺 |
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| 申请号 | CN201180044733.X | 申请日 | 2011-09-16 | 公开(公告)号 | CN103108864A | 公开(公告)日 | 2013-05-15 |
| 申请人 | 阿达梅德公司; | 发明人 | M·科瓦奇科夫斯基; P·科瓦尔斯基; J·亚希科夫斯卡; M·马尔钦科夫斯卡; K·米特卡; A·布茨基; A·韦索沃夫斯卡; M·帕沃夫斯基; | ||||
| 摘要 | 本 发明 涉及式(I)的芳基磺酰胺及其药用可接受的盐。所述化合物可用于 治疗 和/或 预防 中枢神经系统的紊乱。 | ||||||
| 权利要求 | 1.通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐： |
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| 说明书全文 | 用于治疗CNS疾病的芳基磺酰胺发明领域 [0001] 本发明涉及对多巴胺能、5-羟色胺能、肾上腺素能、σ和5-羟色胺转运子受体(transporter receptors)具有亲合力的新型芳基磺酰胺，包含它的药物组合物及其用途。该化合物可用于治疗中枢神经系统的疾病，例如精神分裂症，双相情感障碍，抑郁，焦虑症，睡眠障碍或阿尔茨海默病。 [0002] 现有技术的说明 [0003] CNS疾病被视为全球医学问题。遭受这些疾病的人数持续增长，尤其在高度发达的国家和正在深入发展的国家中。在高度发达的国家中，约20%的人群遭受CNS疾病。另外，在被视为最大药物市场的7个国家中，这些疾病的治疗成本占治疗所有医学疾病花费的总费用的几乎35%。 [0005] 抗精神病药是精神分裂症的主要治疗药物，基于在长期治疗之后，它们诱导神经系统副作用的倾向，将它们分成两个主要的组。典型的抗精神病药，例如氯丙嗪和氟哌丁苯在反复施用之后，诱导各种锥体束外的副作用(EPS)，其中包括帕金森-状的症状和迟发性运动障碍。采用所谓的非典型抗精神病药，例如氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑的反复治疗与较低的神经系统副作用发生率有关。典型的抗精神病药减轻阳性症状，但没有减轻阴性症状和认知官能障碍。人类血浆催乳激素的水平增加，和体重增加，从而潜在地导致新陈代谢综合症的发生。非典型的抗精神病药有效地减轻阳性症状，和在一定程度上还减轻阴性症状与认知障碍，从而产生不那么严重的EPS。非典型的抗精神病药提高人类的血浆催乳激素的水平的倾向不同。典型的抗精神病药在中脑缘(mesolimbic)和黑质纹状体系中，阻断多巴胺D2受体。这一机理是造成抗精神活动效果(减轻阳性症状)以及诱导EPS的原因。PET的下述发现：在对不同抗精神活动治疗作出响应的患者纹状体中，高的多巴胺D2受体占据率提供了抗精神活动作用的多巴胺假设的临床支持。具有良好的响应的患者显示出大于65%的多巴胺D2受体占据率(Nord and Farde2010)。EPS的发生似乎与多巴胺D2受体的较高占据率(高于80%)有关。非典型的抗精神病药，也称为第二代抗精神病药，被临床批准用于治疗精神错乱和狂躁。每一药物具有独特的药效和药代动力学曲线(profile)。一些非典型抗精神病药具有额外的抗抑郁、抗焦虑或催眠曲线(Schwartz and Stahl 2011)。非典型药物共同地具有与较弱的多巴胺D2受体拮抗作用有关的潜在的5-羟色胺5-HT2A受体拮抗作用。这一药效性能是“非典型性”的基础(Meltzer1989)。5-HT2A受体的拮抗作用可能地允许更多的多巴胺活性和在黑质纹状体系中发生神经传递，以避免EPS。相同的机理可允许阴性症状小的改进，和在结节漏斗部的路径中，5-HT2的拮抗作用可辅助避免高催乳素血症(Schwartz and Stahl2011)。 [0006] 非典型的抗精神病药在精神分裂症中无法履行改进阴性症状和认知官能障碍的起始预期。因此，目前正在研究更多的分子靶标以供研发治疗精神分裂症的新药物(Gray and Roth2007；Schizophrenia Research Forum 2007)。 [0007] 多巴胺能D3受体局部集中在边缘皮层内，因此优先阻断这些受体提供局部选择的抗多巴胺能活性。在减轻缺乏阻断锥体束外系统的精神分裂症的阳性症状方面，这导致增加的功效，因此减轻主要的副作用，例如假帕金森氏综合症(pseudoparkinson’s syndrome)的风险。而且，数种临床前期的数据表明，在减轻精神分裂症的阴性症状方面，D3多巴胺受体的拮抗作用更加有效且改进工作记忆。 [0008] 5-HT1A受体的激动或部分激动认为是与一些非典型抗精神病药，例如阿立哌唑和齐拉西酮的活性有关的可能的机理。假设5-HT1A受体的激励与D2受体阻断相结合，参与抗精神活动的效果，特别是在药物的安全性方面，在与精神分裂症的心情和认知综合症的斗争中同样是有益的(Kim D.,Building a Better Antipsychotic:Receptor Targets for the Treatment of Multiple Symptom Dimensions of Schizophrenia,Neurotherapeutics,6(1),78-85,2009)。 [0009] 5-羟色胺能受体类型的5-HT6专门局部集中在中枢神经系统(CNS)中。在边缘(limbic)和皮层大脑区域中5-HT6受体的局部集中，和在5-HT6受体处，数种抗精神病药(氯氮平，奥氮平，舍吲哚)和抗抑郁剂(米安色林,阿米替林)的相对有效的亲合力与拮抗活性均是病理生理学和治疗CNS疾病的潜在作用的暗示。文献中最近的数据表明阻断5-HT6受体可牵涉pro-cognitive效果(这是因为类胆碱传递增加所致)，抗抑郁活性(这是因为去甲肾上腺素能和多巴胺能受体增加所致)以及抗焦虑效果。显然，5-HT6受体以非常令人感兴趣的分子靶标形式出现，和该受体的拮抗剂在治疗特征在于认知损伤的疾病，例如阿尔茨海默氏病、精神分裂症、抑郁、焦虑中可起到潜在的药物作用(Liu K.i Robichaud A.,5-HT6 Antagonists as Potential Treatment for Cognitive Dysfunction,2009； A.i Nikiforuk A.,Effects of the brain-penetrant and selective 5-HT6 receptor antagonist SB-399885 in animal models of anxiety and depression,2007)。而且，证明了在减少食品摄取和体重中，通过与提高饱满感(satiety)一致的临床批准的机理，5-HT6受体拮抗剂是起作用的。因此，目前临床评价了具有5-HT6受体拮抗活性的数种化合物以供治疗肥胖症(Heal D.et al.,Selective5-HT6 receptor ligands:progress in the development of a novel pharmacological approach to the treatment of obesity and related metabolic disorders,2008)。 [0010] 自从1993年以来，进行的深入研究表明，5-羟色胺能5-HT7受体在控制昼夜节律、睡眠、体温调节、认知过程、疼痛和偏头痛方面，以及在神经元的兴奋性方面可扮演一定的作用。在5-HT7受体处，数种抗精神活动和抗抑郁药物的强力的亲合力和拮抗活性暗示了在许多神经精神病的病理生理学方面这些受体潜在的作用。考虑到在文献中列出的行为数据，已建立了选择性5-HT7受体拮抗剂在大鼠和小鼠中产生抗抑郁剂和抗焦虑药活性( A.et al.,Effect of the selective 5-HT7 receptor antagonistSB-269970 in animal models of anxiety and depression,2006)。Galici等人利用抗精神活动活性的小鼠模型表明选择性5-HT7受体拮抗剂SB-269970也可引起抗精神活动-状的效果(Galici R.et al.,Effects of SB-269970,a 5-HT7 receptor antagonist,in mouse models predictive of antipsychotic-like activity,2008)。 [0011] 局部集中在视丘下部的5-羟色胺能5-HT2C和组胺能H1受体在食品摄取调节方面扮演重要的作用。抗精神病药产生的这两类受体阻断与体重增加和糖尿病增加的风险最紧密地相关。另一方面，主要集中在皮质区内和在海马体、纹状体、隔核、丘脑和中脑核内的5-HT2C受体的阻断可产生有益的抗抑郁和预认知(pro-cognitive)效果。在黑质(substantia nigra)中，5-HT2C受体与GABA共局部集中(co-localise)，从而表明它们产生多巴胺能传递的间接控制。因此，5-HT2C受体的阻断，连同5-HT2A受体的阻断一起将加强D2受体介导的多巴胺能投射的精神振作(tonic)的抑制性控制，以及对锥体束外症状的保护性效果(Kim D.,Building a Better Antipsychotic:Receptor Targets for the Treatment of Multiple Symptom Dimensions of Schizophrenia,2009)。由抗精神病药产生的组胺能H1受体阻断可牵涉镇静效果，这在控制精神病的急性阶段伴随的激动方面是临床有益的。看起来新的分子对这两类受体亲合性的同时下降可能是防止过大体重的要素。然而，可能不需要完全消除对这些受体的亲合性，因为阻断5-HT2C和H1受体具有某些优势。 [0012] 尽管牵涉血压过低的潜在周围副作用，但阻断α1肾上腺素能受体可引起一些中枢神经系统的优势，其中牵涉抗精神病药引起的锥体束外副作用的风险下降。这可能与去甲肾上腺素能和5-羟色胺能神经元之间的相互作用有关(Horacek J.etal.,Mechanism of Action of Atypical Antipsychotic Drugs and the Neurobiology of Schizophrenia,CNS Drugs,20(5),389-409,2006)。 [0013] 阻断α2肾上腺素能受体会加强抗抑郁剂诱导的胞外单胺的增加。这可能暗示了抑制单胺转运子受体并同时阻断α2肾上腺素能受体的物质可能是强力和快速作用的新抗抑郁剂。而且，α2拮抗剂会加强额皮质中乙酰胆碱的分泌，且可改进认知功能，这可在抗抑郁治疗和抗精神活动治疗二者上提供额外的优势(特别是改进阴性症状)。阻断α2肾上腺素能受体也可抵消因5-羟色胺再吸收抑制剂引起的性功能障碍(Millan M.,Dual-and Triple-Acting Agents for Treating Core and Co-morbid Symptoms of Major Depression:Novel Concepts,New Drugs,2009)。在减轻因纹状体内D2受体阻断引起的锥体束外症状方面，α2拮抗剂也可以是有益的。 [0014] σ受体是单独的一组CNS受体；然而，它们的生理作用仍然未知。已经表明，一些拟精神病物质(psychotomimetic substance)，例如苯环己哌啶，脱氧麻黄碱，海洛因或右美沙芬是强力的σ受体激动剂。另一方面，经典的抗精神病药，氟哌丁苯是σ受体的强大的拮抗剂，这对于其抗精神活动潜力来说可能是重要的。已经确立了选择性σ受体激动剂可产生抗抑郁效果(Cobos E.et al.,Pharmacology and Therapeutic Potential of Sigma Receptor Ligands,2008)。上述发现提供了下述证据：σ受体的亲合力可有助于新的精神药物的总体有益的药理学曲线。 [0015] 由于类胆碱能体系在认知过程中具有重要作用，因此，目前的研究集中在可直接或间接加强类胆碱能体系活性的物质上。这包括烟碱或毒蕈碱受体的选择子类中的激动剂和5-HT6受体的拮抗剂。另一方面，因与上述受体的相互作用招致的潜在的预认知效果可能被抗胆碱活性掩盖。因此，感兴趣的范围是对类胆碱受体不具有拮抗性能的物质。而且，这一策略允许消除许多非所需的末梢自主作用，例如便秘，干唇或心动过速(Miamoto S.,Treatments for schizophrenia:a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs,2005)。另外，已发现，M3毒蕈碱受体参与胰岛素分泌的控制，和它们的激活刺激胰腺分泌胰岛素。因此，可预期在用第二代抗精神病药(例如，奥氮平,氯氮平,喹硫平)治疗的患者中，就形成II型糖尿病的风险而言，M3受体阻断可能是不利的。最近的研究集中在不具有非所需效果的物质上(Silvestre J.i Prous J.,Research on adverse drug events.I.Muscarinic M3 receptor binding affinity could predict the risk of antipsychotics to induce type2diabetes,2005)。 [0016] 由抗精神病药，例如sertindole,齐拉西酮引起的另一严重的副作用是与心肌细胞的延迟再极化有关的心律失常。这一状况以延长校正的QT时间间隔(QTc)形式出现在心电图(ECG)上，这最常见地由阻断hERG钾通道的物质引起。为了防止引入产生具有心律失常前期(pro-arrhythmic)潜力的管道药物(pipelines drug)，在研究的非常早期的阶段中，针对它们阻断hERG钾通道的潜力，利用电生理学方法，体外筛选新物质(Recanatni M.,QT Prolongation Through hERG K+Channel Blockade:Current Knowledge and Strategies for the Early Prediction During Drug Development,2005)。 [0017] 尽管在抗抑郁剂的研发中作出的进展，但就功效和副作用二者来说，显然仍没有满足临床需求。这些需求范围从治疗抗药性(resistent)患者的功效(约30%)到好转的开始，到减轻副作用，例如性功能障碍、肠胃事件、镇静、体重增加。通过或者结合机理或者选择刺激/阻断可能引发改进的功效或者较少副作用的受体亚型，存在许多方法改进目前的药理学方式调节生物胺的神经传递。这些方法之一是组合治疗，所述组合治疗维持与选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRIs)(5-羟色胺转运子的阻断剂)有关的优势，但通过牵涉阻断5-HT2A或5-HT2C受体的额外的机理，尝试或者改进功效或者减少副作用(Millan M.,Dual-and Triple-Acting Agents for Treating Core and Co-morbid Symptoms of Major Depression:Novel Concepts,New Drugs,Neurotherapeutics,6(1),53-77,2009)。单独施用的5-HT2A受体拮抗剂可产生抗抑郁活性，以及与SSRIs共施用还加强它们的抗抑郁效果。这一相互作用的机理可以是当与5-HT2A拮抗剂一起给药SSRIs时产生的胞外 5-羟色胺水平的进一步增加。而且，5-HT2A受体的阻断是抗抑郁剂药物，例如米安色林和米尔塔扎平的药理学曲线(profile)的一部分。突触前的5-HT1A受体与抑郁行为的风险有关，和它们的阻断会加强SSRIs的效果。突触后的5-HT1A受体对于产生5-HT1A受体激动剂和可能地SSRIs的抗抑郁效果来说是重要的。因此，5-HT1A受体的部分激动是新型分子的优选特征，它越大，则在批准的抗焦虑的丁螺环酮和抗抑郁/抗焦虑的坦度螺酮中越出现这一机理。 [0018] 尽管自从XX世纪的50年代以来，引入新型精神药物(尤其narcoleptics,抗抑郁剂，利眠宁(benzodiazepine)，乙酰胆碱酯酶抑制剂)毫无疑问是突破，但神经精神障碍的治疗仍然远没有达到满意的程度，因为可获得的药物引起的功效有限且具有宽泛范围的副作用。这些缺点是现代药物疗法的挑战，且存在继续的努力研究新型更加有效的精神药物。 [0019] 在欧洲专利申请公布EP0330065A中描述了潜在地可用于治疗心血管疾病，例如心绞痛、脑循环障碍和血栓症的芳基磺酰胺衍生物。所公开的化合物具有键合到哌嗪环上的芳环，例如苯基，萘基或吡啶基。 [0020] [0021] 国际专利申请公布WO98/43956公开了下式的1,4-二取代的环胺，其中环胺可连接到双环体系上。 [0022] [0023] 以上提及的衍生物被描述为对5-羟色胺能受体具有拮抗活性且特征在于对α肾上腺素能受体不存在亲合性或者亲合性非常低。 [0024] 在国际专利申请公布WO2004/069794中，下式的芳基磺酰胺衍生物被描述为5-HT1A受体激动剂，它具有非常高的活性和选择性且对其他受体具有低的交叉反应性或者不存在交叉反应性。 [0025] [0026] 欧洲专利申请公布EP190472A公开了具有抗精神活动活性的以下列出的通式的化合物。 [0027] [0028] 在科技论文中同样描述了环胺的衍生物，其中包括具有芳基磺酰胺部分的衍生物。 [0029] 在Ishizumi K.et al.Chem.Pharm.Bull.43(12),2139-2151,1995的出版物中，公开了涉及就琥珀酰亚胺衍生物，一种下述结构的化合物来说的结构-活性关系的研究： [0030] [0031] 该化合物被提出作为另一化合物,N-[4-[4(1,2-苯并噁唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-1,2-顺式-环基二羧基酰亚胺的结构改性(Perospiron,SM-9018)，其对5-HT2和D2受体显示出高的亲合性。然而，据报道，用4-甲基-苯磺酰胺部分替代琥珀酰亚胺导致对以上提及的受体，尤其对D2受体的亲合性下降。 [0032] 类似地，正如在以上提及的出版物中一样，在Navas F.et al.的文章，Bioorg.Med.Chem.6(1998),811-823中涉及结构-活性关系的研究。公开了下式的化合物： [0033] [0034] 发现与所公开的化合物中一样，用磺酰胺部分替代酰胺基导致对5-羟色胺能5-HT1A和多巴胺能D2受体的亲合性显著下降。 [0035] Forbes I.T.et al.的出版物，Med.Chem.Lett.10(2000)1803-1806公开了对趋化因子受体CCR2B具有拮抗活性的吲哚并哌啶衍生物，所述化合物潜在地可用于治疗炎性起因的疾病，例如动脉硬化症和风湿性关节炎。在所测试的衍生物当中，公开了下式的3,4-二氯-N-{[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]戊基}苯磺酰胺： [0036] [0037] 然而，上述出版物中没有暗示这一化合物可对与治疗中枢神经系统疾病有关的治疗性靶标具有活性。 [0038] 在2010年5月9-12日，波兰Zakopane召开的The Seventh Multidiscliplinary Conference on Drug Research期间，R.Bugno et al.在2010年5月10日公开的海报(poster)“Examination of 5-HT6receptor affinity in the group of arylsulfonamide derivatives”中公开了N-{4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基}苯磺酰胺对5-HT1A,5-HT2A,5-HT6,5-HT7,α1和多巴胺能D2受体的扩展的亲合性(Extended affinity)。 [0039] 发明目的 [0040] 本发明的目的是提供潜在地可用于治疗中枢神经系统疾病的新型化合物。本发明进一步的目的是提供与目前使用的药物相比，可用于治疗中枢神经系统疾病的具有较高功效的新型化合物。本发明再进一步的目的是提供可用于治疗中枢神经系统疾病的新型化合物，所述化合物可允许消除或最小化与目前使用的治疗有关的副作用。 [0041] 发明公开 [0042] 本发明涉及具有用通式(I)表示的结构的新型芳基磺酰胺化合物及其药学上可接受的盐： [0043] [0044] 其中： [0045] E表示N,C或CH； [0046] 表示单键或双键； [0047] N表示整数2-6，包括端值； [0049] [0050] 其中5 5 [0051] X表示CR,C(R)2,NH或O；5 5 [0052] Z表示CR,C(R)2，或N；5 [0053] R 表示氢原子,卤素原子或C1-C4-烷基； [0054] Y表示NH,O或S；1 2 3 4 [0055] R,R,R,和R 中每一个独立地表示氢原子或卤素原子；6 7 [0056] R 和R 中每一个独立地表示氢原子,卤素原子或C1-C4-烷基；6 7 [0057] 或R 和R 一起形成=O； [0058] 表示单键或双键； [0059] m为0或1； [0060] q为0或1； [0061] 其中q和m中的至少一个为1； [0062] D选自: [0063] -未取代的苯基，或被独立地选自下述中的一个或更多个取代基取代的苯基：支链C1-C4-烷基，相对于磺酰胺基，在邻或间位上的直链C1-C4-烷基，C1-C3-烷氧基，卤素-C1-C3-烷基，卤素-C1-C3-烷氧基，卤素原子，-CN，-OH，和苯基； [0064] -未取代的萘基或被独立地选自下述中的一个或更多个取代基取代的萘基：C1-C4-烷基，C1-C3-烷氧基，卤素-C1-C3-烷基，卤素原子，-CN，-OH，和苯基； [0065] -具有独立地选自N,O和S中的1-3个杂原子的5-元芳族杂环基团,所述基团未取代或被独立地选自下述中的一个或更多个取代基取代：C1-C4-烷基，C1-C3-烷氧基，卤素-C1-C3-烷基，卤素原子，-CN，-OH，和苯基； [0066] -由选自与具有独立地选自N,O,S中的1-3个杂原子的5-元芳族或非-芳族杂环的环稠合的苯或吡啶环组成的双环基团，所述双环基团未取代或者被独立地选自下述中的一个或更多个取代基取代：C1-C4-烷基，C1-C3-烷氧基，卤素-C1-C3-烷基，卤素原子,=O，-CN，-OH，和苯基； [0067] -由选自与具有独立地选自N,O,和S中的1-3个杂原子的6-元非-芳族杂环的环稠合的苯或吡啶环组成的双环基团，所述双环基团未取代或者被独立地选自下述中的一个或更多个取代基取代：C1-C4-烷基，C1-C3-烷氧基，卤素-C1-C3-烷基，卤素原子,=O，-CN，-OH，和苯基； [0068] 条件是排除3,4-二氯-N-{[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]戊基}苯磺酰胺和N-{4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基}苯磺酰胺。 [0069] 在本发明化合物的一个实施方案中，A基通过苯环的碳原子与E相连。 [0070] 在本发明化合物的替代实施方案中，A基通过杂环的碳原子与E相连。 [0071] 本领域的技术人员会理解，在碳原子处，A基经其连接到E上的各取代基1 2 3 4 5 6 7 R,R,R,R,R,R 或R 不存在且被化学键替代。 [0072] 根据变通方案之一，本发明的化合物具有式(I)，其中在A基中， 表示双键，q5 1 2 3 4 为0，X表示C(R)，和Z表示N。在这些化合物中，A对应于下述通式(A1),其中Y,R,R,R,R 5 和R 具有与以上定义的相同含义，且是式(A)的具体变通方案： [0073] [0074] 式(A1)的基团可通过苯环的碳原子或者通过5-元杂环的环上的碳原子连接到E上。 [0075] 优选地，在上述变通方案中，(A1)表示1,2-苯并噻唑-3-基或1,2-苯并噁唑-3-基，它可任选地被卤素原子取代。 [0076] 本发明化合物的进一步的变通方案是式(I)的化合物，其中在A基中， 表示5 5 双键，q为0，X表示C(R)，和Z表示C(R)。在这些化合物中，A对应于下述通式(A2),其 1 2 3 4 5 中Y,R,R,R,R 和R 具有与以上定义相同的含义，且是式(A)的具体变通方案： [0077] [0078] 式(A2)的基团可通过苯环中的碳原子或者通过5-元杂芳族环中的碳原子连接到E上。 [0079] 优选地，在上述变通方案中，(A2)表示1H-吲哚-3-基,2-(C1-C4-烷基)-1H-吲哚-3-基或1H-吲哚-4-基，它可任选地被卤素原子取代。 [0080] 本发明化合物的另一变通方案是式(I)的化合物,其中在A基中， 表示单键，1 2 3 4 6 7 和m为0。在这些化合物中，A对应于下述通式(A3),其中X,Y,R,R,R,R,R 和R 具有与以上定义相同的含义，且是式(A)的具体变通方案： [0081] [0082] 式(A3)的基团可通过苯环中的碳原子或者通过杂环的环中的碳原子连接到E上。 [0083] 优选地，在上述变通方案中，(A3)表示2-氧-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基,2-氧-2,3-二 氢-1,3-苯 并噁 唑-4-基,2-氧-2,3-二 氢-1,3-苯 并 噁唑-7-基 ,2-氧-2,3-二氢 -1H-吲哚-4-基 ,2,2-二甲 基-2,3-二氢 -1H-吲 哚-4-基,2,2-二甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基，或2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基。 [0084] 本发明化合物的再一变通方案是式(I)的化合物,其中在A基中， 表示单键,m为1，q为1，和Z表示CH2。在这些化合物中，A对应于下述通式(A4),其中 1 2 3 4 6 7 X,Y,R,R,R,R,R 和R 具有与以上定义相同的含义，且是式(A)的具体变通方案： [0085] [0086] 式(A4)的基团可通过苯环中的碳原子或者通过6-元杂环的环中的碳原子连接到E上。 [0087] 优选地，在上述变通方案中，(A4)表示1,4-苯并二噁烷-5-基或3-氧-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基。 [0088] 本发明化合物的进一步的实施方案之一是式(I)的化合物,其中E表示氮原子。因此显而易见的是，在这一情况下，在式(I)中， 表示单键。 [0089] 本发明化合物的另一实施方案是式(I)的化合物,其中E表示CH。因此显而易见的是，在这一情况下，在式(I)中， 表示单键。 [0090] 本发明化合物的进一步的实施方案是化合物(I),其中E表示C，和因此在式(I)中， 表示双键。 [0091] 本发明的另一子组化合物是式(I)的化合物其中D表示苯基。苯基可以未取代或者如以上针对取代基D定义的一样，例如被独立地选自下述中的一个或更多个取代基取代：相对于磺酰胺基的邻或间位的直链C1-C4-烷基，卤素原子，-CN，-OH，和苯基； [0092] 本发明的另一子组化合物是式(I)的化合物其中D表示萘基。萘基可在萘环的1位(α)或2位(β)连接到磺酰胺部分的硫原子上。萘基可以未取代或者如以上针对取代基D定义的一样，例如被卤素原子取代。 [0093] 本发明的另一子组化合物是式(I)的化合物，其中D表示具有独立地选自N,O和S中的1-3个杂原子的5-元芳族杂环基团。优选的芳族杂环基团是噻吩基，也就是说杂原子表示硫原子。5-元芳族杂环基团可以未取代或者如以上针对取代基D定义的一样被取代。 [0094] 本发明的另一子组化合物是式(I)的化合物，其中D表示双环基团，所述双环基团由与具有独立地选自N,O和S中的1-3个杂原子的5-元芳族杂环的环稠合的苯环组成。这一双环基团可以未取代或者如以上针对取代基D定义的一样，例如被卤素原子和/或C1-C4-烷基取代。优选地，双环基团选自1-苯并噻吩-3-基,1-苯并噻吩-2-基,1-苯并呋喃-2-基,1-苯并呋喃-3-基,1H-苯并咪唑-2-基,1H-吲哚-2-基,1H-吲哚-5-基,1H-吲哚-6-基,1H-吲唑-7-基,1H-吲唑-6-基,1,2-苯并噁唑-5-基,1,3-苯并噁唑-4-基,1,3-苯并噻唑-4-基，和1,3-苯并噻唑-5-基。 [0095] 本发明的进一步的子组化合物是式(I)的化合物,其中D表示双环基团，所述双环基团由与具有独立地选自N,O和S中的1-3个杂原子的5-元杂环芳族环稠合的吡啶环组成。这一双环基团可以未取代或者如以上针对取代基D定义的一样，例如被卤素原子和/或C1-C4-烷基取代。优选地，双环基团选自咪唑[1,2-a]-吡啶-3-基和1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-3-基。 [0096] 本发明的又一子组化合物是式(I)的化合物,其中D表示双环基团，所述双环基团由与具有独立地选自N,O和S中的1-3个杂原子的5-元非-芳族杂环的环稠合的苯环组成。这一双环基团可以未取代或者如以上针对取代基D定义的一样被取代。 优选的双环基团选自2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基,2-氧-2,3-二氢-1,3-苯并噁 唑-6-基,2-氧-1,3-二氢-2H-吲哚-5-基和1,3-苯并二氧(dioxol)-5-基。 [0097] 本发明的再一子组化合物是式(I)的化合物,其中D表示双环基团，所述双环基团由与具有独立地选自N,O和S中的1-3个杂原子的6-元非-芳族杂环的环稠合的苯环组成。这一双环基团可以未取代或者如以上针对取代基D定义的一样被取代。优选的双环基团是2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基。 [0098] 本发明的进一步的子组化合物是式(I)的化合物,其中A表示通过杂环的环中的碳原子连接到E上的式(A2)的基团；E表示CH；和D表示被一个或更多个卤素原子取代的苯基。 [0099] 本发明的另一子组化合物是式(I)的化合物,其中A表示式(A1)的基团，其中Y表示通过杂环的环中的碳原子连接到E上的O；E表示N；和D表示未取代的苯基或被独立地选自如式(I)定义的基团中的一个或更多个取代基取代的苯基。 [0100] 本发明的另一子组化合物是式(I)的化合物,其中n为2。 [0101] 本发明的进一步的子组化合物是式(I)的化合物,其中n为3。 [0102] 本发明的进一步的子组化合物是式(I)的化合物,其中n为4。 [0103] 可提及本发明式(I)的下述具体化合物及其药学上可接受的盐： [0104] 1)N-(4-(4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基)丁基)萘-1-磺酰胺， [0105] 2)N-(4-(4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基)丁基)萘-2-磺酰胺， [0106] 3)N-(4-(4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基)丁基)-3-甲基-苯磺酰胺， [0107] 4)N-(4-(4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基)丁基)-2-氧-3H-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺， [0108] 5)N-(3-(4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基)丙基)萘-1-磺酰胺， [0109] 6)N-(3-(4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基)丙基)萘-2-磺酰胺， [0110] 7)N-(3-(4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基)丙基)-3-甲基-苯磺酰胺， [0111] 8)N-(3-(4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基)丙基)-2-氧-3H-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺， [0112] 9)N-(2-(4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)萘-1-磺酰胺， [0113] 10)N-(2-(4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)萘-2-磺酰胺， [0114] 11)N-(2-(4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-3-甲基-苯磺酰胺，[0115] 12)N-(2-(4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧-3H-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺， [0116] 13)N-(4-(4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基)丁基)萘-1-磺酰胺， [0117] 14)N-(4-(4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基)丁基)萘-2-磺酰胺， [0118] 15)N-(4-(4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基)丁基)-3-甲基-苯磺酰胺，[0119] 16)N-(4-(4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基)丁基)-2-氧-3H-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺， [0120] 17)N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]萘-1-磺酰胺，[0121] 18)N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]萘-2-磺酰胺，[0122] 19)N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]-3-甲基-苯磺酰胺， [0123] 20)N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]萘-1-磺酰胺，[0124] 21)N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]萘-2-磺酰胺，[0125] 22)N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]-3-甲基-苯磺酰胺， [0126] 23)N-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]乙基]萘-1-磺酰胺，[0127] 24)N-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]乙基]萘-2-磺酰胺，[0128] 25)N-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]乙基]-3-甲基-苯磺酰胺， [0129] 26)N-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁基}萘-2-磺酰胺， [0130] 27)N-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁基}苯磺酰胺， [0131] 28)3-氟-N-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁基}苯磺酰胺， [0132] 29)3,4-二氟-N-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁基}苯磺酰胺， [0133] 30)N-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁基}-咪唑[1,2-a]-吡啶-3-磺酰胺， [0134] 31)N-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁基}-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-3-磺酰胺， [0135] 32)N-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁基}-1-苯并噻吩-3-磺酰胺， [0136] 33)N-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0137] 34)N-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丁基}萘-1-磺酰胺， [0138] 35)N-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丁基}萘-2-磺酰胺， [0139] 36)4-氟-N-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丁基}苯磺酰胺， [0140] 37)3-氟-N-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丁基}苯磺酰胺， [0141] 38)4-氯-N-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丁基}苯磺酰胺 [0142] 39)3-氯-N-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丁基}苯磺酰胺， [0143] 40)3-甲基-N-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丁基}苯磺酰胺， [0144] 41)3-羟基-N-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丁基}苯磺酰胺， [0145] 42)4-甲氧基-N-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丁基}苯磺酰胺 [0146] 43)N-{3-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙基}萘-1-磺酰胺， [0147] 44)N-{3-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙基}萘-2-磺酰胺， [0148] 45)4-氟-N-{3-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙基}苯磺酰胺， [0149] 46)3-氟-N-{3-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙基}苯磺酰胺， [0150] 47)4-氯-N-{3-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙基}苯磺酰胺， [0151] 48)3-氯-N-{3-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙基}苯磺酰胺， [0152] 49)3-羟基-N-{3-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙基}苯磺酰胺， [0153] 50)N-{2-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]乙基}萘-1-磺酰胺， [0154] 51)N-{2-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]乙基}萘-2-磺酰胺， [0155] 52)N-{2-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]乙基}-4-氟苯磺酰胺， [0156] 53)3-氟-N-{2-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]乙基}苯磺酰胺， [0157] 54)4-氯-N-{2-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]乙基}苯磺酰胺， [0158] 55)3-氯-N-{2-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]乙基}苯磺酰胺， [0159] 56)3-甲基-N-{2-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]乙基}苯磺酰胺， [0160] 57)3-羟基-N-{2-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]乙基}苯磺酰胺， [0161] 58)4- 氯 -N-{4-[4-(5- 氯 -2- 甲 基 -1H- 吲 哚 -3- 基 )-3,6- 二 氢 吡啶-1(2H)-基]-丁基}苯磺酰胺， [0162] 59)7-氯-N-{4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基}萘-2-磺酰胺，[0163] 60)7-氯-N-{3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基}萘-2-磺酰胺，[0164] 61)6-氯-N-{4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基}萘-2-磺酰胺，[0165] 62)6-氯-N-{3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基}萘-2-磺酰胺，[0166] 63)3-氯-4-氟-N-{4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基}苯磺酰胺， [0167] 64)3-氯-4-氟-N-{3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基}苯磺酰胺， [0168] 65)5-氟-3-甲基-N-{4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0169] 66)5-氟-3-甲基-N-{3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0170] 67)5-氯-N-{4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0171] 68)5-氯-N-{3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0172] 69)3-氯-N-{4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基}苯磺酰胺， [0173] 70)3-氯-N-{3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基}苯磺酰胺， [0174] 71)3-氟-N-{4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基}苯磺酰胺， [0175] 72)3-氟-N-{3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基}苯磺酰胺， [0176] 73)3-氰基-N-{4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基}苯磺酰胺， [0177] 74)3-氰基-N-{3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基}苯磺酰胺， [0178] 75)N-{4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基}-咪唑[1,2-a]-吡啶-3-磺酰胺， [0179] 76)N-{3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基}-咪唑[1,2-a]-吡啶-3-磺酰胺， [0180] 77)7-氯-N-{4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基}萘-2-磺酰胺，[0181] 78)7-氯-N-{3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基}萘-2-磺酰胺，[0182] 79)6-氯-N-{4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基}萘-2-磺酰胺，[0183] 80)6-氯-N-{3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基}萘-2-磺酰胺，[0184] 81)5-氟-3-甲基-N-{4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0185] 82)5-氟-3-甲基-N-{3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0186] 83)5-氯-N-{4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0187] 84)5-氯-N-{3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0188] 85)3-氯-N-{4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基}苯磺酰胺， [0189] 86)3-氯-N-{3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基}苯磺酰胺， [0190] 87)3-氟-N-{4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基}苯磺酰胺， [0191] 88)3-氟-N-{3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基}苯磺酰胺， [0192] 89)N-{4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基}-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-3-磺酰胺， [0193] 90)N-{3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-3-磺酰胺， [0194] 91)3-三氟甲基-N-{4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基}苯磺酰胺[0195] 92)3-三氟甲基-N-{3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基}苯磺酰胺， [0196] 93)3,4-二氯-N-{4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基}苯磺酰胺，[0197] 94)3,4-二氯-N-{3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基}苯磺酰胺，[0198] 95)7-氯-N-{4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基}萘-2-磺酰胺， [0199] 96)7-氯-N-{3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基}萘-2-磺酰胺， [0200] 97)6-氯-N-{4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基}萘-2-磺酰胺， [0201] 98)6-氯-N-{3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基}萘-2-磺酰胺， [0202] 99)N-{4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基}-1H-苯并咪唑-2-磺酰胺， [0203] 100)N-{3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基}-1H-苯并咪唑-2-磺酰胺， [0204] 101)5-氟-3-甲基-N-{4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0205] 102)5-氟-3-甲基-N-{3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0206] 103)5-氯-N-{4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0207] 104)5-氯-N-{3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0208] 105)3-氯-N-{4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基}苯磺酰胺， [0209] 106)3-氯-N-{3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基}苯磺酰胺， [0210] 107)3-氟-N-{4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基}苯磺酰胺， [0211] 108)3-氟-N-{3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基}苯磺酰胺， [0212] 109)3-溴-N-{4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基}苯磺酰胺， [0213] 110)3-溴-N-{3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基}苯磺酰胺， [0214] 111)4-苯基-N-{4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基}苯磺酰胺， [0215] 112)4-苯基-N-{3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基}苯磺酰胺， [0216] 113)3-氯-N-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁基}苯磺酰胺， [0217] 114)3-氯-N-{3-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙基}苯磺酰胺， [0218] 115)N-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁基}-1,3-苯并噻唑-4-磺酰胺，[0219] 116)N-{3-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-1,3-苯并噻唑-4-磺酰胺，[0220] 117)7-氯-N-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丁基}-萘-2-磺酰胺， [0221] 118)7-氯-N-{3-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙基}-萘-2-磺酰胺， [0222] 119)6-氯-N-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丁基}-萘-2-磺酰胺， [0223] 120)6-氯-N-{3-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙基}-萘-2-磺酰胺， [0224] 121)5- 氟 -3- 甲 基 -N-{4-[4-(5- 氯 -1H- 吲 哚 -3- 基 )-3,6- 二 氢 吡啶-1(2H)-基]丁基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0225] 122)5- 氟 -3- 甲 基 -N-{3-[4-(5- 氯 -1H- 吲 哚 -3- 基 )-3,6- 二 氢 吡啶-1(2H)-基]丙基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0226] 123)5-氯-N-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丁基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0227] 124)5-氯-N-{3-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0228] 125)N-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丁基}-1H-吲唑-7-磺酰胺， [0229] 126)N-{3-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙基}-1H-吲唑-7-磺酰胺， [0230] 127)7- 氯 -N-{4-[4-(5- 氯 -2- 甲 基 -1H- 吲 哚 -3- 基 )-3,6- 二 氢 吡啶-1(2H)-基]-丁基}萘-2-磺酰胺， [0231] 128)7- 氯 -N-{3-[4-(5- 氯 -2- 甲 基 -1H- 吲 哚 -3- 基 )-3,6- 二 氢 吡啶-1(2H)-基]-丙基}萘-2-磺酰胺， [0232] 129)6- 氯 -N-{4-[4-(5- 氯 -2- 甲 基 -1H- 吲 哚 -3- 基 )-3,6- 二 氢 吡啶-1(2H)-基]-丁基}萘-2-磺酰胺， [0233] 130)6- 氯 -N-{3-[4-(5- 氯 -2- 甲 基 -1H- 吲 哚 -3- 基 )-3,6- 二 氢 吡啶-1(2H)-基]-丙基}萘-2-磺酰胺， [0234] 131)5-氟-3-甲基-N-{4-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丁基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0235] 132)5-氟-3-甲基-N-{3-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0236] 133)5- 氯 -N-{4-[4-(5- 氯 -2- 甲 基 -1H- 吲 哚 -3- 基 )-3,6- 二 氢 吡啶-1(2H)-基]-丁基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0237] 134)5- 氯 -N-{3-[4-(5- 氯 -2- 甲 基 -1H- 吲 哚 -3- 基 )-3,6- 二 氢 吡啶-1(2H)-基]-丙基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0238] 135)N-{4-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丁基}-1H-吲唑-7-磺酰胺， [0239] 136)N-{3-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙基}-1H-吲唑-7-磺酰胺， [0240] 137)3- 氯 -N-{4-[4-(5- 氯 -2- 甲 基 -1H- 吲 哚 -3- 基 )-3,6- 二 氢 吡啶-1(2H)-基]-丁基}苯磺酰胺， [0241] 138)3- 氯 -N-{3-[4-(5- 氯 -2- 甲 基 -1H- 吲 哚 -3- 基 )-3,6- 二 氢 吡啶-1(2H)-基]-丙基}苯磺酰胺， [0242] 139)3- 氟 -N-{4-[4-(5- 氯 -2- 甲 基 -1H- 吲 哚 -3- 基 )-3,6- 二 氢 吡啶-1(2H)-基]-丁基}苯磺酰胺， [0243] 140)3- 氟 -N-{3-[4-(5- 氯 -2- 甲 基 -1H- 吲 哚 -3- 基 )-3,6- 二 氢 吡啶-1(2H)-基]-丙基}苯磺酰胺， [0244] 141)4-叔丁基-N-{4-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢 吡啶-1(2H)-基]-丁基}苯磺酰胺， [0245] 142)4-叔丁基-N-{3-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢 吡啶-1(2H)-基]-丙基}苯磺酰胺， [0246] 143)7-氯-N-{4-[4-(2-氧-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-4-基)哌嗪-1-基]丁基}-萘-2-磺酰胺， [0247] 144)7-氯-N-{3-[4-(2-氧-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-萘-2-磺酰胺， [0248] 145)6-氯-N-{4-[4-(2-氧-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-4-基)哌嗪-1-基]丁基}-萘-2-磺酰胺， [0249] 146)6-氯-N-{3-[4-(2-氧-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-萘-2-磺酰胺， [0250] 147)5-氟-3-甲基-N-{4-[4-(2-氧-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-4-基)哌嗪-1-基]-丁基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0251] 148)5-氟-3-甲基-N-{3-[4-(2-氧-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0252] 149)5-氯-N-{4-[4-(2-氧-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-4-基)哌嗪-1-基]丁基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0253] 150)5-氯-N-{3-[4-(2-氧-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0254] 151)N-{4-[4-(2-氧-2,3-二氢-1,3- 苯并噁 唑-4-基)哌嗪-1-基 ]丁基}-1,2-苯并噁唑-5-磺酰胺， [0255] 152)N-{3-[4-(2-氧-2,3-二氢-1,3- 苯并噁 唑-4-基)哌嗪-1-基 ]丙基}-1,2-苯并噁唑-5-磺酰胺， [0256] 153)3-氯-N-{4-[4-(2-氧-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-4-基)哌嗪-1-基]丁基}苯磺酰胺， [0257] 154)3-氯-N-{3-[4-(2-氧-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-4-基)哌嗪-1-基]丙基}苯磺酰胺， [0258] 155)4-三氟甲基-N-{4-[4-(2-氧-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-4-基)哌嗪-1-基]-丁基}苯磺酰胺， [0259] 156)4-三氟甲基-N-{3-[4-(2-氧-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-4-基)哌嗪-1-基]-丙基}苯磺酰胺， [0260] 157)3-羟基-N-{4-[4-(2-氧-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-4-基)哌嗪-1-基]丁基}苯磺酰胺， [0261] 158)3-羟基-N-{3-[4-(2-氧-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-4-基)哌嗪-1-基]丙基}苯磺酰胺， [0262] 159)7-氯-N-{4-[4-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]丁基}-萘-2-磺酰胺， [0263] 160)7-氯-N-{3-[4-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-萘-2-磺酰胺， [0264] 161)6-氯-N-{4-[4-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]丁基}-萘-2-磺酰胺， [0265] 162)6-氯-N-{3-[4-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-萘-2-磺酰胺， [0266] 163)5-氟-3-甲基-N-{4-[4-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]-丁基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0267] 164)5-氟-3-甲基-N-{3-[4-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]-丙基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0268] 165)5-氯-3-甲基-N-{4-[4-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]-丁基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0269] 166)5-氯-3-甲基-N-{3-[4-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]-丙基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0270] 167)5-氯-N-{4-[4-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]丁基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0271] 168)5-氯-N-{3-[4-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0272] 169)N-{4-[4-(2-氧-2,3- 二 氢-1H-苯 并 咪 唑 -4-基)哌 嗪-1-基] 丁基}-1,3-苯并噁唑-4-磺酰胺， [0273] 170)N-{3-[4-(2-氧-2,3- 二 氢-1H-苯 并 咪 唑 -4-基)哌 嗪-1-基] 丙基}-1,3-苯并噁唑-4-磺酰胺， [0274] 171)4-氰基-N-{4-[4-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]丁基}苯磺酰胺， [0275] 172)4-氰基-N-{3-[4-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]丙基}苯磺酰胺， [0276] 173)3-氯-N-{4-[4-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]丁基}苯磺酰胺， [0277] 174)3-氯-N-{3-[4-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]丙基}苯磺酰胺， [0278] 175)3-氟-N-{4-[4-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]丁基}苯磺酰胺， [0279] 176)3-氟-N-{3-[4-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]丙基}苯磺酰胺， [0280] 177)7-氯-N-{4-[4-(2-氧-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-7-基)哌嗪-1-基]丁基}-萘-2-磺酰胺， [0281] 178)7-氯-N-{3-[4-(2-氧-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-7-基)哌嗪-1-基]丙基}-萘-2-磺酰胺， [0282] 179)6-氯-N-{4-[4-(2-氧-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-7-基)哌嗪-1-基]丁基}-萘-2-磺酰胺， [0283] 180)6-氯-N-{3-[4-(2-氧-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-7-基)哌嗪-1-基]丙基}-萘-2-磺酰胺， [0284] 181)5-氟-3-甲基-N-{4-[4-(2-氧-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-7-基)哌嗪-1-基]-丁基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0285] 182)5-氟-3-甲基-N-{3-[4-(2-氧-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-7-基)哌嗪-1-基]-丙基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0286] 183)5-氯-N-{4-[4-(2-氧-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-7-基)哌嗪-1-基]丁基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0287] 184)5-氯-N-{3-[4-(2-氧-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-7-基)哌嗪-1-基]丙基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0288] 185)N-{4-[4-(2-氧-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-7-基)哌嗪-1-基]丁基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0289] 186)N-{3-[4-(2-氧-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-7-基)哌嗪-1-基]丙基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0290] 187)N-{4-[4-(2-氧-2,3-二氢-1,3-苯 并噁 唑-7-基)哌嗪-1-基 ]丁基}-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-磺酰胺， [0291] 188)N-{3-[4-(2-氧-2,3-二氢-1,3- 苯并噁 唑-7-基)哌嗪-1-基 ]丙基}-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-磺酰胺， [0292] 189)4-溴-N-{4-[4-(2-氧-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-7-基)哌嗪-1-基]丁基}苯磺酰胺， [0293] 190)4-溴-N-{3-[4-(2-氧-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-7-基)哌嗪-1-基]丙基}苯磺酰胺， [0294] 191)3-氯-N-{4-[4-(2-氧-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-7-基)哌嗪-1-基]丁基}苯磺酰胺， [0295] 192)3-氯-N-{3-[4-(2-氧-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-7-基)哌嗪-1-基]丙基}苯磺酰胺， [0296] 193)3-氟-N-{4-[4-(2-氧-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-7-基)哌嗪-1-基]丁基}苯磺酰胺， [0297] 194)3-氟-N-{3-[4-(2-氧-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-7-基)哌嗪-1-基]丙基}苯磺酰胺， [0298] 195)N-{4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基}-5-氯噻吩-2-磺酰胺， [0299] 196)N-{3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基}-5-氯噻吩-2-磺酰胺， [0300] 197)7-氯-N-{4-[4-(3-氧-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]丁基}-萘-2-磺酰胺， [0301] 198)7-氯-N-{3-[4-(3-氧-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]丙基}-萘-2-磺酰胺， [0302] 199)6-氯-N-{4-[4-(3-氧-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]丁基}-萘-2-磺酰胺， [0303] 200)6-氯-N-{3-[4-(3-氧-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]丙基}-萘-2-磺酰胺， [0304] 201)5-氟-3-甲基-N-{4-[4-(3-氧-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]丁基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0305] 202)5-氟-3-甲基-N-{3-[4-(3-氧-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]丙基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0306] 203)5-氯-N-{4-[4-(3-氧-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]丁基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0307] 204)5-氯-N-{3-[4-(3-氧-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]丙基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0308] 205)N-{4-[4-(3-氧-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]丁基}-1-苯并噻吩-3-磺酰胺， [0309] 206)N-{3-[4-(3-氧-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]丙基}-1-苯并噻吩-3-磺酰胺， [0310] 207)N-{4-[4-(3-氧-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]丁基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺， [0311] 208)N-{3-[4-(3-氧-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]丙基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺， [0312] 209)3-氯-N-{4-[4-(3-氧-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]丁基}苯磺酰胺， [0313] 210)3-氯-N-{3-[4-(3-氧-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]丙基}苯磺酰胺， [0314] 211)3-氟-N-{4-[4-(3-氧-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]丁基}苯磺酰胺， [0315] 212)3-氟-N-{3-[4-(3-氧-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]丙基}苯磺酰胺， [0316] 213)4-异丙基-N-{4-[4-(3-氧-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]-丁基}苯磺酰胺， [0317] 214)4-异丙基-N-{3-[4-(3-氧-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]-丙基}苯磺酰胺， [0318] 215)N-{4-[4-(3-氧-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺， [0319] 216)N-{3-[4-(3-氧-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]丙基}噻吩-2-磺酰胺， [0320] 217)N-{4-[4-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基]丁基}-萘-2-磺酰胺， [0321] 218)N-{3-[4-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-萘-2-磺酰胺， [0322] 219)N-{4-[4-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基]丁基}-萘-1-磺酰胺， [0323] 220)N-{3-[4-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-萘-1-磺酰胺， [0324] 221)3-氟-N-{4-[4-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基]丁基}苯磺酰胺， [0325] 222)3-氟-N-{3-[4-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基]丙基}苯磺酰胺， [0326] 223)3-氯-N-{4-[4-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基]丁基}苯磺酰胺， [0327] 224)3-氯-N-{3-[4-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基]丙基}苯磺酰胺， [0328] 225)N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-4-氟苯磺酰胺， [0329] 226)N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-3,4-二氟苯磺酰胺，[0330] 227)N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-4-氯苯磺酰胺， [0331] 228)N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-3,4-二氯苯磺酰胺，[0332] 229)N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-4-溴苯磺酰胺， [0333] 230)N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-溴苯磺酰胺， [0334] 231)N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-羟基苯磺酰胺，[0335] 232)N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-甲氧基苯磺酰胺，[0336] 233)N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-4-叔丁基苯磺酰胺，[0337] 234)N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺， [0338] 235)N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-(三氟甲基)苯磺酰胺， [0339] 236)N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺， [0340] 237)N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-4-苯基苯磺酰胺，[0341] 238)N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]噻吩-2-磺酰胺， [0342] 239)N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]苯并噻吩-2-磺酰胺，[0343] 240)N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]苯并噻吩-3-磺酰胺，[0344] 241)N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-6-氯苯并噻吩-2-磺酰胺， [0345] 242)N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺， [0346] 243)N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-1,3-苯并噻唑-4-磺酰胺， [0347] 244)N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-1H-吲唑-6-磺酰胺，[0348] 245)N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺， [0349] 246)N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]咪唑[1,2-a]-吡啶-3-磺酰胺， [0350] 247)N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-3-磺酰胺， [0351] 248)N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-4-氟苯磺酰胺， [0352] 249)N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-3,4-二氟苯磺酰胺，[0353] 250)N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-4-氯苯磺酰胺， [0354] 251)N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-3,4-二氯苯磺酰胺，[0355] 252)N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-4-溴苯磺酰胺， [0356] 253)N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-3-溴苯磺酰胺， [0357] 254)N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-3-羟基苯磺酰胺，[0358] 255)N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-3-甲氧基苯磺酰胺，[0359] 256)N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-4-叔丁基苯磺酰胺，[0360] 257)N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺， [0361] 258)N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-3-(三氟甲基)苯磺酰胺， [0362] 259)N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺， [0363] 260)N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-4-苯基苯磺酰胺，[0364] 261)N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]噻吩-2-磺酰胺， [0365] 262)N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]苯并噻吩-2-磺酰胺，[0366] 263)N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]苯并噻吩-3-磺酰胺，[0367] 264)N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-6-氯苯并噻吩-2-磺酰胺， [0368] 265)N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺， [0369] 266)N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-1,2-苯并噁唑-5-磺酰胺， [0370] 267)N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-1,3-苯并噻唑-4-磺酰胺， [0371] 268)N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-1H-吲唑-6-磺酰胺，[0372] 269)N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺， [0373] 270)N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-3-磺酰胺， [0374] 271)N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-4-氟苯磺酰胺， [0375] 272)N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-3,4-二氟苯磺酰胺，[0376] 273)N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-4-氯苯磺酰胺， [0377] 274)N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-4-溴苯磺酰胺， [0378] 275)N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-溴苯磺酰胺， [0379] 276)N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-氯-4-氟苯磺酰胺， [0380] 277)N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-羟基苯磺酰胺，[0381] 278)N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-甲氧基苯磺酰胺，[0382] 279)N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-4-叔丁基苯磺酰胺，[0383] 280)N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺， [0384] 281)N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺， [0385] 282)N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-氰基苯磺酰胺，[0386] 283)N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-4-苯基苯磺酰胺，[0387] 284)N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]噻吩-2-磺酰胺， [0388] 285)N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-5-氯-噻吩-2-磺酰胺， [0389] 286)N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]苯并噻吩-2-磺酰胺，[0390] 287)N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]苯并噻吩-3-磺酰胺，[0391] 288)N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-6-氯苯并噻吩-2-磺酰胺， [0392] 289)N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺， [0393] 290)N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-1,3-苯并噻唑-4-磺酰胺， [0394] 291)N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-1H-吲唑-6-磺酰胺，[0395] 292)N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺， [0396] 293)N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]咪唑[1,2-a]-吡啶-3-磺酰胺， [0397] 294)4-氟-N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]苯磺酰胺， [0398] 295)3,4-二氟-N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]苯磺酰胺， [0399] 296)4-氯-N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]苯磺酰胺， [0400] 297)3,4-二氯-N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]苯磺酰胺， [0401] 298)4-溴-N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]苯磺酰胺， [0402] 299)3-氯-4-氟-N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]-苯磺酰胺， [0403] 300)N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]-3-甲氧基苯磺酰胺， [0404] 301)4-叔丁基-N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]苯磺酰胺， [0405] 302)N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]-4-(三氟甲基)-苯磺酰胺， [0406] 303)N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]-3-(三氟甲基)-苯磺酰胺， [0407] 304)N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]-4-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺， [0408] 305)4-氰基-N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]苯磺酰胺， [0409] 306)3-氰基-N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]苯磺酰胺， [0410] 307)N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]噻吩-3-磺酰胺， [0411] 308)5-氯-N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]噻吩-2-磺酰胺， [0412] 309)N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]-2,5-二甲基-噻吩-3-磺酰胺， [0413] 310)N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]-1-甲基-吲哚-4-磺酰胺， [0414] 311)N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]-1-甲基-吲哚-6-磺酰胺， [0415] 312)N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]苯并噻吩-2-磺酰胺， [0416] 313)N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]苯并噻吩-3-磺酰胺， [0417] 314)6-氯-N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]苯并噻吩-2-磺酰胺， [0418] 315)5-氯-N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0419] 316)N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]苯并呋喃-2-磺酰胺， [0420] 317)N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺， [0421] 318)N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]-1,3-苯并噻唑-4-磺酰胺， [0422] 319)N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]-1H-吲唑-6-磺酰胺， [0423] 320)N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺， [0424] 321)N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-磺酰胺， [0425] 322)N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯 并噁 唑-3-基)-哌 啶-1-基]丁 基]咪 唑[1,2-a]-吡啶-3-磺酰胺， [0426] 323)N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-3-磺酰胺， [0427] 324)N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]-2-氧-二氢吲哚-5-磺酰胺， [0428] 325)N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]噻吩-2-磺酰胺， [0429] 326)4-氟-N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]苯磺酰胺， [0430] 327)3,4-二氟-N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]苯磺酰胺， [0431] 328)4-氯-N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]苯磺酰胺， [0432] 329)3,4-二氯-N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]苯磺酰胺， [0433] 330)4-溴-N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]苯磺酰胺， [0434] 331)3-氯-4-氟-N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]-苯磺酰胺， [0435] 332)N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]-3-甲氧基苯磺酰胺， [0436] 333)4-叔丁基-N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]苯磺酰胺， [0437] 334)N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]-4-(三氟甲基)-苯磺酰胺， [0438] 335)N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]-3-(三氟甲基)-苯磺酰胺， [0439] 336)N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]-4-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺， [0440] 337)4-氰基-N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]苯磺酰胺， [0441] 338)3-氰基-N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]苯磺酰胺， [0442] 339)N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]噻吩-2-磺酰胺， [0443] 340)N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]噻吩-3-磺酰胺， [0444] 341)5-氯-N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]噻吩-2-磺酰胺， [0445] 342)N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]-2,5-二甲基-噻吩-3-磺酰胺， [0446] 343)N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]-1-甲基-吲哚-4-磺酰胺， [0447] 344)N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]-1-甲基-吲哚-5-磺酰胺， [0448] 345)N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]苯并噻吩-2-磺酰胺， [0449] 346)N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]苯并噻吩-3-磺酰胺， [0450] 347)6-氯-N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]苯并噻吩-2-磺酰胺， [0451] 348)5-氯-N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0452] 349)N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]苯并呋喃-2-磺酰胺， [0453] 350)N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺， [0454] 351)N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]-1,3-苯并噻唑-4-磺酰胺， [0455] 352)N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]-1H-吲唑-6-磺酰胺， [0456] 353)N-[3-[4-(6- 氟 -1,2- 苯 并 噁 唑 -3- 基 )- 哌 啶 -1- 基 ] 丙基]-2-氧-3H-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺， [0457] 354)N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺， [0458] 355)N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-磺酰胺， [0459] 356)N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯 并噁 唑-3-基)-哌 啶-1-基]丙 基]咪 唑[1,2-a]-吡啶-3-磺酰胺， [0460] 357)N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-2-磺酰胺， [0461] 358)6-氯-N-[4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁基]萘-2-磺酰胺， [0462] 359)4-氟-N-[4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁基]苯磺酰胺， [0463] 360)N-[4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺，[0464] 361)N-[4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-(三氟甲基)苯磺酰胺，[0465] 362)3-氰基-N-[4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁基]苯磺酰胺， [0466] 363)6-氯-N-[4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁基]苯并噻吩-2-磺酰胺， [0467] 364)5-氟-N-[4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0468] 365)N-[4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺， [0469] 366)N-[3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]萘-1-磺酰胺， [0470] 367)N-[3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]萘-2-磺酰胺， [0471] 368)N-[3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-4-氟苯磺酰胺， [0472] 369)N-[3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-3,4-二氟苯磺酰胺，[0473] 370)N-[3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-4-氯苯磺酰胺， [0474] 371)N-[3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-4-溴苯磺酰胺， [0475] 372)N-[3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-3-溴苯磺酰胺， [0476] 373)N-[3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-3-氯-4-氟苯磺酰胺， [0477] 374)N-[3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-4-叔丁基-苯磺酰胺， [0478] 375)N-[3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺， [0479] 376)N-[3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-3-氰基苯磺酰胺，[0480] 377)N-[3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-4-苯基苯磺酰胺，[0481] 378)N-[3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺， [0482] 379)N-[3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-1,3-苯并噻唑-4-磺酰胺， [0483] 380)N-[4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丁基]萘-1-磺酰胺， [0484] 381)N-[4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丁基]萘-2-磺酰胺， [0485] 382)6-氯-N-[4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丁基]-萘-2-磺酰胺， [0486] 383)N-[4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-氟苯磺酰胺， [0487] 384)N-[4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丁基]-3,4-二氟苯磺酰胺， [0488] 385)3-氯-N-[4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丁基]苯磺酰胺， [0489] 386)3-溴-N-[4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丁基]苯磺酰胺， [0490] 387)3-氯-N-[4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丁基]-4-氟苯磺酰胺， [0491] 388)N-[4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-羟基苯磺酰胺， [0492] 389)N-[4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-甲氧基苯磺酰胺， [0493] 390)N-[4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-甲基-苯磺酰胺， [0494] 391)N-[4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丁基]-4-苯基苯磺酰胺， [0495] 392)N-[4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-8-基)哌嗪-1-基]丁基]噻吩-2-磺酰胺， [0496] 393)5-氯-N-[4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丁基]噻吩-2-磺酰胺， [0497] 394)N-[4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丁基]苯并噻吩-2-磺酰胺， [0498] 395)N-[4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丁基]苯并噻吩-3-磺酰胺， [0499] 396)6-氯-N-[4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丁基]-苯并噻吩-2-磺酰胺， [0500] 397)N-[4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丁基]-1H-吲唑-6-磺酰胺， [0501] 398)N-[4-[4-(2,3-二 氢 -1,4- 苯 并 二 噁 英 -5-基 ) 哌 嗪-1- 基 ] 丁基]-2-氧-3H-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺， [0502] 399)N-[4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丁基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺， [0503] 400)N-[3-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丙基]萘-1-磺酰胺， [0504] 401)N-[3-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丙基]萘-2-磺酰胺， [0505] 402)6-氯-N-[3-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丙基]-萘-2-磺酰胺， [0506] 403)N-[3-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丙基]-4-氟苯磺酰胺， [0507] 404)N-[3-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丙基]-3-氟苯磺酰胺， [0508] 405)N-[3-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丙基]-3,4-二氟苯磺酰胺， [0509] 406)3-氯-N-[3-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丙基]苯磺酰胺， [0510] 407)4-溴-N-[3-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丙基]苯磺酰胺， [0511] 408)3-溴-N-[3-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丙基]苯磺酰胺， [0512] 409)N-[3-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-8-基)哌嗪-1-基]丙基]-3-甲基-苯磺酰胺， [0513] 410)N-[3-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丙基]-4-苯基苯磺酰胺， [0514] 411)N-[3-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丙基]苯并噻吩-3-磺酰胺， [0515] 412)N-[3-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丙基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺， [0516] 413)N-[4-[4-(2-氧-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]丁基]萘-1-磺酰胺， [0517] 414)N-[4-[4-(2-氧-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]丁基]萘-2-磺酰胺， [0518] 415)4-氟-N-[4-[4-(2-氧-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]丁基]苯磺酰胺， [0519] 416)4-氯-N-[4-[4-(2-氧-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]丁基]苯磺酰胺， [0520] 417)3-甲基-N-[4-[4-(2-氧-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]丁基]-苯磺酰胺， [0521] 418)N-[3-[4-(2-氧-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]丙基]萘-1-磺酰胺， [0522] 419)N-[3-[4-(2-氧-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]丙基]萘-2-磺酰胺， [0523] 420)4-氯-N-[3-[4-(2-氧-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]丙基]-苯磺酰胺， [0524] 421)3-甲基-N-[3-[4-(2-氧-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]丙基]-苯磺酰胺， [0525] 422)N-[4-[4-(3-氧-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]丁基]萘-2-磺酰胺， [0526] 423)4-氟-N-[4-[4-(3-氧-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]丁基]苯磺酰胺， [0527] 424)N-[4-[4-(3-氧-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]丁基]-4-(三氟甲基)-苯磺酰胺， [0528] 425)N-[4-[4-(3-氧-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-(三氟甲基)-苯磺酰胺， [0529] 426)5-氯-N-[4-[4-(3-氧-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]丁基]噻吩-2-磺酰胺， [0530] 427)N-[4-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丁基]-萘-1-磺酰胺， [0531] 428)N-[4-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丁基]-萘-2-磺酰胺， [0532] 429)N-[4-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丁基]-4-氟苯磺酰胺 [0533] 430)N-[4-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丁基]-3-羟基苯磺酰胺， [0534] 431)N-[4-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丁基]-3-甲基-苯磺酰胺， [0535] 432)N-[4-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丁基]萘-2-磺酰胺， [0536] 433)3-氟-N-[4-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丁基]苯磺酰胺， [0537] 434)N-[4-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丁基]-3-羟基苯磺酰胺， [0538] 435)N-[4-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丁基]-3-甲基-苯磺酰胺， [0539] 436)3-氟-N-[3-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丙基]-苯磺酰胺， [0540] 437)N-[3-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丙基]-3-羟基苯磺酰胺， [0541] 438)N-[2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙基]萘-2-磺酰胺， [0542] 439)3-氟-N-[2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙基]-苯磺酰胺， [0543] 440)N-[2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙基]-3-甲基-苯磺酰胺， [0544] 441)N-[3-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丙基]-萘-1-磺酰胺， [0545] 442)N-[3-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丙基]-萘-2-磺酰胺， [0546] 443)N-[3-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丙基]-4-氟苯磺酰胺， [0547] 444)4-氯-N-[3-[4-(5-氯-2- 甲基 -1H-吲 哚-3-基)-3,6-二 氢-2H- 吡啶-1-基]-丙基]苯磺酰胺， [0548] 445)N-[3-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丙基]-3-羟基苯磺酰胺， [0549] 446)N-[3-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丙基]-3-甲基-苯磺酰胺， [0550] 447)N-[2-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙基]-萘-1-磺酰胺， [0551] 448)N-[2-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙基]-萘-2-磺酰胺， [0552] 449)N-[2-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙基]-4-氟苯磺酰胺， [0553] 450)N-[2-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙基]-3-氟苯磺酰胺， [0554] 451)4-氯-N-[2-[4-(5-氯-2- 甲基 -1H-吲 哚-3-基)-3,6-二 氢-2H- 吡啶-1-基]-乙基]苯磺酰胺， [0555] 452)3-氯-N-[2-[4-(5-氯-2- 甲基 -1H-吲 哚-3-基)-3,6-二 氢-2H- 吡啶-1-基]-乙基]苯磺酰胺， [0556] 453)N-[2-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙基]-3-羟基苯磺酰胺， [0557] 454)N-[2-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙基]-3-甲基-苯磺酰胺。 [0558] 上式(I)的芳基磺酰胺衍生物在治疗CNS疾病中，对作为公认的治疗靶标的受体，例如，多巴胺能，尤其D2和D3,5-羟色胺能，尤其5-HT1A,5-HT2A,5-HT6,5-HT7,肾上腺素能，尤其α1和α2C，σ和5-羟色胺转运子受体显示出亲合性，且对与副作用有关的生物靶标，例如钾通道hERG,毒蕈碱受体，组胺受体和5-羟色胺能受体5-HT2C没有显示出或者具有低的亲合性。由于具有这种宽的药理学曲线，本发明的化合物可在医学中用作药物，用于治疗和/或预防中枢神经系统疾病，例如精神分裂症，情感分裂性精神障碍，精神分裂症样精神障碍，妄想综合症和涉及与不涉及服用精神活性物质的其他精神症状，情感障碍，双相障碍，狂躁，抑郁，各种病因的焦虑疾病，应激反应，意识障碍，昏迷，酒精或其他病因的神志不清，进攻性，精神运动性激越和其他行为疾病，各种病因的睡眠障碍，各种病因的停药综合症，上瘾，各种病因的疼痛综合症，具有精神活性物质的中毒，各种病因的大脑循环障碍，各种病因的身心机能紊乱，转换障碍，分离型精神障碍，排尿障碍，孤独症和其他发育失常(developmental disorder)，其中包括遗尿症，口吃，抽搐，各种类型的认知障碍，例如阿尔茨海默氏病，变态人格症状，和在中枢与末梢神经系统的其他疾病期间的神经障碍。 [0559] 因此，本发明的目的是以上定义的式(I)的化合物，它例如用作药物。 [0560] 在中枢神经系统疾病的治疗中，式(I)的化合物可以以药物组合物或包含它的制剂形式施用。 [0561] 因此，本发明的目的还是含有以上定义的化合物或式(I)的化合物作为活性物质结合药学上可接受的载体和/或赋形剂的药物组合物。 [0562] 本发明的目的还是上式(I)的芳基磺酰胺衍生物用于治疗中枢神经系统疾病的用途。 [0566] 术语“C1-C3-烷氧基”涉及–O-C1-C3-烷基，其中C1-C3-烷基表示具有指定碳原子数且是直链或支链的饱和烃基。这一术语包括的基团的具体实例是甲氧基，乙氧基，正丙氧基和异丙氧基。 [0567] 术语“卤素原子”涉及选自F,Cl,Br和I中的取代基。 [0568] 术语“卤素-C1-C3-烷基”涉及具有指定碳原子数且其中一个碳原子被1-3卤素原子取代的饱和，直链或支链的烃基，这取决于键合到它上的碳原子数。卤素原子具有以上定义的含义。这一术语包括的基团的尤其优选的实例是三氟甲基-CF3。 [0569] 术语“卤素-C1-C3-烷氧基”涉及–O-C1-C3-卤代烷基，其中C1-C3-卤代烷基是指具有指定碳原子数且其中一个碳原子被1-3卤素原子取代的饱和，直链或支链的烃基，这取决于键合到它上的碳原子数。卤素原子具有以上定义的含义。这一术语包括的基团的尤其优选的实例是三氟甲氧基–O-CF3。 [0570] 可根据下述流程图中列出的方法，制备式(I)的化合物： [0571] [0572] [0573] 在第一步中，在室温下或者在升高的温度下，在碱存在下，使化合物(IVa)，例如盐酸盐形式的化合物(IVa)与合适的2-(溴烷基)-1H-异二氢吲哚-1,3(2H)-二酮(IVb)在溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈中反应，得到式(III)的化合物。然后，在室温下，使用40%甲胺水溶液，水解酰亚胺(III)，获得胺衍生物(IIa)。在室温下，在三乙胺存在下，在例如二氯甲烷中，使化合物(IIa)与合适的芳基磺酰氯(IIb)反应，得到本发明的芳基磺酰胺衍生物(I)。 [0574] 式(IVa)和(IVb)的起始化合物或者是众所周知的或者可商购，或者可由可商购的材料通过适应性改变(adaption)并采用已知的方法，例如Hallett D.J.et al.,J.Org.Chem.2000,65,4984-4993的出版物中描述的方法制备。 [0575] 在实验部分中详细地描述了例举的式(III)的起始化合物的制备。 [0576] 由于式(I)的化合物具有碱的特性(含有至少一个叔胺基)，因此它们可形成酸加成盐。 [0577] 用酸形成的盐可以是药学上可接受的，特别是当它们拟作为药物组合物中的活性成分时。本发明还涉及除了药学上可接受的盐以外的式(I)的化合物与酸形成的盐，所述盐可以例如用作适合于纯化本发明化合物的中间体。在实践中，常常期望首先从反应混合物中以盐形式分离该化合物，所述盐不是药学上可接受的，以纯化该化合物，然后通过用碱试剂处理，将该盐转化成游离碱，并分离，和任选地再次转化成盐。 [0578] 可采用无机(矿物)或有机酸，形成酸加成盐。特别地，可提及盐酸，氢溴酸，氢碘酸，磷酸，硫酸，硝酸，碳酸，琥珀酸，马来酸，甲酸，乙酸，丙酸，富马酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸，苯甲酸，水杨酸，谷氨酸，天冬氨酸，对甲苯磺酸，苯磺酸，甲磺酸，乙磺酸，萘磺酸，例如2-萘-磺酸，双羟萘酸，xinafoic酸或己酸作为酸的实例。 [0579] 可以以简单的方式，任选地在合适的溶剂，例如有机溶剂中，通过使式(I)的化合物与合适的无机或有机酸反应，形成通常例如通过结晶和过滤分离的盐，从而制备酸加成盐。例如，通过在溶液例如，在甲醇内该化合物与化学计量量的盐酸或者与在甲醇、乙醇或二乙醚内的盐酸溶液反应，接着蒸发溶剂，可将游离碱形式的化合物转化成相应的盐酸盐。 [0580] 术语“中枢神经系统疾病”应当理解为包括选自下述中的障碍：精神分裂症，情感分裂性精神障碍，精神分裂症样精神障碍，妄想综合症和涉及与不涉及服用精神活性物质的其他精神症状，情感障碍，双相障碍，狂躁，抑郁，各种病因的焦虑疾病，应激反应，意识障碍，昏迷，酒精或其他病因的神志不清，进攻性，精神运动性激越和其他行为疾病，各种病因的睡眠障碍，各种病因的停药综合症，上瘾，各种病因的疼痛综合症，具有精神活性物质的中毒，各种病因的大脑循环障碍，各种病因的身心机能紊乱，转换障碍，分离型精神障碍，排尿障碍，孤独症和其他发育失常，其中包括遗尿症，口吃，和抽搐，各种类型的认知障碍，例如阿尔茨海默氏病，变态人格症状，和在中枢与末梢神经系统的其他疾病期间的神经障碍。 [0581] 在治疗以上提及的障碍中，本发明的式(I)的化合物可以以化合物形式施用，但通常以含有本发明化合物或以上定义的其药学上可接受的盐作为活性成分并结合药学上可接受的载体和/或赋形剂的药物组合物形式施加。 [0582] 在治疗以上提及的障碍中，可通过任何施用路线，优选口服或肠胃外，且具有在药物中使用的制剂形式，这取决于打算施用的路线，来递送本发明的药物组合物。 [0583] 口服施用的组合物可以具有固体或液体制剂形式。固体制剂可以是例如以常规方式使用药学上可接受的无活性成分，例如粘合剂(例如预糊化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填料(例如乳糖，蔗糖，羧甲基纤维素，微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁，滑石或氧化硅)；崩解剂(例如，交联聚维酮，玉米淀粉或羟基乙酸淀粉钠)；润湿剂(例如，月桂基硫酸钠)的片剂或胶囊形式。可使用本领域众所周知的方法，采用常规的涂层，延迟/控制释放的涂层或肠溶衣，涂布片剂。口服施用的液体制剂可以是例如溶液，糖浆或悬浮液形式，或者可由适合于用水或其他合适的载体复原的干燥产品即席制备。可例如通过常规的方法，采用药学上可接受的无活性成分，例如悬浮剂(例如山梨醇糖浆，纤维素衍生物或氢化食用脂肪)，乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯树胶)，非-水基体组分(例如，杏仁油，油酯，乙醇或分馏植物油)和防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)，制备这种液体制剂。该制剂也可含有合适的缓冲体系，调味剂和香味剂，着色剂和甜味剂。 [0584] 可根据本领域技术人员众所周知的方法，配制口服施用的制剂，提供活性化合物的控制释放。 [0585] 肠胃外的施用路线包括通过肌肉或静脉注射和静脉内连续灌注施用。肠胃外施用的组合物可以是添加防腐剂的剂量单位，例如安瓿或多剂量容器形式。组合物可以是悬浮液，溶液或油状含水介质形式，且可含有药学上可接受的赋形剂，例如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是在合适的载体，例如灭菌的不具有热原(pyrogen-free)的水内的即席复原的粉末形式。 [0586] 使用本发明的化合物的治疗方法基于施用治疗有效量的本发明化合物，优选药物组合物形式到需要这种治疗的受实验者上。 [0587] 在单一剂量或分份剂量内，本发明化合物提出的剂量包括在1-约1000mg/天范围内。对于本领域的技术人员来说，显而易见的是，实现所需生物效果所要求的剂量选择取决于数个因素，例如具体化合物的类型，适应症，施用路线，患者年龄和状况，并最终在主治医生的决定下确定确切的剂量。 [0588] 实施例1.制备通式(III)的起始物质： [0589] [0590] a)其中在式(IVa)中， 表示单键的化合物的通用工序 [0591] 在室温下，搅拌10mmol盐酸盐形式的化合物(IVa)和10mmol化合物(IVb)，30mmol碳酸钾，小的碘化钾晶体和20ml N,N-二甲基甲酰胺的混合物，直到原材料消失(TLC监控)。通常进行反应2天。随后将反应混合物倾倒在50ml水中，和通过过滤，分离如此形成的沉淀。对于纯化来说，将粗产物悬浮在20ml甲醇中，然后过滤掉固体并干燥至恒重。 [0592] 或者(对于III-8来说)，在乙腈中进行反应，在反应完成之后，蒸发溶剂，并通过柱色谱法，在硅胶上使用95:5的氯仿/甲醇作为洗脱剂，纯化产物。 [0593] 通过质谱证实产物的结构。 [0594] 根据上述工序，制备下述化合物： [0595] 2-(4-(4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二+酮(III-1),在N,N-二甲基甲酰胺中反应，MS:421[M+H]，产率：87%； [0596] 2-(3-(4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二+酮(III-2),在N,N-二甲基甲酰胺中反应，MS:407[M+H]，产率：77%； [0597] 2-(2-(4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二+酮(III-3),在N,N-二甲基甲酰胺中反应，MS:393[M+H]，产率：37%； [0598] 2-(4-(4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二+酮(III-4),在N,N-二甲基甲酰胺中反应，MS:405[M+H]，产率：75%； [0599] 2-(4-(4-(6-氟-1,2-苯 并噁 唑-3-基)-哌 啶-1-基)丁 基)-1H-异 吲+ 哚-1,3(2H)-二酮(III-5),在N,N-二甲基甲酰胺中反应，MS:422[M+H]，产率：71%； [0600] 2-(3-(4-(6-氟-1,2-苯 并噁 唑-3-基)-哌 啶-1-基)丙 基)-1H-异 吲+ 哚-1,3(2H)-二酮(III-6),在N,N-二甲基甲酰胺中反应，MS:408[M+H]，产率：55%； [0601] 2-{2-[4-(6-氟-1,2- 苯 并 噁 唑-3- 基)哌 啶 -1-基] 乙 基}-1H-异 吲+哚-1,3(2H)-二酮(III-7),在N,N-二甲基甲酰胺中反应，MS:394[M+H]，产率：47%； [0602] 2-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁基}-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮+ (III-8),在乙腈中反应，MS:403[M+H]，产率：71%； [0603] 2-(3-(4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二+酮(III-13),在N,N-二甲基甲酰胺中反应，MS:391[M+H]，产率：77%； [0604] 2-[4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丁基]-1H-异吲+ 哚-1,3(2H)-二酮(III-14),在N,N-二甲基甲酰胺中反应，MS:422[M+H]，产率：73%； [0605] 2-[3-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丙基]-1H-异吲+ 哚-1,3(2H)-二酮(III-15),在N,N-二甲基甲酰胺中反应，MS:408[M+H]，产率：68%； [0606] 2-[4-[4-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]丁基]-1H-异吲+哚-1,3(2H)-二酮(III-16),在N,N-二甲基甲酰胺中反应，MS:420[M+H]，产率：70%； [0607] 2-[3-[4-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]丙基]-1H-异吲+哚-1,3(2H)-二酮(III-17),在N,N-二甲基甲酰胺中反应，MS:406[M+H]，产率：72%； [0608] 2-{4-[4-(3-氧-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]丁基}-1H-异+吲哚-1,3(2H)-二酮(III-18),在N,N-二甲基甲酰胺中反应，MS:435[M+H]，产率：79%； [0609] b)其中在式(IVa)中， 表示双键的化合物的通用工序： [0610] b1)在N,N-二甲基甲酰胺中容易可溶的化合物(IVa)的通用工序 [0611] 在室温下，搅拌5.6mmol化合物(IVa)和5.6mmol化合物(IVb),12mmol N,N-二异丙基乙胺和20ml N,N-二甲基甲酰胺，直到材料消失(TLC监控)。通常进行反应2.5天。然后向该混合物中添加100ml水，并全部静置1小时。最后，添加20ml甲醇到所得混合物中，和加热之后，回流20分钟。通过过滤分离沉淀产物，并干燥至恒重。通过质谱证实产品的结构。 [0612] 根据上述工序，制备下述化合物： [0613] 2-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丁基}-1H-异吲+哚-1,3(2H)-二酮(III-9)MS:434[M+H]，产率：57%； [0614] 2-{3-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙基}-1H-异吲+哚-1,3(2H)-二酮(III-10)MS:420[M+H]，产率：45%； [0615] 2-{2-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]乙基}-1H-异吲+哚-1,3(2H)-二酮(III-11)MS:406[M+H]，产率：30%。 [0616] 2-{4-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丁基}-1H-异吲+哚-1,3(2H)-二酮(III-19)MS:418[M+H]，产率：79%； [0617] 2-{3-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙基}-1H-异吲+哚-1,3(2H)-二酮(III-20)MS:404[M+H]，产率：84%； [0618] 2-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]乙基}-1H-异吲+哚-1,3(2H)-二酮(III-21)MS:390[M+H]，产率：77%。 [0619] b2)在乙腈中溶解性差的起始化合物(IVa)的通用工序： [0620] 在70℃下，搅拌13mmol化合物(IVa)和13mmol化合物(IVb)，13mmol N,N-二异丙基乙胺，催化剂量的碘化钾和300ml1:1的N,N-二甲基甲酰胺与乙腈的混合物3天。然后减压浓缩反应混合物，并使用柱色谱法，在硅胶上，使用二氯甲烷:甲醇=9:1作为洗脱剂，纯化残渣。通过质谱证实产品的结构。 [0621] 根据上述工序，制备下述化合物： [0622] 2-{4-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丁+ 基}-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(III-12)MS:448[M+H]，产率：36%。 [0623] 2-{3-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙+ 基}-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(III-22)MS:404[M+H]，产率：40%。 [0624] 2-{2-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]乙+ 基}-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(III-23)MS:390[M+H]，产率：47%。 [0625] 实施例2.通过水解酰亚胺(III)，制备通式(IIa)的起始物质的通用工序： [0626] [0627] a)其中在式(III)中， 表示单键的化合物的通用工序 [0628] 在室温下搅拌6mmol化合物(III)和30ml40%甲胺的水溶液的混合物3天。向所得溶液中，添加30ml20%氢氧化钠的水溶液，并搅拌全部1.5小时。然后添加4g氯化钠，并用二氯甲烷(2×30ml)提取该溶液。用水(2×30ml)洗涤有机层，然后在无水硫酸镁上干燥。通过从干燥的溶液中蒸发二氯甲烷，获得产物。视需要，使用柱色谱法，在硅胶上用氯仿/甲醇95:5作为洗脱剂，纯化产物。通过质谱证实产品的结构。 [0629] 根据上述工序，制备下述化合物： [0630] 来自化合物(III-1)的4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁-1-胺(IIa-1) [0631] MS:291[M+H+]，产率：81%； [0632] 来自化合物(III-2)的3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙-1-胺(IIa-2) [0633] MS:277[M+H+]，产率：78%； [0634] 来自化合物(III-3)的2-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]乙-1-胺(IIa-3) [0635] MS:263[M+H+]，产率：71%； [0636] 来自化合物(III-4)的4-(4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基)丁-1-胺(IIa-4) [0637] MS:275[M+H+]，产率：88%； [0638] 来自化合物(III-5)的4-(4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基)+ 丁-1-胺(IIa-5)MS:292[M+H]，产率：82%； [0639] 来自化合物(III-7)的3-(4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基)+ 丙-1-胺(IIa-6)MS:278[M+H]，产率：86%； [0640] 来自化合物(III-7)的2-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]+ 乙-1-胺(IIa-7)MS:264[M+H]，产率：74%； [0641] 来自化合物(III-8)的4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁-1-胺(IIa-8)+ MS:273[M+H]，产率：67%。 [0642] 来自化合物(III-13)的3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙-1-胺+ (IIa-13)MS:261[M+H]，产率：77%。 [0643] 来自化合物(III-14)的4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]+丁-1-胺(IIa-14)MS:292[M+H]，产率：83%。 [0644] 来自化合物(III-15)的3-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]+丙-1-胺(IIa-15)MS:278[M+H]，产率：85%。 [0645] 来自化合物(III-16)的4-[4-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)哌+ 嗪-1-基]丁-1-胺(IIa-16)MS:290[M+H]，产率：70%。 [0646] 来自化合物(III-17)的3-[4-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)哌+ 嗪-1-基]丙-1-胺(IIa-17)MS:276[M+H]，产率：74%。 [0647] 来自化合物(III-18)的4-[4-(3-氧-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)哌+嗪-1-基]丁-1-胺(IIa-18)MS:305[M+H]，产率：90%。 [0648] b)其中在式(III)中， 表示双键的化合物的通用工序 [0649] 将1,7Mmol化合物(III)悬浮在40ml40%甲胺的水溶液中，并在室温下搅拌16小时。然后蒸发甲胺，并过滤掉所得沉淀。用水洗涤沉淀，并干燥至恒重。通过质谱证实产品的结构。 [0650] 根据上述工序，制备下述化合物： [0651] 来自化合物(III-9)的4-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丁-1-胺(IIa-9)MS:304[M+H+]，产率：85%； [0652] 来 自 化 合 物(III-10) 的3-[4-(5- 氯-1H- 吲 哚-3- 基)-3,6- 二 氢 吡啶-1(2H)-基]丙-1-胺(IIa-10)MS:290[M+H+]，产率：66%； [0653] 来 自 化 合 物(III-11) 的2-[4-(5- 氯-1H- 吲 哚-3- 基)-3,6- 二 氢 吡啶-1(2H)-基]乙-1-胺(IIa-11)MS:276[M+H+]，产率：65%； [0654] 来自化合物(III-12)的4-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丁-1-胺(IIa-12)MS:318[M+H+]，产率：80%。 [0655] 来 自 化 合 物(III-19) 的4-[4-(5- 氟-1H- 吲 哚-3- 基)-3,6- 二 氢 吡+啶-1(2H)-基]丁-1-胺(IIa-19)MS:288[M+H]，产率：62%； [0656] 来 自 化 合 物(III-20) 的3-[4-(5- 氟-1H- 吲 哚-3- 基)-3,6- 二 氢 吡+啶-1(2H)-基]丙-1-胺(IIa-20)MS:274[M+H]，产率：60%； [0657] 来 自 化 合 物(III-21) 的2-[4-(5- 氟-1H- 吲 哚-3- 基)-3,6- 二 氢 吡+啶-1(2H)-基]乙-1-胺(IIa-21)MS:260[M+H]，产率：67%。 [0658] 来自化合物(III-22)的3-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡+ 啶-1(2H)-基]丙-1-胺(IIa-22)MS:304[M+H]，产率：66%。 [0659] 来自化合物(III-23)的2-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡+ 啶-1(2H)-基]乙-1-胺(IIa-23)MS:290[M+H]，产率：60%。 [0660] 实施例3.制备本发明化合物(I)的通用工序: [0661] 根据下述流程图，制备本发明的化合物： [0662] [0663] a)其中在式(IIa)中， 表示单键的化合物的通用工序 [0664] 在10℃下，将0.5ml三乙胺，然后0.5mmol合适的芳基磺酰氯(IIb)加入到0.5mmol胺(IIa)在10ml二氯甲烷的溶液中。一旦氯化物(IIb)溶解，则在室温下静置该反应混合物3小时，然后蒸发溶剂和过量的三乙胺。将如此形成的沉淀溶解在10ml二氯甲烷中，随后用5%的碳酸氢钠溶液(10ml)和水(10ml)洗涤。在无水硫酸镁上干燥有机层，并蒸发溶剂。通常通过(从甲醇中)结晶纯化粗的磺酰胺，并使用柱色谱法，在硅胶上，使用氯仿:甲醇=9:1作为洗脱剂，纯化它们中的一些。 [0665] 通过MS数据证实所制备的化合物的结构，并通过HPLC分析纯度。对于选择的化1 合物来说，通过 H-NMR分析证明结构的确认。 [0666] 遵照以上所述的通用工序，和由合适的胺(IIa)和芳基磺酰氯(IIb)，获得下述化合物。 [0667] 化合物1. [0668] N-(4-(4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基)丁基)萘-1-磺酰胺 [0669] 由胺(IIa-1)和萘-1-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：62%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.66(d,1H,J=8.5Hz),8.21(d,1H,J=8.1Hz),8.13-7.98(m,4H),7.74-7.64(m,3H),7.55(t,1H,J=6.9Hz),7.42(t,1H,J=8.4Hz),3.09-3.00(m,2H),2.85-2.78(m,4H),+2.42-2.32(m,4H),2.16-2.05(m,2H),1.21-1.32(m,4H).MS:481[M+H]。 [0670] 化合物2. [0671] N-(4-(4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基)丁基)萘-2-磺酰胺 [0672] 由胺(IIa-1)和萘-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：60%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.42(s,1H),8.16-8.11(m,2H),8.06-7.98(m,3H),7.81(d,1H,J=8.7Hz),7.74(t,1H,J=6.0Hz),7.66-7.62(m,1H),7.54(t,1H,J=7.2Hz),7.42(t,1H,J=7.2Hz),2.84-+2.78(m,4H),2.48-2.4(m,6H),2.26-2.18(m,2H),1.36-1.41(m,4H).MS:481[M+H]。 [0673] 化合物3. [0674] N-(4-(4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基)丁基)-3-甲基-苯磺酰胺 [0675] 由胺(IIa-1)和3-甲基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：51%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.05(d,2H,J=7.2Hz),7.60-7.41(m,6H),3.40-3.35(m,4H),2.72-2.79(m+,2H),2.50-2.48(m,4H),2.38(s,3H),2.28-2.26(m,2H),1.36-1.44(m,4H).MS:445[M+H]。 [0676] 化合物4. [0677] N-(4-(4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基)丁基)-2-氧-3H-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺 [0678] 由胺(IIa-1)和2-氧-3H-1,3-苯并噁唑-6-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产+率：47%。MS:488[M+H]。 [0679] 化合物5. [0680] N-(3-(4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基)丙基)萘-1-磺酰胺 [0681] 由胺(IIa-2)和萘-1-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：53%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.66(d,1H,J=8.4Hz),8.21(d,1H,J=8.1Hz),8.14-7.96(m,3H),7.74-7.61(m,3H),7.53(t,1H,J=6.9Hz),7.41(t,1H,J=7.2)Hz),3.31-3.25(m,4H),2.81-2.88(m,2H)+,2.29-2.25(m,4H),2.14(t,2H,J=7.2Hz),1.44(五重峰,2H,J=6.9Hz).MS:467[M+H]。 [0682] 化合物6. [0683] N-(3-(4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基)丙基)萘-2-磺酰胺 [0684] 由胺(IIa-2)和萘-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：56%。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ8.44(s,1H),8.10-8.05(m,2H),8.00-7.85(m,4H),7.70-7.61(m,2H),7.53(t,1H,J=6.9Hz),7.42(t,1H,J=7.2Hz),3.46-3.43(m,4H),3.00(t,2H,J=6.9Hz),2.61-2.58(+m,4H),2.46(t,2H,J=7.2Hz),1.69(五重峰,2H,J=6.9Hz).MS:467[M+H]。 [0685] 化合物7. [0686] N-(3-(4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基)丙基)-3-甲基-苯磺酰胺 [0687] 由胺(IIa-2)和3-甲基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：49%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.03(t,2H,J=7.2Hz),7.60-7.39(m,6H),3.39-3.35(m,4H),2.76-2.82(m,2H),2.50-2.46(m,4H),2.38(s,3H),2.30(t,2H,J=7.2Hz),1.54(五重峰,2H,J=6.9Hz).+ MS:431[M+H]。 [0688] 化合物8. [0689] N-(3-(4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基)丙基)-2-氧-3H-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺 [0690] 由胺(IIa-2)和2-氧-3H-1,3-苯并噁唑-6-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产1 率：31%。H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.88-7.79(m,1H),7.62(s,1H),7.47(t,1H,J=7.4Hz), 7.35(t,1H,J=7.4Hz),7.24(t,1H,J=8.2Hz),6.75(t,1H,J=8.2Hz),6.59-6.49(m,1H),5,62--5.55(m,2H),3.57-3.52(m,4H),3.09(t,2H,J=5.9Hz),2.66-2.61(m,4H),2.51(t,2H,J=5.+ 9Hz),1.69(五重峰,2H,J=5.9Hz).MS:474[M+H]。 [0691] 化合物9. [0692] N-(2-(4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)萘-1-磺酰胺 [0693] 由胺(IIa-3)和萘-1-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：51%。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.68(d,1H,J=8.5Hz),8.29(d,1H,J=7.4Hz),8.08(d,1H,J=8.2Hz),7.95(d,1H,J=8.2Hz),7.82-7.68(m,3H),7.62-7.54(m,2H),7.46(t,1H,J=6.9Hz),7.33(t,1H,J=6.9)+Hz),3.33-3.27(m,4H),3.03-2.97(m,2H),2.37-2.30(m,6H).MS:453[M+H]。 [0694] 化合物10. [0695] N-(2-(4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)萘-2-磺酰胺 [0696] 由胺(IIa-3)和萘-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：51%。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.47(s,1H),8.00-7.79(m,6H),7.68-7.59(m,2H),7.46(t,1H,J=6.9Hz),7.33(t,1H,J=6.9)Hz),5.39(s,1H),3.47-3.43(m,4H),3.11-3.04(m,2H),2.52-2.44(m,6H).+ MS:453[M+H]。 [0697] 化合物11. [0698] N-(2-(4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-3-甲基-苯磺酰胺 [0699] 由胺(IIa-3)和3-甲基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：49%。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.86-7.79(m,2H),7.72-7.66(m,2H),7.49-7.31(m,4H),5.28(s,1H),3.48+ -3.43(m,4H),3.08-3.01(m,2H),2.53-2.46(m,6H),2.43(s,3H)；MS:417[M+H]。 [0700] 化合物12. [0701] N-(2-(4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧-3H-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺 [0702] 由胺(IIa-3)和2-氧-3H-1,3-苯并噁唑-6-磺酰氯为起始，制备标题化合物。1 产 率：41%。H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.02(t,2H,J=8.2Hz),7.62-7.51(m,3H),7.45-7. 38(m,3H),3.37-3.24(m,4H),2.93-2.85(m,2H),2.52-2.47(m,4H),2.39(t,2H,J=6.7Hz).+ MS:460[M+H]。 [0703] 化合物13. [0704] N-(4-(4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基)丁基)萘-1-磺酰胺 [0705] 由胺(IIa-4)和萘-1-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：64%。MS:465[M+H+]。 [0706] 化合物14. [0707] N-(4-(4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基)丁基)萘-2-磺酰胺 [0708] 由胺(IIa-4)和萘-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：67%。MS:465[M+H+]。 [0709] 化合物15. [0710] N-(4-(4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基)丁基)-3-甲基-苯磺酰胺 [0711] 由胺(IIa-4)和3-甲基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：59%。+ MS:429[M+H]。 [0712] 化合物16. [0713] N-(4-(4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基)丁基)-2-氧-3H-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺 [0714] 由胺(IIa-4)和2-氧-3H-1,3-苯并噁唑-6-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产+率：71%。MS:472[M+H]。 [0715] 化合物17. [0716] N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]萘-1-磺酰胺 [0717] 由胺(IIa-5)和萘-1-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：52%。MS:483[M+H+]。 [0718] 化合物18. [0719] N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]萘-2-磺酰胺 [0720] 由胺(IIa-5)和萘-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：44%。MS:483[M+H+]。 [0721] 化合物19. [0722] N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]-3-甲基-苯磺酰胺 [0723] 由胺(IIa-5)和3-甲基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：65%。1H-NMR(300MHz,CDCl3-d6):δ7.96-7.91(m,1H),7.69-7.65(m,2H),7.40-7.35(m,2H),7.24(d,1H,J=9.0Hz),7.05(t,1H,J=9Hz),3.13-2.96(m,4H),2.41-2.34(m,5H),2.31-+ -2.04(m,7H),1.60-1.58(m,4H).MS:446[M+H]。 [0724] 化合物20. [0725] N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]萘-1-磺酰胺 [0726] 由胺(IIa-6)和萘-1-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：45%。1H-NMR(300MHz,CDCl3-d6):δ8.75-8.70(m,1H),8.28-8.24(m,1H),8.09-8.03(m,1H),7.89-7.83(m,1H),7.68-7.52(m,3H),7.29-7.24(m,2H),7.13-6.98(m,1H),3.32-3.14(m,5H),2.66(t,2H,J=+6.0Hz),2.46-2.17(m,6H),1.78(五重峰,2H,J=6.0Hz).MS:468[M+H]。 [0727] 化合物21. [0728] N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]萘-2-磺酰胺 [0729] 由胺(IIa-6)和萘-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：37%。1H-NMR(300MHz,CDCl3-d6):δ8.44(s,1H),7.99-7.83(m,5H),7.67-7.57(m,2H),7.27-7.23(m,1H),7.11(t,1H,J=8.9Hz),3.14(t,3H,J=5.3Hz),3.03-3.02(m,2H),2.47(t,2H,J=5.6Hz),2.19-2.0+5(m,6H),1.66(五重峰,2H,J=5.6Hz).MS:468[M+H]。 [0730] 化合物22. [0731] N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]-3-甲基-苯磺酰胺 [0732] 由胺(IIa-6)和3-甲基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：55%。+ MS:432[M+H]。 [0733] 化合物23. [0734] N-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]乙基]萘-1-磺酰胺 [0735] 由胺(IIa-7)和萘-1-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：58%。1H-NMR(300MHz,CDCl3-d6):δ8.74-8.68(m,1H),8.32-8.27(m,1H),8.09-8.04(m,1H),7.95-7.85(m,1H),7.74-7.51(m,3H),7.29-7.24(m,2H),7.09(t,1H,J=9.0Hz),5.57-5.30(m,1H),2.98-2.85(m,3H),2.48-2.40(m,2H),2.29-2.22(m,2H),2.00(t,2H,J=11.5Hz),1.84-1.67(m,4H).+ MS:454[M+H]。 [0736] 化合物24. [0737] N-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]乙基]萘-2-磺酰胺 [0738] 由胺(IIa-7)和萘-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：33%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.54(s,1H),8.50(s,1H),8.20-8.03(m,4H),7.88(d,2H,J=6.6Hz),7.75-7.72(m,3H),7.34(t,1H,J=9.2Hz),3.65-3.57(m,2H),3.46-3.37(m,1H),3.26-3.10(m,6H)+ ,2.26-2.17(m,4H).MS:454[M+H]。 [0739] 化合物25. [0740] N-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]乙基]-3-甲基-苯磺酰胺 [0741] 由胺(IIa-7)和3-甲基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：41%。1H-NMR(300MHz,CDCl3-d6):δ7.71-7.66(m,3H),7.64-7.38(m,2H),7.36-7.26(m,1H),7.08(t,1H,J= 9Hz),5.27(s,1H),3.08-2.98(m,3H),2.77-2.73(m,2H),2.48-2.42(m,5H),2.16-2.07(m,2+ H),2.03-1.96(m,4H).MS:418[M+H]。 [0742] 化合物26. [0743] N-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁基}萘-2-磺酰胺 [0744] 由胺(IIa-8)和萘-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：68%。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.42(s,1H),8.32(s,1H),7.96-7.82(m,4H),7.64-7.52(m,2H),7.16-7.06(m,4H),6.64-6.58(m,1H),6.58-6.44(t,1H,J=2.3Hz),3.38-3.26(m,4H),3.06-2.98(m,2H),+2.74-2.64(m,4H),2.46-2.38(m,2H),1.68-1.54(m,4H).MS:463[M+H]。 [0745] 化合物27. [0746] N-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁基}苯磺酰胺 [0747] 由胺(IIa-8)和苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：50%。1H-NMR(300MHz,丙酮-d6):δ10.2(bs,1H),7.91-7.86(m,2H),7.64-7.54(m,3H),7.23(t,1H,J=2.8Hz),7.10-6.98(m,2H),6.54-6.48(m,2H),3.28-3.20(m4H),3.00-2.94(m,2H),2.78-2.64(m,4H),2.50-2.42(m,2H),1.66-1.52(4H)。 [0748] MS:413[M+H+]。 [0749] 化合物28. [0750] 3-氟-N-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁基}苯磺酰胺 [0751] 由胺(IIa-8)和3-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：61%。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.30(s,1H),7.90-7.84(m,1H),7.68-7.62(m,1H),7.58-7.52(m,2H),7.48-7.38(m,2H),7.21-7.18(m,2H),6.66-6.60(m,2H),6.54-6.48(m,1H),3.38-3.30(m,4H),3.+ 06-2.98(m,2H),2.80-2.42(m,4H),2.50-2.48(m,2H),1.68-1.60(m,4H).MS:431[M+H]。 [0752] 化合物29. [0753] 3,4-二氟-N-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁基}苯磺酰胺 [0754] 由胺(IIa-8)和3,4-二氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：48%。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.26(s,1H),7.72-7.69(m,1H),7.68-7.60(m,1H),7.29-7.20(m,2H),7.18-7.06(m,2H),6.64-6.60(dd,1H,J=1.2Hz 和 6.9Hz),6.54-6.50(m,1H),3.38-3.30(m,4H),3.06-2.98(m,2H),2.82-2.74(m,4H),2.52-2.44(m,2H),1.70-1.60(m,4H).+ MS:449[M+H]。 [0755] 化合物30. [0756] N-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁基}-咪唑[1,2-a]-吡啶-3-磺酰胺[0757] 由胺(IIa-8)和咪唑[1,2-a]-吡啶-3-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：1 52%。H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.68-8.62(m,1H),8.24(s,1H),8.12(s,1H),7.74-7.70(m, 1H),7.40-7.34(m,1H),7.18-7.08(m,3H),6.98-6.90(m,1H),6.68-6.62(dd,1H,J=1.2and6.9Hz),6.56-6.50(m,1H),3.42-3.32(m,4H),3.02-2.98(m,2H),2.82-2.72(m,4H),2.52-2.+ 46(m,2H),1.68-1.58(m,4H).MS:453[M+H]。 [0758] 化合物31. [0759] N-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁基}-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-3-磺酰胺 [0760] 由胺(IIa-8)和1H-吡咯-[2,3-b]-吡啶-3-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产1 率：73%。H-NMR(300MHz,CDCl3):δ10.6(bs,1H),8.38(dd,1H,J=1.7and4Hz),8.30(dd,1H,J=1.5and7.9Hz),8.22(s,1H),7.86(s,1H),7.22-7.08(m,4H),6.62-6.60(dd,1H,J=1.2and 6.9Hz),6.50(t,1H,J=2.3Hz),3.32-3.24(m,4H),3.08-2.98(m,2H),2.70-2.64(m,4H),2.4+ 6-2.38(m,2H),1.68-1.58(m,4H).MS:453[M+H]。 [0761] 化合物32. [0762] N-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁基}-1-苯并噻吩-3-磺酰胺 [0763] 由胺(IIa-8)和1-苯并-噻吩-3-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：81%。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.29-8.22(m,2H),8.18(s,1H),7.90-7.84(m,1H),7.46-7.40(m,2H),7.18-7.06(m,3H),6.68-6.62(dd,1H,J=1.2和 6.9Hz),6.52(m,1H),3.38-3.32(m,4H),+3.06-3.00(m,2H),2.78-2.68(m,4H),2.46-2.40(m,2H),1.60-1.52(m,4H).MS:469[M+H]。 [0764] 化合物33. [0765] N-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺 [0766] 由胺(IIa-8)和1-苯并噻吩-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：78%。+ MS:469[M+H]。 [0767] 化合物61. [0768] N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-6-氯-萘-2-磺酰胺，盐酸盐 [0769] 由胺(IIa-1)和6-氯-萘-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：87%。+ MS:515[M+H]。 [0770] 化合物62. [0771] N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-6-氯-萘-2-磺酰胺 [0772] 由胺(IIa-2)和6-氯-萘-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：67%。+ MS:501[M+H]。 [0773] 化合物63. [0774] N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-氯-4-氟苯磺酰胺 [0775] 由胺(IIa-1)和3-氯-4-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：80%。+ MS:483[M+H]。 [0776] 化合物64. [0777] N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-3-氯-4-氟苯磺酰胺 [0778] 由胺(IIa-2)和3-氯-4-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：76%。+ MS:469[M+H]。 [0779] 化合物65. [0780] N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-5-氟-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰胺 [0781] 由胺(IIa-1)和5-氟-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。+ 产率：94%。MS:519[M+H]。 [0782] 化合物66. [0783] N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-5-氟-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰胺 [0784] 由胺(IIa-2)和5-氟-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。+ 产率：94%。MS:505[M+H]。 [0785] 化合物69. [0786] N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-氯苯磺酰胺 [0787] 由胺(IIa-1)和3-氯苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：79%。+ MS:465[M+H]。 [0788] 化合物70. [0789] N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-3-氯苯磺酰胺 [0790] 由胺(IIa-2)和3-氯苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：80%。+ MS:451[M+H]。 [0791] 化合物71. [0792] N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-氟苯磺酰胺 [0793] 由胺(IIa-1)和3-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：81%。+ MS:449[M+H]。 [0794] 化合物72. [0795] N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-3-氟苯磺酰胺 [0796] 由胺(IIa-2)和3-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：79%。+ MS:435[M+H]。 [0797] 化合物73. [0798] N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-氰基苯磺酰胺 [0799] 由胺(IIa-1)和3-氰基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：85%。+ MS:456[M+H]。 [0800] 化合物74. [0801] N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-3-氰基苯磺酰胺 [0802] 由胺(IIa-2)和3-氰基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：91%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.03(dd,2H,J=8.0Hz,J=3.6Hz),7.79(d,2H,J=6.4Hz),7.74(br.s,1H),7.26(d,2H,J=8.7Hz),7.54(t,1H,J=7.2Hz),7.41(t,1H,J=7.2Hz),3.38(br.+s,4H),2.84-2.78(m,2H),2.49(br.s,4H),2.31(br.s,2H),1.57(br.s,2H).MS:442[M+H]。 [0803] 化合物76. [0804] N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]咪唑[1,2-a]-吡啶-3-磺酰胺 [0805] 由胺(IIa-2)和咪唑[1,2-a]-吡啶-3-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：+ 63%。MS:457[M+H]。 [0806] 化合物79. [0807] N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-6-氯-萘-2-磺酰胺 [0808] 由胺(IIa-4)和6-氯-萘-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：78%。+ MS:499[M+H]。 [0809] 化合物80. [0810] N-[3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-6-氯-萘-2-磺酰胺 [0811] 由胺(IIa-13)和6-氯-萘-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：78%。+ MS:485[M+H]。 [0812] 化合物81. [0813] N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-5-氟-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰胺 [0814] 由胺(IIa-4)和5-氟-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。+ 产率：92%。MS:503[M+H]。 [0815] 化合物82. [0816] N-[3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-5-氟-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰胺 [0817] 由胺(IIa-13)和5-氟-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。+ 产率：51%。MS:489[M+H]。 [0818] 化合物85. [0819] N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-氯苯磺酰胺 [0820] 由胺(IIa-4)和3-氯苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：76%。+ MS:449[M+H]。 [0821] 化合物86. [0822] N-[3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-3-氯苯磺酰胺 [0823] 由胺(IIa-13)和3-氯苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：72%。+ MS:435[M+H]。 [0824] 化合物87. [0825] N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-氟苯磺酰胺 [0826] 由胺(IIa-4)和3-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：81%。+ MS:433[M+H]。 [0827] 化合物89. [0828] N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-3-磺酰胺 [0829] 由胺(IIa-4)和1H-吡咯-[2,3-b]-吡啶-3-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产+率：65%。MS:455[M+H]。 [0830] 化合物91. [0831] N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-(三氟甲基)苯磺酰胺[0832] 由胺(IIa-4)和3-(三氟甲基)苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：90%。+ MS:483[M+H]。 [0833] 化合物92. [0834] N-[3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-3-(三氟甲基)苯磺酰胺[0835] 由胺(IIa-13)和3-(三氟甲基)苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：58%。+ MS:469[M+H]。 [0836] 化合物93. [0837] N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-3,4-二氯苯磺酰胺 [0838] 由胺(IIa-4)和3,4-二氯苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：78%。+ MS:483[M+H]。 [0839] 化合物94. [0840] N-[3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-3,4-二氯苯磺酰胺 [0841] 由胺(IIa-13)和3,4-二氯苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：61%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.96(d,1H,J=2.1Hz),7.91-7.87(m,1H),7.85-7.80(m,1H),7.74(d,1H,J=8.2Hz),7.37(d,1H,J=7.4Hz),7.26(d,1H,J=7.7Hz),7.12(t,1H,J=7.5Hz),7.00(t,1H,J=7.7Hz),3.55(br.s,4H),2.86-2.78(m,2H),2.38(br.s,4H),2.85(t,2H,J=6.9Hz),1.+ 60-1.48(m,2H).MS:469[M+H]。 [0842] 化合物97. [0843] 6-氯-N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]萘-2-磺酰胺 [0844] 由胺(IIa-5)和6-氯-萘-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：67%。+ MS:516[M+H]。 [0845] 化合物98. [0846] 6-氯-N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]萘-2-磺酰胺 [0847] 由胺(IIa-6)和6-氯-萘-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：76%。+ MS:503[M+H]。 [0848] 化合物101. [0849] 5-氟-N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰胺 [0850] 由胺(IIa-5)和5-氟-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。+ 产率：51%。MS:520[M+H]。 [0851] 化合物102. [0852] 5-氟-N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰胺 [0853] 由胺(IIa-6)和5-氟-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。1 产率：91%。H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.18(br.s,1H),8.07(dd,1H,J=8.7Hz,J=5.1Hz),7.93(dd,1H,J=8.7Hz,J=5.1Hz),7.78(dd,1H,J=9.7Hz,J=2.3Hz),7.66(dd,1H,J=9.2Hz,J=2.3Hz),7.39(td,1H,J=9.0Hz,J=2.6Hz),7.25(td,1H,J=9.5Hz,J=2.3Hz),3.10-2.98(m,1H),2.95(t,2H,J=6.3Hz),2.82-2.73(m,2H),2.59(s,3H),2.26(t,2H,J=7.2Hz),2.00-1.85(m+ ,4H),1.76-1.60(m,2H),1.60-1.50(m,2H).MS:506[M+H]。 [0854] 化合物105. [0855] 3-氯-N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]苯磺酰胺 [0856] 由胺(IIa-5)和3-氯苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：71%。+ MS:466[M+H]。 [0857] 化合物106. [0858] 3-氯-N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]苯磺酰胺 [0859] 由胺(IIa-6)和3-氯苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：66%。+ MS:453[M+H]。 [0860] 化合物107. [0861] 3-氟-N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]苯磺酰胺 [0862] 由胺(IIa-5)和3-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：68%。+ MS:450[M+H]。 [0863] 化合物108. [0864] 3-氟-N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]苯磺酰胺，盐酸盐 [0865] 由胺(IIa-6)和3-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：63%。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6)，盐酸盐:δ10.40(br.s,1H),8.15(dd,1H,J=8.7Hz,J=5.4Hz),7.9 6(t,1H,J=5.9),7.73-7.49(m,4H),7.33(td,1H,J=9.2Hz,J=2.3Hz),3.61-3.50(m,2H),3.5 0-3.41(m,1H),3.17-2.99(m,4H),2.89-2.80(m,2H),2.34-2.14(m,4H),1.95-1.81(m,4H).+ MS:436[M+H]。 [0866] 化合物109. [0867] 3-溴-N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]苯磺酰胺 [0868] 由胺(IIa-5)和3-溴苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：72%。+ MS:510[M+H]。 [0869] 化合物110. [0870] 3-溴-N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]苯磺酰胺 [0871] 由胺(IIa-6)和3-溴苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：59%。+ MS:497[M+H]。 [0872] 化合物111. [0873] N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]-4-苯基苯磺酰胺[0874] 由胺(IIa-5)和4-苯基磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：80%。+ MS:508[M+H]。 [0875] 化合物112. [0876] N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]-4-苯基苯磺酰胺[0877] 由胺(IIa-6)和4-苯基磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：53%。+ MS:494[M+H]。 [0878] 化合物113. [0879] N-[4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-氯苯磺酰胺 [0880] 由胺(IIa-8)和3-氯苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：71%。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.23(s,1H),7.84(t,1H,J=1.8Hz),7.74(dt,1H,J=1.3和7.9Hz),7.52-7.46(m,1H),7.40(m,1H,J=7.7Hz),7.16-7.08(m,3H),6.64(dd,1H,J=1.3和 6.9Hz),6.52(t,1H,J=2.3Hz),3.36-3.28(m,4H),3.04-2.96(m,2H),2.76-2.68(m,4H),2.50-2.46(m,2H),1.6+6-1.60(m,4H).MS:447[M+H]。 [0881] 化合物165. [0882] 5-氯-3-甲基-N-[4-[4-(2-氧-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]丁基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺 [0883] 由胺(IIa-16)和5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氯为起始，制备标题化合+物。产率：55%。MS:534[M+H]。 [0884] 化合物173. [0885] 3-氯-N-[4-[4-(2-氧-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]丁基]苯磺酰胺 [0886] 由胺(IIa-16)和3-氯苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：61%。+ MS:464[M+H]。 [0887] 化合物174. [0888] 3-氯-N-[3-[4-(2-氧-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]丙基]苯磺酰胺 [0889] 由胺(IIa-17)和3-氯苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：53%。+ MS:450[M+H]。 [0890] 化合物175. [0891] 3-氟-N-[4-[4-(2-氧-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]丁基]苯磺酰胺 [0892] 由胺(IIa-16)和3-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：71%。+ MS:448[M+H]。 [0893] 化合物176. [0894] 3-氟-N-[3-[4-(2-氧-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]丙基]苯磺酰胺 [0895] 由胺(IIa-17)和3-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：62%。+ MS:434[M+H]。 [0896] 化合物195. [0897] N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-5-氯-噻吩-2-磺酰胺 [0898] 由胺(IIa-1)和5-氯-噻吩-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：76%。+ MS:471[M+H]。 [0899] 化合物196. [0900] N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-5-氯-噻吩-2-磺酰胺 [0901] 由胺(IIa-2)和5-氯-噻吩-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：76%。+ MS:457[M+H]。 [0902] 化合物209. [0903] 3-氯-N-[4-[4-(3-氧-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]丁基]苯磺酰胺[0904] 由胺(IIa-18)和3-氯苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：81%。1H-NMR(300MHz,CDCl3):8.39(s,1H),7.38(t,1H,J=1.7Hz),7.72(dt,1H,J=1.3 和 7.7Hz),7.52-7.48(m,1H),7.42(t,1H,J=7.7Hz),6.91(t,1H,J=7.7Hz),6.70(dd,1H,J=1.5 和 8.2Hz),6.52(dd,1H,J=1.3和 7.9Hz),3.22-3.10(m,4H),3.02-2.92(m,2H),2.72-2.64(m,+ 4H),2.48-2.38(m,2H),1.68-1.58(m,4H).MS:479[M+H]。 [0905] 化合物211. [0906] 3-氟-N-[4-[4-(3-氧-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]丁基]苯磺酰胺[0907] 由胺(IIa-18)和3-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：82%。1H-NMR(300MHz,CDCl3):8.40(s,1H),7.66-7.62(m,1H),7.58-7.52(m,1H),7.50-7.42(m,1H),7.28-7.20(m,1H),6.91(t,1H,J=7.9Hz),6.67(dd,1H,J=8.2和1.2Hz),6.52(dd,1H,J=7.7和1.2Hz),4.60(s,2H),3.22-3.12(m,4H),3.02-2.94(m,2H),2.74-2.64(m,4H),2.48-2.40(m,2H)+ ,1.68-1.58(m,4H).MS:463[M+H]。 [0908] 化合物225. [0909] N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-4-氟苯磺酰胺 [0910] 由胺(IIa-1)和4-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：90%。+ MS:449[M+H]。 [0911] 化合物226. [0912] N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-3,4-二氟苯磺酰胺 [0913] 由胺(IIa-1)和3,4-二氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：80%。+ MS:467[M+H]。 [0914] 化合物227. [0915] N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-4-氯苯磺酰胺 [0916] 由胺(IIa-1)和4-氯苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：84%。+ MS:465[M+H]。 [0917] 化合物228. [0918] N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-3,4-二氯苯磺酰胺 [0919] 由胺(IIa-1)和3,4-二氯苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：82%。+ MS:499[M+H]。 [0920] 化合物229. [0921] N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-4-溴苯磺酰胺 [0922] 由胺(IIa-1)和4-溴苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：81%。+ MS:509[M+H]。 [0923] 化合物230. [0924] N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-溴苯磺酰胺 [0925] 由胺(IIa-1)和3-溴苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：77%。+ MS:509[M+H]。 [0926] 化合物231. [0927] N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-羟基苯磺酰胺 [0928] 由胺(IIa-1)和3-羟基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：41%。+ MS:447[M+H]。 [0929] 化合物232. [0930] N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-甲氧基苯磺酰胺 [0931] 由胺(IIa-1)和3-甲氧基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：76%。+ MS:461[M+H]。 [0932] 化合物233. [0933] N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-4-叔丁基-苯磺酰胺 [0934] 由胺(IIa-1)和4-叔丁基-苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：65%。+ MS:487[M+H]。 [0935] 化合物234. [0936] N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺[0937] 由胺(IIa-1)和4-三氟甲基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：82%。+ MS:499[M+H]。 [0938] 化合物235. [0939] N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-(三氟甲基)苯磺酰胺[0940] 由胺(IIa-1)和3-三氟甲基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：79%。+ MS:499[M+H]。 [0941] 化合物236. [0942] N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺 [0943] 由胺(IIa-1)和4-三氟甲氧基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：71%。+ MS:515[M+H]。 [0944] 化合物237. [0945] N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-4-苯基苯磺酰胺 [0946] 由胺(IIa-1)和4-苯基磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：94%。+ MS:507[M+H]。 [0947] 化合物238. [0948] N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]噻吩-2-磺酰胺 [0949] 由胺(IIa-1)和噻吩-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：88%。+ MS:437[M+H]。 [0950] 化合物239. [0951] N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]苯并噻吩-2-磺酰胺 [0952] 由胺(IIa-1)和苯并噻吩-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：71%。+ MS:487[M+H]。 [0953] 化合物240. [0954] N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]苯并噻吩-3-磺酰胺 [0955] 由胺(IIa-1)和苯并噻吩-3-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：66%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.43(s,1H),8.19(d,1H,J=7.0Hz),8.09(d,1H,J=7.0Hz),8.02(t,2H,J=8.7Hz),7.92(t,1H,J=5.4Hz),7.57-7.39(m,4H),3.36-3.31(m,4H),2.88-2.81(m,2H)+,2.42-2.36(m,4H),2.14(t,2H,J=6.4Hz),1.34-1.27(m,4H).MS:487[M+H]。 [0956] 化合物241. [0957] N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-6-氯苯并噻吩-2-磺酰胺[0958] 由胺(IIa-1)和6-氯苯并噻吩-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：93%。+ MS:521[M+H]。 [0959] 化合物242. [0960] N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺 [0961] 由胺(IIa-1)和2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：+ 78%。MS:473[M+H]。 [0962] 化合物243. [0963] N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-1,3-苯并噻唑-4-磺酰胺[0964] 由胺(IIa-1)和1,3-苯并噻唑-4-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：72%。+ MS:488[M+H]。 [0965] 化合物244. [0966] N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-1H-吲唑-6-磺酰胺 [0967] 由胺(IIa-1)和1H-吲唑-6-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：56%。+ MS:471[M+H]。 [0968] 化合物245. [0969] N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺 [0970] 由胺(IIa-1)和1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯为起始，制备标题化合1 物。 产 率：80%。H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.03(dd,2H,J=8.2Hz,J=3,6Hz),7.57-7.39(m,3H),7.31(d,1H,J=8.2Hz),7.23(s,1H),7.06(d,1H,J=8.2Hz),6.56(s,2H),3.40(br.+ s,4H),2.77-2.71(m,2H),2.53(br.s,4H),2.28(br.s,2H),1.39(br.s,4H).MS:475[M+H]。 [0971] 化合物246. [0972] N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]咪唑[1,2-a]-吡啶-3-磺酰胺 [0973] 由胺(IIa-1)和咪唑[1,2-a]-吡啶-3-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：+ 60%。MS:471[M+H]。 [0974] 化合物247. [0975] N-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-3-磺酰胺 [0976] 由胺(IIa-1)和1H-吡咯-[2,3-b]-吡啶-3-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产+率：65%。MS:471[M+H]。 [0977] 化合物248. [0978] N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-4-氟苯磺酰胺 [0979] 由胺(IIa-2)和4-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：75%。+ MS:435[M+H]。 [0980] 化合物249. [0981] N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-3,4-二氟苯磺酰胺 [0982] 由胺(IIa-2)和3,4-二氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：89%。+ MS:453[M+H]。 [0983] 化合物250. [0984] N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-4-氯苯磺酰胺 [0985] 由胺(IIa-2)和4-氯苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：90%。+ MS:452[M+H]。 [0986] 化合物251. [0987] N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-3,4-二氯苯磺酰胺 [0988] 由胺(IIa-2)和3,4-二氯苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：87%。+ MS:485[M+H]。 [0989] 化合物252. [0990] N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-4-溴苯磺酰胺 [0991] 由胺(IIa-2)和4-溴苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：92%。+ MS:495[M+H]。 [0992] 化合物253. [0993] N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-3-溴苯磺酰胺 [0994] 由胺(IIa-2)和3-溴苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：88%。+ MS:495[M+H]。 [0995] 化合物254. [0996] N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-3-羟基苯磺酰胺 [0997] 由胺(IIa-2)和3-羟基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：45%。+ MS:433[M+H]。 [0998] 化合物255. [0999] N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-3-甲氧基苯磺酰胺 [1000] 由胺(IIa-2)和3-甲氧基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：79%。+ MS:447[M+H]。 [1001] 化合物256. [1002] N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-4-叔丁基苯磺酰胺 [1003] 由胺(IIa-2)和4-叔丁基-苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：93%。+ MS:473[M+H]。 [1004] 化合物257. [1005] N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺[1006] 由胺(IIa-2)和4-(三氟甲基)苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：85%。+ MS:485[M+H]。 [1007] 化合物258. [1008] N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-3-(三氟甲基)苯磺酰胺[1009] 由胺(IIa-2)和3-(三氟甲基)苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：90%。+ MS:485[M+H]。 [1010] 化合物259. [1011] N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺 [1012] 由胺(IIa-2)和4-(三氟甲氧基)苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：76%。+ MS:501[M+H]。 [1013] 化合物260. [1014] N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-4-苯基苯磺酰胺 [1015] 由胺(IIa-2)和4-苯基磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：93%。+ MS:493[M+H]。 [1016] 化合物261. [1017] N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]噻吩-2-磺酰胺 [1018] 由胺(IIa-2)和噻吩-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：86%。+ MS:423[M+H]。 [1019] 化合物262. [1020] N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]苯并噻吩-2-磺酰胺 [1021] 由胺(IIa-2)和苯并噻吩-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：73%。+ MS:473[M+H]。 [1022] 化合物263. [1023] N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]苯并噻吩-3-磺酰胺 [1024] 由胺(IIa-2)和苯并噻吩-3-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：77%。+ MS:473[M+H]。 [1025] 化合物264. [1026] N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-6-氯苯并噻吩-2-磺酰胺[1027] 由胺(IIa-2)和6-氯苯并噻吩-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：86%。+ MS:507[M+H]。 [1028] 化合物265. [1029] N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺 [1030] 由胺(IIa-2)和2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：+ 92%。MS:459[M+H]。 [1031] 化合物266. [1032] N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-1,2-苯并噁唑-5-磺酰胺[1033] 由胺(IIa-2)和1,2-苯并噁唑-5-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：75%。+ MS:458[M+H]。 [1034] 化合物267. [1035] N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-1,3-苯并噻唑-4-磺酰胺[1036] 由胺(IIa-2)和1,3-苯并噻唑-4-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：83%。+ MS:474[M+H]。 [1037] 化合物268. [1038] N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-1H-吲唑-6-磺酰胺 [1039] 由胺(IIa-2)和1H-吲唑-6-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：57%。+ MS:457[M+H]。 [1040] 化合物269. [1041] N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺 [1042] 由胺(IIa-2)和1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯为起始，制备标题化合物。+ 产率：84%。MS:461[M+H]。 [1043] 化合物270. [1044] N-[3-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-3-磺酰胺 [1045] 由胺(IIa-2)和1H-吡咯-[2,3-b]-吡啶-3-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产+率：68%。MS:457[M+H]。 [1046] 化合物271. [1047] N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-4-氟苯磺酰胺 [1048] 由胺(IIa-4)和4-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：89%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.86-7.81(m,2H),7.64(t,1H,J=5.9Hz),7.48-7.35(m, 3H),7.26(d,1H,J=7.7Hz),7.13(t,1H,J=7.4Hz),6.99(t,1H,J=7.7Hz),3.56(br. + s,4H),2.79-2.72(m,2H),2.41(br.s,4H),2.23(br.s,2H),1.37(br.s,4H).MS:433[M+H]。 [1049] 化合物272. [1050] N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-3,4-二氟苯磺酰胺 [1051] 由胺(IIa-4)和3,4-二氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：84%。+ MS:451[M+H]。 [1052] 化合物273. [1053] N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-4-氯苯磺酰胺 [1054] 由胺(IIa-4)和4-氯苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：93%。+ MS:449[M+H]。 [1055] 化合物274. [1056] N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-4-溴苯磺酰胺 [1057] 由胺(IIa-4)和4-溴苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：91%。+ MS:493[M+H]。 [1058] 化合物275. [1059] N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-溴苯磺酰胺 [1060] 由胺(IIa-4)和3-溴苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：71%。+ MS:493[M+H]。 [1061] 化合物276. [1062] N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-氯-4-氟苯磺酰胺 [1063] 由胺(IIa-4)和3-氯-4-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：83%。+ MS:467[M+H]。 [1064] 化合物277. [1065] N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-羟基苯磺酰胺 [1066] 由胺(IIa-4)和3-羟基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：38%。+ MS:431[M+H]。 [1067] 化合物278. [1068] N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-甲氧基苯磺酰胺 [1069] 由胺(IIa-4)和3-甲氧基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：89%。+ MS:445[M+H]。 [1070] 化合物279. [1071] N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-4-叔丁基苯磺酰胺，盐酸盐 [1072] 由胺(IIa-4)和4-叔丁基-苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：80%。+ MS:471[M+H]。 [1073] 化合物280. [1074] N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺[1075] 由胺(IIa-4)和4-(三氟甲基)苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：74%。+ MS:483[M+H]。 [1076] 化合物281. [1077] N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺 [1078] 由胺(IIa-4)和4-(三氟甲氧基)苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：1 72%。H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.93-7.88(m,2H),7.76(t,1H,J=5.6Hz),7.58(d,2H,J=9.0Hz),7.37(d,1H,J=7.4Hz),7.26(d,1H,J=7.6Hz),7.13(d,1H,J=7.4Hz),7.00(d,1H,J=7.5Hz),3.54(br.s,4H),2.82-2.77(m,2H),2.40(br.s,4H),2.22(br.s,2H),1.37(br.+ s,4H).MS:499[M+H]。 [1079] 化合物282. [1080] N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-氰基苯磺酰胺 [1081] 由胺(IIa-4)和3-氰基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：87%。+ MS:440[M+H]。 [1082] 化合物283. [1083] N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-4-苯基苯磺酰胺 [1084] 由胺(IIa-4)和4-苯基磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：90%。+ MS:491[M+H]。 [1085] 化合物284. [1086] N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]噻吩-2-磺酰胺 [1087] 由胺(IIa-4)和噻吩-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：83%。+ MS:421[M+H]。 [1088] 化合物285. [1089] N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-5-氯-噻吩-2-磺酰胺 [1090] 由胺(IIa-4)和5-氯-噻吩-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：77%。+ MS:455[M+H]。 [1091] 化合物286. [1092] N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]苯并噻吩-2-磺酰胺 [1093] 由胺(IIa-4)和苯并噻吩-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：79%。+ MS:471[M+H]。 [1094] 化合物287. [1095] N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]苯并噻吩-3-磺酰胺 [1096] 由胺(IIa-4)和苯并噻吩-3-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：75%。+ MS:471[M+H]。 [1097] 化合物288. [1098] N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-6-氯苯并噻吩-2-磺酰胺[1099] 由胺(IIa-4)和6-氯苯并噻吩-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：69%。+ MS:505[M+H]。 [1100] 化合物289. [1101] N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺 [1102] 由胺(IIa-4)和2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：+ 80%。MS:457[M+H]。 [1103] 化合物290. [1104] N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-1,3-苯并噻唑-4-磺酰胺[1105] 由胺(IIa-4)和1,3-苯并噻唑-4-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：72%。+ MS:472[M+H]。 [1106] 化合物291. [1107] N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-1H-吲唑-6-磺酰胺 [1108] 由胺(IIa-4)和1H-吲唑-6-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：74%。+ MS:455[M+H]。 [1109] 化合物292. [1110] N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺 [1111] 由胺(IIa-4)和1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯为起始，制备标题化合物。+ 产率：88%。MS:459[M+H]。 [1112] 化合物293. [1113] N-[4-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]咪唑[1,2-a]-吡啶-3-磺酰胺 [1114] 由胺(IIa-4)和咪唑[1,2-a]-吡啶-3-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：+ 64%。MS:455[M+H]。 [1115] 化合物294. [1116] 4-氟-N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]苯磺酰胺 [1117] 由胺(IIa-5)和4-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：79%。+ MS:450[M+H]。 [1118] 化合物295. [1119] 3,4-二氟-N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]苯磺酰胺 [1120] 由胺(IIa-5)和3,4-二氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：70%。+ MS:468[M+H]。 [1121] 化合物296. [1122] 4-氯-N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]苯磺酰胺 [1123] 由胺(IIa-5)和4-氯苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：71%。+ MS:466[M+H]。 [1124] 化合物297. [1125] 3,4-二氯-N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]苯磺酰胺 [1126] 由胺(IIa-5)和3,4-二氯苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：65%。+ MS:500[M+H]。 [1127] 化合物298. [1128] 4-溴-N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]苯磺酰胺 [1129] 由胺(IIa-5)和4-溴苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：82%。+ MS:510[M+H]。 [1130] 化合物299. [1131] 3-氯-4-氟-N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]苯磺酰胺 [1132] 由胺(IIa-5)和3-氯-4-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：70%。+ MS:484[M+H]。 [1133] 化合物300 [1134] N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]-3-甲氧基苯磺酰胺 [1135] 由胺(IIa-5)和3-甲氧基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：68%。+ MS:462[M+H]。 [1136] 化合物301 [1137] 4-叔丁基-N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]苯磺酰胺 [1138] 由胺(IIa-5)和4-叔丁基-苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：69%。+ MS:488[M+H]。 [1139] 化合物302 [1140] N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺 [1141] 由胺(IIa-5)和4-(三氟甲基)-苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：58%。+ MS:500[M+H]。 [1142] 化合物303 [1143] N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]-3-(三氟甲基)-苯磺酰胺 [1144] 由胺(IIa-5)和3-(三氟甲基)-苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：64%。+ MS:500[M+H]。 [1145] 化合物304 [1146] N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺 [1147] 由胺(IIa-5)和4-(三氟甲氧基)-苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：65%。+ MS:516[M+H]。 [1148] 化合物305 [1149] 4-氰基-N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]苯磺酰胺[1150] 由胺(IIa-5)和4-氰基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：76%。+ MS:457[M+H]。 [1151] 化合物306 [1152] 3-氰基-N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]苯磺酰胺[1153] 由胺(IIa-5)和3-氰基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：61%。+ MS:457[M+H]。 [1154] 化合物307 [1155] N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]噻吩-3-磺酰胺 [1156] 由胺(IIa-5)和噻吩-3-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：50%。+ MS:438[M+H]。 [1157] 化合物308 [1158] 5-氯-N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]噻吩-2-磺酰胺 [1159] 由胺(IIa-5)和5-氯-噻吩-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：51%。+ MS:472[M+H]。 [1160] 化合物309 [1161] N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]-2,5-二甲基-噻吩-3-磺酰胺 [1162] 由胺(IIa-5)和2,5-二甲基-噻吩-3-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：+ 67%。MS:466[M+H]。 [1163] 化合物310 [1164] N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]-1-甲基-吲哚-4-磺酰胺 [1165] 由胺(IIa-5)和1-甲基-吲哚-4-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：57%。+ MS:485[M+H]。 [1166] 化合物311 [1167] N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]-1-甲基-吲哚-6-磺酰胺 [1168] 由胺(IIa-5)和1-甲基-吲哚-6-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：78%。+ MS:485[M+H]。 [1169] 化合物312 [1170] N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]苯并噻吩-2-磺酰胺 [1171] 由胺(IIa-5)和苯并噻吩-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：51%。+ MS:488[M+H]。 [1172] 化合物313 [1173] N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]苯并噻吩-3-磺酰胺 [1174] 由胺(IIa-5)和苯并噻吩-3-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：62%。+ MS:488[M+H]。 [1175] 化合物314 [1176] 6-氯-N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]苯并噻吩-2-磺酰胺 [1177] 由胺(IIa-5)和6-氯苯并噻吩-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：53%。+ MS:522[M+H]。 [1178] 化合物315 [1179] 5-氯-N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰胺 [1180] 由胺(IIa-5)和5-氯-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。+ 产率：61%。MS:536[M+H]。 [1181] 化合物316 [1182] N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]苯并呋喃-2-磺酰胺 [1183] 由胺(IIa-5)和苯并呋喃-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：71%。+ MS:472[M+H]。 [1184] 化合物317 [1185] N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺 [1186] 由胺(IIa-5)和2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：+ 54%。MS:474[M+H]。 [1187] 化合物318 [1188] N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]-1,3-苯并噻唑-4-磺酰胺 [1189] 由胺(IIa-5)和1,3-苯并噻唑-4-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：47%。+ MS:489[M+H]。 [1190] 化合物319 [1191] N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]-1H-吲唑-6-磺酰胺 [1192] 由胺(IIa-5)和1H-吲唑-6-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：58%。+ MS:472[M+H]。 [1193] 化合物320 [1194] N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺，盐酸盐 [1195] 由胺(IIa-5)和1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯为起始，制备标题化合物。+ 产率：65%。MS:476[M+H]。 [1196] 化合物321. [1197] N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-磺酰胺 [1198] 由胺(IIa-5)和2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-磺酰氯为起始，制备标题化合物。+ 产率：78%。MS:490[M+H]。 [1199] 化合物322. [1200] N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]咪唑[1,2-a]-吡啶-3-磺酰胺 [1201] 由胺(IIa-5)和咪唑[1,2-a]-吡啶-3-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：+ 47%。MS:472[M+H]。 [1202] 化合物323. [1203] N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-3-磺酰胺 [1204] 由胺(IIa-5)和1H-吡咯-[2,3-b]-吡啶-3-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产+率：63%。MS:472[M+H]。 [1205] 化合物324. [1206] N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]-2-氧-二氢吲哚-5-磺酰胺 [1207] 由胺(IIa-5)和2-氧-二氢吲哚-5-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：1 48%。H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.98(dd,1H,J=8.7Hz,J=5.4Hz),7.66(dd,1H,J=9.0Hz,J= 2.3Hz),7.59-7.53(m,2H),7.29-7.17(m,2H),3.35(s,2H),3.18-3.09(m,1H),2.95-2.88(m,2H),2.74(s,2H),2.27(s,2H),2.12-1.95(m,6H),1.86-1.75(m,2H),1.42-1.34(m,4H).+ MS:487[M+H]。 [1208] 化合物325. [1209] N-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丁基]噻吩-2-磺酰胺 [1210] 由胺(IIa-5)和噻吩-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：70%。+ MS:438[M+H]。 [1211] 化合物326. [1212] 4-氟-N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]苯磺酰胺 [1213] 由胺(IIa-6)和4-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：56%。+ MS:436[M+H]。 [1214] 化合物327. [1215] 3,4-二氟-N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]苯磺酰胺 [1216] 由胺(IIa-6)和3,4-二氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：69%。+ MS:454[M+H]。 [1217] 化合物328. [1218] 4-氯-N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]苯磺酰胺 [1219] 由胺(IIa-6)和4-氯苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：56%。+ MS:453[M+H]。 [1220] 化合物329. [1221] 3,4-二氯-N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]苯磺酰胺 [1222] 由胺(IIa-6)和3,4-二氯苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：87%。+ MS:486[M+H]。 [1223] 化合物330. [1224] 4-溴-N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]苯磺酰胺 [1225] 由胺(IIa-6)和4-溴苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：48%。+ MS:497[M+H]。 [1226] 化合物331. [1227] 3-氯-4-氟-N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]苯磺酰胺 [1228] 由胺(IIa-6)和3-氯-4-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：83%。+ MS:471[M+H]。 [1229] 化合物332. [1230] N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]-3-甲氧基苯磺酰胺 [1231] 由胺(IIa-6)和3-甲氧基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：81%。+ MS:448[M+H]。 [1232] 化合物333. [1233] 4-叔丁基-N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]苯磺酰胺 [1234] 由胺(IIa-6)和4-叔丁基-苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：51%。+ MS:474[M+H]。 [1235] 化合物334. [1236] N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]-4-(三氟甲基)-苯磺酰胺 [1237] 由胺(IIa-6)和4-(三氟甲基)苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：73%。+ MS:486[M+H]。 [1238] 化合物335. [1239] N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]-3-(三氟甲基)-苯磺酰胺 [1240] 由胺(IIa-6)和3-(三氟甲基)苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：48%。+ MS:486[M+H]。 [1241] 化合物336. [1242] N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]-4-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺 [1243] 由胺(IIa-6)和4-(三氟甲氧基)苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：53%。+ MS:502[M+H]。 [1244] 化合物337. [1245] 4-氰基-N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]苯磺酰胺[1246] 由胺(IIa-6)和4-氰基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：85%。+ MS:443[M+H]。 [1247] 化合物338. [1248] 3-氰基-N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]苯磺酰胺[1249] 由胺(IIa-6)和3-氰基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：84%。+ MS:443[M+H]。 [1250] 化合物339. [1251] N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]噻吩-2-磺酰胺 [1252] 由胺(IIa-6)和噻吩-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：68%。+ MS:424[M+H]。 [1253] 化合物340. [1254] N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]噻吩-3-磺酰胺 [1255] 由胺(IIa-6)和噻吩-3-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：66%。+ MS:424[M+H]。 [1256] 化合物341. [1257] 5-氯-N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]噻吩-2-磺酰胺 [1258] 由胺(IIa-6)和5-氯-噻吩-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：81%。+ MS:459[M+H]。 [1259] 化合物342. [1260] N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]-2,5-二甲基-噻吩-3-磺酰胺 [1261] 由胺(IIa-6)和2,5-二甲基-噻吩-3-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：+ 58%。MS:452[M+H]。 [1262] 化合物343. [1263] N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]-1-甲基-吲哚-4-磺酰胺 [1264] 由胺(IIa-6)和1-甲基-吲哚-4-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：62%。+ MS:471[M+H]。 [1265] 化合物344. [1266] N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]-1-甲基-吲哚-5-磺酰胺 [1267] 由胺(IIa-6)和1-甲基-吲哚-5-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：55%。+ MS:471[M+H]。 [1268] 化合物345. [1269] N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]苯并噻吩-2-磺酰胺 [1270] 由胺(IIa-6)和苯并噻吩-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：57%。+ MS:474[M+H]。 [1271] 化合物346. [1272] N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]苯并噻吩-3-磺酰胺 [1273] 由胺(IIa-6)和苯并噻吩-3-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：63%。+ MS:474[M+H]。 [1274] 化合物347. [1275] 6-氯-N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]苯并噻吩-2-磺酰胺 [1276] 由胺(IIa-6)和6-氯苯并噻吩-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：66%。+ MS:509[M+H]。 [1277] 化合物348. [1278] 5-氯-N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰胺 [1279] 由胺(IIa-6)和5-氯-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰氯为起始，制备标题化合1 物。 产 率：88%。H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.20(br.s,1H),8.08-8.02(m,2H),7.93(dd,1H,J=8.7Hz,J=5.4Hz),7.68(dd,1H,J=9.2Hz,J=2.1Hz),7.53(dd,1H,J=8.5Hz,J=2.1Hz),7.25(td,1H,J=9.0Hz,J=2.1Hz),3.10-3.00(m,1H),2.96(t,2H,J=6.7Hz),2.77(br.s,2H),2.61(s,3H),2.28(br.s,2H),2.02-1.86(m,4H),1.76-1.64(m,2H),1.60-1.50(m,2+ H).MS:523[M+H]。 [1280] 化合物349. [1281] N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]苯并呋喃-2-磺酰胺 [1282] 由胺(IIa-6)和苯并呋喃-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：48%。+ MS:458[M+H]。 [1283] 化合物350. [1284] N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺 [1285] 由胺(IIa-6)和2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：+ 29%。MS:460[M+H]。 [1286] 化合物351. [1287] N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]-1,3-苯并噻唑-4-磺酰胺 [1288] 由胺(IIa-6)和1,3-苯并噻唑-4-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：57%。+ MS:475[M+H]。 [1289] 化合物352. [1290] N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]-1H-吲唑-6-磺酰胺 [1291] 由胺(IIa-6)和1H-吲唑-6-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：80%。+ MS:458[M+H]。 [1292] 化合物353. [1293] N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]-2-氧-3H-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺 [1294] 由胺(IIa-6)和2-氧-3H-1,3-苯并噁唑-6-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产+率：57%。MS:475[M+H]。 [1295] 化合物354. [1296] N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺 [1297] 由胺(IIa-6)和1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯为起始，制备标题化合物。+ 产率：65%。MS:462[M+H]。 [1298] 化合物355. [1299] N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并-二噁英-6-磺酰胺 [1300] 由胺(IIa-6)和2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-磺酰氯为起始，制备标题化合物。+ 产率：64%。MS:476[M+H]。 [1301] 化合物356. [1302] N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]咪唑[1,2-a]-吡啶-3-磺酰胺 [1303] 由胺(IIa-6)和咪唑[1,2-a]-吡啶-3-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：+ 62%。MS:458[M+H]。 [1304] 化合物357. [1305] N-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-基]丙基]-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-2-磺酰胺 [1306] 由胺(IIa-6)和1H-吡咯-[2,3-b]-吡啶-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产+率：64%。MS:458[M+H]。 [1307] 化合物358. [1308] 6-氯-N-[4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁基]萘-2-磺酰胺 [1309] 由胺(IIa-8)和6-氯-萘-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：72%。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.39(s,1H),8.20(s,1H),7.88-7.82(m,3H),7.78(d,1H,J=8.9Hz),7.49(dd,1H,J=2.0 和 8.7Hz),7.18-7.14(m,2H),7.13-7.10(m,1H),6.62(dd,1H,J=1.6 和 6.8Hz),6.51(t,1H,J=2.3Hz),3.35-3.30(m,4H),3.09-3.00(m,2H),2.75-2.70(m,4H),2.4+ 9-2.42(m,2H),1.65-1.60(m,4H).MS:497[M+H]。 [1310] 化合物359. [1311] 4-氟-N-[4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁基]苯磺酰胺 [1312] 由胺(IIa-8)和4-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：75%。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.22(s,1H),7.90-7.82(m,2H),7.18-7.00(m,5H),6.62(dd,1H,J=1.2和7.1Hz),6.52(t,1H,J=2.3Hz),3.58-3.36(m,4H),3.02-2.96(m,2H),2.78-2.70(m,4H),2.48-2.+40(m,2H),1.66-1.58(m,4H).MS:431[M+H]。 [1313] 化合物360. [1314] N-[4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺 [1315] 由胺(IIa-8)和4-(三氟甲基)苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：60%。1 H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.18(s,1H),8.76(d,2H,J=7.9Hz),7.72(d,2H,J=8.2Hz),7.18-7.04(m,3H),6.61(dd,1H,J=1.2和 6.9Hz),6.52(t,1H,J=2.3Hz),3.36-3.18(m,4H),3.08-2+ .96(m,2H),2.78-2.70(m,4H),2.48-2.40(m,2H),1.68-1.60(m,4H).MS:481[M+H]。 [1316] 化合物361. [1317] N-[4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-(三氟甲基)苯磺酰胺 [1318] 由胺(IIa-8)和3-(三氟甲基)苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：75%。1 H-NMR(300MHz,CDCl3):8.45(s,1H),8.15-8.00(m,2H),7.82-7.78(m,2H),7.50-7.46(d,1H,J=6.9Hz),7.31-7.20(m,2H),6.62-6.58(m,1H),6.52-6.46(m,1H),3.62-3.42(m,4H),3.4 8-3.40(m,2H),3.38-3.30(m,2H),3.02-2.88(m,1H),2.75-2.60(m,2H),2.50-2.40(m,1H),+ 2.22-2.14(m,2H),1.68-1.54(m,2H).MS:481[M+H]。 [1319] 化合物362. [1320] 3-氰基-N-[4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁基]苯磺酰胺 [1321] 由胺(IIa-8)和3-氰基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：68%。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.32(s,1H),8.12(t,1H,J=1.7Hz),8.06(dt,1H,J=1.0 和7.9Hz),7.78(dd,1H,J=1.4和7.9Hz),7.18-7.06(m,3H),6.62(dd,1H,J=1.3和6.9Hz),6.5 0(t,1H,J=2.3Hz),3.36-3.28(m,4H),3.04-2.96(m,2H),2.80-2.72(m,4H),2.50-2.42(m,2+ H),1.70-1.60(m,4H).MS:438[M+H]。 [1322] 化合物363. [1323] 6-氯-N-[4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁基]苯并噻吩-2-磺酰胺 [1324] 由胺(IIa-8)和6-氯苯并噻吩-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：68%。1 H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.26(s,1H),7.80(d,1H,J=1.8Hz),7.76(d,1H,J=0.7Hz),7.70(d,1H,J=8.4Hz),7.38(dd,1H,J=1.6和8.7Hz),7.18-7.10(m,4H),6.61(dd,1H,J=1.6和6.7Hz),6.51(t,1H,J=2.3Hz),3.40-3.32(m,4H),3.12-3.08(m,2H),2.80-2.72(m,4H),2.50-2.+ 42(m,2H),1.70-1.16(m,4H).MS:503[M+H]。 [1325] 化合物364. [1326] 5-氟-N-[4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰胺 [1327] 由胺(IIa-8)和5-氟-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。1 产 率：75%。H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.24(s,1H),7.78-7.68(m,1H),7.50-7.39(m,1H),7.28-7.20(m,1H),7.16-7.04(m,3H),6.60-6.58(m,1H),6.56-6.50(m,1H),3.38-3.32(m,2H),3.28-3.19(m,3H),3.16-3.10(m,1H),2.78-2.68(m,4H),2.68(s,3H),2.50-2.44(m,2H)+ ,1.68-1.60(m,4H).MS:501[M+H]。 [1328] 化合物365. [1329] N-[4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺 [1330] 由胺(IIa-8)和1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯为起始，制备标题化合物。+ 产率：70%。MS:378[M+H]。 [1331] 化合物371. [1332] N-[3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]萘-1-磺酰胺 [1333] 由胺(IIa-13)和萘-1-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：87%。+ MS:451[M+H]。 [1334] 化合物372. [1335] N-[3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]萘-2-磺酰胺，盐酸盐 [1336] 由胺(IIa-13)和萘-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：80%。+ MS:451[M+H]。 [1337] 化合物373. [1338] N-[3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-4-氟苯磺酰胺 [1339] 由胺(IIa-13)和4-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：65%。+ MS:419[M+H]。 [1340] 化合物374. [1341] N-[3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-3,4-二氟苯磺酰胺 [1342] 由胺(IIa-13)和3,4-二氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：70%。+ MS:437[M+H]。 [1343] 化合物375. [1344] N-[3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-4-氯苯磺酰胺 [1345] 由胺(IIa-13)和4-氯苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：70%。+ MS:435[M+H]。 [1346] 化合物376. [1347] N-[3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-4-溴苯磺酰胺 [1348] 由胺(IIa-13)和4-溴苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：78%。+ MS:479[M+H]。 [1349] 化合物377. [1350] N-[3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-3-溴苯磺酰胺 [1351] 由胺(IIa-13)和3-溴苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：74%。+ MS:479[M+H]。 [1352] 化合物378. [1353] N-[3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-3-氯-4-氟苯磺酰胺 [1354] 由胺(IIa-13)和3-氯-4-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：60%。+ MS:453[M+H]。 [1355] 化合物379. [1356] N-[3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-4-叔丁基-苯磺酰胺 [1357] 由胺(IIa-13)和4-叔丁基-苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：59%。+ MS:457[M+H]。 [1358] 化合物380. [1359] N-[3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺[1360] 由胺(IIa-13)和4-(三氟甲基)苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：56%。+ MS:469[M+H]。 [1361] 化合物381. [1362] N-[3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-3-氰基苯磺酰胺 [1363] 由胺(IIa-13)和3-氰基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：62%。+ MS:426[M+H]。 [1364] 化合物382. [1365] N-[3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-4-苯基苯磺酰胺 [1366] 由胺(IIa-13)和4-苯基磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：78%。+ MS:477[M+H]。 [1367] 化合物383. [1368] N-[3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺 [1369] 由胺(IIa-13)和2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：+ 67%。MS:443[M+H]。 [1370] 化合物384. [1371] N-[3-[4-(1,2-苯并噁唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基]-1,3-苯并噻唑-4-磺酰胺[1372] 由胺(IIa-13)和1,3-苯并噻唑-4-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：56%。+ MS:458[M+H]。 [1373] 化合物385. [1374] N-[4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丁基]萘-1-磺酰胺 [1375] 由胺(IIa-14)和萘-1-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：81%。+ MS:482[M+H]。 [1376] 化合物386. [1377] N-[4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丁基]萘-2-磺酰胺 [1378] 由胺(IIa-14)和萘-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：88%。+ MS:482[M+H]。 [1379] 化合物387. [1380] 6-氯-N-[4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丁基]萘-2-磺酰胺 [1381] 由胺(IIa-14)和6-氯-萘-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：74%。+ MS:516[M+H]。 [1382] 化合物388. [1383] N-[4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-氟苯磺酰胺 [1384] 由胺(IIa-14)和3-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：70%。+ MS:450[M+H]。 [1385] 化合物389. [1386] N-[4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丁基]-3,4-二氟苯磺酰胺 [1387] 由胺(IIa-14)和3,4-二氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：77%。+ MS:468[M+H]。 [1388] 化合物390. [1389] 3-氯-N-[4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丁基]苯磺酰胺 [1390] 由胺(IIa-14)和3-氯苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：67%。+ MS:466[M+H]。 [1391] 化合物391. [1392] 3-溴-N-[4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丁基]苯磺酰胺 [1393] 由胺(IIa-14)和3-溴苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：73%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.91(s,1H),7.86-7.78(m,3H),7.55(t,1H,J=8.0Hz),6.69(t,1H,J=8.0Hz),6.49-6.41(m,2H),4.21-4.17(m,4H),2.90(br.s,4H),2.81-2.75(m,2H),2.41(br.+ s,4H),2.21(br.s,2H),1.37(br.s,4H).MS:510[M+H]。 [1394] 化合物392. [1395] 3-氯-N-[4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丁基]-4-氟苯磺酰胺 [1396] 由胺(IIa-14)和3-氯-4-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：68%。+ MS:484[M+H]。 [1397] 化合物393. [1398] N-[4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-羟基苯磺酰胺 [1399] 由胺(IIa-14)和3-羟基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：45%。+ MS:448[M+H]。 [1400] 化合物394. [1401] N-[4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-甲氧基苯磺酰胺 [1402] 由胺(IIa-14)和3-甲氧基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：70%。+ MS:462[M+H]。 [1403] 化合物395. [1404] N-[4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-甲基-苯磺酰胺 [1405] 由胺(IIa-14)和3-甲基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：63%。+ MS:446[M+H]。 [1406] 化合物396. [1407] N-[4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丁基]-4-苯基苯磺酰胺 [1408] 由胺(IIa-14)和4-苯基磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：76%。+ MS:508[M+H]。 [1409] 化合物397. [1410] N-[4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-8-基)哌嗪-1-基]丁基]噻吩-2-磺酰胺 [1411] 由胺(IIa-14)和噻吩-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：73%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.91(d,1H,J=5.1Hz),7.85(t,1H,J=5.7Hz),7.56(d,1H,J=3.9Hz),7.18-7.15(m,1H),6.69(t,1H,J=8.2Hz),6.49-6.41(m,2H),4.21-4.17(m,4H),2.92(br.+ s,4H),2.85-2.82(m,2H),2.48(br.s,4H),2.25(br.s,2H),1.40(br.s,4H).MS:438[M+H]。 [1412] 化合物398. [1413] 5-氯-N-[4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丁基]噻吩-2-磺酰胺 [1414] 由胺(IIa-14)和5-氯-噻吩-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：64%。+ MS:472[M+H]。 [1415] 化合物399. [1416] N-[4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丁基]苯并噻吩-2-磺酰胺 [1417] 由胺(IIa-14)和苯并噻吩-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：66%。+ MS:488[M+H]。 [1418] 化合物400. [1419] N-[4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丁基]苯并噻吩-3-磺酰胺 [1420] 由胺(IIa-14)和苯并噻吩-3-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：68%。+ MS:488[M+H]。 [1421] 化合物401. [1422] 6-氯-N-[4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丁基]苯并噻吩-2-磺酰胺 [1423] 由胺(IIa-14)和6-氯苯并噻吩-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：70%。+ MS:522[M+H]。 [1424] 化合物402. [1425] N-[4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丁基]-1H-吲唑-6-磺酰胺 [1426] 由胺(IIa-14)和1H-吲唑-6-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：50%。+ MS:472[M+H]。 [1427] 化合物403. [1428] N-[4-[4-(2,3- 二 氢 -1,4- 苯 并 二 噁 英 -5- 基 ) 哌 嗪 -1- 基 ] 丁基]-2-氧-3H-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺 [1429] 由胺(IIa-14)和2-氧-3H-1,3-苯并噁唑-6-磺酰氯为起始，制备标题化合物。+ 产率：67%。MS:489[M+H]。 [1430] 化合物404. [1431] N-[4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丁基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺 [1432] 由胺(IIa-14)和1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯为起始，制备标题化合物。+ 产率：68%。MS:476[M+H]。 [1433] 化合物405. [1434] N-[3-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丙基]萘-1-磺酰胺，盐酸盐 [1435] 由胺(IIa-15)和萘-1-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：69%。+ MS:468[M+H]。 [1436] 化合物406. [1437] N-[3-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丙基]萘-2-磺酰胺，盐酸盐 [1438] 由胺(IIa-15)和萘-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：69%。+ MS:468[M+H]。 [1439] 化合物407. [1440] 6-氯-N-[3-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丙基]萘-2-磺酰胺，盐酸盐 [1441] 由胺(IIa-15)和6-氯-萘-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：80%。+ MS:502[M+H]。 [1442] 化合物408. [1443] N-[3-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丙基]-4-氟苯磺酰胺，盐酸盐 [1444] 由胺(IIa-15)和4-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：68%。+ MS:436[M+H]。 [1445] 化合物409. [1446] N-[3-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丙基]-3-氟苯磺酰胺，盐酸盐 [1447] 由胺(IIa-15)和3-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：83%。+ MS:436[M+H]。 [1448] 化合物410. [1449] N-[3-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丙基]-3,4-二氟苯磺酰胺 [1450] 由胺(IIa-15)和3,4-二氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：62%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.86-7.63(m,4H),6.69(t,1H,J=8.2Hz),6.51-6.40(m,2H),4.21-4.15(m,4H),2.88(br.s,4H),2.82-2.75(m,2H),2.39(br.s,4H),2.26(br.+s,2H),1.51-1.47(m,2H).MS:454[M+H]。 [1451] 化合物411. [1452] 3-氯-N-[3-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丙基]苯磺酰胺 [1453] 由胺(IIa-15)和3-氯苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：70%。+ MS:452[M+H]。 [1454] 化合物412. [1455] 4-溴-N-[3-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丙基]苯磺酰胺，盐酸盐 [1456] 由胺(IIa-15)和4-溴苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：76%。+ MS:496[M+H]。 [1457] 化合物413. [1458] 3-溴-N-[3-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丙基]苯磺酰胺 [1459] 由胺(IIa-15)和3-溴苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：70%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.93-7.74(m,4H),7.58-7.52(m,1H),6.68(t,1H,J=8.2Hz),6.49-6.3 9(m,2H),4.21-4.15(m,4H),2.88(br.s,4H),2.81-2.70(m,2H),2.37(br.s,4H),2.25(br.+ s,2H),1.54-1.49(m,2H).MS:496[M+H]。 [1460] 化合物414. [1461] N-[3-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-8-基)哌嗪-1-基]丙基]-3-甲基-苯磺酰胺 [1462] 由胺(IIa-15)和3-甲基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：78%。+ MS:432[M+H]。 [1463] 化合物415. [1464] N-[3-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丙基]-4-苯基苯磺酰胺，盐酸盐 [1465] 由胺(IIa-15)和4-苯基磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：70%。+ MS:494[M+H]。 [1466] 化合物416. [1467] N-[3-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丙基]苯并噻吩-3-磺酰胺 [1468] 由胺(IIa-15)和苯并噻吩-3-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：46%。+ MS:474[M+H]。 [1469] 化合物417. [1470] N-[3-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)哌嗪-1-基]丙基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺，盐酸盐 [1471] 由胺(IIa-15)和2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：+ 62%。MS:460[M+H]。 [1472] 化合物418. [1473] N-[4-[4-(2-氧-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]丁基]萘-1-磺酰胺 [1474] 由胺(IIa-16)和萘-1-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：52%。+ MS:480[M+H]。 [1475] 化合物419. [1476] N-[4-[4-(2-氧-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]丁基]萘-2-磺酰胺 [1477] 由胺(IIa-16)和萘-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：76%。+ MS:480[M+H]。 [1478] 化合物420. [1479] 4-氟-N-[4-[4-(2-氧-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]丁基]苯磺酰胺 [1480] 由胺(IIa-16)和4-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：64%。+ MS:448[M+H]。 [1481] 化合物421. [1482] 4-氯-N-[4-[4-(2-氧-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]丁基]苯磺酰胺 [1483] 由胺(IIa-16)和4-氯苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：55%。+ MS:464[M+H]。 [1484] 化合物422. [1485] 3-甲基-N-[4-[4-(2-氧-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]丁基]苯磺酰胺 [1486] 由胺(IIa-16)和3-甲基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：71%。+ MS:444[M+H]。 [1487] 化合物423. [1488] N-[3-[4-(2-氧-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]丙基]萘-1-磺酰胺 [1489] 由胺(IIa-17)和萘-1-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：56%。+ MS:466[M+H]。 [1490] 化合物424. [1491] N-[3-[4-(2-氧-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]丙基]萘-2-磺酰胺 [1492] 由胺(IIa-17)和萘-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：75%。+ MS:466[M+H]。 [1493] 化合物425. [1494] 4-氯-N-[3-[4-(2-氧-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]丙基]苯磺酰胺 [1495] 由胺(IIa-17)和4-氯苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：65%。+ MS:449[M+H]。 [1496] 化合物426. [1497] 3-甲基-N-[3-[4-(2-氧-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]丙基]苯磺酰胺 [1498] 由胺(IIa-17)和3-甲基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：57%。+ MS:430[M+H]。 [1499] 化合物427. [1500] N-[4-[4-(3-氧-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]丁基]萘-2-磺酰胺 [1501] 由胺(IIa-18)和萘-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：72%。1H-NMR(300MHz,CDCl3):8.40(s,1H),8.39(s,1H),7.96-7.70(m,4H),7.64-7.54(m,2H),6.91(t,1H,J=7.9Hz),6.66(dd,1H,J=8.2 和 1.2Hz),6.52(dd,1H,J=7.7 和 1.2Hz),4.60(s,2H),3.20-3.12(m,4H),3.08-2.98(m,2H),2.70-2.60(m,4H),2.42-2.38(m,2H),1.62-1.54(m,4H).+ MS:495[M+H]。 [1502] 化合物428. [1503] 4-氟-N-[4-[4-(3-氧-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]丁基]苯磺酰胺[1504] 由胺(IIa-18)和4-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：80%。1H-NMR(300MHz,CDCl3):8.05(s,1H),7.85-7.80(m,2H),7.18-7.06(m,2H),6.82(t,1H,J=7.9Hz),6.6 2(dd,1H,J=8.2和1.2Hz),6.45(d,1H,J=7.7和1.2Hz),4.60(m,2H),3.20-3.16(m,4H),3.0+ 0-2.88(m,2H),2.75-2.60(m,4H),2.47-2.40(m,2H),1.65-1.58(m,4H).MS:463[M+H]。 [1505] 化合物429. [1506] N-[4-[4-(3-氧-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]丁基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺 [1507] 由胺(IIa-18)和4-(三氟甲基)苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：76%。1 H-NMR(300MHz,CDCl3):.90(d,2H,J=8.2Hz),7.70(d,2H,J=8.2Hz),6.84(t,1H,J=7.9Hz),6.58(dd,1H,J=8.2和1.2Hz),6.50(dd,1H,J=7.7和1.2Hz),4.60(s,2H),3.10-3.00(m,4H),+ 2.92-2.88(m,2H),2.62-2.58(m,4H),2.38-2.28(m,2H),1.58-1.50(m,4H).MS:513[M+H]。 [1508] 化合物430. [1509] N-[4-[4-(3-氧-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]丁基]-3-(三氟甲基)苯磺酰胺 [1510] 由胺(IIa-18)和3-(三氟甲基)苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：65%。1 H-NMR(300MHz,CDCl3):7.60-7.54(m,1H),7.50-7.42(m,1H),7.28-7.24(m,1H),7.12-6.68(m,1H),7.00-7.68(m,1H),6.62(d,1H,J=6.6Hz),6.52(d,1H,J=3.0Hz),5.20(s,2H),3.40- 3.37(m,4H),3.37-3.30(m,1H),3.04-2.98(m,2H),2.86-2.78(m,4H),2.76-2.70(m,1H),1.+ 68-1.60(m,4H).MS:513[M+H]。 [1511] 化合物431. [1512] 5-氯-N-[4-[4-(3-氧-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]丁基]噻吩-2-磺酰胺 [1513] 由胺(IIa-18)和5-氯-噻吩-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：85%。1 H-NMR(300MHz,CDCl3):8.70(s,1H),7.33(d,1H,J=3.8Hz),6.93-6.88(m,2H),6.67(dd,1H,J=8.2和1.2Hz),6.52(dd,1H,J=7.7和1.2Hz),4.60(s,2H),3.20-3.12(m,4H),3.08-3.00(+ m,2H),2.72-2.64(m,4H),2.46-2.40(m,2H),1.68-1.60(m,4H).MS:485[M+H]。 [1514] b)其中在式(IIa)中， 表示双键的化合物的通用工序 [1515] 将0.2Mmol胺(IIa)溶解在5ml无水N,N-二甲基甲酰胺中，然后添加4mmol N,N-二异丙基乙胺。用氩气吹扫该混合物，和随后添加0.24mmol合适的芳基磺酰氯(IIb)。在室温下搅拌30分钟之后，将混合物倾倒在约20ml冰水内。用乙酸乙酯或二氯甲烷提取该混合物。用盐水洗涤该有机层，在无水硫酸钠上干燥，然后减压浓缩。通常通过(从甲醇中)结晶纯化粗的磺酰胺，和使用柱色谱法，在硅胶上，使用二氯甲烷/甲醇20:1作为洗脱剂，纯化它们中的一些。通过MS数据，证实所制备的化合物的结构，和通过HPLC分析证实纯度。对于选择的化合物来说，通过1H-NMR分析确认所选化合物的结构。 [1516] 根据以上所述的通用工序和由合适的化合物胺(IIa)和芳基磺酰氯(IIb)，获得下述化合物。 [1517] 化合物34. [1518] N-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丁基}萘-1-磺酰胺 [1519] 由胺(IIa-9)和萘-1-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：42%。MS:494[M+H+]。 [1520] 化合物35. [1521] N-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丁基}萘-2-磺酰胺 [1522] 由胺(IIa-9)和萘-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：40%。MS:494[M+H+]。 [1523] 化合物36. [1524] 4-氟-N-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丁基}苯磺酰胺 [1525] 由胺(IIa-9)和4-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：42%。MS:462[M+H+]。 [1526] 化合物37. [1527] 3-氟-N-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丁基}苯磺酰胺 [1528] 由胺(IIa-9)和3-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：60%。MS:462[M+H+]。 [1529] 化合物38. [1530] 4-氯-N-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丁基}苯磺酰胺 [1531] 由胺(IIa-9)和4-氯苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：55%。+ MS:478[M+H]。 [1532] 化合物39. [1533] 3-氯-N-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丁基}苯磺酰胺 [1534] 由胺(IIa-9)和3-氯苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：30%。+ MS:478[M+H]。 [1535] 化合物40. [1536] 3-甲基-N-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丁基}苯磺酰胺 [1537] 由胺(IIa-9)和3-甲基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：55%。+ MS:458[M+H]。 [1538] 化合物41. [1539] 3-羟基-N-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丁基}苯磺酰胺 [1540] 由胺(IIa-9)和3-羟基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：20%。+ MS:460[M+H]。 [1541] 化合物42. [1542] 4-甲氧基-N-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丁基}苯磺酰胺 [1543] 由胺(IIa-9)和4-甲氧基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：52%。+ MS:474[M+H]。 [1544] 化合物43. [1545] N-{3-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙基}萘-1-磺酰胺 [1546] 由胺(IIa-10)和萘-1-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：99%。+ MS:480[M+H]。 [1547] 化合物44. [1548] N-{3-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙基}萘-2-磺酰胺 [1549] 由胺(IIa-10)和萘-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：76%。+ MS:480[M+H]。 [1550] 化合物45. [1551] 4-氟-N-{3-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙基}苯磺酰胺 [1552] 由胺(IIa-10)和4-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：99%。+ MS:448[M+H]。 [1553] 化合物46. [1554] 3-氟-N-{3-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙基}苯磺酰胺 [1555] 由胺(IIa-10)和3-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：98%。+ MS:448[M+H]。 [1556] 化合物47. [1557] 4-氯-N-{3-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙基}苯磺酰胺 [1558] 由胺(IIa-10)和4-氯苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：72%。 [1559] 化合物48. [1560] 3-氯-N-{3-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙基}苯磺酰胺 [1561] 由胺(IIa-10)和3-氯苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：98%。+ MS:464[M+H]。 [1562] 化合物49. [1563] 3-羟基-N-{3-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙基}苯磺酰胺 [1564] 由胺(IIa-10)和3-羟基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：29%。+ MS:446[M+H]。 [1565] 化合物50. [1566] N-{2-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]乙基}萘-1-磺酰胺 [1567] 由胺(IIa-11)和萘-1-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：99%。+ MS:466[M+H]。 [1568] 化合物51. [1569] N-{2-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]乙基}萘-2-磺酰胺 [1570] 由胺(IIa-11)和萘-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：99%。+ MS:466[M+H]。 [1571] 化合物52. [1572] N-{2-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]乙基}-4-氟苯磺酰胺 [1573] 由胺(IIa-11)和4-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：98%。+ MS:434[M+H]。 [1574] 化合物53. [1575] 3-氟-N-{2-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]乙基}苯磺酰胺 [1576] 由胺(IIa-11)和3-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：52%。+ MS:434[M+H]。 [1577] 化合物54. [1578] 4-氯-N-{2-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]乙基}苯磺酰胺 [1579] 由胺(IIa-11)和4-氯苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：98%。+ MS:450[M+H]。 [1580] 化合物55. [1581] 3-氯-N-{2-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]乙基}苯磺酰胺 [1582] 由胺(IIa-11)和3-氯苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：89%。+ MS:450[M+H]。 [1583] 化合物56. [1584] 3-甲基-N-{2-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]乙基}苯磺酰胺 [1585] 由胺(IIa-11)和3-甲基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：48%。+ MS:430[M+H]。 [1586] 化合物57. [1587] 3-羟基-N-{2-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]乙基}苯磺酰胺 [1588] 由胺(IIa-11)和3-羟基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：12%。+ MS:432[M+H]。 [1589] 化合物58. [1590] 4-氯-N-{4-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丁基}苯磺酰胺 [1591] 由胺(IIa-12)和4-氯苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：10%。+ MS:492[M+H]。 [1592] 化合物137. [1593] N-[4-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丁基]-3-氯苯磺酰胺 [1594] 由胺(IIa-12)和3-氯苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：95%。+ MS:492[M+H]。 [1595] 化合物138. [1596] N-[3-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丙基]-3-氯苯磺酰胺 [1597] 由胺(IIa-22)和3-氯苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：89%。+ MS:478[M+H]。 [1598] 化合物139. [1599] N-[4-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丁基]-3-氟苯磺酰胺 [1600] 由胺(IIa-12)和3-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：86%。+ MS:476[M+H]。 [1601] 化合物140. [1602] N-[3-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丙基]-3-氟苯磺酰胺 [1603] 由胺(IIa-22)和3-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：85%。+ MS:462[M+H]。 [1604] 化合物141. [1605] N-[4-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丁基]-4-叔丁基-苯磺酰胺 [1606] 由胺(IIa-12)和4-叔丁基-苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：67%。+ MS:514[M+H]。 [1607] 化合物366. [1608] N-[4-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丁基]-萘-1-磺酰胺 [1609] 由胺(IIa-12)和萘-1-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：60%。+ MS:508[M+H]。 [1610] 化合物367. [1611] N-[4-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丁基]-萘-2-磺酰胺 [1612] 由胺(IIa-12)和萘-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：82%。+ MS:508[M+H]。 [1613] 化合物368. [1614] N-[4-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丁基]-4-氟苯磺酰胺 [1615] 由胺(IIa-12)和4-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：93%。+ MS:376[M+H]。 [1616] 化合物369. [1617] N-[4-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丁基]-3-羟基苯磺酰胺 [1618] 由胺(IIa-12)和3-羟基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：43%。+ MS:474[M+H]。 [1619] 化合物370. [1620] N-[4-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丁基]-3-甲基-苯磺酰胺 [1621] 由胺(IIa-12)和3-甲基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：84%。+ MS:472[M+H]。 [1622] 化合物432. [1623] N-[4-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丁基]萘-2-磺酰胺 [1624] 由胺(IIa-19)和萘-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：65%。1H-NMR(300MHz,CDCl3):8.40(s,1H),8.20(s,1H),6.98(t,1H,J=3.4Hz),6.02(s,1H),3.15-3.10(m,2H),+2.98-2.90(m,2H),2.80-2.72(m,4H),2.56-2.52(m,2H),1.65-1.48(m,4H).MS:478[M+H]。 [1625] 化合物433. [1626] 3-氟-N-[4-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丁基]苯磺酰胺 [1627] 由胺(IIa-19)和3-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：78%。1H-NMR(300MHz,CD3OD):8.01(q,1H,J=4.6Hz),7.88(d,1H,J=3.6Hz),7.78-7.62(m,2H),7.58-7.48(m,2H),7.38-7.32(dt,1H,J=8.9和 2.5Hz),6.04-5.98(m,1H),3.20-3.18(m,2H),2.92(t,2H,J=6.4Hz),2.78(t,2H,J=6.1Hz),2.64-2.58(m,2H),2.46(t,2H,J=6.9Hz),1.62-1.50(m,4+ H).MS:446[M+H]。 [1628] 化合物434. [1629] N-[4-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丁基]-3-羟基苯磺酰胺 [1630] 由胺(IIa-19)和3-羟基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：67%。+ MS:444[M+H]。 [1631] 化合物435. [1632] N-[4-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丁基]-3-甲基-苯磺酰胺 [1633] 由胺(IIa-19)和3-甲基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：76%。1H-NMR(300MHz,CD3OD):7.54-7.46(m,3H),7.30-7.18(m,4H),6.90(dt,1H,J=8.9和2.5Hz),6.04-5.98(m,1H),3.38-3.30(m,2H),2.87(t,2H,J=5.9Hz),2.80-2.60(m,4H),2.48(t,2H,J=6.6H+ z),1.58-1.52(m,4H).MS:442[M+H]。 [1634] 化合物436. [1635] 3-氟-N-[3-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丙基]苯磺酰胺 [1636] 由胺(IIa-20)和3-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：70%。1H-NMR(300MHz,CD3OD):7.54-7.46(m,3H),7.30-7.18(m,4H),6.90(dt,1H,J=8.9和2.5Hz),6.04-5.9 8(m,1H),3.38-3.30(m,2H),2.87(t,2H,J=5.9Hz),2.80-2.60(m,4H),2.48(t,2H,J=6.6Hz)+ ,1.58-1.52(m,4H).MS:432[M+H]。 [1637] 化合物437. [1638] N-[3-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丙基]-3-羟基苯磺酰胺 [1639] 由胺(IIa-20)和3-羟基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：62%。+ MS:430[M+H]。 [1640] 化合物438. [1641] N-[2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙基]萘-2-磺酰胺 [1642] 由胺(IIa-21)和萘-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：54%。+ MS:450[M+H]。 [1643] 化合物439. [1644] 3-氟-N-[2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙基]苯磺酰胺 [1645] 由胺(IIa-21)和3-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：70%。1H-NMR(300MHz,CDCl3):8.17(s,1H),7.70-7.46(m,4H),7.32-7.20(m,3H),7.00-6.94(m,1H),6.02-5.98(m,1H),3.12(t,2H,J=5.3Hz),3.06-3.02(m,2H),2.62-2.48(m,4H),1.76-1.62(m,2H).+ MS:418[M+H]。 [1646] 化合物440. [1647] N-[2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙基]-3-甲基-苯磺酰胺 [1648] 由胺(IIa-21)和3-甲基苯磺酰氯，制备标题化合物。产率：83%。1H-NMR(300MHz,CD3OD):7.71-7.62(m,2H),7.48-7.40(m,3H),7.32-7.28(m,2H),6.86(dt,1H,J=8.9和2.5Hz),6.12-6.10(m,1H),3.38(s,3H),3.18-3.14(m,2H),3.10-3.06(m,2H),2.72-2.68(m,2H)+,2.60-2.54(m,2H),2.38-2.34(m,2H).MS:414[M+H]。 [1649] 化合物441. [1650] N-[3-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丙基]萘-1-磺酰胺 [1651] 由胺(IIa-22)和萘-1-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：74%。+ MS:494[M+H]。 [1652] 化合物442. [1653] N-[3-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丙基]-萘-2-磺酰胺 [1654] 由胺(IIa-22)和萘-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：67%。+ MS:494[M+H]。 [1655] 化合物443. [1656] N-[3-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丙基]-4-氟苯磺酰胺 [1657] 由胺(IIa-22)和4-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：50%。+ MS:462[M+H]。 [1658] 化合物444. [1659] 4-氯-N-[3-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丙基]-苯磺酰胺 [1660] 由胺(IIa-22)和4-氯苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：69%。+ MS:478[M+H]。 [1661] 化合物445. [1662] N-[3-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丙基]-3-羟基苯磺酰胺 [1663] 由胺(IIa-22)和3-羟基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：40%。+ MS:460[M+H]。 [1664] 化合物446. [1665] N-[3-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丙基]-3-甲基-苯磺酰胺 [1666] 由胺(IIa-22)和3-甲基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：82%。+ MS:458[M+H]。 [1667] 化合物447. [1668] N-[2-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙基]-萘-1-磺酰胺 [1669] 由胺(IIa-23)和萘-1-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：89%。+ MS:480[M+H]。 [1670] 化合物448. [1671] N-[2-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙基]-萘-2-磺酰胺 [1672] 由胺(IIa-23)和萘-2-磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：61%。+ MS:480[M+H]。 [1673] 化合物449. [1674] N-[2-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙基]-4-氟苯磺酰胺 [1675] 由胺(IIa-23)和4-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：45%。+ MS:448[M+H]。 [1676] 化合物450. [1677] N-[2-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙基]-3-氟苯磺酰胺 [1678] 由胺(IIa-23)和3-氟苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：56%。+ MS:448[M+H]。 [1679] 化合物451. [1680] 4-氯-N-[2-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙基]-苯磺酰胺 [1681] 由胺(IIa-23)和4-氯苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：88%。+ MS:464[M+H]。 [1682] 化合物452. [1683] 3-氯-N-[2-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙基]-苯磺酰胺 [1684] 由胺(IIa-23)和3-氯苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：63%。+ MS:464[M+H]。 [1685] 化合物453. [1686] N-[2-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙基]-3-羟基苯磺酰胺 [1687] 由胺(IIa-23)和3-羟基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：46%。+ MS:446[M+H]。 [1688] 化合物454. [1689] N-[2-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙基]-3-甲基-苯磺酰胺 [1690] 由胺(IIa-23)和3-甲基苯磺酰氯为起始，制备标题化合物。产率：51%。+ MS:444[M+H]。 [1691] 体外试验 [1692] 实施例4 [1693] 体外药理学：结合分析 [1694] 使用以下所述的方法，测试本发明化合物对多巴胺能，5-羟色胺能，肾上腺素能，毒蕈碱M3，组胺能H1，σ和5-羟色胺转运子受体的亲合性，所述方法包括使用放射性受体(radioreceptors)方法，测量它们对这些受体的结合。 [1695] 配体对受体的特异结合定义为在过量未标记的配体存在下测定的全部结合和非特异结合之差。 [1696] 结果表达为对照组的特异结合((测量的特异结合/对照物的特异结合)x100)的百分数和表达为在试验化合物存在下获得的对照组特异结合抑制的百分数(100-((测量的特异结合/对照组的特异结合)x100))。配体对受体的特异结合定义为在过量未标记-6配体存在下测定的全部和非特异结合之差。在1×10 M的浓度下测试这些化合物，和闪烁计数是检测配体结合的方法。表1中给出了体外试验的条件与方法(通过参考文献)，并在表2中(多巴胺能受体D2)，在表3中(多巴胺能受体D3)，在表4中(5-羟色胺能受体 5-HT1A和5-HT2A),在表5中(5-羟色胺能受体5-HT6和5-HT7)，在表6中(5-羟色胺转运子(SERT)受体)，在表7中(西格玛受体σ)，在表8中(肾上腺素能α1受体)，在表9中(肾上腺素能α2C受体),在表10中(组胺能H1受体)，在表11中(毒蕈碱M3受体) 和在表12中(5-羟色胺能受体5-HT2C)给出了代表性化合物的试验结果。 [1697] 表1:用于结合分析的体外试验的条件与方法 [1698] [1699] [1700] 表2:代表性化合物的多巴胺能受体D2亲合性试验的结果 [1701] [1702] [1703] [1704] 表3:代表性化合物的多巴胺能受体D3亲合性试验的结果 [1705] [1706] [1707] [1708] 表4.代表性化合物的5-羟色胺能受体5-HT1A和5-HT2A亲合性试验的结果 [1709] [1710] [1711] [1712] [1713] 表5.代表性化合物的5-羟色胺能受体5-HT6和5-HT7亲合性试验的结果 [1714] [1715] [1716] [1717] [1718] 表6.代表性化合物的5-羟色胺转运子(SERT)受体亲合性试验的结果 [1719] [1720] [1721] [1722] 表7.代表性化合物的西格玛σ受体亲合性试验的结果 [1723] [1724] [1725] 表8.代表性化合物的肾上腺素能α1受体亲合性试验的结果 [1726] [1727] [1728] [1729] [1730] 表9:代表性化合物的肾上腺素能α2C受体亲合性试验的结果 [1731] [1732] [1733] 表10:代表性化合物的组胺能H1受体亲合性试验的结果 [1734] [1735] [1736] 表11:代表性化合物的毒蕈碱M3受体亲合性试验的结果 [1737] [1738] [1739] 表12:代表性化合物的5-羟色胺能5-HT2C受体亲合性试验的 [1740] 结果 [1741] [1742] [1743] 实施例5. [1744] 体外药理学:细胞功能分析 [1745] 对于激动剂效果来说，以对照的特异激动剂应答的百分数((所测量的特异应答/对照的特异激动剂应答)x100)表达结果，和对于在试验化合物存在下获得的拮抗剂效果来说，以对照的特异激动剂应答抑制的百分数(100–((所测量的特异应答/对照的特异激-6动剂应答)x100))表达结果。在1×10 M的浓度下测试各化合物。 [1746] 在表13中给出了细胞功能分析的条件和方法(通过参考文献)，并在表14中(多巴胺能受体D2)，在表15中(多巴胺能受体D3)，在表16中(5-羟色胺能受体5-HT1A)，在表17中(5-羟色胺能受体5-HT2A)，在表18中(5-羟色胺能受体5-HT6)，在表19中(5-羟色胺能受体5-HT7)，在表20中(肾上腺素能α1受体)，在表21中(肾上腺素能α2C受体)，在表22中(组胺能H1受体)和在表23中(5-羟色胺能5-HT2C受体)给出了代表性化合物的试验结果。在这些表中，ag是指激动，和antag是指拮抗。 [1747] 表13:细胞功能分析的体外试验的条件和方法 [1748] [1749] [1750] [1751] 表14:代表性化合物的多巴胺能D2受体的细胞功能分析的结果 [1752] [1753] 表15:代表性化合物的多巴胺能D3受体的细胞功能分析的结果 [1754] [1755] 表16:代表性化合物的5-羟色胺能5-HT1A受体的细胞功能分析的结果 [1756] [1757] 表17:代表性化合物的5-羟色胺能5-HT2A受体的细胞功能分析的结果 [1758] [1759] 表18:代表性化合物的5-羟色胺能5-HT6受体的细胞功能分析的结果 [1760] [1761] [1762] 表19:代表性化合物的5-羟色胺能5-HT7受体的细胞功能分析的结果 [1763] [1764] [1765] 表20:代表性化合物的肾上腺素能α1A受体的细胞功能分析的结果 [1766] [1767] 表21:代表性化合物的肾上腺素能α2C受体的细胞功能分析的结果 [1768] [1769] 表22:代表性化合物的组胺能H1受体的细胞功能分析的结果 [1770] [1771] 表23:代表性化合物的5-羟色胺能5-HT2C受体的细胞功能分析的结果 [1772] [1773] 实施例6 [1774] 使用电生理学方法和克隆的hERG钾通道(KCNH2基因，在CHO细胞中表达)作为生物材料，测定阻断hERG钾通道的能力。使用IonWorksTM Quattro系统(MDS-AT)，评价效果。 [1775] hERG试验工序 [1776] 使用具有从0mV保持电位起的稳幅脉冲波形(调节预脉冲:-80mV共25ms；试验脉冲:+40mV共80ms)，引出hERG电流。以在到达+40mV的试验步骤之后在1ms处的峰电流与在到达+40mV的步骤最后的稳态电流之间的差值形式测量为hERG电流。 [1777] 数据分析 [1778] 使用IonWorks QuattroTM系统操作软件(版本2.0.2；Molecular Devices Corporation,Union City,CA)，进行数据采集和分析。校正漏电流的数据。 [1779] 如下计算hERG阻断：%阻断=(1–I TA/IControl)x100%，其中IControl和ITA是分别在对照物中和在试验化合物存在下得出的电流。表24中列出了结果。 [1780] 表24:代表性化合物的hERG钾通道亲合性试验的结果 [1781] [1782] 实施例7 [1783] 豚鼠回肠试验 [1784] 由体重300-350g的雄性豚鼠制备回肠，在实验之前禁食24小时，但自由地接近饮用水。切开回肠末端，并置于Krebs溶液(NaCl120mM,KCl5.6mM,MgCl22.2mM,CaCl22.4mM,NaHCO319mM,葡萄糖10mM)内，并切割2cm-长的片断。将回肠的每一段置于用37℃，pH7.4的Krebs溶液填充的30ml腔室内，且恒定地氧气处理(O2/CO2,19:1)，通过下端固定到玻璃棒上并通过上端固定到力-位移转换器FDT10-A(Biopac Systems,COMMAT,Ltd.,土耳其)上。在0.5g的静止张力下，允许该制剂在器官浴槽中稳定60分钟，每15分钟用新鲜的Krebs溶液洗涤。使用软件Biopac Systems Inc MP-35Data Acquisition，土耳其，记录所有应答。 [1785] 以10-3M的浓度制备试验和参考化合物的储备液。称取约1mg每一测试的化合物并将其溶解在合适体积的二甲亚砜，乙醇或水或它们的混合物内(这取决于溶解度)。在下一步中，在水中稀释储备液10x。 [1786] 对于各激动剂-卡巴可(3x10-9–3x10-6M)或组胺(10-8–10-5M)来说，通过van Rossum的方法(Ref.24)，在每一组织中构造平衡时间段累积浓度-应答曲线。遵照第一激动剂曲线，用测试化合物的浓度之一培育组织15分钟，并获得激动剂的下一个累积浓度曲线。在每一片组织中测试仅仅拮抗剂的浓度之一。反复实验3-8次。 [1787] 在平衡时间段之后，在每一组织中，对于组胺(10-8–10-5M)，通过van Rossum的方法，构造累积浓度-应答曲线。遵照第一组胺曲线，用测试化合物的浓度之一培育组织15分钟，并获得组胺的下一个累积浓度曲线。在每一片组织中测试仅仅拮抗剂的浓度之一。反复实验3-7次。 [1788] 使用GraphPad Prism4.0(GraphPad Software Inc.,San Diego,CA,USA)，分析浓度-应答曲线。对卡巴可的收缩应答(在测试化合物存在或不存在下)表达为在用测试化合物培育之前获得的浓度-应答曲线中达到的最大卡巴可效果(Emax=100%)的百分数。该数据表达为至少四次独立试验的平均值±SEM。采用方程式pKB=log(浓度比–1)-log(摩尔拮抗剂浓度)，评估亲合性，其中浓度比是在不存在和存在拮抗剂的情况下，有效性相当(equieffective)的激动剂浓度之比。 [1789] 表25:代表性化合物的豚鼠回肠试验结果 [1790]化合物 M ant*(pKb) H ant**(pKb) 1 5.102 6.303 2 5.54 6.34 3 4.74 6.83 [1791] *对毒蕈碱受体的拮抗活性 [1792] **对组胺能受体的拮抗活性 [1793] 实施例4-7中描述的体外试验结果表明本发明的化合物对多巴胺和5-羟色胺受体，特别是D2,D3,5-HT1A,5-HT2A,5-HT6和5-HT7亚型，肾上腺素能α2C和α1A以及σ受体和5-羟色胺转运子显示出高的亲合性。大多数测试的化合物对那些对其具有亲合性的所有受体拥有拮抗性能，且它们中的一些对D2和/或D3受体显示出部分激动性能以及对5-HT1A受体显示出完全或部分激动活性。这证明在治疗与多巴胺能，5-羟色胺能和去甲肾上腺素能传递干扰有关的疾病，例如变态人格，抑郁以及焦虑疾病等中，它们的潜在有效性。应当强调，一些化合物对D2,5-HT6和5-HT7受体拥有平行(同时)的亲合性，从而对所有这些显示出有效的拮抗性能，这使得它们尤其可区别于目前使用的治疗以上提及疾病的化合物。这种药理学性能暗示在治疗变态人格以及认知障碍前期(precognitive)和抗抑郁活性中可能是有效的。与此同时，本发明的化合物对钾hERG通道和蕈毒碱受体拥有弱的亲合性以及对H1和5-HT2C受体具有适中的亲合性，这可潜在地有助于减轻的副作用，例如心律失常，生长障碍，体重增加和新陈代谢紊乱，这常常由许多目前使用的治疗以上提及疾病的药物引起。 [1794] 体内试验 [1795] 实施例8 [1796] 在小鼠中的活性测试 [1797] 将从位于Medical College of Jagiellonian University的质量合格的动物设施中得到的称重为20-22g的雄性CD-1小鼠，从特许经销商(Staniszewska；Ilkowice,波兰)处得到的称重为20-21g的雄性C57BL/6J小鼠和称重为21-22g的雄性瑞士白化病小鼠分15组，在聚碳酸酯3型笼子(尺寸26.5x15x42cm)中，在环境控制的实验空间内(环境温度22-20℃，相对湿度50-60%；12:12光:暗循环，在8:00时打开光)分组安置3-4天的时间段。将从质量合格的动物设施Charles River(Sulzfeld,德国)中得到的到达时称重为205-225g的雄性Wistar大鼠分4组，在聚碳酸酯Makrolon3型笼子(尺寸26.5x15x42cm)中，在环境控制的空间内(环境温度20-22℃，相对湿度50-60%；12:12光:暗循环，在8:00时打开光)分组安置6天的时间段。标准实验室食品(LSM-B)和滤过的水可自由获得。标准实验室食品(Ssniff M-Z)和滤过的水可自由获得。在实验之前的那天，设备产生“白噪音”，开启30分钟，和称取小鼠或大鼠恰好到1g。将动物随机归类到治疗组中。在独立的动物组上，由没有意识到在9:00和14:00之间施加治疗的两个观察者进行所有实验。所有动物仅仅用一次，并在实验之后立即宰杀。所有实验的工序得到Warszawa的IV Local Bioethics Commission批准。 [1798] d-安非他明-诱导的运动机能亢进 [1799] 采用Opto M3多通道的活性监控器(MultiDevice Software v.1.3,Columbus Instruments)，记录运动活性。将小鼠单独放置在塑料笼子(22x12x13cm)中30分钟的适应时间段，然后在1小时期间内计数每一通道的交叉口(crossings)(步行)且每5分钟记录数据。在每一小鼠之后用70%乙醇清洁笼子。每一治疗组给10只小鼠施用药物。在试验之前施用d-安非他明30分钟。在实验之前30分钟给化合物22，和在实验之前60分钟给其他化合物。 [1800] 表26:d-安非他明-诱导的运动机能亢进试验的结果 [1801]化合物 MED*[mg/kg] 2 5 7 2 18 2.5 22 2.5 97 2.5 [1802] *最小有效剂量[mg化合物/kg体重] [1803] MK-801-诱导的运动机能亢进 [1804] 根据以上所述的方法，记录运动机能亢进。在试验之前15分钟施用MK-801而不是d-安非他明。在实验之前30分钟给化合物22。 [1805] 表27:MK-801-诱导的运动机能亢进的结果 [1806]化合物 MED*[mg/kg] 22 1.25 [1807] 在C57BL/6J小鼠中的悬尾试验 [1808] 试验工序基于Steru等人的方法(悬尾试验:a new method for screening antidepressants in mice,Psychopharmacology85,367-370,1985)。使 用 自 动 装 置(Kinder Scientific)。用胶带通过尾巴悬挂小鼠到与应力计相连的铝钩上。定位小鼠，以便它们尾部的根部(base)与钩子底部对齐。发现这一定位降低试验期间小鼠攀爬其尾部的倾向。与计算机软件相连的应力计检测小鼠的任何移动，以便记录每一受实验者进入逃脱行为(挣扎情节)的次数(事件)，该事件的持续时间，和在6分钟的试验时间期间，每一事件的平均强度。计算总的固定持续时间作为小鼠运动的力低于设定阈值的时间。通过比较人工得分的录像带与自动得分，测定最佳阈值。在所有实验中使用下述设置：阈值0.20N，延迟断开30msec。每一治疗组给7-8只小鼠施用药物。在实验之前30分钟，给化合物22，而在实验之前60分钟给化合物36。 [1809] 表28:在C57BL/6J小鼠中的悬尾试验的结果 [1810]化合物 MED[mg/kg] 22 0.156 36 0.312 [1811] 在瑞士小鼠中的四-板试验 [1812] 在铺设有被4mm的间隙彼此隔开的四块相同矩形金属板(8x11cm)的笼子(25x18x16cm)内，进行四板试验(BIOSEB,法国)。笼子顶部被防止逃脱行为的透明Perspex盖子覆盖。将板与可产生电击的装置相连。在15-s的适应时间段之后紧跟着通过足部电击(electric foot shock)(0.8mA,0.5s)，抑制动物研究新环境的动机，每次在1分钟的试验时间期间内，它从一块板移动到另一块(Aron等人，Evaluation of a rapid technique for detecting minor tranquilizers,Neuropharmacology10,459-469,1971)。这一动作称为“惩罚跨越(punished crossing)”，且接着3s电击时间间隔(shock interval)，在此期间动物可跨越板移动且没有受到电击。每一治疗组给8-10只小鼠施用药物。在实验之前30分钟，给化合物22，而在实验之前60分钟给化合物36。 [1813] 表29:在小鼠中的四-板实验的结果 [1814]化合物 MED[mg/kg] 22 0.312 36 0.312 [1815] 实施例9 [1816] 在大鼠中的活性测试 [1817] 在所有实验中使用称重为250-400g的首次用药(drug- )雄性Wistar大鼠(Charles River,Sulzfeld，德国)。每一标准塑料笼子安置两只大鼠，并保持在具有恒定环境条件的空间内(21-22°C，相对湿度60%,12:12光-暗循环，且在7:00a.m.开灯)。 在行为程序开始之前2周，由培育者提供动物。在这一时间期间内，称取受实验者，并处理数次。可随意获得自来水和标准实验室食物(Labofeed H,WPIK,Kcynia，波兰)。 [1818] 试验化合物 [1819] 在Tween80的1%水溶液中以悬浮液形式制备化合物22和36，但在施用之前即刻将d-安非他明和MK-801溶解在蒸馏水中。贯穿使用10ml/kg(小鼠)或2ml/kg(大鼠)的注射体积，并腹膜内(i.p.)施用所有化合物，例外的是d-安非他明皮下给药(s.c.)。 [1820] 统计分析 [1821] 以平均值±SEM形式表达所有数据。使用单独的单向变量分析(ANOVA)，通过Dunnett’s试验(当仅仅给一种药物时)，或者通过Tukey’s试验(当使用两种药物时)，评价效果的统计显著性并在独立的组之间比较；p<0.05,p<0.01和p<0.001被视为统计显著的。使用Graph Pad Prism5软件，计算ED50值。 [1822] 阿扑吗啡-诱导的刻板行为 [1823] 在声音-衰减的实验用室内，在9:00a.m.-3:00p.m之间进行所有试验。在测试之前24小时内，使大鼠习惯于木片铺地的玻璃观察笼子(25x25x40cm,WxHxL)20分钟。在测试那一天，如Bristow等人(L-745,870,a subtype selective dopamine D4receptor antagonist,does not exhibit a neuroleptic-like profile in rodent behavioral tests.J Pharmacol Exp Ther.1997；283:1256-63)，和Feldman等人(Mixed D2/5-HT2 antagonism differentially affects apomorphine-and amphetamine-induced stereotyped behavior.Pharmacol Biochem Behav.1997；58:565-72)所述，在注射阿扑吗啡(s.c.)之后，观察刻板行为20-25分钟。用阿扑吗啡(0.6mg/kg)注射大鼠，并置于观察笼子内。在实验中其他大鼠的观察受到阻止。20分钟之后，由训练有素的观察者记录舔/咬和向下嗅闻花费的时间经5分钟(300s)。在5分钟的试验时间(观察时间段)开始之前60分钟，用试验药物腹膜内预注射大鼠。 [1824] 在Kruskal-Wallis变量分析(ANOVA)的辅助下，分析刻板的嗅闻和舔/咬的持续时间。对于单独的事后比较(individual post hoc comparisons)，使用The Mann-Whitney U试验。低于0.05的P值被视为显著的。 [1825] MK-801-诱导的刻板行为 [1826] 在声音-衰减的实验用室内，在9:00a.m.-3:00p.m之间进行所有试验。在测试之前24小时内，使大鼠习惯于木片铺地的玻璃观察笼子(25x25x40cm,WxHxL)20分钟。在测试那一天，在施用MK-801之后，观察刻板行为15分钟。用MK-801(0.6mg/kg，腹膜内)注射大鼠，并将其置于观察笼子内。在实验中其他大鼠的观察受到阻止。15分钟之后，由训练有素的观察者记录绕圈/头部摇摆花费的时间经5分钟(300s)。在观察时间段开始之前60分钟，用试验药物预注射大鼠。 [1827] 在Kruskal-Wallis变量分析(ANOVA)的辅助下，分析刻板的绕圈的持续时间。对于单独的事后比较，使用The Mann-Whitney U试验。低于0.05的P值被视为显著的。 [1828] 2,5-二甲氧基-4-碘代安非他明(DOI)-诱导的头部痉挛 [1829] 对于自发的头部痉挛来说，如上所述，在声音-衰减的实验用室内，在9:00a.m.-3:00p.m之间进行所有试验。如Millan等人所述(S18327(1-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基]3-苯基咪唑啉-2-酮，一种新型的潜在的抗精神病药，它在α(1)-和α(2)肾上腺素能受体:II处显示出突出的拮抗性能。Functional profile and a multiparametric comparison with haloperidol,clozapine，and11other antipsychotic agents.J Pharmacol Exp Ther2000；292:54-66)，对DOI-诱导的头部痉挛评分。在试验时间开始之前60分钟，用试验药物腹膜内预注射大鼠。55分钟之后，用DOI(2.5mg/kg,腹膜内)注射大鼠，并置于木片铺地的玻璃观察笼子(25x25x40cm,WxHxL)内。5分钟之后，由训练有素的观察者计数头部痉挛5分钟(300s)。 [1830] 通过Kruskal-Wallis变量分析(ANOVA)，分析头部痉挛的总数(n/5min.)。对于单独的事后比较，使用The Mann-Whitney U试验。低于0.05的P值被视为显著的，但也报道了低于0.1的数值。 [1831] 条件性回避反应(CAR) [1832] 使用积极的回避反应试验，评价试验药物对大鼠条件性回避反应的影响。该装置由六个相同的穿梭箱(PACS-30,Columbus Instruments,USA)组成。每一不锈钢箱宽22.8cm，长48.3cm和高27.6cm，且分成两个相等大小的隔室，所述隔室被配有顶部灯光的声频发生器的滑门端隔开。红外类型的光束装置用于检测受实验者转移。每一腔室的地板由接有电线的不锈钢格栅组成以供乱序电足休克(0.5mA)。 [1833] 将训练的避免电足休克的大鼠置于实验腔室内3分钟的适应时间段，接着进行在15-s可变的时间间隔进度表上列出的50CAR试验。每一试验由10s告警音和刺激光(条件下刺激)，接着10s电击(0.5mA)组成。若在起始的10s试验期间内，动物越过滑门，则终止告警音和光，不施加电击，和该反应被视为“回避反应”。若在足部电击开始之后，动物越过滑门，则该反应被视为“逃脱反应”。若动物没有越过滑门，则该反应被视为“无”。若在时间间隔期间作出反应，则用0.5s电击(0.5mA)惩罚它。PACS-30软件(Columbus)控制试验时间并计算其中大鼠回避、逃脱电击或者没有反应的试验次数。在14-18次训练时间之后>80%的正确的回避反应的稳定展示是在随后的药物试验中包括的标准。在试验那天，在试验时间开始之前60分钟，腹膜内施用测试的药物。在八只动物的相同组内，在3-4种不同的剂量下测试每一药物。在随后的试验之间引入7-天的廓清时间段。在廓清期间，进行2次CAR活动，以便维持稳定的条件性应答。在试验和廓清活动期间CAR试验的次数降低到 30。 [1834] 在单向变量分析(ANOVA)辅助下，分析回避，逃脱和“无”反应。对于单独的事后比较，使用Newman-Keuls试验。 [1835] 被动的回避性程序 [1836] 使用步入暗室被动式回避(PA)试验，评价大鼠中试验物质对学习和记忆功能的潜在损害影响。该装置由分成光照和暗的隔室(220×240×270mm)且配有格栅地板(grid floor)的6个相同的穿梭箱(PACS-30,Columbus Instruments,USA)组成。通过滑门隔开两个隔室。 [1837] 在训练时间(采集(acquisition))中，将动物置于光照的隔室内，并允许自由地研究它10s。然后打开滑门，并测量大鼠进入暗室内的潜伏期(step-trough latencies)。一旦大鼠进入暗室，则关门。3秒之后，采用恒定的电击发生器，通过格栅地板传递不可避免的足部电击(0.5mA3s)。所有动物在300s内(取舍点)进入暗室并受到足部电击。 [1838] 在训练活动开始之前60分钟，预注射大鼠试验药物。在训练活动之后24h进行试验(表达)时间。使用相同的工序(参见上述)，但没有传递足部电击。采用300s的取舍点，测量进入暗室的动物的步入暗室潜伏期。 [1839] 在单向变量分析(ANOVA)辅助下，分析重量和步入暗室潜伏期。对于单独的事后比较，使用Newman-Keuls试验。 [1840] 预脉冲抑制(PPI)程序 [1841] PPI 装 置 由 8 个 惊 吓 腔 室 (startle chamber)(SR-LAB,San Diego Instruments,San Diego,CA,USA)组成。每一腔室由在声音衰减的通风罩内搁置在Plexiglas框架上的Plexiglas圆柱体(8,9cm直径×20cm长)组成。通过在动物上方24cm安装的扬声器，呈现背景噪音和声音刺激。惊吓反应反映了在声音刺激之后在圆柱体内动物的运动，通过在框架下方安装的压电式传感器检测惊吓反应。通过SR-LAB软件，控制刺激物(stimuli)的施用和应答记录。采用5分钟的环境适应时间段，开始试验时间。在整个试验时间当中，腔室的光打开，且背景白噪音设定在70dB下。试验时间包括3个起始惊吓刺激(强度:120dB,持续时间:40ms)，使大鼠习惯于实验程序。起始刺激后紧跟着以无规顺序列出的60个试验(6×10个试验)： [1842] -10个背景试验(B)，它牵涉呈现虚假(sham)刺激(强度:70dB,持续时间:40ms),[1843] -两类(2x10)预脉冲试验(PP)，它包括仅仅一个预脉冲刺激(84dB或90dB,20ms), [1844] -10个脉冲试验(P)，它包括仅仅一个脉冲惊吓刺激(120dB,40ms), [1845] -两类(2x10)预脉冲-和-脉冲试验(PP-P)，它牵涉预脉冲(84dB或90dB,20ms)，紧跟着100ms，随后120-dB脉冲刺激(P)。 [1846] 平均的试验内(inter-trial)的时间间隔为22.5s(范围:15–30s)。这一时间间隔由SR-LAB软件随机排列。在最后的试验刺激开始之后，经100ms测量惊吓反应。对于每一类刺激来说，横跨10个试验对惊吓幅度取平均。根据下式，以在脉冲试验内（视为100%）抑制惊吓幅度的百分数形式计算PPI的大小：[(在P试验内的惊吓幅度–在PP-P试验内的惊吓幅度)/在P试验内的惊吓幅度]×100%。从统计分析中排除对3个起始刺激的惊吓应答。 [1848] 用试验药物预注射大鼠(60min.)。在首次用药大鼠的独立组中，在连续两天内进行的两个独立实验(实验1-2)中测试每一化合物。在开始PPI试验时间之前15分钟，用盐水(实验1)或安非他明(实验2)注射大鼠。 [1849] 在实验1中，每一参考化合物或其载体与生理盐水(0.9%NaCl)结合给药。这一实验的目的是评估参考药物对基本惊吓应答和PPI的影响。实验1的结果决定了在实验2中测试的药物剂量范围。在实验2中，参考药物或其载体与安非他明(6mg/kg，腹膜内)结合给药。实验2的目的是评估药物对安非他明-诱导的PPI缺陷的影响。 [1850] 在单向变量分析(ANOVA)的辅助下，分析惊吓应答(制造者的任意单位)和PPI的大小(%)。对于单独的事后比较，使用Newman-Keuls试验。 [1851] 强制游泳试验(Porsolt’s试验) [1852] 将动物独立地进行两个实验性试验，在此期间强制它们在用温水(25°C)填充至15cm高度的圆柱体(40cm高,18cm直径)内游泳。摄像机安装在圆柱体上方50cm处。第一(适应)和第二(测试)的试验分别持续15和5分钟。2个实验之间间隔24小时。在 第二试验过程中，通过位于独立空间内的训练有素的观察者测量总的固定持续时间。 [1853] 在单向变量分析(ANOVA)的辅助下，分析重量和固定时间。对于单独的事后比较，使用Newman-Keuls试验。 [1854] 在大鼠中提高的加号迷宫试验(Elevated plus maze) [1855] 测试工序基于Pellow and File(1986)描述的方法。将由耐久、高密度、非多孔黑色塑料制成的加号迷宫装置(由Kinder Scientific生产的一种自动装置)提高到50cm的高度，该装置由两个开放的臂(50x10cm)和两个闭合的臂(50x10cm，和30cm高的墙)组成，其中排列所述臂，以便每一类的两个臂彼此相对。加号迷宫的地板由红外透明材料制成，这意味着不存在可见光传感器。将加号迷宫置于暗室内，并用在上方100cm处悬挂的25W的电灯泡给装置中心照明。通过控制底盘，将加号迷宫装置连接到PC软件上。将每一大鼠轻轻地放置在加号迷宫的中心，在塑料黑盒子(60x60x35cm)内5分钟的适应时间段之后，立即将其面向密闭的臂之一。在5分钟的试验时间段期间，自动Motor Monitor System记录进入密闭和开放臂的次数，在任何一类臂中花费的时间和被大鼠覆盖的距离(cm)。在每一试验之后，擦拭清洁迷宫。每一治疗组给5-8只大鼠施用所有化合物。在实验之前60分钟施用化合物22和36。 [1856] 在大鼠中的冲突饮用(Conflict drinking)试验(Vogel试验) [1857] 使用由TSE Systems生产的焦虑监测系统(Anxiety Monitoring System)“Vogel试验”。它由配有由不锈钢棒制成的格栅地板和含有自来水的饮料瓶子的聚碳酸酯笼子(大小26.5x15x42cm)组成。通过控制底盘和生成电击的装置，将实验腔室(2个)连接到PC软件上。在实验的第一天，使大鼠适应试验腔室10分钟。在适应时间段之后，剥夺动物喝水24h，然后将其置于试验腔室内另外10分钟适应时间段，在此期间，它们自由地接近饮料瓶子。之后，允许它们在自家笼子内30分钟自由地饮用的时间。在另外24小时剥夺时间段之后，将大鼠再次放置在试验腔室内。在第一次舔(lick)之后立即开始记录数据，和每舔20次，则用电击惩罚大鼠(0.5mA,持续1s)。借助饮料瓶子的喷口，释放脉冲。当脉冲释放时，若大鼠饮用，则它接受电击。自动记录在整个5分钟的实验时间内接受的舔的次数和电击的次数。在实验之前60分钟，每一治疗组给10只大鼠施用化合物22和36。 [1858] 表30:在大鼠中的试验结果 [1859] [1860] *-没有测试较低的剂量 [1861] 实施例8中描述的行为试验的结果证明本发明化合物在治疗精神病症状上的潜在活性。 [1862] 实施例8和9中的代表性化合物22的数据表明在所有采用的啮齿动物模型中它广泛的抗精神活动活性。值得注意的是，该化合物在利用拟精神病药物质的模型中以及在特异调节的工序(积极的回避反应)中具有活性，所述拟精神病药物质影响或者多巴胺能(d-安非他明,阿扑吗啡),5-羟色胺能(DOI)或谷氨酸的传递(MK-801)。在可表示或者精神分裂症的阳性症状，例如d-安非他明和MK-801诱导的hyperlocomotion，由阿扑吗啡和DOI诱导的刻板行为，主动的回避反应中的功效的工序中，以及在评估治疗注意力缺陷和信息过滤(认知缺陷的大小)的能力的工序，构成精神分裂症的病理机理-逆转大鼠中预脉冲抑制缺陷中，化合物22具有活性。而且，在检测具有潜在抗抑郁活性的物质的已为大家接受的模型，即小鼠的悬尾试验和大鼠的强制游泳试验(Porsolt)中，化合物22同样具有活性，以及，即在小鼠的四板试验中，在大鼠中的提高的加号迷宫和冲突饮用试验中，具有潜在的抗焦虑活性。考虑到与精神分裂症，其中包括抑郁和焦虑有关的临床疾病的复杂性，超出纯粹地抗精神活动效果的这种广泛的药理学活性是现代抗精神病药的尤其需要的特征。 [1863] 化合物36的数据表明在小鼠和大鼠中，在所有采用的模型中(小鼠的悬尾试验和大鼠的强制游泳试验(Porsolt)，小鼠的四板试验，和大鼠的冲突饮用试验(Vogel))，它广泛的抗抑郁和抗焦虑活性。这证明它在治疗抑郁和焦虑方面潜在的功效，以及在治疗精神 |
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