作为mGluR5拮抗剂的吡嗪－2－甲酰胺衍生物

本发明涉及可用作代谢型谷氨酸受体(metabotropic glutamate receptor)拮抗剂的通式(I)的新型吡嗪-2-甲酰胺衍生物：

其中

R1为各自具有式(II)或(III)的5-或6-元环：

R2为H、C1-C7-烷基、C3-C6-环烷基或-(CH2)m-Ra；

R3为H、任选地被下列基团取代的芳基或杂芳基：

CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2或-O-C1-C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、 -NH-(CO)-C1-C7-烷基；-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-S(O)2-Rd

或者任选地被C1-C7-烷基取代的杂芳基；

R4为H、-OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、C1-C7-烷基、-O-(CO)-C1-C7- 烷基或-(CH2)m-Re；

R5为C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-C3-C6-环烷基、-(CH2)n-O-Rf、C3-C8-链烯基 -O-Rf、-(CH2)n-NRgRh、-C2-C6-链烯基-NRgRh或-(CH2)n-Re；

Ra为-O-C1-C7-烷基或-OH；

Rb为C1-C7-烷基、NH2或-O-C1-C7-烷基；

Rc为-OH、NH2或NH-(CO)-O-C1-C7-烷基；

Rd为C1-C7-烷基、-NH2、-NH-C1-C7-烷基或-N-二(C1-C7-烷基)；

Re为-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3或-O-(CO)-C1-C7-烷基；

Rf为C1-C7-烷基、C3-C8-链烯基、C3-C6-环烷基、苯基、苄基或-(CO)-R’；

Rg、Rh独立地为H、C1-C7-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C8-链烯基、苯基、 苄基或-(CO)-R’，或者Rg和Rh也可以与它们所连接的氮原子一起形 成任选地被1或2个OH取代的5-至7-元杂环或杂芳基环；

R’为NH2、-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基；

m为1至4；

n为2至6；

以及其可药用盐。

Bonnefous等在Dipyridyl amides：potent metabotropic glutamate subtype 5(mGlu5)receptor antagonists；Bioorganic&Medicinal chemistry Letters，2005中已经描述了可用作I组代谢型谷氨酸受体拮抗剂的化合物， 但未公开本发明的化合物。此外，Bonnefous等公开：对于其中R1为吡啶-3- 基或吡啶-4-基的式(I)化合物，一般而言所述化合物没有活性。现已令人惊 奇地发现：与这一发现相反，所述吡啶-2-基化合物的5-位确实易于被氟原 子取代，并且所得的其中R1为吡啶-4-基的式I化合物具有作为mGluR5受体 拮抗剂的活性。

此外，已经令人惊奇地发现：另外的吡嗪-2-甲酰胺衍生物而非吡啶-2- 基衍生物也具有作为mGluR5受体拮抗剂的活性。

在中枢神经系统(CNS)中，通过神经元释放出的神经递质与神经受体的 相互作用进行刺激的传递。

现已令人惊奇地发现通式I的化合物为代谢型谷氨酸受体拮抗剂。式 I化合物的显著特征在于具有有价值的治疗特性。它们可用于治疗或预防 mGluR5受体介导的障碍。

谷氨酸是脑中主要的兴奋性神经递质，在各种中枢神经系统(CNS)功 能中起独特作用。谷氨酸-依赖性刺激受体分为两个主要类型。称作促离子 型受体(ionotropic receptor)的第一个主要类型形成配体-控制的离子通道。 代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二个主要类型，且还属于G-蛋白偶联受 体家族。

目前，已知这些mGluR家族的8个不同成员，它们中的一些甚至具有亚 型。根据其序列同源性、信号转导机制和激动剂选择性，可以将这8个受体 再分成三个亚组：

mGluR1和mGluR5属于I组，mGluR2和mGluR3属于II组， mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于III组。

属于第一个组的代谢型谷氨酸受体的配体可用于治疗或预防急性和/ 或慢性神经障碍如精神病、癫痫、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍 和记忆减退(memory deficit)以及慢性和急性疼痛。

在这方面可治疗的其它适应征有分流手术(bypass operation)或移植 导致的脑功能受限(restricted brain function)、脑供血不足(poor blood supply to the brain)、脊髓损伤、头部损伤、妊娠导致的缺氧、心脏停搏和 低血糖。其它可治疗的适应征有胃食管反流病(GERD)、脆性X综合征、 局部缺血、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、AIDS导致的痴呆、 眼损伤、视网膜病变、特发性帕金森综合征或药物导致的帕金森综合征以 及导致谷氨酸缺乏功能(glutamate-deficiency function)的病症，如例如肌肉 痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、肥胖、烟碱成瘾、阿片成瘾、焦虑、呕吐、 运动障碍和抑郁。

完全或部分由mGluR5介导的障碍例如有神经系统的急性、创伤性和慢 性变性过程，如阿尔茨海默病、老年性痴呆、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、 肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化、精神病学疾病如精神分裂症和焦虑、抑 郁、疼痛和药物依赖(Expert Opin.Ther.Patents(2002)，12，(12))。

选择性mGluR5拮抗剂尤其可用于治疗焦虑和疼痛。

本发明涉及式I化合物和它们的可药用盐、作为药物活性物质的上述化 合物及其制备。

本发明还涉及按照如以上对式I化合物所述的一般过程制备通式I的化 合物的方法。

此外，本发明还涉及含有一种或多种本发明的化合物和可药用赋形剂 的药物，其用于治疗和预防mGluR5受体介导的障碍，如急性和/或慢性神 经障碍，特别是焦虑和慢性或急性疼痛。

本发明还涉及本发明的化合物及其可药用盐在制备药物中的用途，所 述药物用于治疗和预防上述mGluR5受体介导的障碍。

无论所述术语是单独出现还是组合出现，均适用本说明书中所用的一 般性术语的下列定义。

“芳基”意指由单-、二-或三-环芳族环组成的一价环状芳族烃部分。 优选的芳基是C6-C10芳基。芳基可以任选地如本文所定义的那样被取代。 芳基部分的实例包括但不限于任选取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、 并环戊二烯基、薁基、氧联二苯基(oxydiphenyl)、联苯基、亚甲基二苯基、 氨基二苯基、二苯基亚磺酰基(diphenylsulfidyl)、二苯基磺酰基、二苯基异 亚丙基、苯并二_烷基、苯并呋喃基、benzodioxylyl、苯并吡喃基、苯并_ 嗪基、苯并_嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗 啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物。

“C1-C7烷基”表示含有1至7个碳原子的直链-或支链-碳链基团，例 如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基 以及下文实施例中具体例示的那些。

“卤素”表示氯、碘、氟和溴。

“杂芳基”意指5至12、优选5至9个环原子的单环、二环或三环基 团，其具有至少一个芳族环并且还含有1、2或3个选自N、O或S的环杂 原子，剩余的环原子为C。杂芳基可以任选地被1、2、3或4个取代基取 代，其中各取代基独立地为羟基、氰基、烷基、烷氧基、烷硫基(thioalkyl)、 卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、氨基、乙酰基、-NHCOOC(CH3)3 或卤素取代的苄基，或者对于环的非芳族部分，也可以被氧代基取代，另 有具体说明者除外。杂芳基部分的实例包括但不限于任选取代的咪唑基、 任选取代的_唑基、任选取代的噻唑基、任选取代的吡嗪基、任选取代的 吡咯基、任选取代的吡嗪基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任 选取代的二氢茚酮基、任选取代的异喹啉基、任选取代的咔唑-9-基、任选 取代的呋喃基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并[1，2，3]噻二唑基、 任选取代的苯并[b]噻吩基、任选取代的9H-噻吨基、任选取代的噻吩并 [2，3-c]吡啶基等或本文具体例举的那些。

“C3-C6环烷基”表示具有3至6个碳原子作为环成员的碳环，包括 但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及下文实施例中具体例示的 那些。

“5-至7-元杂环”表示包含1至6个碳原子作为环成员的饱和环，其 它剩余的环成员原子选自一个或多个O、N和S。优选的5至7元杂环烷 基是5或6元杂环烷基。5至7元和5或6元杂环烷基的实例包括但不限 于任选取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、氮杂_基、 吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、_ 唑烷基、异_唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉 基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基(thiadiazolylidinyl)、苯并噻唑烷 基、苯并吡咯烷基(benzoazolylidinyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡 喃基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、二氢 喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、1-氧代-硫代吗啉、 1，1-二氧代-硫代吗啉、1，4-二氮杂环庚烷、1，4-氧氮杂环庚烷以及下文实施 例中具体例示的那些。

式(I)的化合物还包括这些式(I)的化合物：

其中

R1为各自具有式(II)或(III)的5-或6-元环：

R2为H、C1-C7-烷基、C3-C6-环烷基或-(CH2)m-Ra；

R3为任选地被下列基团取代的芳基或杂芳基：

CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2或-O-C1-C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、 -NH-(CO)-C1-C7-烷基；-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-S(O)2-Rd 或者任选地被C1-C7-烷基取代的杂芳基；

R4为-OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、C1-C7-烷基、-O-(CO)-C1-C7- 烷基或-(CH2)m-Re；

R5为C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-C3-C6-环烷基、-(CH2)n-O-Rf、C3-C8-链烯基 -O-Rf、-(CH2)n-NRgRh、-C2-C6-链烯基-NRgRh或-(CH2)n-Re；

Ra为-O-C1-C7-烷基或-OH；

Rb为C1-C7-烷基、NH2或-O-C1-C7-烷基；

Rc为-OH、NH2或NH-(CO)-O-C1-C7-烷基；

Rd为C1-C7-烷基、-NH2、-NH-C1-C7-烷基或-N-二(C1-C7-烷基)；

Re为-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3或-O-(CO)-C1-C7-烷基；

Rf为C1-C7-烷基、C3-C8-链烯基、C3-C6-环烷基、苯基、苄基或-(CO)-R’；

Rg、Rh独立地为H、C1-C7-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C8-链烯基、苯基、 苄基或-(CO)-R’，或者Rg和Rh也可以与它们所连接的氮原子一起形 成任选地被1或2个OH取代的5-至7-元杂环或杂芳基环；

R，为NH2、-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基；

m为1至4；

n为2至6；

以及其可药用盐。

式(I)的化合物还包括式(Ia)的这些化合物：

其中R2、R3和R4如上文所定义。

在某些实施方案中，本发明式(Ia)的化合物为这些化合物，其中：

R2为H或C1-C7-烷基；

R3为H、任选被下列基团取代的苯基或者5-或6-元杂芳基：

CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2或-O-C1-C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、 -NH-(CO)-C1-C7-烷基；-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-S(O)2-Rd或 者任选地被C1-C7-烷基取代的杂芳基；

R4为H、-OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、C1-C7-烷基、-O-(CO)-C1-C7- 烷基或-(CH2)m-Re；

Rb、Rc、Rd、Re和m如上文所定义，

及其可药用盐，例如6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-1H-吡 唑-2-基)-酰胺盐酸盐。

式(I)化合物包括的其它化合物为式(Ib)的这些化合物：

其中R2、R3和R4如上文所定义。

在某些实施方案中，本发明式(Ib)的化合物为这些化合物，其中：

R2为H或C1-C7-烷基；

R3为H、任选被下列基团取代的苯基或者5-或6-元杂芳基：

CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2或-O-C1-C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、 -NH-(CO)-C1-C7-烷基；-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-S(O)2-Rd或 者任选地被C1-C7-烷基取代的杂芳基；

R4为H、-OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、C1-C7-烷基、-O-(CO)-C1-C7- 烷基或-(CH2)m-Re；

Rb、Rc、Rd、Re和m如上文所定义，

及其可药用盐，例如6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4- 基)-酰胺盐酸盐。

式(I)化合物包括的其它化合物为式(Ic)的这些化合物：

其中R2、R3和R4如上文所定义。

在某些实施方案中，本发明式(Ic)的化合物为这些化合物，其中：

R2为H或C1-C7-烷基；

R3为H、任选被下列基团取代的苯基或5-或6-元杂芳基：

CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2或-O-C1-C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、 -NH-(CO)-C1-C7-烷基；-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-S(O)2-Rd或 者任选地被C1-C7-烷基取代的杂芳基；

R4为H、-OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、C1-C7-烷基、-O-(CO)-C1-C7- 烷基或-(CH2)m-Re；

Rb、Rc、Rd、Re和m如上文所定义，

及其可药用盐，例如下列化合物：

3-(3-氟-苯基氨基)-吡嗪-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；

3-(吡啶-3-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺二盐酸盐；

3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；

6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺盐酸盐； 和

6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺。

式(I)化合物包括的其它化合物为这些式(Id)的化合物：

其中R2、R3和R5如上文所定义。

在某些实施方案中，本发明式(Id)的化合物为这些化合物，其中：

R2为H或C1-C7-烷基；

R3为H、任选被下列基团取代的苯基或者5-或6-元杂芳基：

CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2或-O-C1-C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、

-NH-(CO)-C1-C7-烷基；-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-S(O)2-Rd任 选被C1-C7-烷基取代的杂芳基；

R5为H、C1-C7-烷基或C1-C7-烷基-C3-C6-环烷基；-(CH2)n-O-Rf、C3-C8-链 烯基-O-Rf、-(CH2)n-NRgRh；-C2-C6-链烯基-NRgRh或-(CH2)n-Re；

Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh和n如上文所定义，

及其可药用盐，例如下列化合物：

3-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-2-基)-酰胺；

6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-2-基)-酰胺盐 酸盐；和

6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-2-基)-酰胺盐 酸盐。

式(I)化合物包括的其它化合物为式(Ie)的这些化合物：

其中R2、R3和R4如上文所定义。

在某些实施方案中，本发明式(Ie)的化合物为这些化合物及其可药用盐，

其中：

R2为H或C1-C7-烷基；

R3为H、任选被下列基团取代的苯基或者5-或6-元杂芳基：

CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2或-O-C1-C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、 -NH-(CO)-C1-C7-烷基；-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-S(O)2-Rd或任 选被C1-C7-烷基取代的杂芳基；

R4为H、-OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、C1-C7-烷基、-O-(CO)-C1-C7- 烷基或-(CH2)m-Re；

Rb、Rc、Rd、Re和m如上文所定义。

式(I)化合物包括的其它化合物为式(If)的这些化合物：

其中R2、R3和R4如上文所定义。

在某些实施方案中，本发明式(If)的化合物为这些化合物及其可药用盐，

其中：

R2为H或C1-C7-烷基；

R3为H、任选被下列基团取代的苯基或者5-或6-元杂芳基：

CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2或-O-C1-C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、 -NH-(CO)-C1-C7-烷基；-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-S(O)2-Rd或任 选被C1-C7-烷基取代的杂芳基；

R4为H、-OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、C1-C7-烷基、-O-(CO)-C1-C7- 烷基或-(CH2)m-Re；

Rb、Rc、Rd、Re和m如上文所定义。

式(I)化合物包括的其它化合物为式(Ig)的这些化合物：

其中R2、R3和R4如上文所定义。

在某些实施方案中，本发明式(Ig)的化合物为这些化合物及其可药用盐，

其中：

R2为H或C1-C7-烷基；

R3为H、任选被下列基团取代的苯基或者5-或6-元杂芳基：

CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2或-O-C1-C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、 -NH-(CO)-C1-C7-烷基；-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-S(O)2-Rd或任 选被C1-C7-烷基取代的杂芳基；

R4为H、-OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、C1-C7-烷基、-O-(CO)-C1-C7- 烷基或-(CH2)m-Re；

Rb、Rc、Rd、Re和m如上文所定义。

式(I)化合物包括的其它化合物为式(Ih)的这些化合物：

其中R2、R3和R4如上文所定义。

在某些实施方案中，本发明式(Ih)的化合物为这些化合物及其可药用 盐，其中：

R2为H或C1-C7-烷基；

R3为H、任选被下列基团取代的苯基或者5-或6-元杂芳基：

CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2或-O-C1-C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、 -NH-(CO)-C1-C7-烷基；-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-S(O)2-Rd或任 选被C1-C7-烷基取代的杂芳基；

R4为H、-OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、C1-C7-烷基、-O-(CO)-C1-C7- 烷基或-(CH2)m-Re；

Rb、Rc、Rd、Re和m如上文所定义。

式(I)化合物包括的其它化合物为式(Ii)的这些化合物：

其中R2、R3和R4如上文所定义。在该实施方案中，R4还可以为H。

在某些实施方案中，本发明式(Ii)的化合物为这些化合物，其中：

R2为H或C1-C7-烷基；

R3为H、任选被下列基团取代的苯基或5-或6-元杂芳基：

CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2或-O-C1-C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、 -NH-(CO)-C1-C7-烷基；-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-S(O)2-Rd或任 选被C1-C7-烷基取代的杂芳基；

R4为H、-OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、C1-C7-烷基、-O-(CO)-C1-C7- 烷基或-(CH2)m-Re；

Rb、Rc、Rd、Re和m如上文所定义，

及其可药用盐，例如下列化合物：

6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺盐酸盐；和

6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺。

式(I)化合物包括的其它化合物为式(Ij)的这些化合物：

其中R2、R3和R4如上文所定义。

在某些实施方案中，本发明式(Ij)的化合物为这些化合物，其中：

R2为H或C1-C7-烷基；

R3为H、任选被下列基团取代的苯基或5-或6-元杂芳基：

CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2或-O-C1-C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、 -NH-(CO)-C1-C7-烷基；-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-S(O)2-Rd或任 选被C1-C7-烷基取代的杂芳基；

R4为H、-OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、C1-C7-烷基、-O-(CO)-C1-C7- 烷基或-(CH2)m-Re；

Rb、Rc、Rd、Re和m如上文所定义，

及其可药用盐，例如下列化合物：

3-(吡啶-3-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；

3-苯基氨基-吡嗪-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；和

6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺盐酸盐。

式(I)化合物包括的其它化合物为式(Ik)的这些化合物：

其中R2、R3和R4如上文所定义。

在某些实施方案中，本发明式(Ik)的化合物为这些化合物，其中：

R2为H或C1-C7-烷基；

R3为H、任选被下列基团取代的苯基或者5-或6-元杂芳基：

CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2或-O-C1-C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、 -NH-(CO)-C1-C7-烷基；-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-S(O)2-Rd或任 选被C1-C7-烷基取代的杂芳基；

R4为H、-OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、C1-C7-烷基、-O-(CO)-C1-C7- 烷基或-(CH2)m-Re；

Rb、Rc、Rd、Re和m如上文所定义，

及其可药用盐，例如下列化合物：

3-苯基氨基-吡嗪-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；和

3-(5-氯-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡嗪-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺。

本发明还包括制备本发明化合物的方法。

可以按照下列本发明的方法制备式(I)化合物，该方法包含下列步骤： 使式(IVa)或(IV)的氨基被保护或游离氨基化合物：

与式(VIII)的化合物反应：

R1-NH2    (VIII)

和然后如果需要，使所得化合物脱保护而得到式(V)化合物：

之后使式(V)化合物与式(IX)化合物反应：

R3-X    (IX)

以获得式(I)化合物，其中R1、R2和R3如上文所定义和X为卤素，和 R为烷基或芳烷基(优选甲基或乙基)。

保护基可以为例如氨基甲酸酯保护基，诸如叔丁氧羰基(-BOC)或双- 保护衍生物，诸如-(BOC)2基团。

可以按照下列本发明的方法制备式(I)化合物，该方法包含下列步骤： 使式(IV)的化合物：

在重氮化反应中与亚硝酸钠(或亚硝酸烷基酯)在无机酸H-X水溶液存 在下，最终在铜(I)盐CuX的存在下反应而得到式(VI)化合物：

之后使式(VI)化合物与式(VIII)化合物反应：

R1-NH2    (VIII)

以获得式(VII)化合物：

之后使式(VII)化合物与式(X)化合物反应：

R3-NH2    (X)

以获得式(I)化合物，其中R1、R2和R3如上文所定义和X为卤素，和

R为烷基或芳烷基(优选甲基或乙基)。

在下文的流程图I和一般操作步骤I中进一步详细描述该方法。

流程图1：

一般操作步骤I：

步骤1

式(IV)的原料对于R2＝氢而言市售可得。可以通过使合适的酮醛-肟(II) 与氨基-氰基-乙酸酯(III)[J.Med.Chem 1997，40，2196-2210]在乙酸中缩合 过夜而合成R2＝烷基的类似物。可以使用常规方法分离和纯化式(IV)的化 合物。

步骤2

向式(VIII)化合物在溶剂(例如干燥二噁烷)中的溶液中加入三甲基铝 在己烷中的溶液。然后加入式(IV)、(IVa)或(VI)化合物。可以使用常规方 法分离和纯化式(Va)、(V)或(VII)化合物。

BOC-保护

可以通过在回流的二氯甲烷中搅拌式(IV)化合物与二叔丁基二碳酸酯 和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶获得式(IVa)化合物。可以使用常规方法分离和 纯化式(IVa)化合物。

BOC-脱保护

可以通过搅拌在合适的溶剂(例如水和/或乙醇)中式(VII)化合物的酸 性溶液而获得式(V)化合物。可以使用常规方法分离和纯化式(V)化合物。

步骤3

可以通过使用例如碳酸铯、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨 (Xanthphos)和三(二亚苄基-丙酮)二钯氯仿复合物(Pd2(dba)3.CHCl3)使式 (V)化合物与式(IX)化合物催化偶联或通过使式(VII)化合物与式(X)化合物 偶联而获得式(I)化合物。然后可以使用常规方法分离和纯化式(I)化合物。 在其中X为氯或氟原子和R3为杂环残基的式(IX)化合物的某些情况中，还 可以在不存在钯催化剂的情况下使用在DMF中的碳酸铯进行所述偶联步 骤。然后可以使用常规方法分离和纯化式(I)化合物。

一般操作步骤II：

步骤1

作为选择，可以通过使用例如碳酸铯、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基 呫吨(Xanthphos)和三(二亚苄基-丙酮)二钯氯仿复合物(Pd2(dba)3.CHCl3) 使式(IV)化合物与式(IX)化合物进行Pd催化的偶联而获得式(X)化合物。然 后可以使用常规方法分离和纯化式(X)化合物。

步骤2：BOC-保护

可以通过在回流的二氯甲烷中搅拌式(X)化合物与二叔丁基二碳酸酯 和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶而获得式(XI)化合物。可以使用常规方法分离和 纯化式(XI)化合物。

步骤3：皂化

可以通过在室温下使用甲醇/THF混合物作为共溶剂搅拌式(XI)化合 物与氢氧化锂水溶液过夜而获得式(XII)化合物。可以使用常规方法分离和 纯化式(XII)化合物。

步骤4：

向式(XII)化合物、N，N-二异丙胺和式(VIII)胺在溶剂(例如干燥DMF) 中的溶液中加入偶联试剂(例如O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟 硼酸盐(TBTU))。在室温下搅拌过夜后，可以使用常规方法分离和纯化式 (XIII)化合物。

步骤5：BOC-脱保护

可以通过搅拌在合适溶剂(例如水和/或乙醇)中式(VIII)化合物的酸性 溶液而获得式(I)化合物。可以使用常规方法分离和纯化式(I)化合物。

本发明还包括含有一种或多种本发明化合物和可药用赋形剂的药剂， 其用于治疗和预防mGluR5受体介导的障碍如急性和/或慢性神经障碍以 及焦虑、慢性和急性疼痛、尿失禁和肥胖。

本发明还包括本发明的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治 疗或预防上述疾病。

按照本身已知的方法并考虑待转化成盐的化合物的性质可以容易地制 备式I化合物的可药用盐。无机或有机酸如例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、 磷酸或柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、 对甲苯磺酸等适合用于形成碱性式I化合物的可药用盐。含有碱金属或碱土 金属例如钠、钾、钙、镁等的化合物、碱性胺或碱性氨基酸适合用于形成 酸性化合物的可药用盐。

如上文已经提及的那样，式(I)化合物和它们的可药用盐如上所述是代 谢型谷氨酸受体拮抗剂，可用于治疗或预防mGluR5受体介导的障碍，如 急性和/或慢性神经障碍、认知障碍和记忆减退以及急性和慢性疼痛。可治 疗的神经障碍例如有癫痫、精神分裂症、焦虑、神经系统的急性、创伤性 或慢性变性过程，如阿尔茨海默病、老年性痴呆、亨廷顿舞蹈病、ALS、 多发性硬化、AIDS导致的痴呆、眼损伤、视网膜病变、特发性帕金森综合 征或药物导致的帕金森综合征以及导致谷氨酸缺乏功能的病症，如例如肌 肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、酒精成瘾、烟碱成瘾、精神病、鸦片成 瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。其它可治疗的适应征有分流手术或移 植导致的脑功能受限、脑供血不足、脊髓损伤、头部损伤、妊娠导致的缺 氧、心脏停搏和低血糖。此外，因妊娠过程中的异常而导致精神迟缓的脑 功能受限、脑发育迟缓或遗传异常，诸如脆性X综合征、唐氏综合征或孤 独症谱系障碍(Autism spectrum disorders)，诸如坎纳综合征、综合性精神 发育障碍(PDD)、注意力缺陷障碍(ADD)也是可能能够治疗的适应征。

式I化合物和它们的可药用盐尤其是可用作镇痛药。可治疗的疼痛类型 包括炎性疼痛如关节炎和类风湿疾病、脉管炎、神经性疼痛如三叉神经痛 或疱疹性神经痛(herpetic neuralgia)、糖尿病性神经病疼痛、灼痛、痛觉过 敏、重度慢性疼痛(severe chronic pain)、术后疼痛和与各种病症如癌症、 心绞痛、肾或胆绞痛、月经、偏头痛和痛风相关的疼痛。

使用下列方法测试了所述化合物的药理学活性：

为了进行结合实验，使用Schlaeger和Christensen[Cytotechnology 15：1-13(1998)]所述的操作步骤将编码人mGlu5a受体的cDNA瞬时转染入 EBNA细胞。将细胞膜匀化物储存在-80℃下至测定的当天，届时将它们 融化，重新悬浮并在pH 7.4的15mM Tris-HCl，120mM NaCl，100mM KCl，25mM CaCl2，25mM MgCl2结合缓冲液中polytronised至最终测定 浓度20μg蛋白质/孔。

通过在4℃下向这些膜中加入12种[3H]MPEP浓度(0.04-100nM)(总 体积200μl)达1小时测定饱和等温线。用固定浓度的[3H]MPEP(2nM)进行 竞争性实验并且使用11种浓度(0.3-10,000nM)评价测试化合物的IC50值。 在4℃下进行1小时孵育。

在孵育结束时，将膜过滤在带有Filtermate 96收集器(Packard BioScience)的unifilter(带有结合的在洗涤缓冲液中在0.1％PEI中预孵育 1小时的GF/C滤膜的96-孔白色微量培养板，Packard BioScience，Meriden， CT)上，用pH7.4的冷的50mM Tris-HCl缓冲液洗涤3次。在存在10μM MPEP的情况下测定非特异性结合。加入45μl microscint 40(Canberra Packard S.A.，Zürich，瑞士)并且振摇20分钟后，在带有淬灭校正的 Packard Top-count微量培养板闪烁计数器上对滤膜上的放射性进行计数 (3分钟)。

为了进行功能测定，如以前Porter等[B r.J.Pharmacol.128：13-20 (1999)]所述对HEK-293细胞中的重组人mGlu5a受体进行[Ca2+]i测定。 使用Fluo4-AM(可通过FLUKA获得，终浓度0.2μM)给细胞加载染料。 使用荧光成像板测量仪(FLIPR，Molecular Devices Corporation，La Jolla， CA，USA)进行[Ca2+]i测定。与测试化合物一起预孵育5分钟，接着加入次 于最大添加的激动剂，然后进行拮抗剂评价。

用四参数对数方程拟合抑制(拮抗剂)曲线，得到IC50，用迭代非线性曲 线拟合软件(Xcel拟合)得到Hill系数。

为了进行结合实验，得到测试化合物的Ki值。通过下列公式定义Ki 值：

Ki＝IC50/[1+L/Kd]

其中IC50值为那些导致竞争性放射性配体([3H]MPEP)50％抑制的测试化 合物浓度。L为结合实验中所用的放射性配体的浓度，对每批制备的膜根 据经验确定放射性配体的Kd值。

本发明的化合物为mGluR5a受体拮抗剂。上述测定法中测得的式I化 合物的活性为Ki＜4μM，优选＜150nM。

 实施例序号    Ki    nM  实施例序号    Ki    nM  1    54   4    761  2    95   5    1628  3    71

式I的化合物及其可药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式用作 药物。药物制剂可以口服施用，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明 胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式口服施用。然而，也可以直肠施用， 例如以栓剂的形式直肠施用，或胃肠外施用，例如以注射溶液的形式胃肠 外施用。

可以使用用于生产药物制剂的药学上惰性的无机或有机载体加工式I 化合物及其可药用盐。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂 酸或其盐等可用作例如片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的这类载体。 用于软明胶胶囊的合适的载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多 元醇等；这取决于活性物质的性质。然而，就软明胶胶囊而言，通常无需 载体。用于生产溶液和糖浆剂的合适的载体是例如水、多元醇、蔗糖、转 化糖、葡萄糖等。辅剂如醇、多元醇、甘油、植物油等可用于式I化合物的 水溶性盐的注射水溶液，但通常不是必需的。用于栓剂的合适的载体是例 如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。

此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、 甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。 它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。

如以前所提及的那样，含有式I化合物或其可药用盐和治疗上惰性的赋 形剂的药物也是本发明的目的，生产这类药物的方法也是本发明的目的， 所述方法包括将一种或多种式I化合物或其可药用盐与一种或多种治疗上 惰性的载体一起制成盖仑剂型，如果需要，其中还加入一种或多种其它治 疗上有价值的物质。

剂量可以在宽限度内变化，并且当然应适合于每种特定情况中的个体 需求。一般而言，对所有所述适应征而言，口服或胃肠外施用的有效剂量 为0.01-20mg/kg/天，优选剂量为0.1-10mg/kg/天。因此，对于体重为70kg 的成年人，日剂量为0.7-1400mg/天，优选7-700mg/天。

提供下列实施例是为了进一步阐明本发明，但并不用来将本发明仅限 定到典型化合物：

实施例1

3-(吡啶-3-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺

步骤1：3-(吡啶-3-基氨基)-吡嗪-2-甲酸甲酯

将3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯(0.8g，5.2mmol)和3-溴吡啶(1.2g，7.8mmol) 溶于20mL干燥甲苯。加入4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.6g，1.04 mmol)、叔丁酸钠(0.75g，7.8mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物 (0.54g，0.52mmol)并且将该反应混合物在150℃和微波照射下搅拌60分 钟。然后蒸发反应混合物并且通过硅胶快速色谱法纯化(庚烷/乙酸乙酯1∶2 ->0∶100梯度)。获得所需产物，为棕色固体(260mg，22％)，MS：m/e＝231.1 (M+H+)。

步骤2：3-(吡啶-3-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺

将3-氯苯胺(140mg，1.1mmol)溶于4mL二噁烷并且加入在庚烷(0.55 mL，1.1mmol)中的2M三甲基铝-溶液。将该溶液在室温下搅拌1小时并且 加入3-(吡啶-3-基氨基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(127mg，0.55mmol)。将该反应混 合物在80℃下搅拌2小时，冷却并且用0.5mL水猝灭。加入硫酸钠，搅 拌10分钟，过滤和蒸发。通过硅胶快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯1∶2->0∶100 梯度)纯化粗产物并且获得所需产物，为黄色固体(13mg，7.2％)，MS：m/e＝ 326.2(M+H+)。

实施例2

3-苯基氨基-吡嗪-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺

步骤1：3-苯基氨基-吡嗪-2-甲酸甲酯

将标题化合物，MS：m/e＝230.3(M+H+)，分离作为实施例1步骤1 的副产物。

步骤2：3-苯基氨基-吡嗪-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺

按照实施例1步骤2的一般方法，由3-苯基氨基-吡嗪-2-甲酸甲酯和 3-氯苯胺制备标题化合物，MS：m/e＝325.1(M+H+)。

实施例3

3-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺

步骤1：3-二-(叔丁氧羰基)氨基-吡嗪-2-甲酸甲酯

将3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯(2.5g，16.3mmol)、二叔丁基二碳酸酯(7.5g， 34.4mmol)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(0.1g，0.8mmol)溶于100mL二氯 甲烷并且回流4小时。冷却该反应混合物并且用饱和NaHCO3-溶液和乙酸 乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机萃取物，过滤和蒸发。通过硅胶快速色谱法 纯化粗产物(庚烷/乙酸乙酯90∶10->1∶1梯度)。获得所需化合物，为白色 固体(4.7g，81％)，MS：m/e＝354.0(M+H+)。

步骤2：[3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)-吡嗪-2-基]-氨基甲酸二叔丁 酯

按照实施例1步骤2的一般方法，由3-二-(叔丁氧羰基)氨基-吡嗪-2- 甲酸甲酯和1-甲基-1H-吡唑-3-基胺[Synthesis 1976 52页]制备标题化合物， MS：m/e＝219.2(M+H+)。

步骤3：3-氨基-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺盐酸盐

将[3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)-吡嗪-2-基]-氨基甲酸二叔丁酯 (0.65g，1.55mmol)溶于10mL乙酸乙酯并且加入在乙醇中的8M HCl(3.9 mL，31mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时和然后用20mL二异 丙醚稀释。滤除固体物质并且在50℃和15mbar下干燥1小时。获得所 需化合物，为黄色固体(0.37g，94％)，MS：m/e＝219.3(M+H+)。

步骤4：3-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺

混合3-氨基-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺盐酸盐(120mg， 0.47mmol)、3，5-二氟吡啶(500mg，4.4mmol)、碳酸铯(610mg，1.89mmol) 和1mL N，N-二甲基甲酰胺并且在180℃和微波照射下搅拌60分钟。用饱 和NaHCO3-溶液萃取该反应混合物并且用乙酸乙酯萃取三次。用硫酸钠干 燥合并的有机萃取物，过滤和蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物(庚烷 /乙酸乙酯90∶10->30∶70梯度)。获得所需化合物，为黄色固体(24mg， 16％)，MS：m/e＝314.0(M+H+)。

实施例4

3-苯基氨基-吡嗪-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺

步骤1：3-溴-吡嗪-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺

按照实施例1步骤2的一般方法，由3-溴-吡嗪-2-甲酸甲酯(实施例A) 和2-甲基-吡啶-4-基胺(实施例B)制备标题化合物，MS：m/e＝294.9 (M+H+)。

步骤2：3-苯基氨基-吡嗪-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺

将3-溴-吡嗪-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺(130mg，0.44mmol)和苯 胺(54mg，0.58mmol)溶于4mL干燥二噁烷。加入4，5-双(二苯基膦基)-9，9- 二甲基呫吨(51mg，0.09mmol)、碳酸铯(290mg，0.89mmol)和三(二亚苄基 丙酮)二钯氯仿复合物(46mg，0.044mmol)并且将该反应混合物在150℃和 微波照射下搅拌50分钟。然后蒸发该反应混合物并且通过硅胶快速色谱法 纯化(庚烷/乙酸乙酯1∶1->100％乙酸乙酯)。获得所需产物，为黄色固体(47 mg，35％)，MS：m/e＝306.2(M+H+)。

实施例5

3-(5-氯-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡嗪-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺

步骤1：3-溴-6-甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯

将3-氨基-6-甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯(实施例C)(2.0g，11mmol)、4mL 水和3.7mL(33.1mmol)48％氢溴酸的混合物冷却至5℃。在5℃下滴加 在水中的2.5M NaNO2-溶液(5.3mL，13.2mmol)(N2-放出！)。将该反应混合 物搅拌1小时和然后倾入冰-水。用Na2CO3中和该反应混合物并且用乙酸 乙酯萃取两次(各200mL)。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤和蒸发。 通过硅胶快速色谱法纯化粗产物(庚烷/乙酸乙酯90∶10->50∶50梯度)。获得 所需化合物，为无色液体(0.53g，20％)，MS：m/e＝245.1(M+H+)。

步骤2：3-溴-6-甲基-吡嗪-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺

按照实施例1步骤2的一般方法由3-溴-6-甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯和2- 甲基-吡啶-4-基胺(实施例B)制备标题化合物，MS：m/e＝307.2(M+H+)。

步骤：3-(5-氯-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡嗪-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺

按照实施例4步骤2的一般方法由3-溴-6-甲基-吡嗪-2-甲酸(2-甲基-吡 啶-4-基)-酰胺和5-氯吡啶-3-胺制备标题化合物，MS：m/e＝355.1(M+H+)。

实施例6

3-(3-氟-苯基氨基)-吡嗪-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺

步骤1：3-溴-吡嗪-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺

按照实施例1步骤2的一般方法由3-溴-吡嗪-2-甲酸甲酯(实施例A)和 2-氨基-4-甲基噻唑制备标题化合物，MS：m/e＝301.0(M+H+)。

步骤2：3-(3-氟-苯基氨基)-吡嗪-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺

按照实施例4步骤2的一般方法由3-溴-吡嗪-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2- 基)-酰胺和3-氟苯胺制备标题化合物，MS：m/e＝330.1(M+H+)。

实施例7

3-(吡啶-3-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺二盐酸盐

步骤1：3-(叔丁氧羰基-吡啶-3-基-氨基)-吡嗪-2-甲酸甲酯

将3-(吡啶-3-基氨基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(实施例1，步骤1)(245mg，1.06 mmol)、二叔丁基二碳酸酯(255mg，1.17mmol)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶 (7mg，0.05mmol)溶于100ml二氯甲烷并且回流2小时。冷却该反应混合 物并且用饱和NaHCO3-溶液和乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机萃取物， 过滤和蒸发。获得所需化合物，为棕色油状物(364mg，＞100％)，MS：m/e＝ 331.3(M+H+)，将其不经进一步纯化用于下一步。

步骤2：3-(叔丁氧羰基-吡啶-3-基-氨基)-吡嗪-2-甲酸

将3-(叔丁氧羰基-吡啶-3-基-氨基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(364mg，1.1mmol) 溶于10ml THF。加入5ml甲醇、5ml水和氢氧化锂水合物(139mg，3.30 mmol)并且在室温下搅拌过夜。蒸发有机溶剂并且用2N HCl-溶液中和残 余物。将该化合物蒸发至干燥并且不经进一步纯化用于下一步[(405mg， ＞100％)，MS：m/e＝315.2(M+H-)]。

步骤3：[3-(4-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-氨基甲酸叔 丁酯

将3-(叔丁氧羰基-吡啶-3-基-氨基)-吡嗪-2-甲酸(405mg，80％，1.02 mmol)、2-氨基-4-甲基噻唑(129mg，1.12mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.23ml， 1.33mmol)和TBTU(430mg，1.33mmol)溶于1ml DMF并且在室温下搅拌 过夜。用水使该反应混合物猝灭并且用乙酸乙酯萃取两次。用2N NaOH- 溶液、水和盐水洗涤有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤和蒸发。通过硅胶 快速色谱法纯化粗产物(庚烷/乙酸乙酯90∶10->40∶60梯度)。获得所需化合 物，为黄色泡沫(195mg，46％)，MS：m/e＝413.3(M+H+)。

步骤4：3-(吡啶-3-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺二盐酸盐

将[3-(4-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-氨基甲酸叔 丁酯(180mg，0.44mmol)溶于5ml乙酸乙酯并且加入在乙醇中的8M HCl(2.2ml，17.6mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时和然后用20 mL二异丙醚稀释。滤除固体物质并且在50℃和15mbar下干燥1小时。 获得所需化合物，为黄色固体(169mg，99％)，MS：m/e＝313.1(M+H+)。

实施例8

3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺

步骤1：3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸甲酯

按照实施例4步骤2的一般方法由3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯和5-溴嘧啶 制备标题化合物，MS：m/e＝232.1(M+H+)。

步骤2：3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺

按照实施例1步骤2的一般方法由3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸甲酯 和2-氨基-4-甲基噻唑制备标题化合物，MS：m/e＝314.0(M+H+)。

实施例9

6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺盐酸盐

步骤1：6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡嗪-2-甲酸乙酯

将3-氨基-6-甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯(实施例C)(800mg，4.4mmol)和3- 碘吡啶(1.63g，8.0mmol)溶于17ml干燥二噁烷。加入4，5-双(二苯基膦 基)-9，9-二甲基呫吨(510mg，0.88mmol)、碳酸铯(2.30g，7.0mmol)和三(二 亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(460mg，0.44mmol)并且将该反应混合物在 130℃下搅拌16小时。然后蒸发该反应混合物并且通过硅胶快速色谱法纯 化(庚烷/乙酸乙酯9∶1->庚烷/乙酸乙酯1∶2)。获得所需产物，为黄色油状 物(455mg，40％)，MS：m/e＝259.2(M+H+)。

步骤2：3-(叔丁氧羰基-吡啶-3-基-氨基)-6-甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯

按照实施例8步骤1的一般方法由6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡嗪-2- 甲酸乙酯制备标题化合物，MS：m/e＝359.1(M+H+)。

步骤3：3-(叔丁氧羰基-吡啶-3-基-氨基)-6-甲基-吡嗪-2-甲酸

按照实施例8步骤2的一般方法由3-(叔丁氧羰基-吡啶-3-基-氨基)-6- 甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯制备标题化合物，MS：m/e＝329.1(M+H-)。

步骤4：[3-(5-氟-吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-氨基 甲酸叔丁酯

按照实施例8步骤3的一般方法由3-(叔丁氧羰基-吡啶-3-基-氨基)-6- 甲基-吡嗪-2-甲酸和2-氨基-5-氟吡啶制备标题化合物，MS：m/e＝425.2 (M+H+)。

步骤5：6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺盐酸盐

按照实施例8步骤4的一般方法由[3-(5-氟-吡啶-2-基氨基甲酰基)-5- 甲基-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物，MS：m/e＝ 325.2(M+H+)。

实施例10

6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺盐酸盐

按照实施例10的一般方法由3-(叔丁氧羰基-吡啶-3-基-氨基)-6-甲基- 吡嗪-2-甲酸和2-氨基-4-甲基噻唑制备标题化合物，MS：m/e＝327.1 (M+H+)。

实施例11

6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-2-基)-酰胺盐 酸盐

按照实施例10的一般方法由3-(叔丁氧羰基-吡啶-3-基-氨基)-6-甲基- 吡嗪-2-甲酸和1-甲基-1H-吡唑-2-基胺[Synthesis 1976 52页]制备标题化合 物，MS：m/e＝310.3(M+H+)。

实施例12

6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺盐酸盐

按照实施例10的一般方法由3-氨基-6-甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯(实施例 C)、5-溴嘧啶和3-氯苯胺制备标题化合物，MS：m/e＝341.2(M+H+)。

实施例13

6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺

按照实施例10的一般方法由3-氨基-6-甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯(实施例 C)、5-溴嘧啶和2-氨基-5-氟吡啶制备标题化合物，MS：m/e＝326.3(M+H+)。

实施例14

6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-2-基)-酰胺盐 酸盐

按照实施例10的一般方法由3-氨基-6-甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯(实施例 C)、5-溴嘧啶和1-甲基-1H-吡唑-2-基胺[Synthesis 1976 52页]制备标题化合 物，MS：m/e＝311.2(M+H+)。

实施例15

6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺盐酸盐

按照实施例10的一般方法由3-氨基-6-甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯(实施例 C)、5-溴嘧啶和4-氨基-2-甲基噻唑(实施例D)制备标题化合物，MS：m/e＝ 328.1(M+H+)。

实施例16

6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺

按照实施例10的一般方法由3-氨基-6-甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯(实施例 C)、5-溴嘧啶和2-氨基-4-甲基噻唑制备标题化合物，MS：m/e＝328.3 (M+H+)。

中间体的合成

实施例A

3-溴-吡嗪-2-甲酸甲酯

如文献中所述通过Sandmeyer反应由3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯制备标 题化合物，MS：m/e＝218.9(M+H+)。

实施例B

2-甲基-吡啶-4-基胺

如文献中所述通过氢化4-硝基-2-甲基吡啶N-氧化物制备标题化合物。

实施例C

3-氨基-6-甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯

步骤1：3-氨基-6-甲基-4-氧基-吡嗪-2-甲酸乙酯(3-amono-6-methyl-4-oxy- pyrazine-2-carboxylic acid ethyl ester)

将氨基-氰基-乙酸乙酯(11.2g，87.3mmol)[J.Med.Chem 1997，40， 2196-2210]溶于50ml乙酸并且在室温下滴加丙酮醛-1-肟(10.4g，119.4 mmol)在50ml乙酸中的溶液(放热！->冰-浴冷却)。将深棕色混合物在室温 下搅拌过夜和然后用100ml水猝灭。蒸发该反应混合物并且用水萃取两次 (各100ml)且用乙酸乙酯萃取三次(各200ml)。用硫酸钠干燥合并的有机 萃取物，过滤和蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物(庚烷/乙酸乙酯90∶10 ->0∶100梯度)。获得所需化合物，为黄色固体(7.1g，30％)，MS：m/e＝198.2 (M+H+)。

步骤2：3-氨基-6-甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯

将3-氨基-6-甲基-4-氧基-吡嗪-2-甲酸乙酯(7.1g，36mmol)溶于350ml 乙醇并且在室温下用阮内镍氢化3小时。过滤该反应混合物和蒸发。获得 所需粗产物，为淡棕色固体并且不经任何进一步纯化用于下一步(6.6g， 100％)，MS：m/e＝182.1(M+H+)。

实施例D

4-氨基-2-甲基噻唑

按照EP 321115专利中所述的制备方法制备标题化合物。

包含本发明化合物的药物组合物的制备：

实施例I

按照常规方式生产下列组成的片剂：

                 mg/片

活性组分         100

乳糖粉           95

白玉米淀粉       35

聚乙烯吡咯烷酮   8

羧甲基淀粉Na     10

硬脂酸镁         2

片重             250

实施例II

按照常规方式生产下列组成的片剂：

                 mg/片

活性组分         200

乳糖粉           100

白玉米淀粉       64

聚乙烯吡咯烷酮    12

羧甲基淀粉Na      20

硬脂酸镁          4

片重              400

实施例III

生产下列组成的胶囊：

                  mg/胶囊

活性组分          50

结晶乳糖          60

微晶纤维素        34

滑石粉            5

硬脂酸镁          1

胶囊填充重量      150

将具有适当颗粒大小的活性组分、结晶乳糖和微晶纤维素彼此均匀混 合、筛分和此后混合滑石粉和硬脂酸镁。将最终的混合物填充入适当大小 的硬明胶胶囊中。