白三烯产物的苯并二氧杂环己烷抑制剂 |
|||||||
| 申请号 | CN201280010929.1 | 申请日 | 2012-03-13 | 公开(公告)号 | CN103415513A | 公开(公告)日 | 2013-11-27 |
| 申请人 | 勃林格殷格翰国际有限公司; | 发明人 | A.阿比沃达尼; M.J.伯克; 小托马斯.M.柯兰; M.R.内瑟顿; A.K.帕德亚纳; L.L.史密斯基南; H.塔卡哈希; M.R.特纳; 张强; 张青; | ||||
| 摘要 | 本 发明 涉及式(I)化合物，其中R1至R3、A、X和n是如文中所定义。式(I)化合物可用作白三烯A4 水 解 酶(LTA4H)的 抑制剂 和用于 治疗 与LTA4H相关的病症。本发明也涉及包含式(I)化合物的药物组合物、使用这些化合物治疗多种 疾病 和病症的方法以及制备这些化合物的方法。 | ||||||
| 权利要求 | 1.式(I)化合物： |
||||||
| 说明书全文 | 白三烯产物的苯并二氧杂环己烷抑制剂发明领域 [0001] 本发明涉及苯并二氧杂环己烷，其可用作白三烯A4水解酶(LTA4H)的抑制剂和因此用于治疗通过白三烯的活性介导或维持的多种疾病和病症，包含哮喘、过敏和心血管疾病(包含动脉粥样硬化、心肌梗塞和中风)。本发明也涉及包含这些化合物的药物组合物、使用这些化合物治疗多种疾病和病症的的方法和制备这些化合物的方法以及这些方法中有用的中间体。 [0002] 发明背景 [0003] 白三烯(LT)为由包括嗜中性粒细胞、肥大细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞、单核细胞和巨噬细胞的若干细胞类型所产生的氧化脂质。LT的细胞内合成的首要关键步骤包括通过5-脂氧合酶(5-LO)将花生四烯酸氧化成白三烯A4(LTA4)，其为一种需要5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)的过程。白三烯A4水解酶(LTA4H)催化LTA4的水解得到白三烯B4(LTB4)。通过LTB4受体(BLT1、BLT2)的参与，LTB4刺激得到一系列促炎症反应(白细胞趋化性、细胞因子释放等)。涉及炎症疾病的白三烯路径是病理的关键组成；此类包含癌症、哮喘、动脉粥样硬化、结肠炎、肾小球性肾炎和疼痛(参阅M.Peters-Golden和W.R.Henderson,Jr.,M.D.,N.Engl.J.Med.,2007,357,1841-1854)。 [0004] 发明概述 [0006] 在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物： [0007] [0008] 或其药学上可接受的盐，其中： [0009] X为N或CH； [0010] n为0至3的整数； [0011] R1选自卤素、-OH、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基和-(C3-C6)环烷基； [0012] R2和R3各独立地选自-H和-(C1-C6)烷基；其中R2和R3可连接形成任选包含1至3个杂原子的3至6元环，和其还任选经1至3个选自卤素、-OH、(=O)、-(C1-C6)烷 基、-O(C1-C6)烷基、-C(O)OH、-C(O)(C1-C6)烷基和-C(O)NH2的基团取代； [0013] A为式-NR4R5的基团，其中 [0014] R4和R5各独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(4至11元)杂环烷4 5 基、-(C6-C10)芳基和-(5至11元)杂芳基；其中该R 和R 基团的各个前述-(C1-C6)烷 基、-(C3-C6)环烷基、-(4至11元)杂环烷基、-(C6-C10)芳基和-(5至11元)杂芳基任选 6 6 独立地经1至3个R 基团取代；其中当两个R 基团连接至该-(C1-C6)烷基的相同碳原子 时，它们可一起形成任选包含1至3个杂原子的3至6元环，且其还任选经1至3个选自卤 素、-OH、(=O)、-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-C(O)OH、-C(O)(C1-C6)烷基和-C(O)NH2的基团取代； [0015] 或A为式B的(4至11元)N-杂环： [0016] [0017] 其中该环B可为非芳香4至8元单环基团；桥连双环基团；螺环基团;或6至11元稠合双环基团，其可为非芳香的或具有一个芳香环，条件是当双环基团的芳香环存在时，其不连接至式(I)化合物的亚甲基碳原子1； [0018] 其中该环B可另外包含1至3个独立地选自N、O和S的其它环杂原子； [0019] 其中该环B还可任选经1至3个选自卤素、-OH、(=O)、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)烷基的基团取代；和 [0020] 其中L不存在或为选自-(C1-C6)亚烷基的连接基团； [0021] 各R6独立地选自卤素、-OR7、-CF3、-CN、-(C1-C6)烷基、-C(O)R7、-C(O)2R7、-C(O)N(R7)2、-N(R7)2、-NHC(O)R7、-NHC(O)N(R7)2、-S(O)2R7、-NH-S(O)2-R7、-(C3-C6)环烷基、-(4至11元)杂环烷基、-(C6-C10)芳基和-(5至11元)杂芳基；其中该R6基团的各个这些-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(4至11元)杂环烷基、-(C6-C10)芳基和-(5至11元)杂芳基在可能时任选经1至3个选自卤素、-OH、-CF3、-CN、(=O)、-(C1-C6)烷基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基 )2、-S(O)2(C1-C6) 烷基、-(C3-C6)环烷基、-(4至11元)杂环烷基、-(C6-C10)芳基和-(5至11元)杂芳基的基 团所取代；和 [0022] 各R7独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-OH、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C6)环烷基-OH、-(4至11元)杂环烷基、-(C6-C10)芳基和-(5至11元)杂芳基。 [0023] 本发明也涉及包含式(I)化合物的药物组合物、使用这些化合物治疗多种疾病和病症的方法和制备这些化合物的方法和用于这些方法中的中间体。 [0024] 发明详述 [0025] 定义： [0026] DCE=二氯乙烷 [0027] DCM=二氯甲烷 [0028] DEA=二乙胺 [0030] DIPEA=二异丙基乙胺 [0031] DMA=二甲基乙酰胺 [0032] DMAP=4-二甲基氨基吡啶 [0033] DME=二甲醚 [0034] DMF=二甲基甲酰胺 [0035] DMSO=二甲基亚砜 [0036] Et2O=乙醚 [0037] EtOAc=乙酸乙酯 [0038] EtOH=乙醇 [0039] IPA=异丙醇 [0041] MeCN=乙腈 [0042] MeOH=甲醇 [0043] TBTU=2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐 [0044] TEA=三乙胺 [0045] TFA=三氟乙酸 [0046] THF=四氢呋喃 [0047] TMSCF3=(三氟甲基)三甲基硅烷 [0048] 应理解，除非另外说明，否则术语“式(I)化合物”和“本发明的化合物”具有相同意义。 [0049] 在其最广范围的实施方案(“本发明的第一实施方案”)中，本发明涉及上述式(I)化合物及其药学上可接受的盐，如以上发明概述中所述。 [0050] 在另一实施方案(“本发明的第二实施方案”)中，本发明涉及如在本发明的第一4 5 实施方案中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中基团A为式-NRR 的基团。 [0051] 在另一实施方案(“本发明的第三实施方案”)中，本发明涉及如在本发明的第一实施方案中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中基团A为式B的(4至11元)N-杂环： [0052] [0053] 在另一实施方案中，本发明涉及如在本发明的第二实施方案中所述的式(I)化合4 5 4 物或其药学上可接受的盐，其中R 为-H或-(C1-C6)烷基，和R 为-(C1-C6)烷基；其中该R 5 6 和R 基团的各个-(C1-C6)烷基(当存在时)任选独立地经1至3个R 基团所取代。 [0054] 在另一实施方案中，本发明涉及如在上一紧接的实施方案中所述的式(I)化合物4 5 5 或其药学上可接受的盐，其中R 为-H或-(C1-C6)烷基，和R 为-(C1-C6)烷基；其中该R 基团的该-(C1-C6)烷基经-(C3-C6)环烷基、-(4至11元)杂环烷基、-(C6-C10)芳基，或-(5至 11元)杂芳基所取代；其中各个所述-(C3-C6)环烷基、-(4至11元)杂环烷基、-(C6-C10) 8 芳基和-(5至11元)杂芳基任选经1至3个独立地选自-(C1-C6)烷基、-CF3、和-C(O)OR 的基团所取代。 [0055] 在另一实施方案中，本发明涉及如在本发明的第二实施方案中所述的式(I)化合4 5 5 物或其药学上可接受的盐，其中R 是-H或-(C1-C6)烷基，R 是-(C1-C6)烷基；其中该R 基 8 团的该-(C1-C6)烷基独立地经1至3个选自-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-C(O)R、C(O) 8 8 8 OR、-S(O)2R 和-NHC(O)R 的基团所取代。 [0056] 在另一实施方案中，本发明涉及如在本发明的第二实施方案中所述的式(I)化合4 5 物或其药学上可接受的盐，其中R 和R 分别独立地选自-H或-(C1-C6)烷基。 [0057] 在另一实施方案中，本发明涉及如在本发明的第二实施方案中所述的式(I)化合4 5 物或其药学上可接受的盐，其中R 为-H或-(C1-C6)烷基，和R 为-(C3-C6)环烷基、-(4至 5 11元)杂环烷基、-(C6-C10)芳基和-(5至11元)杂芳基；其中该R 的各个前述-(C3-C6)环 烷基、-(4至11元)杂环烷基、-(C6-C10)芳基和-(5至11元)杂芳基任选独立地经1至3 8 8 8 8 个选自-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)2R 和-NHC(O)R 的基团所取代。 [0058] 在另一实施方案中，本发明涉及如在本发明的第三实施方案中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中该环B为4至8元单环基团。 [0059] 在另一实施方案中，本发明涉及如在上一紧接的实施方案中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中该4至8元单环基团选自氮杂环丁烷、四氢吡咯、哌啶、六亚甲基亚胺、1,2-二氮杂环丁烷、吡唑烷、咪唑啉、哌嗪、六氢二氮杂环庚三烯、异 唑烷、 唑烷、四氢-2H-1,3- 嗪、吗啉和六氢-1,4-氧氮杂环庚烷；其中该单环还可任选经1至3个选自卤素、-OH、(=O)、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)烷基的基团所取代。 [0060] 在另一实施方案中，本发明涉及如在本发明的第三实施方案中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中该环B为螺环杂环基。 [0061] 在另一实施方案中，本发明涉及如在上一紧接的实施方案中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中该螺环杂环基选自： [0062] [0063] [0064] 在另一实施方案中，本发明涉及如在本发明的第三实施方案中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中该环B为桥连双环基；或6至11元稠合双环基团，其可为非芳香的或具有一个芳香环，条件是当双环基团的芳香环存在时，其不连接至式(I)化合物的亚甲基碳原子1。 [0065] 在另一实施方案中，本发明涉及如在上一紧接的实施方案中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中该6至11元稠合双环基团或桥连双环基团选自： [0066] [0067] [0068] 在另一实施方案中，本发明涉及如在本发明的第三实施方案中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中L为-CH2-。 [0069] 在另一实施方案中，本发明涉及如在本发明的第三实施方案中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中L不存在。 [0070] 在另一实施方案中，本发明涉及如在本发明的第三实施方案中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中该4至8元杂环B选自氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基和氮杂环庚烷基；其中上述氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基和氮杂环庚烷基环任选经1至3个选自卤素、-OH、(=O)、-C(O)OH、C(O)O-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)烷基的基团所取代；和 [0071] 其中 [0072] L不存 在或为 选自-(C1-C6)亚烷 基的 连接基 团；和 其中R6选自 卤素、-OR7、-CF3、-CN、-(C1-C6) 烷 基、-C(O)R7、-C(O)2R7、-C(O)N(R7)2、-N(R7)2、-NHC(O)R7、-NHC(O)N(R7)2、-S(O)2R7、-NH-S(O)2-R7、-(C3-C6) 环 烷 基、-(4 至11 元) 杂 环 烷基、-(C6-C10)芳基和-(5至11元)杂芳基；其中该R6基团的各个所述-(C1-C6)烷 基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(4至11元)杂环烷基、-(C6-C10)芳基和-(5至11元)杂芳基在可能时任选经1至3个选自卤素、-OH、-CF3、-CN、(=O)、-(C1-C6)烷基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基 )2、-S(O)2(C1-C6) 烷基、-(C3-C6)环烷基、-(4至11元)杂环烷基、-(C6-C10)芳基和-(5至11元)杂芳基的基 团所取代。 [0073] 在另一实施方案中，本发明涉及如在以上任一实施方案中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X为N。 [0074] 在另一实施方案中，本发明涉及如在以上任一实施方案(除上一紧接的实施方案以外)中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X为CH。 [0075] 以下为本发明的代表性化合物，其通过相关技术中的一般合成方案、实施例和已知方法制备。 [0076] 表1.本发明的示例性化合物 [0077] [0078] [0079] [0080] [0081] [0082] [0083] [0084] [0085] [0086] [0087] [0088] [0089] [0090] [0091] [0092] [0093] [0094] [0095] [0096] [0097] [0098] [0099] [0100] [0101] [0102] 在一个实施方案中，本发明涉及表1中所描述的任一化合物和其药学上可接受的盐。 [0103] 在另一实施方案中，本发明涉及一种选自如下的化合物，包括： [0104] 4-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)丁酸； [0105] 4-(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)苯甲酸； [0106] (3S)-3-{4-[(1s,4s)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲基]苯基}-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶； [0107] N-(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)甲磺酰胺； [0108] (3S)-3-[4-(氮杂环庚烷-1-基甲基)苯基]-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶； [0109] 1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}-2-甲基哌啶； [0110] 7-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酰胺； [0111] 7-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-酮； [0112] 1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}哌啶-4-甲酸； [0113] (1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)(吗啉-4-基)甲酮； [0114] 8-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮； [0115] (3S)-3-{4-[(3-甲氧基哌啶-1-基)甲基]苯基}-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶； [0116] N-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}吡咯烷-3-基)-N-甲基乙酰胺； [0117] 1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}-4-(1,1-二氧化-1,2-噻唑烷-2-基)哌啶； [0118] (3R)-1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}吡咯烷-3-醇； [0119] N-(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)-2-羟基乙酰胺； [0121] (1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)(吗啉-4-基)甲酮； [0122] (3S)-3-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶； [0123] 8-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮； [0124] 1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-甲腈； [0125] 1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}-N-甲基哌啶-4-甲酰胺； [0126] 8-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮； [0127] N-(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺； [0128] N-(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)-1-羟基环丙烷甲酰胺； [0129] N-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}-N-乙基环戊胺； [0130] 1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-N-甲基哌啶-4-甲酰胺； [0131] N-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-N-甲基环戊胺； [0132] 1-[(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-3-基)甲基]吡咯烷-2-酮； [0133] 1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}-2-甲基吡咯烷； [0134] N-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-胺； [0135] N-环己基-N-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}-N',N'-二甲基乙-1,2-二胺； [0136] N-(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)乙酰胺； [0137] N-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-N-甲基-2-(吡啶-2-基)乙胺； [0138] (3S)-3-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶； [0139] 1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-3-甲酰胺； [0140] 1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-甲酰胺； [0141] N-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}吡咯烷-3-基)乙酰胺； [0142] 1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-N-(2-羟基乙基)哌啶-4-甲酰胺； [0143] (3S)-3-[4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基甲基)苯基]-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶； [0144] 1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}-N-(2-羟基乙基)哌啶-4-甲酰胺； [0145] 4-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)苯甲酸； [0146] 1-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)脲； [0147] 7-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-酮； [0148] 8-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮； [0149] 1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-醇； [0150] N-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)甲磺酰胺； [0151] 3-(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)丙-1-醇； [0152] (3S)-3-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]苯基}-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶； [0153] N-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-N-乙基乙胺； [0154] N-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-1-(甲磺酰基)哌啶-4-胺； [0155] (3S)-3-{4-[(4-氟哌啶-1-基)甲基]苯基}-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶； [0156] 1-(4-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酮； [0157] [(3R)-1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}哌啶-3-基]乙酸； [0158] (1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)甲醇； [0159] 4-[(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)甲基]苯甲酸； [0160] (3S)-3-{4-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]苯基}-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶； [0161] (3S)-3-{4-[(3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基]苯基}-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶；和 [0162] N-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}-N,2-二甲基丙-2-胺；或 [0163] 以上各化合物的药学上可接受的盐。 [0164] 在另一实施方案中，本发明涉及一种选自如下的化合物，包括： [0165] (3S)-3-[4-(氮杂环庚烷-1-基甲基)苯基]-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶； [0166] N-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-N-甲基环戊胺； [0167] N-(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)甲磺酰胺； [0168] (3S)-3-{4-[(3-甲氧基哌啶-1-基)甲基]苯基}-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶； [0169] (3S)-3-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]苯基}-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶； [0170] N-(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)乙酰胺； [0171] (3S)-3-{4-[(1s,4s)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲基]苯基}-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶； [0172] (3S)-3-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶； [0173] N-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-N-乙基乙胺； [0174] N-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}吡咯烷-3-基)-N-甲基乙酰胺； [0175] N-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-胺； [0176] 1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-醇； [0177] 8-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮； [0178] (1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)(吗啉-4-基)甲酮； [0179] N-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}吡咯烷-3-基)乙酰胺； [0180] 1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-N-甲基哌啶-4-甲酰胺； [0181] 7-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-酮； [0182] (3S)-3-[4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基甲基)苯基]-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶； [0183] 3-(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)丙-1-醇； [0184] 8-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮； [0185] (3S)-3-{4-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]苯基}-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶； [0186] 4-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)苯甲酸； [0187] (3R)-1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}吡咯烷-3-醇； [0188] 1-(4-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酮； [0189] 1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-甲腈； [0190] N-(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺； [0191] 1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-3-甲酰胺； [0192] (1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)甲醇； [0193] 8-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮； [0194] N-(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)-1-羟基环丙烷甲酰胺； [0195] 1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}-N-(2-羟基乙基)哌啶-4-甲酰胺； [0196] N-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-1-(甲磺酰基)哌啶-4-胺； [0197] 1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-甲酰胺； [0198] 4-(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)苯甲酸； [0199] 1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}-2-甲基吡咯烷； [0200] 1-[(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-3-基)甲基]吡咯烷-2-酮； [0201] 7-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-酮； [0202] 1-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)脲； [0203] N-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}-N-乙基环戊胺； [0204] N-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-N-甲基-2-(吡啶-2-基)乙胺； [0205] 1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}-2-甲基哌啶； [0206] 1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}哌啶-4-甲酸； [0207] 4-[(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)甲基]苯甲酸； [0208] (3S)-3-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶； [0209] (3S)-3-{4-[(4-氟哌啶-1-基)甲基]苯基}-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶； [0210] (1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)(吗啉-4-基)甲酮； [0211] 8-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮； [0212] N-(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)-2-羟基乙酰胺； [0213] 4-[(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)甲基]苯甲酸； [0214] N-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)甲磺酰胺； [0215] 1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}-N-甲基哌啶-4-甲酰胺； [0216] 4-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)丁酸； [0217] 7-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酰胺； [0218] N-环己基-N-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}-N',N'-二甲基乙-1,2-二胺； [0219] [(3R)-1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}哌啶-3-基]乙酸； [0220] 1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}-4-(1,1-二氧化-1,2-噻唑烷-2-基)哌啶；和 [0221] 1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-N-(2-羟基乙基)哌啶-4-甲酰胺；或 [0222] 以上各化合物的药学上可接受的盐。 [0223] 在另一实施方案中，本发明涉及包含如在以上任一实施方案中定义的一种或多种式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。 [0225] 术语“(C1-C6)烷基”表示具有1至6个碳原子的支链和直链烷基。-(C1-C6)烷基的实例包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基(例如，2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基和2,2-二甲基丁基)。应理解，(C1-C6)烷基的任一化学上可行的碳原子可成为与另一基团或部份的连接点。 [0226] 术语“(C3-C6)环烷基”表示非芳香3至6元单环碳环基。“(C3-C6)环烷基”的实例包含环丙基、环丁基、环戊基和环己基。 [0227] 文中所用的术语“(C6-C10)芳基”表示含有6至10个碳环的芳香烃环且包括单环和其中至少一个环为芳香环的双环。(C6-C10)芳基的非限制性实例包含苯基、二氢茚基、茚基、苯并环丁基、二氢萘基、四氢萘基、萘基、苯并环庚基和苯并环庚烯基。 [0228] 文中所用的术语“4至11元杂环”包含稳定的非芳香4至8元单环杂环基团或稳定的非芳香6至11元稠合双环、桥连双环或螺环杂环基团。该4至11元杂环是由碳原子和 一个或多个、优选地1至4个选自氮、氧和硫的杂原子所组成。杂环可为饱和的或部份不饱和的。非芳香4至8元单环杂环基团的非限制性实例包含四氢呋喃基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡喃基、四氢吡喃基、二 烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和氮杂环庚烷。非芳香6至11元稠合双环基团的非限制性实例包含八氢吲哚基、八氢苯并呋喃基和八氢苯并噻吩基。非芳香6至11元桥连双环基团的非限制性实例包含2-氮杂二环[2.2.1]庚基、3-氮杂二环[3.1.0]己基和3-氮杂二环[3.2.1]辛基。 非芳香6至11元螺环杂环基团的非限制性实例包含7-氮杂螺[3,3]庚基、7-螺[3,4]辛 基和7-氮杂螺[3,4]辛基。 [0229] 文中所用的术语“5至11元杂芳基”包含芳香的5至6元单环杂芳基和其中至少一个环为芳香环的芳香的7至11元杂芳基双环，其中该杂芳香环包含1至4个杂原子，例 如N、O和S。5至6元单环杂芳香环的非限制性实例包含呋喃基、 唑基、异 唑基、 二 唑基、吡喃基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、四唑基、三唑基、噻吩基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基和嘌呤基。7至11元杂芳基双环的非限制性实例包含苯并咪唑基、1,3-二氢苯并咪唑-2-酮、喹啉基、二氢-2H-喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并间二氧环戊烯基、苯并 唑基、苯并噻唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基和咪唑并[4,5-b]吡啶基。 [0230] 应理解，当杂环基或杂芳基包含S环原子时，该S环原子可以其二价、四价或六价态(即-S-、-S(O)-或-S(O)2-)存在于环中。 [0231] 除非另外说明，否则各芳基或杂芳基包含其部份或完全氢化的衍生物。例如，喹啉基可包含十氢喹啉基和四氢喹啉基，萘基可包含其氢化衍生物，例如四氢萘基。一般技术人员应明白文中所述的芳基和杂芳基化合物的其它部份或完全氢化的衍生物。 [0232] 文中所用的术语“杂原子”应理解为表示碳原子以外的原子，例如O、N和S。 [0233] 术语“卤”或“卤素”表示氟、氯、溴或碘。 [0234] 符号 [0235] [0236] 表示基团R与另一部份的连接点。 [0237] 在所有烷基或碳链中，一个或多个碳原子可任选经杂原子(O、S或N)替代，应理解，若N未经取代时，则其为NH，也应理解，杂原子可替代支链或直链碳链上的末端碳原子或内部碳原子。这些基团可如上文所述经基团(如氧代)取代得到例如但不限于：烷氧基羰基、酰基、酰胺基和硫代的定义。 [0238] 对于在该申请中公开的所有化合物而言，在命名与结构矛盾时，应理解该化合物由该结构定义。 [0239] 本发明也涉及药物制剂，其包含本发明一种或多种作为活性物质的化合物或其药学上可接受的衍生物，任选与常规赋形剂和/或载体组合。 [0240] 本发明的化合物也包含其同位素标记的形式。本发明的组合的活性剂的一种同位素标记形式是与该活性剂相同，除该活性剂的一个或多个原子已经被一个或多个具有不同于通常在自然中发现的该原子的原子量或质量数的原子所取代。易于购得且可根据充分确立的操作并入本发明的组合的活性剂的同位素的实例包含氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的各自的同位素，分别例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。包含一种或多种上述同位素和或其它原子的其它同位素的本发明的组合的活性剂、其前药或其药学上可接受的盐视为在本发明的范围内。 [0241] 本发明包含可能呈外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和个别非对映异构体形式的含有一个或多个不对称碳原子的上述任何化合物的用途。异构体可定义为对映异构体和非对映异构体。此类化合物的所有该异构形式明确并入本发明中。各手性碳可呈R或S构型，或这些构型的组合。 [0242] 本发明的一些化合物可呈一种以上互变异构形式存在。本发明包含使用所有这些互变异构体的方法。 [0243] 本发明那些仅视为”化学上稳定”的化合物被本领域技术人员所理解。例如，具有“悬空价键”或“负碳离子”的化合物则不为本文所公开本发明方法认可的化合物。 [0244] 本发明包含式(I)化合物的药学上可接受的衍生物。“药学可接受的衍生物”表示任何药学上可接受的盐或酯，或对患者进行给药时可(直接或间接地)提供适用于本发明的化合物、或药理上活性的代谢物或其药理上活性的剩余物的任何其它化合物。应理解，药理上活性的代谢物表示可经酶或化学代谢的本发明的任何化合物。这包含例如本发明的羟基化或氧化的衍生化合物。 [0245] 药学上可接受的盐包含那些衍生自药学上可接受的无机和有机酸和无机和有机碱。适宜酸的实例包含盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯硫酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-硫酸和苯磺酸。其它酸类(如：草酸)尽管本身并非药学上可接受，但仍可用于制备适用于制得该化合物和其药学上可接受的酸加成盐时的中间体的盐。衍生自适宜碱的盐包含碱金属(例如钠)、碱土金属(例如镁)、铵和N-((C1-C4)烷基)4+盐。 [0246] 此外，本发明的化合物的前药的使用在本发明范围内。前药包含在简单化学转换时经修饰得到本发明的化合物的那些化合物。简单化学转换包含水解、氧化和还原。具体地，当前药给药至患者时，该前药可转换成上文公开的化合物，藉此赋予所需药理作用。 [0247] 一般合成方法 [0248] 本发明的化合物可通过以下所列的一般方法、实施例和本领域技术人员熟知和在1 3 化学文献中报道的方法而制备。在下列各反应方案中，除非另有说明，否则基团R 至R 和A如上式(I)化合物所定义。最佳反应条件和反应时间可依据使用的具体试剂而变化。除 非另有说明，否则溶剂、温度、压力和其它反应条件可由本领域一般技术人员容易地进行选择。具体步骤提供于合成实施例部份中。 [0249] 以下反应方案1描绘制备其中X为CH的式(I)化合物(“苯并二氧杂环己烷LTAH4抑制剂”)的一般合成步骤。 [0250] 反应方案1：制备苯并二氧杂环己烷LTA4H抑制剂的一般合成反应方案 [0251] [0252] 以下反应方案2描绘制备其中X为N的式(I)化合物(“8-氮杂苯并二氧杂环己烷LTAH4抑制剂”)的一般合成步骤。 [0253] 反应方案2：制备8-氮杂苯并二氧杂环己烷LTA4H抑制剂的一般合成反应方案 [0254] [0255] 反应方案1和2中所用的起始物质和试剂可购得或可由本领域一般技术人员使用在化学文献和下列合成实施例部份中所述的方法制备。 [0257] 合成实施例 [0258] 一般方法：除非另有说明，否则所有反应是在室温(约25℃)、惰性气氛(例如氩气、N2)和无水条件下进行。所有化合物是通过至少一种下列方法来鉴定：1H NMR、HPLC、HPLC-MS和熔点。 [0260] 硅胶快速柱色谱， [0261] 重结晶， [0262] 手性HPLC，其使用20×500mm Chiralpak AD-H柱，或20×500mmChiralpak OD-H柱，和使用含有0.1%二乙胺(DEA)的庚烷中的异丙醇的等浓度混合物以7.5mL/min洗脱， [0263] 20×250mm Chiralcel OD-H柱，和使用庚烷中的异丙醇的等浓度混合物以7.5mL/min洗脱， [0264] 超临界流体(SCF)手性HPLC，其使用3.0×25.0cm RegisPack柱，使用MeOH和异丙胺(IPA)和在125巴下的超临界二氧化碳的等浓度混合物洗脱；80mL/min，和/或 [0265] 反相HPLC，其使用C18半制备型柱，使用MeCN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA或MeCN+0.1%甲酸/H2O+0.1%甲酸梯度洗脱。 [0266] 记录的MS数据用于观察[M+H]+。对于含溴化合物而言，[M+H]+可针对一种或两种79 81 溴同位素(即，Br和 Br)而记录。 [0267] 用于鉴定和分离本发明的化合物的LC/MS方法描述于下表2a和2b中。 [0268] 表2a.LC/MS方法和保留时间(RT) [0269] [0270] [0271] 表2b.LC/MS方法和保留时间(RT) [0272] [0273] 中间体的合成 [0274] (S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苯甲醛(A)的制备 [0275] [0276] 在室温，向搅拌的邻苯二酚(23.8g，216mmol)的丙酮(300mL)溶液中添加碳酸铯(84.4g，259mmol)和2-溴-1-(4-溴-苯基)-乙酮(60g，216mmol)。在室温搅拌反应1小时，然后加水(200mL)。过滤沉淀物和使用EtOAc(150mL)研磨，得到呈固体的A-1。 [0277] 将A-1(50.0g，163mmol)的溶液溶于无水THF(375mL)中，添加乙酸酐(23.0mL，244mmol)、TEA(34.0mL，244mmol)和DMAP(199mg，1.63mmol)。在40℃搅拌反应混合物 45min，冷却至室温，EtOAc(250mL)稀释。将有机溶液用水(2×100mL)、0.25N HCl(100mL)、饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，Na2SO4干燥。在除去挥发性溶剂后，剩余物在5%EtOAc的庚烷(1500mL)中研磨。过滤固体，空气干燥，得到A-2。 [0278] 向脱气的DMF(500mL)中添加A-2(41.0g，117mmol)、(1S,2S)-(+)-N-(4-甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺(756mg，2.10mmol)和五甲基环戊二烯基二氯化铑(III) (Cp*RhCl2)二聚体(319mg，0.520mmol)。在0℃、氩气喷射下搅拌所得混合物20min，滴加甲酸/三乙胺复合物(5:2，31mL，72mmol)处理。在0℃、氩气下，搅拌反应混合物2小时，EtOAc(600mL)稀释，半饱和碳酸氢钠溶液、饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，浓缩。剩余物通过硅胶(400mL)垫纯化，EtOAc/庚烷(1:1，3L)洗脱，得到呈固体的A-3。 [0279] 将A-3(24.6g，69.0mmol)的MeOH溶液(125mL)添加至LiOH·H2O(5.8g，137mmol)的水(125mL)溶液中。在60℃搅拌混合物30min，冷却至室温且浓缩。剩余物用水稀释，使用1N HCl水溶液中和至pH=6。将所得混合物用EtOAc(3×150mL)萃取。合并的有机萃取 物通过饱和碳酸氢钠溶液、饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到呈油状的A-4。 [0280] 在0℃，经30min向三苯基膦(32.7g，125mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(24.7mL，125mmol)溶于THF(无水，400mL)的溶液中添加A-4(35g，113mmol)的THF(无水，200mL)溶液。所得溶液升至室温，搅拌1小时，浓缩。在庚烷(1.8L)中强力搅拌剩余物2小时。过滤沉淀物，和使用庚烷冲洗。浓缩滤液和通过硅胶快速柱色谱(庚烷中的0至10%的EtOAc) 纯化，得到呈固体的A-5。 [0281] 将经氩气脱气的A-5(30.7g，105mmol)溶于DMF(无水，400mL)的溶液中，添加Zn(CN)2(12.4g，105mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)(2.9g，3.2mmol)和 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)(3.5g，6.3mmol)。所得混合物在80℃、氩气喷射下 搅拌过夜。将反应冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，EtOAc冲洗。滤液用水(400mL)稀释，EtOAc(2×400mL)萃取。合并的有机萃取物通过饱和盐水洗涤，伴随活性炭(80g)搅拌。在 30min后，将混合物通过硅藻土垫过滤、浓缩。剩余物使用2%EtOAc的庚烷(1L)研磨和过 滤，得到呈固体的A-6。 [0282] 滴加DIBAL-H(25重量%甲苯溶液，77.8mL，117mmol)处理0℃的A-6(11.1g，46.7mmol)的THF(无水，400mL)溶液。在0℃搅拌该反应30min，升至室温和搅拌2小时。 反应冷却至0℃和使用EtOAc(250mL)和饱和酒石酸钾钠溶液(400mL)淬灭。混合物使用 EtOAc(300mL)和水(300mL)稀释，搅拌30min。分离有机层，使用水、1N HCl溶液和饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥。通过硅藻土垫过滤后，滤液经浓缩和硅胶快速柱色谱(庚烷中的0至 30%的EtOAc)纯化，得到呈固体的标题产物。 [0283] (±)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苯甲醛(B)的制备 [0284] [0285] 向搅拌的A-1(1.2g，3.9mmol)的EtOH(40mL)溶液中添加硼氢化钠(295mg，7.80mmol)。搅拌该反应14小时，使用1N HCl(10mL)淬灭且浓缩以除去EtOH。固体剩余物经过滤，使用水洗涤和真空干燥，得到呈固体的B-1。 [0286] 标题产物根据由A-4合成A所述的步骤由B-1合成。 [0287] (S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苯甲醛(C)的制备 [0288] [0289] 向2-氯-3-羟基-吡啶(25.0g，193mmol)和2,4'-二溴-苯乙酮(53.6g，193mmol)的丙酮(400mL)溶液中添加Cs2CO3(75.4g，232mmol)，在室温搅拌悬浮液1小时。搅拌下，将反应物倒入1L水中。过滤混合物，得到呈固体的C-1。 [0290] 将 C-1(30.0g，91.9mmol)、Cp*RhCl2 二 聚 体 (0.57g，0.92mmol) 和N-((1R,2R)-2-氨基-1,2-二苯基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(1.0g，2.8mmol)的无水 DMF(400mL)溶液冷却至0℃，使用氩气喷射20分钟，然后滴加甲酸：TEA混合物(5:2混合 物；28.2mL)。在氩气喷射下，在0℃搅拌反应1小时。将反应混合物缓慢添加至1.5L强力搅拌的水中。过滤得到呈固体的C-2。 [0291] 将C-2(10.0g，30.4mmol) 的 DME(350mL)溶 液 加 热 至60 ℃，缓 慢 添 加KHMDS(61.5mL，0.5M甲苯溶液)，搅拌所得溶液30min。将反应冷却至室温，使用水淬灭，真空浓缩和使用EtOAc萃取。合并的有机物使用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤且浓缩。剩余物通过快速柱色谱(庚烷中的0至40%的EtOAc)纯化，得到呈固体的C-3。 [0292] 向经脱气的C-3(5.50g，18.8mmol)的无水DMF(100mL)溶液中添加Zn(CN)2(2.2g，18.8mmol)和dppf(1.0g，1.9mmol)，然后添加Pd2(dba)3(0.86g，0.90mmol)，将反应升温至 80℃过夜。随后将反应冷却至室温，搅拌48小时。混合物通过硅藻土床过滤，将滤液缓慢倒入1L强力搅拌的水中。所得固体通过过滤分离和通过硅胶快速色谱(庚烷中的0至40% 的EtOAc)纯化，得到呈固体的C-4。 [0293] 将C-4(3.5g，14.7mmol)的125mL THF溶液在冰浴中冷却至0℃。通过滴液漏斗(经15min)滴加25mL1.5M DIBAL-H(36.7mmol，2.5当量)的甲苯溶液。在0℃搅拌反应 30min，随后可升至室温。在室温搅拌反应混合物2小时。将反应冷却至0℃，使用EtOAc(合计200mL)，100mL水和400mL饱和罗谢尔盐(Rochelle's salt)水溶液小心淬灭，搅拌混合物5分钟。将全部混合物转移至分离漏斗中并分离层。水层使用100mL EtOA萃取两次，萃取物合并，用0.5NHCl(100mL)洗涤。在酸层中可观察到一些产物。将酸层冷却至0℃，使用饱和NaHCO3中和，和使用EtOAc萃取两次。合并有机层，使用饱和盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，和蒸发。所得剩余物通过快速色谱纯化，0至80%EtOAc/庚烷洗脱，得到呈固体的标题产物。 [0294] (±)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苯甲醛(D)的制备 [0295] [0296] 化合物D-1根据B-1的合成所述的步骤由C-1合成。 [0297] 标题化合物根据由C-2合成C所述的步骤由D-1合成。 [0298] 2,2,2-三氟-1-哌啶-4-基-乙醇(E)的制备 [0299] [0300] 将E-1(500mg，2.00mmol)和三甲基(三氟甲基)硅烷(TMSCF3)(863mg，6.00mmol)的无水DMF(2mL)溶液冷却至-25℃和使用1,3-双(1-金刚烷基)咪唑-2-亚基(3.4mg，0.010mmol)处理。将混合物升至室温，搅拌1小时，和使用2N HCl(2mL)处理。完成后，混合物用NaOH(5M，0.7mL)中和，浓缩，通过反相HPLC(10至90%MeCN/H2O梯度)纯化，得到 + E-2(LC/MS方法1；RT=0.88min；ES+m/z[M+H]318.2)。 [0301] 将E-2(524mg，1.65mmol)和10%钯/碳(200mg)在MeOH(16mL)中的混合物在H2环境、在室温搅拌15小时。该混合物通过硅藻土过滤，过滤垫使用MeOH洗涤。浓缩滤液，得到标题产物。 [0302] 1,1,1,3,3,3-六氟-2-哌啶-4-基-丙-2-醇(F)的制备 [0303] [0304] 在室温，搅拌哌啶-1,4-二甲酸单苄酯(1.0g，3.80mmol)、2,3,4,5,6-五氟苯酚(0.77g，4.18mmol)和二环己基碳二亚胺(0.86g，4.18mmol)的二 烷(12mL)溶液16小时。过滤混合物和真空浓缩。剩余物通过快速色谱(EtOAc/庚烷)纯化，得到F-2。 [0305] 在-50℃，将F-2(200mg，0.47mmol)的DME(1.0mL)溶液中添加TMSCF3(139mg，0.98mol)和四甲基氟化铵(43mg，0.47mmol)。所得混合物可升至室温，搅拌16小时。混合物经真空浓缩，剩余物通过反相HPLC(30至95%，MeCN/水)纯化，得到F-3。 [0306] 将F-3(670mg，1.74mmol)和10%钯/碳(210mg)在MeOH(17mL)中的混合物在H2环境、在室温搅拌15小时。混合物通过硅藻土过滤和过滤垫使用MeOH洗涤。浓缩滤液，得到标题产物(F)。 [0307] 4-甲基-哌啶-甲酸甲酯盐酸盐(I-1)的制备 [0308] [0309] 向搅拌的4-甲基-哌啶-1,4-二甲酸单叔丁酯(1.00g，4.10mmol)的MeOH(2mL)溶液中添加HCl(5mL，4M二 烷溶液)。18小时后，将混合物蒸发至干，将剩余物溶于 MeOH(3mL)中，搅拌的溶液使用Et2O(45mL)处理。过滤所得固体，干燥，得到标题化合物。 [0310] 下列中间体也根据I-1的合成所述的步骤而制备： [0311] [0312] [0313] 式I的化合物的合成 [0314] 一般方法A至E(还原胺化方案) [0315] 一般方法A的实施例： [0316] 8-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮的制备(实施例125) [0317] [0318] 将TEA(0.12mL，0.83mmol)添加至C(100mg，0.42mmol)和2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮盐酸盐(158mg，0.83mmol)在2mL DCM的混合物中。滴加一滴乙酸，搅拌混合物 10min，添加乙酰氧基硼氢化钠(132mg，0.83mmol)，搅拌所得混合物24小时。蒸发溶剂，将粗混合物溶于2mL MeCN/H2O(1:1)中。混合物使用反相C18半制备型HPLC柱纯化，0至 95%MeCN/H2O的梯度洗脱，得到标题产物。 [0319] 一般方法B的实施例： [0320] (±)-4-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0321] [0322] 将B(100mg，0.420mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(93mg，0.50mmol)溶于DCE(4mL)中，添加乙酸(50mg，0.83mmol)。在室温搅拌混合物10min，使用三乙酰氧基硼氢化钠 (141mg，0.67mmol)处理，在室温搅拌16小时。反应使用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)稀释，EtOAc(5mL×3)萃取。合并的有机层用饱和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤且浓缩。剩余物使用反相C18半制备型HPLC柱纯化，5至85%MeCN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA的梯度洗脱。合并 的级分经浓缩和饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)碱化，使用EtOAc(5mLx3)萃取。合并的有机相用饱和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到标题产物。 [0323] 一般方法C的实施例： [0324] 4-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄基]-哌啶-4-基甲基}-苯甲酸甲酯的制备 [0325] [0326] 使用两滴乙酸处理A(100mg，0.42mmol)、4-哌啶-4-基甲基-苯甲酸甲酯盐酸盐(146mg，0.54mmol)、氰基硼氢化钠(52mg，0.83mmol)和TEA(0.08mL，0.54mmol)的THF(5mL)溶液，在室温搅拌16小时。浓缩混合物，剩余物用快速色谱纯化，0至10%MeOH的DCM溶液的梯度洗脱，得到标题化合物。 [0327] 一般方法D的实施例： [0328] 1-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄基]-哌啶-4-甲酸甲基酰胺(实施例25)的制备： [0329] [0330] 使用乙酸(0.01mL)处理B(40mg，0.17mmol)和哌啶-4-甲酸甲基酰胺(47.2mg，0.332mmol)的溶液。在摇动1小时后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(70.6mg，0.33mmol)的 DMA(0.5mL)溶液，摇动所得混合物过夜。浓缩混合物，使用DMSO(0.8mL)稀释，过滤，使用C18半制备型HPLC柱纯化，5至85%MeCN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA的梯度洗脱，得到标题化合物。 [0331] 一般方法E的实施例： [0332] 4-{[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄基氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯的制备 [0333] [0334] 使用两滴乙酸处理A(310mg)、4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(338mg)、氰基硼氢化钠(162mg)和DIPEA(0.3mL)的MeOH(5mL)溶液，在室温搅拌所得混合物16小时。浓缩混合物，剩余物使用快速色谱纯化，0至10%的MeOH的DCM溶液的梯度洗脱，得到标题化合物。 [0335] 表3提供根据如下列反应所描述的一般方法A、B、C、D、E或F，制备实施例1至191的关键反应物的概述。 [0336] [0337] 表3：通过一般方法A、B、C、D、E或F合成的实施例 [0338] [0339] [0340] [0341] [0342] [0343] [0344] [0345] [0346] [0347] [0348] [0349] [0350] [0351] [0352] 实施例192和193：(S)-1-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄基]-哌啶-4-醇(192)和(R)-1-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄 基]-哌啶-4-醇(193)的制备 [0353] [0354] 192和193的外消旋混合物根据一般方法B由中间体B和4-羟基哌啶制备，其通过使用20%MeOH、1%IPA和超临界二氧化碳的SCF手性HPLC分离，得到作为第一洗脱峰的 + 192和作为第二洗脱峰的193。192:LC/MS方法10；Rt=0.98min；[M+H]=326.4。193:LC/MS+ 方法10；Rt=0.98min；[M+H]=326.4。 [0355] 实施例194和195：8-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(194)和(8-[(R)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧 杂环己二烯-2-基)-苄基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(195)的制备 [0356] [0357] 化合物4(消旋体)通过使用55%甲醇、1%异丙胺和超临界二氧化碳的SCF手性HPLC分离，得到作为第一洗脱峰的194和作为第二洗脱峰的195。194:LC/MS方法10； + + Rt=1.10min；[M+H]=379.4。195:LC/MS方法10；Rt=1.09min；[M+H]=379.4。 [0358] 实施例196和197：1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄基]-吡咯烷(196)和1-[(R)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄 基]-吡咯烷(197)的制备 [0359] [0360] 化合物1(消旋体)使用Chiralpak AD-H柱的HPLC分离，使用0.1%DEA的7%IPA庚烷溶液洗脱，得到作为第一洗脱峰的196和作为第二洗脱峰的197。196:LC/MS方法10； + + Rt=1.21min；[M+H]=296.2。197:LC/MS方法10；Rt=1.21min；[M+H]=296.2。 [0361] 实施例198和199：4-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄基]-吗啉(198)和4-[(R)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄基]-吗 啉(199)的制备 [0362] [0363] 化合物2(消旋体)使用Chiralpak OD-H柱的HPLC分离，和使用0.1%DEA的7%IPA的庚烷溶液洗脱，得到作为第一洗脱峰的198和作为第二洗脱峰的199。198:LC/MS方法 + + 10；Rt=1.20min；[M+H]=312.4。199:LC/MS方法10；Rt=1.21min；[M+H]=312.4。 [0364] 实施例200和201：(S)-1-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄基]-哌啶-4-甲酸(200)和(R)-1-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄 基]-哌啶-4-甲酸(201)的制备 [0365] [0366] 1-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄基]-哌啶-4-甲酸乙酯根据一般方法B中所述的步骤由中间体B和哌啶-4-甲酸乙酯制备，其使用Chiralpak OD-H柱的HPLC分离，和使用0.1%DEA的12%IPA的庚烷溶液洗脱，得到作为第一洗脱峰的 (S)-1-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄基]-哌啶-4-甲酸乙酯和 作为第二洗脱峰的(R)-1-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄基]-哌 啶-4-甲酸乙酯。 [0367] 将(S)-1-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄基]-哌啶-4-甲酸乙酯(145mg，0.380mmol)和一水合氢氧化锂(48mg，1.1mmol)在MeOH/水的1:1 混合物(2mL)中在75℃加热2小时。反应混合物用TFA(300μL)酸化。过滤出所得白色沉 + 淀物，用水洗涤，干燥得到化合物200。LC/MS方法10；Rt=1.14min；[M+H]=382.4。 [0368] 化合物201根据化合物200所述的步骤由(R)-1-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄基]-哌啶-4-甲酸乙酯制备。LC/MS方法10；Rt=1.13min； + [M+H]=382.4。 [0369] 实施例：202 [0370] 4-[4-(7-氟-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄基]-吗啉(202)的制备 [0371] [0372] 使用碳酸铯(8.3g，25.3mmol)，再用2-溴-1-(4-溴-苯基)-乙酮(5.9g，21.1mmol)处理4-氟-2-甲氧基-苯酚(3.0g，21.1mmol)的丙酮(250mL)溶液。在室温搅 拌所得混合物2小时。缓慢加水(600mL)至强力搅拌的溶液中。搅拌30分钟后，过滤出沉 淀物，大量水洗涤，得到1-(4-溴-苯基)-2-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-乙酮(G-1)。 [0373] 将G-1(3.0g，8.85mmol)溶于DCM(30mL)中冷却至0℃。一次性添加氯化铝(2.9g，22.1mmol)，在0℃搅拌10分钟。添加乙硫醇(1.6mL，22.1mmol)，在0℃搅拌30分钟。将反应混合物倒在冰上，搅拌所得浆液30分钟。产物用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有机萃取 物，硫酸钠干燥，浓缩，硅胶快速色谱(0至50%EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到1-(4-溴-苯基)-2-(4-氟-2-羟基-苯氧基)-乙酮(G-2)。 [0374] 向G-2(1.25g，3.85mmol)的EtOH(25mL)溶液中添加硼氢化钠(291mg，7.69mmol)，在室温搅拌混合物2小时。加水(5mL)，在室温搅拌所得混合物1小时。浓缩反应混合物，将剩余物溶于1N HCl中，用EtOAc萃取。有机层用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩。剩余物通过硅胶快速柱色谱(0至40%EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到2-[2-(4-溴-苯基)-2-羟基-乙氧基]-5-氟-苯酚(G-3)。 [0375] 将三苯基膦(918mg，3.5mmol)溶于THF(25mL)中，冷却至0℃。将偶氮二甲酸二异丙酯(0.7mL，3.5mmol)添加至混合物中，在0℃搅拌20分钟。随后经5min使用G-3(1.1g，3.33mmol)的THF(10mL)溶液逐滴处理该混合物，在0℃和在室温分别搅拌所得混合物30 分钟。浓缩反应混合物，剩余物通过硅胶快速柱色谱(0至40%EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到2-(4-溴-苯基)-7-氟-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯(G-4)。 [0376] 在95℃、氮气环境下，搅拌G-4(200mg，0.65mmol)、(吗啉-4-基)甲基三氟硼酸钾(134mg，0.65mmol)、乙酸钯(II)(4.3mg，0.019mmol)、2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯(19mg，0.039mmol)和碳酸铯(632mg，1.9mmol)的10:1THF/水(2mL)溶液18小时。在EtOAc中萃取所得混合物，有机层使用水、饱和盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩。 剩余物通过C18反相HPLC(MeCN/水；0.1%TFA)纯化，得到标题化合物。LC/MS方法10； + Rt=1.09min；[M+H]=354.4。 [0377] 实施例203：1-[4-(7-氟-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄基]-吡咯烷(203)的制备 [0378] [0379] 标题化合物根据化合物202的合成所述的步骤由G-4和1-三氟硼酸钾甲基吡咯烷制备。203:LC/MS方法10；Rt=1.07min；[M+H]+=354.4。 [0380] 实施例204和205：(S)-3-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶(204)和(R)-3-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2,3-二氢-[1,4] 二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶(205)的制备 [0381] [0382] 化合物18(外消旋体)使用Chiralcel OD-H柱的HPLC分离，28%异丙醇庚烷溶液+ + 洗脱，得到化合物204(LCMS方法15:ESm/z313.2[M+H],rt=0.47min)和化合物205(LCMS + + 方法15:ESm/z313.2[M+H],rt=0.50min)。 [0383] 实施例206和207：1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-甲酰胺(206)和1-{4-[(3R)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯 并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-甲酰胺(207)的制备 [0384] [0385] 外消旋形式的1-[4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-甲酰胺根据一般方法B由化合物4-(2,3-二氢-[1,4]二氧 杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苯甲醛和哌啶-4-甲酰胺制备。化合物206和207 根据实施例204和205所述的步骤通过手性HPLC从对应的外消旋化合物中分离得到： [0386] [0387] 表4：化合物206和207的制备。 [0388]实施例# 手性(在*处)MS方法 [M+H]+ rt(min) 206 S 15 354.2 0.47 207 R 15 354.2 0.45 [0389] 实施例208：1-[4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮(208)的制备 [0390] [0391] 在0℃，使用硼氢化钠(188mg，5.00mmol)处理D(1.0g，4.15mmol)的THF(50mL)溶液。所得混合物可升至室温，在室温搅拌1小时。浓缩反应混合物，将剩余物溶于EtOAc中。有机溶液使用水和饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩。剩余物使用快速柱色谱(硅胶)纯化，MeOH的DCM溶液(从2%至8%)洗脱，得到[4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并 [2,3-b]吡啶-3-基)-苯基]-甲醇(H-1)。 [0392] 在室温，使用三苯基膦二溴化物(1.39g，3.29mmol)和咪唑(224mg，3.29mmol)处理H-1(400mg，1.64mmol)的THF(10mL)溶液，在室温搅拌所得混合物72小时。混合物使用水稀释，EtOAc(25mL，3X)萃取。合并的有机层用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩。剩余物使用快速柱色谱(硅胶)纯化，EtOAc的庚烷溶液(从15%至50%)洗脱，得到3-(4-溴甲基-苯基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶(H-2)。 [0393] 使用氢化钠(60%矿物油中的分散液，7.8mg，0.2mmol)处理吡咯烷酮(18mg，0.21mmol)的无水DMF(2mL)溶液，在室温搅拌混合物15分钟。添加中间体H-2(50mg， 0.16mmol)，在50℃搅拌混合物。15分钟后，该混合物用水淬灭，EtOAc萃取。浓缩有机层，剩余物使用反相HPLC纯化，5至85%MeCN的H2O溶液(+0.1%TFA)梯度洗脱。浓缩所需级分。 将剩余物溶于EtOAc中，使用饱和NaHCO3水溶液、饱和盐水洗涤，Na2SO4干燥。随后过滤溶+ + 液浓缩，得到呈固体的标题化合物(LCMS方法10:ESm/z311.4[M+H]，Rt=1.84min)。 [0394] 实施例209：3-[4-(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基)苄基]-1,3- 唑烷-2-酮(209) [0395] [0396] 化合物209根据208的合成所述的步骤由中间体H-2制备。(LCMS方法10:ES+m/+ z313.4[M+H],Rt=1.72min) [0397] 实施例210：4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基胺(210)的制备 [0398] [0399] 使用偶氮二甲酸二异丙酯(0.41mL，2.1mmol)处理H-1(340mg，1.4mmol)、三苯基膦(550mg，2.1mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.45mL，2.1mmol)的无水THF(30mL)溶液。在室温搅拌反应24小时，使用水(50mL)稀释，EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机溶液用 饱和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤且浓缩。剩余物使用快速色谱纯化，10至50%的EtOAc的庚烷溶液的梯度洗脱，得到呈油状的H-3。 [0400] 使用水(0.2mL，11.3mmol)处理H-3(390mg，78%纯度，1.1mmol)和三苯基膦(446mg，1.7mmol)的THF(20mL)溶液。在40℃搅拌反应24小时，冷却至室温，使用水(25mL)稀释，EtOAc(3×25mL)萃取。合并的有机溶液用饱和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤且浓缩。 剩余物使用反相HPLC纯化，5至85%MeCN的H2O溶液(+0.1%TFA)梯度洗脱。浓缩合并的 级分，使用饱和NaHCO3水溶液(10mL)碱化，EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机相用饱和 + + 盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，得到呈固体的标题化合物(LCMS方法10:ESm/z243.4[M+H]，Rt=0.57min)。 [0401] 实施例211：1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸(211)的制备 [0402] [0403] 在无水THF(3mL)中搅拌中间体A(100mg，0.42mmol)、甲基-哌啶-4-甲酸甲酯盐酸盐(105mg，0.54mmol)和TEA(75μL，0.54mmol)10分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠 (176mg)，搅拌4小时。混合物用饱和NaHCO3稀释，EtOAc萃取。有机层饱和盐水洗涤， Na2SO4干燥，过滤，浓缩。剩余物使用快速色谱纯化，0至3%MeOH的DCM溶液梯度洗脱，得到 1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄基]-4-甲基-哌啶-4-甲 酸甲酯。 [0404] 使用LiOH·H2O(52mg，1.23mmol)的水(2mL)溶液处理1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸甲酯的MeOH(2mL)溶液。 将混合物加热至70℃保持2小时，浓缩，和使用TFA(96μL，1.23mmol)处理。该混合物用水稀释，EtOAc/THF萃取。有机层Na2SO4干燥，通过硅藻土过滤且浓缩。剩余物使用反相HPLC纯化，5至80%MeCN的水溶液(+0.1%TFA)梯度洗脱，得到呈TFA盐的标题化合物(LC/MS方 法1:ES+m/z368.23[M+H]+；Rt=0.62min)。 [0405] 实施例212至215：化合物212至215的制备 [0406] 化合物212至215根据化合物211的合成所述的步骤由中间体I-2、I-3、I-5和I-6制备，并示于表5中。 [0407] [0408] 表5化合物212至215的制备。 [0409] [0410] 实施例216：1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄基]-4-(1H-四唑-5-基)-哌啶(216)的制备 [0411] [0412] 将177(115mg，0.34mmol)的DMF(2mL)溶液中添加NaN3(89.0mg，1.38mmol)和NH4Cl(147mg，2.75mmol)。在120℃加热混合物18小时。另添加NaN3(89.0mg，1.38mmol)，于120℃搅拌反应72小时。过滤反应，滤液使用反相HPLC纯化，5至80%MeCN的水溶液 + + (+0.1%TFA)梯度洗脱，得到标题化合物(LC/MS方法1:ESm/z378.2[M+H] ；Rt=0.54min)。 [0413] 实施例217：1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄基]-哌啶-4-基胺(217)的制备 [0414] [0415] 在无水THF(3mL)中搅拌中间体A(300mg，1.25mmol)和哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.5mmol，1.2当量)的溶液10分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠(316mg， 1.49mmol)，搅拌反应18小时。浓缩反应和在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配。有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。剩余物使用快速色谱纯化，0至5%的MeOH的DCM溶液的梯度洗脱。将剩余物溶于MeOH(1mL)中，使用HCl(10mL，4M二 烷溶液)处理，搅拌18小时。反应+ 用Et2O(40mL)稀释，过滤，得到呈HCl盐的标题化合物(LC/MS方法1:ES+m/z325.2[M+H]，Rt=0.35min)。 [0416] 实施例218：N-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄基]-哌啶-4-基}-2-羟基-乙酰胺(218)的制备 [0417] [0418] 搅拌化合物217(80mg，0.22mmol)、TEA(0.09mL，0.67mmol)、羟基乙酸(22mg，0.29mmol)和TBTU(93mg，0.29mmol)的DMF(2mL)溶液2小时。过滤反应，使用反相HPLC纯 化，0至80%MeCN的水溶液(+0.1%TFA)的梯度洗脱，得到呈TFA盐的标题化合物(LC/MS方 + 法1:ES+m/z383.2[M+H]，Rt=0.59min)。 [0419] 实施例219至220：N-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)-2-甲氧基乙酰胺(219)和N-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧 杂环己二烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(220)的制备 [0420] 化合物219至223根据化合物218所述的步骤制备，并示于表6中。这些产物使用反相HPLC或快速色谱纯化，0至10%MeOH的DCM溶液的梯度洗脱。 [0421] [0422] 表6化合物219至223的制备。 [0423] [0424] 实施例224：1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄6 基]-4-(1,1-二氧代-1λ-异噻唑烷-2-基)-哌啶(224)的制备 [0425] [0426] 向搅拌的化合物217(535mg，1.65mmol)的THF(10mL)溶液中添加3-氯-丙-1-磺酰氯(0.40mL，3.3mmol)和吡啶(0.27mL)。18小时后，混合物用饱和NaHCO3稀释，EtOAc萃取。有机层Na2SO4干燥，过滤，浓缩。剩余物使用快速色谱纯化，0至10%MeOH的DCM溶液的梯度洗脱，得到3-氯-丙-1-磺酸{1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二 + 烯-2-基)-苄基]-哌啶-4-基}-酰胺(LC/MS方法1:ES+m/z465.2[M],Rt=0.68min)。 [0427] 向3-氯-丙-1-磺酸{1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄基]-哌啶-4-基}-酰胺(410mg，0.88mmol)的DMF(5mL)溶液中添加 NaH(60%矿物油中的分散液，71mg，1.8mmol)。将反应加热至80℃1小时，EtOAc稀释，水和饱和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩。剩余物使用反相HPLC纯化，0至80%MeCN的水溶液(+0.1%TFA)的梯度洗脱。所需级分经冻干，在饱和NaHCO3水溶液与EtOAc之间分 + 配。有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到标题化合物(LC/MS方法1:ES+m/z429.4[M+H]，Rt=0.63min)。 [0428] 实施例225：1-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苯基]-乙基}-吡咯烷(225)的制备 [0429] [0430] 在0℃，使用1.4M甲基溴化镁的甲苯溶液处理A(1.0g，4.16mmol)的THF(10mL)溶液。在0℃搅拌所得混合物1小时。混合物随后使用饱和氯化铵溶液淬灭，EtOAc萃取。有机溶液用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。剩余物使用快速色谱纯化，0至30%EtOAc的庚烷溶液的梯度洗脱，得到1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苯基]-乙醇(J-1)。 [0431] 在室温，使用三苯基膦二溴化物(1.65g，3.90mmol)和咪唑(265mg，3.90mmol)处理J-1(500mg，1.95mmol)的THF(10mL)溶液，在室温搅拌所得混合物72小时。混合 物用水稀释，EtOAc(25mL，3X)萃取。合并的有机层用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩。 剩余物使用快速柱色谱(硅胶)纯化，EtOAc的庚烷溶液(0%至30%)的梯度洗脱，得到 (S)-2-[4-(1-溴-乙基)-苯基]-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯(J)。 [0432] 在60℃，加热中间体J(560mg，纯度90%，1.58mmol)在吡咯烷(0.5mL)中的混合物18小时。反应用MeOH稀释，使用反相HPLC纯化，5至80%MeCN的水溶液(+0.1%TFA)的梯 度洗脱。合并所需级分，EtOAc稀释，饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将剩余物溶于Et2O(2mL)中，用HCl(2mL，2M的Et2O溶液)处理，浓缩得到呈HCl盐 的标题产物(LC/MS方法1:ES+m/z311.2[M+H]+，Rt=0.63min)。 [0433] 实施例226：4-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]苯基}乙基)吗啉(226) [0434] 化合物226根据化合物225的合成所述的步骤由中间体J和吗啉制备。 [0435] [0436]实施例# MS方法 [M+H]+ Rt(min) 226 1 327.20 0.89 [0437] 实施例227：1-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苯基]-乙基}-哌啶-4-甲酸(227)的制备 [0438] [0439] 将中间体J(188mg，0.59mmol)和哌啶-4-甲酸乙酯(0.5mL，3.24mmol)的混合物在60℃加热18小时。反应用MeOH稀释，用反相HPLC纯化，5至80%CH3CN的水溶液 (+0.1%TFA)的梯度洗脱。合并所需级分，使用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将剩余物溶于KOH(110mg，2mmol)的MeOH(4mL)和水(4mL)的混合物中，在50℃加热18小时。浓缩混合物，使用TFA(0.15mL，2mmol)处理，用EtOAc萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤且浓缩得到呈TFA盐的标题化合物(LCMS方法7:ES+m/ + z369.2[M+H]，Rt=0.56min)。 [0440] 实施例228：1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸甲酸盐(228)的制备 [0441] [0442] 将1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-4-甲 基-哌 啶-4-甲 酸 甲 酯(根 据 一 般方 法A 制备 )(43mg，0.10mmol)、 LiOH·H2O(21mg，0.5mmol)、MeOH(3mL)和水(1mL)的混合物升温至50℃过夜。浓缩反应，使用1N HCl水溶液中和，使用反相HPLC纯化，0至70%MeCN的水溶液(+0.1%甲酸)的梯度 + 洗脱，得到呈甲酸盐的标题化合物(LCMS方法15:ES+m/z382.8[M+H]，Rt=0.54min)。 [0443] 实施例229：2-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄基]-哌啶-4-基}-2-甲基-丙酸甲酸盐(229)的制备 [0444] [0445] 使用HCl(1.5mL，4M二 烷溶液，6mmol)和1mL水处理2-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄基]-哌啶-4-基}-2-甲基-丙酸乙酯(根 据一般方法A制备)(226mg，0.430mmol)。将混合物升温至140℃保持1小时，浓缩，使用 水稀释，用2N Na2CO3水溶液中和。倾倒出水层，并将余下剩余物使用反相HPLC纯化，0 至70%MeCN的水溶液(+0.1%甲酸)的梯度洗脱，得到呈甲酸盐的标题化合物(LCMS方法 + 15:ES+m/z395.8[M+H]，Rt=1.25min)。 [0446] 实施例230：2-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-基}-2-甲基-丙酸甲酸盐(230)的制备 [0447] [0448] 化合物230根据化合物229的合成所述的步骤制备。 [0449] 实施例231：4-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄基]-哌啶-4-基甲基}-苯甲酸(231)的制备 [0450] [0451] 在室温，搅拌4-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄基]-哌啶-4-基甲基}-苯甲酸甲酯(根据一般方法C制备)(80mg，0.17mmol)、 LiOH·H2O(15mg，0.36mmol)、MeOH(3mL)和水(0.5mL)的混合物16小时。反应混合物使用 乙酸中和，浓缩。剩余物使用水研磨以得到标题化合物。 [0452] 实施例231至235：化合物231至235的制备 [0453] 化合物231至235根据化合物231的合成所述的步骤制备，并如下表7所示。 [0454] [0455] 表7化合物231至235的制备。 [0456] [0457] 实施例236：4-({[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄基]-乙基-氨基}-甲基)-苯甲酸(236)的制备 [0458] [0459] 使用两滴乙酸处理4-{[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄基氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(根据一般方法E制备)(130mg，0.33mmol)、 乙醛(0.03mL，0.50mmol)，和氰基硼氢化钠(42mg，0.67mmol)在MeOH(15mL)中的混合物。 在室温搅拌该混合物16小时，浓缩。剩余物使用快速色谱纯化，0至10%MeOH的DCM溶液的梯度洗脱，得到4-({[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄基]-乙 基-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯。 [0460] 在室温，搅拌4-({[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄基]-乙基-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯(65mg，0.16mmol)、LiOH·H2O(23mg，0.55mmol)、 MeOH(5mL)和水(0.5mL)的混合物16小时。反应混合物用乙酸中和，浓缩。剩余物用水和 DCM稀释，分离相，有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。剩余物使用快速色谱纯化，0至10%MeOH的DCM溶液的梯度洗脱，得到标题化合物。 [0461] 实施例236至238：化合物236至238的制备 [0462] 化合物236至238根据化合物236的合成所述的步骤制备，并如下表8所示。 [0463] [0464] 表8化合物236至238的制备。 [0465] [0466] 实施例239：3-{4-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄基]-哌嗪-1-基甲基}-苯甲酸(239)的制备 [0467] [0468] 在0 ℃，将 甲 醇(30mL)滴 加 至 乙 酰 氯(1.4mL) 中。 将 溶 液 添 加 至4-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄基]-哌嗪-1-甲酸叔丁 酯(408mg，0.99mmol)(根据一般方法E制备)。在室温，搅拌所得混合物16小时，并浓缩。 将剩余物悬浮于庚烷和EtOAc的混合物中，收集沉淀物，真空干燥，得到1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄基]-哌嗪二盐酸盐。 [0469] 使用两滴乙酸处理1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环 己二烯-2-基)-苄基]-哌嗪二盐酸盐(80mg，0.21mmol)、4-甲酰基-苯甲酸甲酯(41mg， 0.25mmol)、氰基硼氢化钠(26mg，0.42mmol)和DIPEA(0.07mL，0.42mmol)的MeOH(5mL)溶液。在室温搅拌所得混合物16小时，浓缩，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩。剩余物使用快速色谱而纯化，0至10%MeOH的DCM溶液的梯度洗脱，得到4-{4-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄基]-哌 嗪-1-基甲基}-苯甲酸甲酯。 [0470] 在室温，搅拌4-{4-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-苄基]-哌嗪-1-基甲基}-苯甲酸甲酯(48mg，0.11mmol)、LiOH·H2O(15mg，0.37mmol)、二 烷(5mL)和水(0.5mL)的混合物16小时。反应混合物使用乙酸中和，浓缩。剩余物使用水 + 研磨，以得到标题化合物(LCMS方法4:ES+m/z445.2[M+H]，Rt=1.31min)。 [0471] 生物学性质的评估 [0472] 在测量酶裂解精氨酰基-氨基甲基香豆素(Arg-AMC)的肽键的能力的酶测定中，评估本发明的化合物与人LTA4水解酶相互作用的能力。在室温，将LTA4H酶(1nM的最终浓度)、Arg-AMC底物(50μM的最终浓度)和化合物在反应缓冲液(50mM Tris-HCl(pH7.5)、 100mM KCl、0.5%牛血清白蛋白)中混合1小时。通过测量氨基甲基香豆素产物的荧光(激 发波长380nM/发射波长460nM)评估产物的形成。通常地，在LTA4H酶测定中，化合物的优选效能范围(IC50)介于0.1nM与10μM之间，更优选效能范围介于0.1nM与0.1μM之间， 和最优选效能范围介于0.1nM与10nM之间。 [0473] 表9.LTA4H酶测定的IC50值。 [0474] [0475] [0476] 另外在人全血(HWB)测定中测试本发明的化合物，以测定其抑制细胞系统中LTB4的合成的能力。将化合物与肝素化人全血混合，在37℃培养15分钟。随后添加卡西霉素(20μM的最终浓度，在经磷酸盐缓冲的饱和盐水中制备，pH=7.4)，在37℃将混合物另培养 30分钟。以低速(1500×g)离心样本5分钟，除去血浆层。随后使用基于抗体的均相时间 分辨荧光法(CisBio,Bedford,MA)测量血浆LTB4浓度。通常地，在HWB测定中，化合物的 优选效能范围(IC50)介于10nM与10μM之间，更优选效能范围介于10nM与1μM之间，和 最优选效能范围介于10nM与100nM之间。在HWB测定中，本发明的代表性化合物的效能于 表10中显示。 [0477] 表10.在人全血中LTB4生成抑制分析的IC50值。 [0478] [0479] 用法 [0480] 本发明的化合物为白三烯A4水解酶(LTA4H)的有效抑制剂并因此抑制白三烯的产生。因此，在本发明的一个实施方案中，提供使用本发明的化合物治疗由白三烯介导的病症的方法。在另一实施方案中，提供使用本发明的化合物治疗心血管、炎症性、过敏性、肺和纤维化疾病、肾病和癌症的方法。 [0481] 不受限于理论，通过抑制LTA4H的活性，本发明的化合物阻断由5-LO氧化花生四烯酸和后续代谢产生的LTB4产物。因此，LTA4H活性的抑制是用于预防和治疗由LTB4介导的多种疾病的具有吸引力的方法。此类疾病包含： [0482] 心血管疾病，包含动脉粥样硬化、心肌梗塞、中风、主动脉瘤、镰状细胞危象、局部 |
||||||
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈