取代的1,2,3,4－四氢化萘衍生物

本发明领域

本发明涉及哌啶基或哌嗪基取代的1,2,3,4-四氢化萘衍生物为(R)- 对映体、(S)-对映体或外消旋体的新的化合物，以游离碱或其药学上可 接受的盐形式存在，制备它们的方法，含有所述治疗活性化合物的药 用组合物和所述活性化合物在治疗中的用途。

本发明的目的是提供用于治疗的化合物，特别是对5-羟色胺受体 的亚型(在哺乳动物包括人中被称为5-HT1D-受体)具有选择性作用的化 合物。

提供口服后具有治疗作用的化合物也是本发明的一个目的。

现有技术

作为5-HT1D桔抗剂的不同类别的哌嗪基取代的N-苯甲酰苯胺已 在EP533266、EP533267、EP533268、GB2273930和WO95/11243 中公开。

WO94/13659公开了在芳环上具有对位取代的哌啶基或哌嗪基的 极其广泛的一类稠合的苯并化合物，该类化合物被认为结合在5-HT1A- 受体上。

WO94/21619全面公开了在可被哌啶基或哌嗪基取代的芳族萘环 系统，所述化合物被认为是有效的5-羟色胺(5HT1)兴奋剂和拮抗剂。

EP402923公开了在1,2,3,4-四氢化萘环5位上具有另一个氮原子 取代的2-氨基烷基或亚烷基芳基(alkylenaromatic)取代的1,2,3,4-四氢 化萘衍生物，所述化合物作为多巴胺兴奋剂。

本发明的背景

各种中枢神经系统紊乱如抑郁、焦虑等似乎与神经递质去甲肾上 腺素(NA)和5-羟色胺(5-HT)失调有关，后者也称作血清素。据认为， 在治疗抑郁中的最常用药物是通过改善这些生理兴奋剂中的一种或两 种的神经传递起作用的。5-HT的神经传递的增强似乎主要影响抑郁 情绪和焦虑，而多巴胺的神经传递的增强影响发生在抑郁病人中的迟 缓症状。本发明涉及对5-HT的神经传递具有作用的化合物。

据认为血清素，或5-HT的活性与许多不同类型的精神紊乱有关。 例如，已认为5-HT活性的增强与焦虑有关，而5-HT释放的减少则与 抑郁有关。此外，5-羟色胺还与饮食紊乱、胃肠道紊乱、心血管调节 和性行为有关。 5-HT受体

5-HT的各种作用与血清素能性的神经元刺激多种激素例如皮质 醇、催乳素、β-内啡肽、加压素和其它激素的分泌有关。这些其它激 素中的每一种的分泌似乎在特定的基础上受几种不同的5-HT(5-羟色 胺)受体亚型的调节。借助于分子生物学技术，目前已将这些受体分为 5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-ht5、5-ht6和5-ht7，其中5-HT1 又可进一步分为5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E和5-HT1F亚型。 每一种受体亚型均与不同的5-羟色胺功能有关并且具有不同的特性。 5-HT传递的调节

在神经末梢的5-HT的释放受两种不同的5-HT受体亚型的反馈调 节。抑制的5-HT1A自身受体位于中缝核的细胞体上，它们接受5-HT 的刺激减少5-HT神经元的冲动传播，因而，减少在神经末梢的5-HT 的释放。另一种抑制的5-HT受体亚型位于5-HT神经末梢上，即5- HT1D(在啮齿动物为5-HT1B受体)通过控制释放5-HT的量调节5-HT的 突触浓度。因而，这些末梢自身受体的拮抗剂可增加通过神经冲动释 放的5-HT的量，如体外和体内实验所示。

使用末梢5-HT1D自身受体拮抗剂将相应地增加突触的5-HT浓度 和在5-HT系统中的传递。所述拮抗剂将产生抗抑郁效果，因而可用作 抗抑郁药物。

也存在其它局部化的5-HT1D受体亚型。这些受体中的大部分似乎 位于其它神经元系统的神经末梢(所谓异型受体(heteroreceptors))。因 为5-HT1D受体调节抑制的应答，除了5-HT外这种受体亚型的拮抗剂 也增加其它神经递质的释放。

根据熟知并认可的药学实验可将具有5-HT1D活性的化合物分为 完全兴奋剂、部分兴奋剂和拮抗剂。

本发明的公开

本发明的主要目的是提供具有对5-HT1D受体选择性作用(优选拮 抗特性)以及具有良好生物利用度的化合物。也研究对选自如5-HT1A、 5-HT2A、D1、D2A、D3、α1和α2受体的其它受体的作用。

因此，本发明提供式(Ⅰ)化合物作为以游离碱或其药学上的盐或水 合物形式存在的(R)-对映体、(S)-对映体或外消旋体，它们具有对5- HT1D受体的高选择性作用，并且口服后显示出充分的生物利用度： 其中 X为N或CH； Y为NR2CH2,CH2-NR2、NR2-CO、CO-NR2或NR2SO2； R1为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基； R2为H或C1-C6烷基； R3为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或(CH2)n-芳基， 其中芳基为苯基或含有一个或两个选自氮、氧和硫杂原子的杂芳环， 它可被R4和/或R5单或双取代； R4为H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，卤素，CN,CF3,OH,C1- C6烷氧基，NR6R7,OCF3,SO3CH3,SO3CF3,SO2NR6R7，苯基， 苯基-C1-C6烷基，苯氧基，C1-C6烷基苯基，含有一个或两个选自氮、 氧、硫、SO和SO2的杂原子或取代的杂原子的C1-C6烷基-杂环，含 有一个或两个选自氮、氧、硫、SO和SO2杂原子或取代的杂原子的 任选取代的杂环基或杂芳环，其中所述任选的取代基选自C1-C6烷基、 C3-C6环烷基和苯基-C1-C6烷基；或COR8； R5为H、OH、CF3、OCF3、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基； R6为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基； R7为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基； R8为C1-C6烷基，C3-C6环烷基，CF3,NR6R7，苯基，或含有一个 或两个选自氮、氧、硫、SO和SO2的杂原子或取代的杂原子的杂环； n是0-4；

在本文中C1-C6烷基可以是直链或支链。C1-C6烷基可以是甲 基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、 正-戊基、异-戊基、叔-戊基、新-戊基、正-己基或异-己基。

在本文中C1-C6烷氧基可以是直链或支链。C1-C6烷氧基可以是 甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、仲 -丁氧基、叔-丁氧基、正-戊氧基、异-戊氧基、叔-戊氧基、新-戊氧基、 正-己氧基或异-己氧基。

在本文中C3-C6环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基或环己基， 优选环己基。

在本文中卤素可以是氟、氯、溴或碘。

在本文中含有一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子的杂芳环优选 为5-或6-元杂芳环，它可为呋喃基、咪唑基、异唑唑基、异噻唑基、 唑唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑 基或噻吩基。所述杂芳环可以被取代或未被取代。

在本文中含有一个或两个选自氮、氧、硫、SO和SO2的杂原子 或取代的杂原子的杂环可任选含有羰基官能度并优选为5-,6-或7-元 杂环，它可为咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶 酮基(piperidonyl)、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢 吡喃基、硫代吗啉基、优选哌啶子基、1-哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉 代和4-哌啶酮-1-基。

本发明的优选实施方案涉及其中哌啶基或哌嗪基在5位的式Ⅰ化 合物。本发明的最优选实施方案涉及其中哌啶基或哌嗪基在8位的式Ⅰ 化合物。另一种可能性是哌啶基或哌嗪基在6或7位。

本发明的另一优选实施方案涉及其中Y为NHCO或CONH，即 酰胺的式Ⅰ化合物。在这些化合物中，优选其中R3为未取代的苯基， 或单或双取代的苯基，特别是邻位-、间位-或对位-取代的苯基的化合 物，尤其是其中所述取代基R4为苯基、苯基-C1-C6烷基、环己基、哌 啶子基、1-哌嗪基、吗啉代、CF3、4-哌啶酮-1-基、正-丁氧基或 COR8，其中R8为苯基、环己基、4-哌啶酮-1-基、1-哌嗪基、吗啉代、 CF3、哌啶子基或NR6R7的化合物。

取代基的适当组合的实例为： X为N,Y为CONR2,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为(CH2)2-苯基，R4为哌啶基，R5为H； X为N,Y为NR2CO,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为(CH2)2-苯基，R4为苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5为H； X为N,Y为NR2CO,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为苯基，R4为哌啶基，R5为H； X为CH,Y为CONR2,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为CH2-苯基，R4为苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5为H； X为CH,Y为NR2CO,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为苯基，R4为哌啶基，R5为H； X为N,Y为NR2CO,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为(CH2)2-苯基 X为CH,Y为CONR2,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为(CH2)2-苯基； X为N,Y为NR2CO,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为CH2-苯基，R4为苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5为H； X为CH,Y为NR2CO,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为苯基，R4为吗啉基，R5为H； X为CH,Y为CONR2,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为苯基，R4为吗啉基，R5为H； X为CH,Y为CONR2,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为苯基，R1为哌啶基，R5为H； X为N,Y为NR2CO,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为CH2-苯基，R4为吗啉基，R5为H； X为N,Y为CONR2,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为CH2-苯基，R4为吗啉基，R5为H； X为CH,Y为CONR2,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为(CH2-)2苯基，R4为哌啶基，R5为H； X为CH,Y为CONR2,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为苯基； X为N,Y为CONR2,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为苯基，R4为吗啉基，R5为H； X为N,Y为CONR2,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为苯基，R4为哌啶基，R5为H； X为CH,Y为NR2CO,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为(CH2-)苯基； X为CH,Y为NR2CO,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为苯基，R4为苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5为H； X为N,Y为CONR2,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为(CH2)2-苯基； X为N,Y为CONR2,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为CH2-苯基，R4为哌啶基，R5为H； X为N,Y为NR2CO,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为(CH2)2-苯基，R4为哌啶基，R5为H； X为N,Y为CONR2,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为苯基，R4为苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5为H； X为N,Y为NR2CO,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为苯基，R4为吗啉基，R5为H； X为CH,Y为CONR2,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为CH2-苯基，R4为哌啶基，R5为H； X为N,Y为CONR2,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为CH2-苯基； X为N,Y为CONR2,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为(CH2)2-苯基，R4为吗啉基，R5为H； X为N,Y为CONR2,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为苯基，R4为COR8,R8为吗啉基； X为CH,Y为NR2CO,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为CH2-苯基，R4为苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5为H； X为CH,Y为NR2CO,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为(CH2)2-苯基，R4为吗啉基，R5为H； X为N,Y为CONR2,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为(CH2)2-苯基，R4为苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5为H； X为N,Y为NR2CO,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为苯基，R4为苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5为H； X为CH,Y为NR2CO,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为CH2-苯基，R4为哌啶基，R5为H； X为CH,Y为NR2CO,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为CH2-苯基，R4为COR8,R8为NR6R7、R6R7CH3、C2H5或 C3H7； X为CH,Y为CONR2,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为苯基，R4为苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5为H； X为CH,Y为CONR2,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为(CH2)2-苯基，R4为吗啉基，R5为H； X为CH,Y为NR2CO,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为(CH2)2-苯基； X为CH,Y为NR2CO,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为(CH2)2-苯基，R4为苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5为H； X为CH,Y为NR2CO,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为CH2-苯基，R4为吗啉基，R5为H； X为N,Y为NR2CO,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为苯基，R4为COR8,R8为吗啉基； X为CH,Y为CONR2,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为(CH2)2-苯基； X为CH,Y为CONR2,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为(CH2)2-苯基，R4为苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5为H； X为CH,Y为CONR2,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为CH2-苯基，R4为吗啉基，R5为H； X为CH,Y为NR2CO,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为苯基； X为N,Y为NR2CO,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为苯基； X为N,Y为NR2CO,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为CH2-苯基，R4为哌啶基，R5为H； X为N,Y为CONR2,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为CH2-苯基，R4为苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5为H； X为CH,Y为CONR2,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为(CH2-)2苯基，R4为哌啶基，R5为H； X为N,Y为NR2CO,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为(CH2-)2-苯基，R4为吗啉基，R5为H； X为N,Y为CONR2,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为苯基，R4为COR8,R8为环己基； X为N,Y为NR2CO,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为苯基； X为N、Y为NR2CO,R1为H、CH3、C2H5或C3H7,R2为H, R3为CH2-苯基；

优选的化合物为：

(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-(三氟乙酰基) 苯甲酰胺，

(R)-N-[8-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰 胺，

(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-哌啶子基苯甲 酰胺，

(S)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-N,N-二乙氨基 苯甲酰胺，

(R)-N-[8-(4-丙基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰 胺，

(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-乙基苯甲酰 胺，

(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代羰基苯 甲酰胺，

(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰 胺，

(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-丁氧基苯甲酰 胺，

(R)-N-[8-(4-甲基哌-1-基)-1,2,3,4-四氢-2萘基]-4-(1H-吡咯-1-基) 苯甲酰胺，

(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-3-甲基-4-吗啉代 苯甲酰胺，

(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]4-(4-乙基苯基) 苯甲酰胺，

(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-三氟甲基苯甲 酰胺，

(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-(N,N-二丙基氨 基磺酰基)苯甲酰胺，

(R)-N-[8-(4-乙基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰 胺，

(R)-N-[8-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-三氟甲基苯甲 酰胺，

(R)-N-[8-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-丁氧基苯甲酰 胺，

(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-环己基苯甲酰 胺，

(R)-N-[8-(甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-(4-哌啶酮-1-基) 苯甲酰胺，

(R)-N-8-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺，

N-(4-吗啉代羰基苯基)-8-[4-(甲基哌嗪-1-基)]-1,2,3,4-四氢化萘-2- 甲酰胺，

(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-(4-吗啉代甲基) 苯甲酰胺，

(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-(N,N-二甲基氨 基羰基)苯甲酰胺，

(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,-四氢-2-萘基]-4-吗啉代羰基苯 甲酰胺或

(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-硫代吗啉代苯 甲酰胺。

另一组优选的化合物为：

(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-2-甲基苯甲酰 胺，

(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-氰基苯甲酰 胺，

(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-氟代苯甲酰 胺，

(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-(4-羟基苯基) 苯甲酰胺，

(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-3-苯氧基苯甲酰 胺。

本发明的化合物为外消旋体或(R)-对映体或(S)-对映体，以游离碱 或其药学上可接受的盐或水合物形式存在。优选(R)-对映体形式的化 合物。

可使用有机酸和无机酸以形成无毒性的药学上可接受的本发明 化合物的酸加成盐。作为例证的酸有硫酸、硝酸、磷酸、草酸、盐酸、 甲酸、氢溴酸、柠檬酸、乙酸、乳酸、酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、 二乙酰基酒石酸、棕榈酸(palmoic)、乙二磺酸、氨基磺酸、琥珀酸、 丙酸、乙醇酸、苹果酸、葡糖酸、丙酮酸、苯基乙酸、4-氨基苯甲酸、 氨茴酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、4-羟基苯甲酸、3,4-二羟基苯甲酸、 3,5-二羟基苯甲酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基 乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、萘磺酸、抗坏血酸、 环己基氨基磺酸、富马酸、马来酸和苯甲酸。通过本领域熟知的方法 可很容易制备这些盐。 药用制剂

本发明的第二个方面提供了含有作为活性成分并以游离碱或其 药学上可接受的盐和水合物形式存在的对映体或外消旋体的治疗有效 量的式Ⅰ化合物的药用制剂，并可选包括稀释剂、赋形剂或惰性载体。

根据本发明，本发明的化合物可以以药用制剂的形式通过常规的 口服、直肠或注射给药，这些药用制剂包含作为游离碱或药学上可接 受的无毒的酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、乙酸盐、磷酸盐、 硫酸盐、氨基磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐等活性成分的药 学上可接受的剂型。所述剂型可以为固体、半固体或液体制剂。通常 活性物质构成制剂重量的0.1-99％，特别是对于注射制剂为其重量的 0.5-20％和对于口服制剂为其重量的0.2-50％。

为了生产含有本发明化合物的口服单位形式的药用制剂，所选化 合物可以与固体赋形剂如乳糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇，淀粉如马铃 薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉，纤维素衍生物，粘合剂如明胶或聚乙 烯吡咯烷酮，或润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡 等混合，然后压制成片。如果需要包衣片，则可将如上述制备的片芯 用可含有例如阿拉伯胶、明胶、滑石粉、二氧化钛等的浓糖溶液包衣。 另外，可用本领域技术人员熟知的溶解于容易挥发的有机溶剂或有机 溶剂的混合物的聚合物对所述片剂进行包衣。可以向包衣物中加入着 色剂以便在含有不同活性成分或不同量的活性化合物的片剂中很容易 区别这些包衣片。

为了制备软明胶胶囊，可将活性物质与如植物油或聚乙二醇混 合。硬明胶胶囊可含有用于片剂的上述赋形剂如乳糖、蔗糖、山梨醇、 甘露醇、淀粉(如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉)、纤维素衍生物 或明胶的活性物质的颗粒。液体或半固体形式的药物也可以装入硬明 胶胶囊中。

直肠使用的剂量单位可以是溶液或悬浮液，或者制成含有与中性 脂肪碱混合的活性物质的栓剂形式，或者制成含有与植物油或石蜡油 混合的活性物质的明胶直肠胶囊形式。口服使用的液体制剂可为糖浆 或悬浮液的形式，例如含有本文所述的约0.1％-约20％重量的活性物 质的溶液，用糖和乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物平衡。此类液体 制剂任选含有着色剂、调味剂、糖精和羧甲基-纤维素作为增稠剂或本 领域技术人员熟知的其它的赋形剂。

用于胃肠外使用的注射溶液可以制成水-溶性活性物质的药学上 可接受的盐的水溶液，优选浓度为其重量的大约0.1％-约10％。这些 溶液可含有稳定剂和/或缓冲剂，并可以以各种剂量单位安瓿的形式很 方便地提供。

本发明化合物有效治疗病人的合适日剂量口服约为0.01- 100mg/kg体重，对于胃肠外给药为0.001-100mg/kg体重。 医药用途

在另一个方面，本发明提供式Ⅰ化合物作为5-HT1D拮抗剂、部分 兴奋剂或完全兴奋剂(优选作为拮抗剂)在治疗中的用途和治疗5-羟色 胺介导的紊乱中的用途。这类紊乱的实例为CNS紊乱如情绪紊乱(抑 郁、严重抑郁发作、心境恶劣、季节性情感障碍、双向性精神障碍的 抑郁期)、焦虑症(强迫观念与行为疾病、伴有/不伴有旷野恐怖的惊恐 病、社会恐怖症、特殊恐怖症、广泛焦虑症、创伤后精神紧张性障碍)、 人格障碍(冲动控制障碍、拔毛发癖(trichotellomania))、肥胖、食欲缺 乏、食欲过盛、月经前期综合征、性障碍、酒精中毒、吸烟成瘾、孤 独癖、注意力不集中、活动过强病、偏头痛、记忆障碍(老年相关性记 忆损伤、老年前和老年性痴呆)、病理性攻击行为、精神分裂症、内分 泌紊乱(如血催乳素过多)、中风、运动障碍、帕金森氏病、体温调节 障碍、疼痛和高血压。5-羟色胺介导的紊乱的其它实例有尿失禁、血 管痉挛和肿瘤(如肺癌)的生长控制。 制备方法

本发明也涉及制备式(Ⅰ)化合物的方法。通过对该方法的描述可以 理解，用有机合成领域技术人员容易理解的方法可在适当的场合将适 合的保护基加到(随后可以除去)各种反应物和中间体中。使用这些保 护基的常规方法以及适合的保护基的实例在“Protective Group in Organic Synthesis”T.W.Greene,Wiley-Interscience,New York,1991中 有描述。

下述的在8-位取代的方法也适用于5-位取代。 中间体的制备方法 1． (ⅰ)通过与适当的苄化剂例如苄基卤如苄基溴或苄基氯，或者活化醇如 甲磺酸苄酯或对苯甲磺酸苄酯反应，进行式(Ⅱ)化合物(或者作为外消旋 体，或者作为对映体) 苄基化而获得的式(Ⅲ)化合物。该反应可以使用式(Ⅱ)化合物的盐或碱 在+20℃-+150℃温度范围内，在适合的溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、 丙酮或乙腈中，用适合的碱如氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钾或三烷基 胺如三乙胺来进行。适当的催化剂如碘化钾或碘化钠的存在可加快反 应速度。在还原剂如氰基硼氢化钠、硼氢化钠的存在下，或者在适当 的溶剂如四氢呋喃、二氧六环、甲醇或乙醇中通过氢和含有钯、铂、 铑或镍的适当的催化剂的催化通过芳醛的还原性烷基化作用也可以保 护化合物(Ⅱ)中的氮。质子供体如对-甲苯磺酸能用于催化亚胺/烯胺的 形成，而通过适宜的酸如乙酸调节pH至略显酸性可以加速该反应而 生成化合物(Ⅲ)。 (ⅱ)在适当的溶剂中，用酸性试剂如氢溴酸、氢碘酸、氢溴酸/乙酸、 BBr3、AlCl3、吡啶-HCl的水溶液或者用碱性亲核试剂如CH3C6H4S-或C2H5S-处理该化合物使式(Ⅲ)化合物 去甲基化以获得式(Ⅳ)化合物。适宜的溶剂可以是二氯甲烷或氯仿， 且该反应可以在-78℃-+60℃之间发生。 (ⅲ)通过与式(Ⅵ)化合物反应使式(Ⅳ)化合物转化为式(Ⅴ)化合物。所 述式(Ⅳ)化合物、式(Ⅴ)化合物和式(Ⅵ)化合物分别具有以下结构： 其中X代表离去基团，如卤素像氯、溴、碘，或链烷-或芳烃磺酰氧基 如对-甲苯磺酰氧基，以及Ra和Rb为氢或低级烷基如甲基。可使用与 碱如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、BuLi或氢化钠反应获得 的式(Ⅳ)化合物的盐来进行该过程。该反应可以在适当的溶剂如非质 子传递溶剂如二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、苯或 石油醚中进行且该反应可在+20℃-+150℃之间发生。 (ⅳ)在+20℃-+150℃的温度范围内，在适当的溶剂如非质子传递溶剂 如N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、1,1,3,3-四甲基脲、四氢呋喃或六甲 基磷酸三酰胺中，用合适的碱如碳酸钾、氢氧化钾、叔-丁醇钾或氢化 钠使式(Ⅴ)化合物重排为式(Ⅶ)化合物： 在所述溶剂中存在适当浓度的共溶剂如1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢- 2(1H)-嘧啶酮或六甲基磷酸三酰胺可以提高反应的速度。 (ⅴ)在适当的溶剂如水、乙醇、甲醇、乙酸或其混合物中，在用酸如硫 酸、盐酸或氢溴酸的酸性条件下，使式(Ⅶ)化合物水解为化合物 (Ⅷ)。该反应可于+20℃-+100℃之间进行，或在用碱如氢氧化钠或 氢氧化钾的碱性条件下，在适当的溶剂如水、乙醇、甲醇或其混合物 中发生，该反应可于+20℃-+100℃之间发生。 (ⅵ)将式(Ⅷ)化合物转化为式(Ⅸ)化合物： 可按下列步骤进行： a)与式(Ⅹ)化合物 反应，其中R1为C1-C6烷基或C3-C6环烷基。该过程可在偶合剂如N,N’- 羰基二咪唑的存在下，在适当的溶剂如非质子传递/无水溶剂如四氢呋 喃或N,N-二甲基甲酰胺中进行，反应可在+20℃-+130℃之间发生。 然后在+20℃和回流温度之间，在适当的溶剂如乙醚或四氢呋喃中， 用适合的还原剂如LiAlH4还原所述酰亚胺，或 b)与式(Ⅺ)化合物 反应，其中X代表离去基团，如卤素像氯、溴、碘，或链烷-或芳烃磺 酰氧基如对-甲苯磺酰氧基，以及R1为C1-C6烷基或C3-C6环烷基。该 过程可在适当的溶剂如乙醇、丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或水和 乙腈的混合物中，用适合的碱如碳酸钾、碳酸氢钠或氢氧化钾来进行， 该反应可在+20℃-+150℃之间发生。

或者，式(Ⅸ)化合物可按下列步骤制备： (ⅶ)通过与适合的苄化剂例如苄基卤像苄基溴或苄基氯，或者活化醇 如甲磺酸苄酯或对苯甲磺酸苄酯反应，使式(ⅩⅤ)化合物(或者作为外消 旋体，或者作为对映体) (其中Rc代表卤素如溴、碘或三氟甲基磺酰氧基)苄基化而获得的式 (ⅩⅥ)化合物。该反应可以使用化合物(ⅩⅤ)的盐或碱在+20℃-+150℃ 的温度范围内，在适合的溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或乙腈中与 适合的碱如氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钾或三烷基胺例如三乙胺来进 行。适当的催化剂例如碱金属卤化物如碘化钾或碘化钠的存在可加快 反应速度。

在还原剂如氰基硼氢化钠、硼氢化钠的存在下，或者在适当的溶 剂如四氢呋喃，二氧六环、甲醇或乙醇中通过氢和含有钯、铂、铑或 镍的适当的催化剂的催化通过芳醛的还原性烷基化作用也可以保护化 合物(ⅩⅤ)中的氮。质子供体如对-甲苯磺酸能用于催化亚胺/烯胺的形 成，而通过适宜的酸如乙酸调节pH至略显酸性可以加速该反应而生 成化合物(ⅩⅥ)： (ⅷ)通过与式(ⅩⅦ)化合物反应： 使式(ⅩⅥ)化合物转化为式(Ⅸ)化合物，其中R1为C1-C6烷基或C3-C6 环烷基。

该过程可在适当的钯催化剂如PdX2、L2Pd(O)或L2PdX2(其中X 代表卤素如氯或溴，L代表合适的配位体如三苯基膦、三-O-甲苯基 膦、三呋喃基膦、三苯胂、二亚苄基丙酮)的存在下，加入或不加入配 体L’如三苯基膦、三-O-甲苯基膦、三呋喃基膦、2,2’-双(二苯基膦 基)-1,1’-联萘(或者作为外消旋体，或者作为对映体)或三苯胂时，在适 当的溶剂如非质子性溶剂像苯、甲苯、二氧六环、四氢呋喃或N,N-二 甲基酰胺中，用适当的碱例如叔-丁醇钠或双(三甲基硅烷基)酰氨锂进 行，该反应可在+20℃-+150℃之间发生，生成式(Ⅸ)化合物。

也可以通过下列步骤进行(ⅩⅥ)向(Ⅺ)的转化：在适当的溶剂如非 质子性溶剂像苯、甲苯、二氧六环、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中， 用试剂例如(N,N-二乙基氨基)三丁基锡和三(二甲基氨基)甲硼烷然后 用上面所述的相似的条件将(ⅩⅦ)转化为氨基锡烷或氨基甲硼烷，得 到式(Ⅸ)化合物。

式(Ⅸ)化合物也可按下列步骤制备： (ⅸ)用适当的烷化剂如R1-L(其中L为适当的离去基团，例如卤素如 氯、溴、碘，或链烷-或芳烃磺酰氧基如对-甲苯磺酰氧基，R1为C1- C6烷基使(ⅩⅢ)化合物(其中R1为氢)烷基化。该反应可以在适合的溶剂 如N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈或四氢呋喃中，用适合的碱如碳酸 钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或三烷基胺如三乙胺来进行。该反应可在+20 ℃-+120℃的温度之间进行。

或者， (ⅹ)在还原剂如氰基硼氢化钠、硼氢化钠的存在下，或者在适当的溶剂 如四氢呋喃、二氧六环、甲醇或乙醇中通过氢和含有钯、铂、铑或镍 的适当的催化剂的催化下通过R1-CHO(其中R1为氢或C1-C5烷基)或用 C3-C6环酮的还原性烷基化作用，使式(ⅩⅢ)化合物(其中R1为氢)转化 为式(Ⅸ)化合物。质子供体如对-甲苯磺酸能用于催化亚胺/烯胺的形 成，而通过适宜的酸如乙酸调节pH至略显酸性可以加速该反应，生 成化合物(Ⅸ)。  (ⅹⅰ)在R1为甲基的情况下，按下列步骤进行式(ⅩⅢ)化合物向式(Ⅸ) 化合物的转化： a)在-20℃-+20℃的反应温度下，在适当的溶剂如二氯甲烷、氯仿、 二氧六环或乙醚中，用试剂例如氯甲酸烷基酯如氯甲酸乙酯和适合的 碱如碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或三烷基胺如三乙胺，将式(ⅩⅢ) 化合物转化为式(ⅩLⅥ)化合物(其中Re为C1-C6烷基)，然后， b)于+20℃和回流温度之间，在适当的溶剂如乙醚或四氢呋喃中，用 适当的还原剂氢化铝锂，使式(ⅩLⅥ)化合物转化为式(Ⅸ)化合物。 (ⅹⅱ)可按下列步骤进行式(Ⅸ)化合物向式(Ⅻ)化合物的转化： 其中R1为C1-C6烷基或C3-C6环烷基， a)在+20℃-+120℃的反应温度下，在适当的溶剂如乙酸或乙醇中， 用含有钯、铂、铑或镍的催化剂氢化，或 b)在甲酸铵和Pd/C的存在下，于+20℃和回流反应温度之间，在适当 的溶剂如甲醇中去苄基化。 (ⅹⅲ)在R1为氢的情况下，通过与式(Ⅺ)化合物(其中X代表离去基团， 例如卤素如氯、溴、碘。或链烷-或芳烃磺酰氧基如对-甲苯磺酰氧基， 且R1为氢)的反应，进行式(Ⅷ)化合物向式(ⅩⅢ)化合物的转化： 该反应可以在适当的溶剂如乙醇、丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或 水和乙腈的混合物中，用适当的碱如碳酸钾、碳酸氢钠或氢氧化钾来 进行且该反应可在+20℃-+150℃之间发生。 (ⅹⅳ)可按下列步骤进行式(ⅩⅢ)化合物(其中R1为氢)向式(ⅩⅣ)化合物 的转化， 其中Rd代表合适的保护基团， a)在+20℃-+120℃的反应温度下，在适当的溶剂如乙酸或乙醇中， 用含有钯、铂、铑或镍的催化剂氢化，或 b)在甲酸铵和Pd/C的存在下，于+20℃和回流反应温度之间，在适当 的溶剂如甲醇中去苄基化。

所述反应后，接着在-20℃-+60℃温度时，在合适的溶剂如二氯 甲烷或氯仿中用适合的保护剂如碳酸氢二-叔-丁酯(di-tert-butyl di carbonate)和适合的碱如三乙胺或碳酸钾保护哌嗪环，生成式(ⅩⅣ)化合 物。

或者，可通过下面的方法制备式(ⅩⅣ)化合物， (ⅹⅴ)通过与式(ⅩⅨ)化合物 的反应进行式(ⅩⅥ)化合物向式(ⅩⅧ)化合物的转化， 其中Rd为合适的保护基团如苄基或叔-丁氧基羰基。 该过程可以在适当的溶剂如非质子传递溶剂如苯、甲苯、二氧六环、 四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中，在适当的钯催化剂如PdX2、L2Pd(O)或L2PdX2(其中X代表卤素如氯或溴，L代表合适的配位体如三苯基 膦、三-O-甲苯基膦、三呋喃基膦、三苯胂、二亚苄基丙酮)的存在下， 在加入或不加入配体L’如三苯基膦、三-O-甲苯基膦、三呋喃基膦、 2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(或者作为外消旋体，或者作为对映体) 或三苯胂时，用适当的碱如叔-丁醇钠或双(三甲基甲硅烷基)酰氨锂来 进行且该反应可在+20℃-+150℃的温度之间发生，生成式(ⅩⅧ)化合 物。

在适当的溶剂如非质子传递溶剂如苯、甲苯、二氧六环、四氢呋 喃、N,N-二甲基甲酰胺中，通过使用试剂如(N,N-二乙氨基)三丁基锡 和三(二甲基氨基)甲硼烷，然后用上面所述相似的条件，使(ⅩⅨ)转化 为氨基锡烷或氨基甲硼烷也能使(ⅩⅥ)转化为(ⅩⅧ)，得到式(ⅩⅧ) 化合物。 (ⅹⅵ)按照本领域已知的方法如下述方法，通过除去式(ⅩⅧ)化合物 的保护基团Rd，进行(ⅩⅧ)化合物向式(ⅩⅩ)化合物的转化， a)在+20℃-+60℃的温度下，在适当的溶剂如二氯甲烷或氯仿中，用 适当的酸如三氟乙酸水解叔-丁氧基羰基，接着 b)在+20℃-+120℃的温度之间，在适当的溶剂如乙酸或乙醇中，用 含有钯、铑、铂或镍的催化剂氢化以裂解该苄基，或者 c)在甲酸铵和Pd/C的存在下，于+20℃和回流反应温度之间，在适当 的溶剂如甲醇中去苄基化。

所述反应后，接着在-20℃-+60℃温度之间，在合适的溶剂如二 氯甲烷或氯仿中，用适合的保护剂如碳酸氢二-叔-丁酯和适合的碱如 三乙胺或碳酸钾保护哌嗪环而生成式(ⅩⅣ)化合物。 2． (ⅰ)使用适合的卤化剂如Br2、Cl2、I2、ICl或SO2Cl2，通过芳族的 亲电子取代，使式(ⅩⅪ)化合物(或者作为外消旋体，或者作为对映体) 卤化得到式(ⅩⅫ)化合物。 该反应可用化合物(ⅩⅪ)的盐和碱，在适当的溶剂如乙酸、盐酸/乙醇 或水，加或不加适合的碱例如碱金属乙酸盐如乙酸钠，在-20℃至室温 的反应温度下进行。 (ⅱ)通过与适当的苄化剂例如苄基卤如苄基溴或苄基氯，反应进行化 合物(ⅩⅫ)(或者作为外消旋体，或者作为对映体) 苄基化而获得的式(ⅩⅩⅢ)化合物。该反应可以使用式(ⅩⅫ)化合物的 盐或碱，在+20℃-+150℃的温度范围内，在适合的溶剂如N,N-二甲 基甲酰胺、丙酮或乙腈中，用适合的碱如三乙胺、氢氧化钠、碳酸氢 钠或碳酸钾来进行。适当的催化剂例如碱金属卤化物如碘化钾或碘化 钠的存在可加快该反应速度。在还原剂如氰基硼氢化钠、硼氢化钠的 存在下，或者在适当的溶剂如四氢呋喃、二氧六环、甲醇或乙醇中， 通过氢和含有钯、铂、铑或镍的适当的催化剂的催化芳醛的还原性烷 基化作用也可以保护化合物(ⅩⅫ)中的氮。质子供体如对-甲苯磺酸能 用于催化亚胺/烯胺的形成，而通过适宜的酸如乙酸调节pH至略显酸 性可以加速该反应，生成化合物(ⅩⅩⅢ)。 (ⅲ)在适当的无水溶剂如四氢呋喃或乙醚中，使用适当的烷基-锂或金 属如丁基锂、锂屑或镁屑，通过金属-卤素交换，接着用适当的哌啶酮 如N-甲基-4-哌啶酮处理和经随后的后处理，进行式(ⅩⅩⅢ)化合物向式 (ⅩⅩⅣ)化合物的转化： 其中R1为C1-C6烷基或C3-C6环烷基。该反应可在-78℃至室温温度范 围内进行。 (ⅳ)在适当的溶剂如四氢呋喃或乙醚中，通过使用适合的还原剂如硼氢 化钠和质子化剂如CF3COOH、CF3SO3H或HCOOH处理使式(ⅩⅩⅣ) 化合物还原为式(ⅩⅩⅤ)化合物： 该反应可在0℃至回流的反应温度下进行。 (ⅴ)在适当的溶剂中，用酸性试剂如氢溴酸、氢碘酸、氢溴酸/乙酸、 BBr3、AlCl3、吡啶-HCl的水溶液或者用碱性亲核试剂如C2H5S-或 CH3C6H4S-处理该化合物，进行式(ⅩⅩⅤ)化合物的去甲基化以获得式 (ⅩⅩⅥ)化合物： 适宜的溶剂可以是二氯甲烷或氯仿，该反应可以在-78℃-+60℃之间 发生。 (ⅵ)在适当的溶剂如二氯甲烷或四氯化碳中，在碱如2,4,6-三甲基吡 啶、三乙胺或吡啶的存在下，于-78℃至室温温度范围内，使用化合物 如三氟甲磺酸酐使式(ⅩⅩⅥ)化合物转化为式(ⅩⅩⅦ)化合物： (ⅶ)可按下列步骤进行式(ⅩⅩⅦ)化合物向式(ⅩⅩⅧ)化合物的转 化： a)在+20℃-+120℃的反应温度下，在适当的溶剂如乙酸或乙醇中， 用含有钯、铂、铑或镍的催化剂氢化，或 b)于+20℃和回流反应温度之间，在甲酸铵和Pd/C的存在下，在适当 的溶剂如甲醇中反应。

或者，可通过下列步骤制备式(ⅩⅩⅧ)化合物： (ⅷ)(ⅩⅥ)化合物(其中Rc为卤素如溴)向式(ⅩⅩⅨ)化合物的转化， 其中R1为C1-C6烷基或C3-C6环烷基。该转化可在适当的无水溶剂如 四氢呋喃或乙醚中，使用适当的烷基-锂或金属如丁基锂、锂屑或镁屑 通过金属-卤素交换，接着用适当的哌啶酮如N-甲基-4-哌啶酮处理和 经随后的后处理后完成。该反应可在-78℃至室温温度范围内进行。 (ⅸ)在适当的溶剂如四氢呋喃或乙醚中，通过使用适合的还原剂如硼氢 化钠和质子化剂如CF3COOH、CF3SO3H或HCOOH处理，使式(ⅩⅩⅨ) 化合物还原为式(ⅩⅩⅩ)化合物： 该反应可在0℃至回流的反应温度下进行。 (ⅹ)可按下列步骤进行式(ⅩⅩⅩ)化合物向式(ⅩⅩⅧ)化合物的转化： a)在+20℃-+120℃的反应温度下，在适当的溶剂如乙酸或乙醇中， 用含有钯、铂、铑或镍的催化剂氢化，或 b)于+20℃和回流反应温度之间，在甲酸铵和Pd/C的存在下，在适当 的溶剂如甲醇中去苄基化。 3． (ⅰ)Sunkyung L；Stewart P.F；David E.N.(Synth.Commun.1995,25(18), 2775-2780)描述的式(ⅩⅩⅪ)化合物(其中被保护的酮可以以有环或无环 的其它的缩酮形式保护，或由本领域技术人员公知的其它保护基所保 护(见T.W.Greene,Wiley-Interscience,New York,1991))可通过与式 (ⅩⅦ)的反应转化为式(ⅩⅩⅫ)化合物。所述式(ⅩⅩⅪ)化合物、式 (ⅩⅩⅫ)化合物和式(ⅩⅦ)化合物的结构式如下： 其中R1为C1-C6烷基或C3-C6环烷基。该过程可以在适当的溶剂如非 质子传递溶剂如苯、甲苯、二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺 中，在适当的钯催化剂如PdX2、L2Pd(O)或L2PdX2(其中X代表卤素 如氯或溴，L代表合适的配位体如三苯基膦、三-O-甲苯基膦、三呋喃 基膦、三苯胂、二亚苄基丙酮)的存在下，在加入或不加入配体L’如三 苯基膦、三-O-甲苯基膦、三呋喃基膦、2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘 (或者作为外消旋体，或者作为对映体)或三苯胂时，用适当的碱如叔- 丁醇钠或双(三甲基甲硅烷基)酰氨锂来进行，且该反应可在+20℃- +150℃的温度之间发生，生成式(ⅩⅩⅫ)化合物。

在适当的溶剂如非质子传递溶剂如苯、甲苯、二氧六环、四氢呋 喃、N,N-二甲基甲酰胺中，通过使用试剂如(N,N-二乙基氨基)三丁基 锡和三(二甲基氨基)甲硼烷，然后采用上述类似的条件使(ⅩⅦ)转化为 氨基锡烷盐或氨基甲硼烷也能使(ⅩⅩⅪ)转化为(ⅩⅩⅫ)，从而生成式 (ⅩⅩⅫ)化合物。 (ⅱ)通过使用适当的酸水溶液如盐酸、氢溴酸或乙酸，在+20℃至回流 的反应温度之间，或者通过本领域专业人员熟知的方法(见T.W. Greene,Wiley-Interscience,New York,1991中所述)，使式(ⅩⅩⅫ)化合 物转化为式(ⅩⅩⅫ)化合物。

以上反应后，接着于0℃-+100℃之间的温度在含有少量醇如甲 醇、乙醇或叔-丁醇的适当的溶剂如1,2-二甲氧基乙烷、二甲基亚砜或 六甲基磷酸三酰胺中，在适当的碱如叔-丁醇钾的存在下通过与适当的 氰化剂如对甲苯磺酰基甲基异氰化物的反应使式(ⅩⅩⅩⅢ)酮转化为式 (ⅩⅩⅩⅣ)化合物，或者通过氰醇形成然后转化为式(ⅩⅩⅩⅣ)化合物。 (ⅲ)在适当的溶剂如水、乙醇、甲醇、乙酸或其混合物中，在用酸如 硫酸、盐酸或氢溴酸的酸性条件下，使式(ⅩⅩⅩⅣ)化合物水解为式 (ⅩⅩⅩⅤ)化合物： 该反应可于+20℃至回流温度之间发生，或在用碱如氢氧化钠或氢氧 化钾的碱性条件下，在适当的溶剂如水、乙醇、甲醇或其混合物中， 于+20℃至回流温度之间发生。 4． (ⅰ)D.W.；Mander L.N.(Aust.J.Chem1974,27,1277-1286)所述的使式 (ⅩⅩⅩⅥ)化合物(或者作为外消旋体或是作为对映体)硝化以获得式 (ⅩⅩⅩⅦ)化合物的过程可在适当的溶剂如乙酸、乙酸酐或水中，于-20 ℃至室温下用适当的硝化剂如硝酸或硝酸和硫酸通过芳族亲电子取代 来进行， 其中Re为C1-C6烷基。 (ⅱ)用酸性试剂如氢溴酸、氢碘酸、氢溴酸/乙酸、BBr3、AlCl3、吡 啶-HCl的水溶液，或者用碱性亲核试剂如CH3C6H4S-或C2H5S-处理该 化合物，使式(ⅩⅩⅩⅦ)化合物去甲基化以获得式(ⅩⅩⅩⅧ)化合物。 适宜的溶剂可以是二氯甲烷或氯仿，该反应可以在-78℃-+60℃之间 发生。

在(ⅩⅩⅩⅦ)去甲基的过程中，通过本领域技术人员熟知的方法 (见T.W.Greene,Wiley-Interscience,New York,1991)可使该酯发生水 解，然后使该酸官能度转化回到该酯。 (ⅲ)在适当的溶剂如二氯甲烷或四氯化碳中，在适合的碱如三乙胺、 吡啶或2,4,6-三甲基吡啶的存在下于-78℃至室温的反应温度范围内使 用活化的三氟甲烷磺酸试剂如三氟甲磺酸酐使式(ⅩⅩⅩⅧ)化合物转 化为式(ⅩⅩⅩⅨ)化合物： (ⅳ)可通过下列方法使式(ⅩⅩⅩⅨ)化合物转化为式(ⅩL)化合物： a)在+20℃-+120℃的反应温度下，在适当的溶剂如乙醇、甲醇或乙 酸中，用含有钯、铂或镍的催化剂氢化，或 b)于+20℃和回流反应温度之间，在甲酸铵如在甲酸三乙酯铵和Pd/C的存在下，在适当的溶剂如甲醇中反应。 (ⅴ)通过与(Ⅺ)化合物的反应，进行式(ⅩL)化合物向式(ⅩLⅠ)化合物的转 化。所述式(ⅩLⅠ)化合物和式(Ⅺ)化合物分别具有以下结构： 其中X代表离去基团，如卤素像氯或溴，或链烷-或芳烃磺酰氧基如对 -甲苯磺酰氧基，且R1为氢或C1-C6烷基或C3-C6环烷基。该过程可在 适当的溶剂如乙醇、丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或水和乙腈的混 合物中，用适合的碱如碳酸钾、碳酸氢钠或氢氧化钾来进行，该反应 可在+20℃-+150℃之间发生。

在(ⅩL)的环化反应过程中，可能发生该酯的水解。 (ⅵ)于+20℃至回流温度之间，在适当的溶剂如水、乙醇、甲醇、乙 酸或其混合物中，在用酸如硫酸、盐酸或氢溴酸的酸性条件下，或于 +20℃至回流温度之间，在用碱如氢氧化钠或氢氧化钾的碱性条件下 在适当的溶剂如水、乙醇、甲醇或其混合物中，使式(ⅩLⅠ)化合物水解， 生成式(ⅩⅩⅩⅤ)化合物： 其中R1为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基。 (ⅶ)当R1为氢时，于-20℃-+60℃的温度范围内，通过在适当的溶剂 如二氯甲烷或氯仿中，与适当的保护试剂如碳酸氢二-叔-丁基酯和适 当的碱如三乙胺或碳酸钾反应，使式(ⅩⅩⅩⅤ)化合物以式(ⅩLⅡ)化合物 (其中Rd为保护基)的形式得到保护， 5． (ⅰ)通过使用适当的烷化剂如R2-Z(其中Z为适当的离去基团，例如卤 素如氯、溴或碘，或链烷-或芳烃磺酰氧基如对-甲苯磺酰氧基，且R2 为C1-C6烷基，使式(Ⅻ)化合物烷基化，从而使式(Ⅻ)化合物(其中R1 为C1-C6烷基或C3-C6环烷基)转化为式(ⅩLⅢ)化合物。该反应可以在 适当的溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈或四氢呋喃中用适合的 碱如碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或三烷基胺如三乙胺来进行。该反 应可在+20℃-+120℃之间的温度发生。 (ⅱ)在R2为甲基的情况下，按下列步骤进行式(Ⅻ)化合物向式(ⅩLⅢ) 化合物的转化： a)在-20℃-+60℃的反应温度下，在溶剂如二氯甲烷、氯仿、二氧六 环或乙醚中，用试剂例如氯甲酸烷基酯如氯甲酸乙酯和适合的碱如碳 酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或三烷基胺如三乙胺将式(Ⅻ)化合物转化 为式(ⅩLⅣ)化合物(其中R1为C1-C6烷基或C3-C6环烷基，Re为C1-C6 烷基)，然后， b)于+20℃和回流温度之间，在适当的溶剂如乙醚或四氢呋喃中，用 适当的还原剂氢化铝锂使式(ⅩLⅣ)化合物还原为式(ⅩLⅢ)化合物。 终产物的制备方法 方法A(ⅰ)：

在-20℃至回流温度下，在适当的溶剂如二氯甲烷或氯仿中，用 适当的活化的羧酸，R3-COL(其中R3如权利要求1所定义，L为离去 基团例如卤素如氯)和用适合的碱例如三烷基胺如三乙胺，或者在+20 ℃-+150℃之间，在适当的溶剂如N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中， 通过使用羧酸，R3-COOH(其中R3如权利要求1所定义)与活化试剂 N,N’-羰基二咪唑或N,N’-二环己基碳二亚胺使式(Ⅻ)化合物(其中X 为N)或式(ⅩⅩⅧ)化合物(其中X为CH,R1为C1-C6烷基或C3-C6环 烷基)酰化，生成根据本发明的式(Ⅰ)化合物(其中Y为NR2CO，其中R2 为氢，及X为N或CH,R1为C1-C6烷基或C3-C6环烷基，及R3如权 利要求1所定义)。 方法A(ⅱ)：

在-20℃至回流的温度下，在适当的溶剂如二氯甲烷或氯仿中， 用适当的活化的羧酸，R3-COL(其中R3如权利要求1所定义，L为离 去基团例如卤素如氯)和用适合的碱例如三烷基胺如三乙胺，或者在 +20℃-+150℃的温度内，在适当的溶剂如N,N-二甲基甲酰胺或四氢 呋喃中，通过使用羧酸，R3-COOH(其中R3如权利要求1所定义)与活 化试剂N,N’-羰基二咪唑或N,N’-二环己基碳二亚胺使式(ⅩⅣa)化合物 (其中X为N或CH,R4为保护基团)酰化，接着在+20℃-+60℃的温 度之间，在适当的溶剂如二氯甲烷或氯仿中，通过用适合的酸如三氟 乙酸水解除去保护基团Rd，生成根据本发明的式(Ⅰ)化合物(其中Y为 NR2CO，其中R2为氢，及X为N或CH和R1为C1-C6烷基或C3-C6 环烷基，及R3如权利要求1所定义)。且该反应可发生，生成根据本 发明的式(Ⅰ)化合物(其中Y为NR2CO,R1和R2为氢，X及R3如权利 要求1所定义)。 方法A(ⅲ)：

在-20℃至回流的反应温度下，在适当的溶剂如二氯甲烷或氯仿 中，用适当的活化的羧酸，R3-COL(其中R3如权利要求1所定义，L 为离去基团例如卤素如氯)和用适合的碱例如三烷基胺如三乙胺，通过 使用羧酸，R3-COOH(其中R3如权利要求1所定义)或者在+20℃-+150 ℃的温度内，在适当的溶剂如N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，通过 使用活化试剂如N,N’-羰基二咪唑或N,N’-二环己基碳二亚胺使式 (ⅩLⅢa)化合物(其中X为N或CH和R1为C1-C6烷基或C3-C6环烷基， 及R2为C1-C6烷基)酰化，生成根据本发明的式(Ⅰ)化合物(其中Y为 NR2CO，其中R2为C1-C6烷基，R1为C1-C6烷基或C3-C6环烷基，及 X和R3如权利要求1所定义)。 方法B(ⅰ)：

在适当的溶剂如二氯甲烷、氯仿、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二 氧六环烷或四氢呋喃中，通过作为酰卤如酰氯的式(ⅩⅩⅩⅤa)化合物的 酸官能度的活化，或者用活化的试剂N,N’-羰基二咪唑或N,N’-二环己 基碳二亚胺，接着加入适当的胺或苯胺HNR2R3使式(ⅩⅩⅩⅤa)化合物 (其中X为N或CH和R1为C1-C6烷基或C3-C6环烷基)转化为根据本 发明的式(Ⅰ)化合物(其中Y为CONR2,R2为氢或C1-C6烷基，R1为 C1-C6烷基或C3-C6环烷基，及X和R3如权利要求1所定义)，该反应 可在0℃-+120℃的温度内发生。 方法B(ⅱ)：

在适当的溶剂如二氯甲烷、氯仿、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二 氧六环或四氢呋喃中，通过作为酰卤如酰氯的式(ⅩLⅡa)化合物的酸官 能度的活化，或者用活化的试剂N,N’-羰基二咪唑或N,N’-二环己基碳 二亚胺，接着加入适当的胺或苯胺HNR2R3使式(ⅩLⅡa)化合物(其中X 为N或CH,R4为保护基团)转化为根据本发明的式(Ⅰ)化合物(其中Y 为CONR2,R2为氢或C1-C6烷基，R1为氢及X和R3如权利要求1 所定义)，该反应可在0℃-+120℃的温度内发生，接着通过本领域技 术人员熟知的方法如在+20℃-+60℃的温度之间，在适当的溶剂如二 氯甲烷或氯仿中，用适合的酸如三氟乙酸水解除去保护基团Rd。 方法C

在适当的溶剂如二氯甲烷或氯仿中，通过与适当的活化磺酸 R3SO2L(其中L为离去基团例如卤素如氯)和适当的碱例如三烷基胺如 三乙胺反应，使式(Ⅻa)化合物(其中X为N或CH,R1为C1-C6烷基 或C3-C6环烷基)转化为根据本发明的式(Ⅰ)化合物(其中Y为NR2SO2, R2为氢，R1为C1-C6烷基或C3-C6环烷基，及X和R3如权利要求1 所定义)，该反应可在-20℃-+60℃的温度内发生。 方法D(ⅰ)

在+20℃至回流的温度下，在适当的溶剂如乙醚或四氢呋喃中用 适合的还原剂如氢化铝锂使根据上述方法A(ⅰ)、A(ⅱ)或A(ⅲ)获得的本 发明的式(Ⅰ)化合物(其中X为N或CH,Y为NR2CO,R2为氢或C1-C6 烷基，R1为氢，C1-C6烷基或C3-C6环烷基，及X和R3如权利要求1 所定义，如上(Ⅰa)所示)还原为根据本发明的式(Ⅰ)化合物(其中Y为 NR2CH2和X、R1、R2和R3如上所定义，如上(Ⅰb)所示)。 方法D(ⅱ)

在+20℃至回流的温度下，在适当的溶剂如乙醚或四氢呋喃中， 用适合的还原剂如氢化铝锂使根据上述方法B(ⅰ)或B(ⅱ)获得的本发明 的式(Ⅰ)化合物(其中X为N或CH,Y为CONR2,R2为氢或C1-C6 烷基，R1为氢，C1-C6烷基或C3-C6环烷基，及X和R3如权利要求1 所定义，如上(Ⅰc)所示)还原为根据本发明的式(Ⅰ)化合物(其中Y为 CH2NR2和X、R1、R2和R3如权利要求1所定义，如上(Ⅰd)所示)。 方法E

用适当的烷基化试剂如R3CH2-L(其中L为适合的离去基团，例如 卤素如氯、溴、碘，或烷基-或芳基磺酰氧基如对-甲苯磺酰氧基)使式 (Ⅻa)化合物(其中X为N或CH,R1为C1-C6烷基或C3-C6环烷基， R2为氢)，或使式(ⅩⅣa)化合物(其中X为N或CH,R1为Rd，其中 Rd为保护基团，R2为氢)，或使式(ⅩLⅢa)化合物(其中X为N或CH, R1为C1-C6烷基或C3-C6环烷基，R2为C1-C6烷基)烷基化为根据本发 明的式(Ⅰ)化合物(其中Y为NR2CH2,X、R1和R2如上所定义，R3 如权利要求1所定义)。该反应可以在适当的溶剂如N,N-二甲基甲酰 胺、丙酮、乙腈或四氢呋喃中用适当的碱如碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧 化钠或三烷基胺如三乙胺来进行。该反应可在+20℃-+120℃之间进 行。在R1为Rd的情况下，在所述烷基化后，在+20℃-+60℃的温度 之间，在适当的溶剂如二氟甲烷或氯仿中，用适当的酸如三氟乙酸水 解除去保护基团Rd。 方法F

用适当的烷基化试剂如R1-L(其中L为适合的离去基团，例如卤素 如氯、溴、碘，或烷基-或芳基磺酰氧基如对-甲苯磺酰氧基，R1为C1-C6 烷基)，使通过方法A(ⅱ)获得的根据本发明的式(Ⅰe)化合物(其中X为N或CH,Y为NR2CO,R2为氢或C1-C6烷基和R3如权利要求1所定 义)烷基化为根据本发明的式(Ⅰf)化合物(其中Y为NR2CO,R2为氢或 C1-C6烷基，R1为C1-C6烷基，及X和R3如权利要求1所定义)。该反 应可以在适当的溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈或四氢呋喃 中，用适当的碱如碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或三烷基胺如三乙胺 来进行。该反应可在+20℃-+120℃之间进行。 中间体

本发明也涉及新的中间体，即下式的中间体： 其中 Z=NH2或COOH， X=CH或N，和 R1=H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；

用下列实施例说明(但并不限制)本发明。

除非另有说明，用于所有的制备和实施例的必需的原料均可从商 业购得。

工作实施例

实施例1 (R)-2-N,N-二苄基氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘

向(R)-8-甲氧基-2-氨基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐(24g,0.11mol)在乙 腈(600ml)中的溶液加入碳酸钾(53g,0.39mol)、碘化钾(催化量)和苄基 溴(34ml,0.28mol)。在回流下搅拌该反应混合物35小时。过滤除去沉 淀并真空除去乙腈后，使残留物在乙醚和水中分配。分离有机相，干 燥(Na2SO4)和真空蒸发得到粗品产物，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)作为洗脱 剂，经硅胶柱层析纯化。产率：36g(91％)白色固体目的化合物：mp 105-107℃；[α]21D+124°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)357 (100,M+)。

实施例2 (S)-2-N,N-二苄基氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘

根据实施例1的方法，用(S)-形式合成目的化合物：mp106-107 ℃；[α]21D-118°(c1.0，氯仿)；EIMS(70ev)m/z(相对强度)357(100, M+)。

实施例3 (R)-7-N,N-二苄基氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘酚

将(R)-2-N,N-二苄基氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘(43g,0.12mol) 溶于乙醚(800ml)中，并滴加过量的醚制的氯化氢溶液。过滤沉淀物并 真空干燥得到白色固体。将这种粗品产物(43g,0.11mol)溶于无水二氯 甲烷(1L)中并冷却至-60℃。向该溶液滴加溶于无水二氯甲烷(100ml) 的三溴化硼(16ml,0.15mol)。允许反应温度达到-5℃并保持过夜。

将2M氢氧化铵滴加到所述冰冷的溶液中，并用二氯甲烷提取该 混合物两次。干燥(Na2SO4)合并的有机相、过滤和真空除去溶剂得到 粗品残留物。经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷)得到澄清粘性油状的 目的化合物34g(93％产率)：[α]21D+118°(c1.5，氯仿)；EIMS(70eV)m/z (相对强度)343(53,M+)。

实施例4 (S)-7-N,N-二苄基氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘酚

根据实施例3的方法，用(S)-形式合成目的化合物：[α]21D-116°(c 1.0，氯仿)；EIMS(70ev)m/z(相对强度)343(100,M+)。

实施例5 (R)-2-(7-N,N-二苄基氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘氧基)-2-甲基丙酰胺

搅拌在无水二氧六环(150ml)中的(R)-2-N,N-二苄基氨基-5,6,7,8- 四氢-1-萘酚(10g,29mmol)和氢化钠(80％在油中，0.96g,32mmol)1小 时。加入2-溴-2-甲基丙酰胺(4.8g,29mmol；描述于：Coutts,L.G.C.； Southcott,M.R.J.Chem.Soc.Perkin Trans.11990,767-770)，于100℃ 加热该反应混合物2.5小时。冷却后，过滤除去沉淀的溴化钠，真空 蒸发滤液和使残留物在水和二氯甲烷中分配。分离有机相，干燥 (Na2SO4)，过滤和蒸发得到粗品产物，用二氯甲烷作为洗脱剂，经硅 胶柱层析纯化。产率：9.6g(76％)白色晶状目的化合物：mp125-126 ℃；[α]21D+98°(c1.1，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)428(13, M+)。

实施例6 (S)-2-(7-N,N-二苄基氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘氧基)-2-甲基丙酰胺

根据实施例5的方法，用(S)-形式合成目的化合物：mp124-125 ℃；[α]21D-100°(c0.52，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)428(13, M+)。

实施例7 (R)-N-(7-N,N-二苄基氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺

向(R)-2-(7-N,N-二苄基氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘氧基)-2-甲基丙酰胺 (9.1g,21mmol)在无水1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(10ml)和无 水N,N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液中加入氢化钠(80％在油中，1.4g, 47mmol)，并于130℃加热反应混合物8小时。将该溶液倾入冰和水的 混合物中，用乙酸乙酯提取三次。干燥合并的有机相(Na2SO4)，过滤 和真空蒸发。经硅胶层析(洗脱剂：氯仿/NH3饱和的乙醇；100∶05)得 到7.6g(84％产率)白色晶状物：mp134-135℃；[α]21D+130°(c1.1，氯 仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)428(1,M+)。

实施例8 (S)-N-(7-N,N-二苄基氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺

根据实施例7的方法，用(S)-形式合成目的化合物：mp132-134 ℃；[α]21D-132°(c0.53，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)428(＜1, M+)。 实施例9 (R)-2-(7-N,N-二苄基氨基-8-氨基-1,2,3,4-四氢化萘

将(R)-N-(7-N,N-二苄基氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘基)-2-羟基-2-甲基 丙酰胺(7.4g,17mmol)溶于乙醇(200ml)和20％HCl水溶液(300ml)的混 合液中，并加热至回流8小时。真空蒸发乙醇，用乙醚洗涤生成的溶 液两次并于冰浴中冷却。在用45％的氢氧化钠水溶液碱化后，用二氯 甲烷提取该混合物两次。干燥(Na2SO4)合并的有机相、过滤和真空蒸 发。用氯仿作为洗脱剂，经硅胶柱层析纯化得到3.8g(76％产率)浅棕 色油状的目的化合物：[α]21D+124°(c0.9，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相 对强度)342(92,M+)。

实施例10 (S)-2-N,N-二苄基氨基-8-氨基-1,2,3,4-四氢化萘

根据实施例9的方法，用(S)-形式合成目的化合物：[α]21D-127°(c 0.53，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)342(89,M+)。

实施例11 (R)-1-(7-N,N-二苄基氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘基)-4-N-甲基哌嗪-2,6-二酮

将1,1’-羰基二咪唑(6.0g,37mmol)加入搅拌的甲基亚氨基二乙酸 (2.7g,18mmol)在无水四氢呋喃(250ml)的搅拌混悬液中。于回流下加热 该反应混合物1.5小时。然后加入(R)-2-N,N-二苄基氨基-8-氨基-1,2,3,4- 四氢化萘(5.7g,17mmol)，并在回流下搅拌持续17小时。再加入另外量 的1,1’-羰基二咪唑(2.9g,18mmol)并在回流下加热持续另外17小时。 真空蒸发溶剂，该粗品产物经硅胶柱层析(用氯仿/用NH3饱和的乙醇 (100∶0.5)作为洗脱剂)纯化。产率：6.6g(87％)油状目的化合物： [α]21D+90°(c0.52，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)453(8,M+)。

实施例12 (R)-2-(7-N,N-二苄基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)1,2,3,4-四氢化萘

将(R)-1-(7-N,N-二苄基氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘基)-4-甲基哌嗪-2,6- 二酮(1.4g,3.1mmol)加至氢化铝锂(0.57g,15mmol)在无水乙醚(70ml)的 悬浮液中。在回流下加热该反应混合物7小时。加入水(0.60ml)、15％ 氢氧化钠(0.60ml)和再次加水(1.8ml)终止反应。过滤，干燥(Na2SO4)和 真空蒸发该混合物。经硅胶柱层析(用氯仿/用NH3饱和的乙醇(100∶2) 作为洗脱剂)纯化得到1.0g(79％产率)粘性油状目的化合物：[α]21D+53° (c0.5，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)452(2,M+)。

实施例13 (S)-2-N,N-二苄基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘

于氮气下，将(S)-2-N,N-二苄基氨基-8-氨基-1,2,3,4-四氢化萘(3.0g, 8.8mmol)、碘化钾(73mg,0.4mmol)和N-甲基双(2-氯乙基)胺盐酸盐(3.4g, 17.6mmol)与乙腈(100ml)和水(17ml)混合。将该混合物回流7小时。允 许该反应混合物的温度达到室温，然后加入2M氢氧化钠(20ml)。真空 除去溶剂直至留下约70ml。用乙酸乙酯提取该残留物两次。合并有机 层并干燥(Na2SO4)。真空除去溶剂得到粗品产物，用二氯甲烷/乙醇/ 浓氢氧化铵(90∶9.5∶0.5)作为洗脱剂，经硅胶柱纯化。产率：2g(53％) 油状目的化合物：[α]21D-60°(cl,MeOH)；EIMS(70eV)m/z(相对强度) 425(0.2,M+)。

实施例14 (R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘

向(R)-2-N,N-二苄基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘 (4.0g,9.4mmol)的甲醇(250ml)溶液加入甲酸铵(14g,56mmol)和活性钯 炭(10％)(1.4g)。将该混合物回流3小时和过滤除去钯。真空蒸发溶剂 并使残留物在二氯甲烷和2M氢氧化铵溶液中分配。分离有机相，干 燥(Na2SO4)、过滤和真空蒸发而得到粗品产物，用氯仿/甲醇/浓氢氧化 铵(90∶9∶0.5)作为洗脱剂，经硅胶柱纯化。产率：1.9g(83％)油状物： [α]21D-2.7°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)245(5,M+)。 其它方法：

使(R)-2-N,N-二苄基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘 (1.0g,2.4mmol)溶于冰醋酸(70ml)中，加入活性钯炭(10％)(100mg)并于 50-55℃将该混合物氢化。过滤除去催化剂和真空蒸发溶剂。使残留物 溶于水(20ml)中，并于冰-浴上冷却。经2M氢氧化钠溶液碱化后，用 二氯甲烷提取该混合物两次。分离有机相，干燥(Na2SO4)有机相，过 滤和真空蒸发。粗品经硅胶柱纯化(用氯仿/甲醇/浓氢氧化铵(90∶9∶0.5) 作为洗脱剂)得到330mg(57％产率)目的化合物。

实施例15 (S)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘

于氮气下，将(S)-2-N,N-二苄基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4- 四氢化萘(0.8g,1.9mmol)、活化钯炭(10％,400mg)、甲酸铵(1.8g, 28mmol)、甲醇(25ml)和水(10ml)混合。将该混合物回流2小时。过滤 除去催化剂，加入乙酸乙酯和氢氧化钠(2M)。分离各层，用乙酸乙酯 提取该水相三次。合并有机层并干燥(Na2SO4)。真空除去溶剂得到0.53g 油状目的化合物(75％产率)：[α]21D-22°(cl,MeOH)；EIMS(70eV)m/z (相对强度)245(5,M+)。

实施例16 (R)-2-N,N-二苄基氨基-8-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘

将(R)-2-N,N-二苄基氨基-8-氨基-1,2,3,4-四氢化萘(9.8g,39mmol) 和双(2-氯乙基)胺盐酸盐(5.5g,32mmol)溶于正-丁醇(80ml)中。于100 ℃搅拌该反应混合物，65小时后过滤该混合物并真空蒸发溶剂。经硅 胶柱(用氯仿/甲醇/浓氢氧化铵(90∶5∶0.5)作为洗脱剂)纯化得到 6.0g(51％产率)粘性油状目的化合物：[α]21D+72°(c1.0，氯仿)；EIMS (70eV)m/z(相对强度)411(2,M+)。

实施例17 (R)-2-氨基-8-(甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘

向(R)-2-N,N-二苄基氨基-8-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(5.5g, 13mmol)的甲醇(400ml)溶液加入甲酸铵(20g,0.32mol)和活性钯炭 (10％)(1.9g)。使该混合物回流1小时，然后过滤除去钯。真空蒸发溶 剂并使残留物在二氯甲烷和2M氢氧化铵溶液中分配。分离有机相， 干燥(Na2SO4)、过滤和真空蒸发得到粗品产物，用氯仿/乙醇/浓氢氧化 铵(80∶20∶2.5)作为洗脱剂，经硅胶柱纯化。产率：2.4g(76％)的油状目 的化合物：[α]21D+9.9°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度) 231(24,M+。)。

实施例18 (R)-4-(7-氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘基)哌嗪-1-羧酸叔-丁酯

向(R)-2-氨基-8-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(1.5g,6.5mmol)和三 乙胺(1.0ml,7.5mmol)在二氯甲烷(400ml)中的冰冷溶液滴加碳酸氢二- 叔-丁酯(1.5ml,6.5mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液。滴加完毕后，在室温 下搅拌该反应物1小时，然后用稀碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥(Na2SO4) 二氯甲烷相、过滤和真空蒸发。粗品产物经硅胶柱纯化，用氯仿/甲醇 /浓氢氧化铵(90∶5∶0.5)作为洗脱剂，得到1.0g(45％产率)的无色粘性油 状目的化合物：[α]21D+34°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度) 331(100,M+)。

实施例19 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]乙酰胺

向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(100mg, 0.41mmol)和三乙胺(110μl,0.82mmol)在二氯甲烷(25ml)中的冰冷溶液 加入在二氯甲烷(10ml)中的乙酰氯(31μl,0.43mmol)。加入完毕后，允 许该反应物达到室温，然后用水洗。分离有机相，干燥(Na2SO4)合并 的有机相、过滤和真空蒸发而得到粗品产物，经硅胶柱纯化，用氯仿/ 甲醇/浓氢氧化铵(95∶4∶0.5)作为洗脱剂。产率：110mg(90％)的油状目 的化合物。从乙酸乙酯/己烷中结晶得到52mg(44％产率)的白色晶体： mp152-154℃；[α]21D+66°(c1.3，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度) 287(9,M+)。

实施例20 (R)-N-[8-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]乙酰胺

向(R)-4-(7-氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘基)哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(120mg, 0.36mmol)和三乙胺(100μl,0.72mmol)在二氯甲烷(30ml)中的冰冷溶液 滴加在二氯甲烷(5ml)中的乙酰氯(26μl,0.36mmol)。加入完毕后，于室 温下搅拌该反应物20分钟，然后用水洗。干燥(Na2SO4)二氯甲烷相、 过滤和真空蒸发而得到粗品产物，经硅胶柱纯化，用氯仿/甲醇/浓氢氧 化铵(95∶5∶0.5)作为洗脱剂得到130mg(92％产率)的粘性油状物：EIMS (70eV)m/z(相对强度)373(40,M+)。将该油状物溶于二氯甲烷(25ml)， 无须进一步鉴定，加入三氟乙酸(1.0ml)。于室温下搅拌该反应物7小 时，加入水并使该混合物于冰浴上冷却。经2M氢氧化钠水溶液碱化 后，用二氯甲烷提取该混合物两次。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过 滤和真空蒸发。经硅胶柱纯化(用氯仿/甲醇/浓氢氧化铵(95∶5∶0.5)作为 洗脱剂)得到60mg(来自(R)-4-(7-氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘基)哌嗪-1-羧酸 叔-丁酯的61％产率)的粘性油状目的化合物：[α]21D+31°(c0.50，氯仿)； EIMS(70eV)m/z(相对强度)273(100,M+)。

实施例21 (R)-N-[8-(4-乙基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]乙酰胺

向(R)-N-[8-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]乙酰胺(100mg, 0.37mmol)、碳酸钾(76mg,0.54mmol)和碘化钾(15mg,0.10mmol)在丙酮 (20ml)中的混合液加入乙基溴(56μl,0.74mmol)并剧烈搅拌该反应混合 物过夜。过滤该反应物和真空蒸发溶剂。残留物经硅胶柱纯化，用氯 仿/甲醇/浓氢氧化铵(95∶5∶0.5)作为洗脱剂。得到87mg(78％产率)的油 状目的化合物，使其从乙酸乙酯/己烷中结晶。产率：55mg(50％)的白 色晶体：mp142-143℃；[α]21D+27°(c0.50，氯仿)；EIMS(70eV)m/z (相对强度)301(100,M+)。

实施例22 (R)-2-N,N-二苄基氨基-8-(4-丙基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘

向(R)-2-N,N-二苄基氨基-8-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(200mg, 0.49mmol)和碳酸钾(100mg,0.74mmol)在丙酮(15ml)的混合液加入丙基 碘(72μl,0.74mmol)，并于50℃剧烈搅拌该反应混合物过夜。过滤该反 应物并真空蒸发溶剂。残留物经硅胶柱(用氯仿/氨饱和的乙醇(100∶1) 作为洗脱剂)纯化。得到180mg(81％产率)油状目的化合物：EIMS (70eV)m/z(相对强度)453(5,M+)。

实施例23 (R)-2-氨基-8-(4-丙基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘

向(R)-2-N,N-二苄基氨基-8-(4-丙基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘 (180mg,0.4mmol)的甲醇(15ml)溶液加入甲酸铵(0.60g,2.4mmol)和活 性钯炭(10％)(60mg)。将该混合物回流2小时，然后过滤除去钯。真空 蒸发溶剂并使残留物在二氯甲烷和2M氢氧化铵溶液中分配。分离有 机相，干燥(Na2SO4)、过滤和真空蒸发而得到油状目的化合物。产率： 85mg(78％):EIMS(70eV)m/z(相对强度)273(4,M+)。

实施例24 (R)-N-[8-(4-丙基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]乙酰胺

向(R)-2-氨基-8-(4-丙基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(85mg, 0.31mmol)和三乙胺(38μl,0.37mmol)在二氯甲烷(15ml)中的冰冷溶液 滴加在二氯甲烷(5ml)中的乙酰氯(23μl,0.31mmol)。加入完毕后，于室 温下搅拌该反应物15分钟，然后用水洗。干燥(Na2SO4)二氯甲烷相， 过滤和真空蒸发。残留物经硅胶柱纯化，用氯仿/氨饱和的乙醇(100∶3) 作为洗脱剂。得到91mg(93％产率)的油状目的化合物，使其从乙酸乙 酯/己烷中结晶。产率：61mg(62％)的白色晶体：mp139-140℃； [α]21D+26°(c0.50，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)315(78,M+)。

实施例25 (R)-2-N,N-二苄基氨基-8-(4-丁基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘

向(R)-2-N,N-二苄基氨基-8-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(300mg, 0.73mmol)、碳酸钾(150mg,1.1mmol)和碘化钾(催化量)在N,N-二甲基 甲酰胺(25ml)的混合物中加入丁基溴(130mg,0.95mmol)，并于60℃剧 烈搅拌该反应混合物过夜。过滤该反应物并真空蒸发溶剂。残留物经 硅胶柱(用氯仿/氨饱和的乙醇(100∶1)作为洗脱剂)纯化。得到300mg (86％产率)油状目的化合物：[α]21D+68°(c0.72，氯仿)；EIMS(70eV) m/z(相对强度)467(5,M+)。

实施例26 (R)-2-氨基-8-(4-丁基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘

向(R)-2-N,N-二苄基氨基-8-(4-丁基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘 (300mg,0.63mmol)的甲醇(20ml)溶液加入甲酸铵(0.95g,3.8mmol)和活 性钯炭(10％)(90mg)。将该混合物回流2小时，过滤除去钯。真空蒸发 溶剂并使残留物在二氯甲烷和2M氢氧化铵溶液中分配。分离有机相， 干燥(Na2SO4)、过滤和真空蒸发而得到油状目的化合物。产率：100mg (56％):[α]21D+4.6°(c1.3，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)287(10, M+)。

实施例27 (R)-N-[8-(4-丁基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]乙酰胺

向(R)-2-氨基-8-(4-丁基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(100mg, 0.35mmol)和三乙胺(53μl,0.53mmol)在二氯甲烷(25ml)中的冰冷溶液 滴加在二氯甲烷(10ml)中的乙酰氯(25μl,0.35mmol)。加入完毕后，于 室温下搅拌该反应物15分钟，然后用水洗。干燥(Na2SO4)二氯甲烷相。 过滤和真空蒸发。残留物经硅胶柱纯化，用氯仿/氨饱和的乙醇(100∶3) 作为洗脱剂。从乙醚中结晶后得到100mg(89％产率)的白色晶状目的 化合物：mp118-120℃；[α]21D+25°(c0.54，氯仿)；EIMS(70eV)m/z (相对强度)329(41,M+)。

实施例28 (R)-2-N,N-二苄基氨基-8-(4-戊基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘

向(R)-2-N,N-二苄基氨基-8-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(500mg, 1.2mmol)、碳酸钾(250mg,1.8mmol)和碘化钾(催化量)在N,N-二甲基甲 酰胺(30ml)的混合物中加入戊基溴(220mg,1.5mmol)，并于60℃剧烈搅 拌该反应混合物过夜。过滤该反应物并真空蒸发溶剂。残留物经硅胶 柱(用氯仿/氨饱和的乙醇(100∶1)作为洗脱剂)纯化。得到460mg(79％产 率)油状目的化合物：[α]21D+55.4°(c1.1，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相 对强度)481(3,M+)。

实施例29 (R)-2-氨基-8-(4-戊基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘

向(R)-2-N,N-二苄基氨基-8-(4-戊基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘 (450mg,0.94mmol)的甲醇(20ml)溶液加入甲酸铵(1.4g,5.6mmol)和活 性钯炭(10％)(0.14g)。将该混合物回流2小时，并过滤除去钯。真空蒸 发溶剂并使残留物在二氯甲烷和2M氢氧化铵溶液中分配。分离有机 相，干燥(Na2SO4)、过滤和真空蒸发而得到油状目的化合物。产率： 180mg(64％):[α]21D-3.7°(c0.57，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度) 301(47,M+)。

实施例30 (R)-N-[8-(4-戊基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]乙酰胺

向(R)-2-氨基-8-(4-戊基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(170mg, 0.57mmol)和三乙胺(86μl,0.86mmol)在二氯甲烷(30ml)中的冰冷溶液 滴加在二氯甲烷(10ml)中的乙酰氯(41μl,0.57mmol)。加入完毕后，于 室温下搅拌该反应物15分钟，然后用水洗。干燥(Na2SO4)二氯甲烷相。 过滤和真空蒸发。残留物从乙醚/己烷中结晶。得到120mg(62％产率) 的白色晶状目的化合物：mp119-120℃；[α]21D+25°(c0.97，氯仿)； EIMS(70eV)m/z(相对强度)343(49,M+)。

实施例31 (R)-2-N,N-二苄基氨基-8-(4-己基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘

向(R)-2-N,N-二苄基氨基-8-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(440mg, 1.1mmol)、碳酸钾(220mg,1.8mmol)和碘化钾(催化量)在N,N-二甲基甲 酰胺(25ml)的混合物中加入己基溴(320μg,2.3mmol)，并于60℃剧烈搅 拌该反应混合物过夜。过滤该反应物并真空蒸发溶剂。残留物经硅胶 柱(用氯仿/氨饱和的乙醇(100∶1)作为洗脱剂)纯化。得到460mg(79％产 率)油状目的化合物：[α]21D+37°(c1.2，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(目对 强度)495(3,M+)。

实施例32 (R)-2-氨基-8-(4-己基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘

向(R)-2-N,N-二苄基氨基-8-(4-己基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘 (300mg,0.60mmol)的甲醇(30ml)溶液加入甲酸铵(0.90g,3.6mmol)和活 性钯炭(10％)(90mg)。将该混合物回流2小时并过滤除去钯。真空蒸发 溶剂并使残留物在二氯甲烷和2M氢氧化铵溶液中分配。分离有机相， 干燥(Na2SO4)、过滤和真空蒸发而得到油状目的化合物。产率：130mg (68％):[α]21D-2.3°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)315(91, M+)。

实施例33 (R)-N-[8-(4-己基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]乙酰胺

向(R)-2-氨基-8-(4-己基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(97mg, 0.31mmol)和三乙胺(51μl,0.37mmol)在二氯甲烷(15ml)中的冰冷溶液 滴加在二氯甲烷(5ml)中的乙酰氯(23μl,0.32mmol)。加入完毕后，于室 温下搅拌该反应物15分钟，然后用水洗。干燥(Na2SO4)二氯甲烷相。 过滤和真空蒸发。残留物经硅胶柱纯化，用氯仿/氨饱和的乙醇(100∶3) 作为洗脱剂。从乙醚/己烷中结晶后得到92mg(83％产率)的白色晶状目 的化合物：mp117-118℃；[α]21D+19°(c0.54，氯仿)；EIMS(70eV)m/z (相对强度)357(43,M+)。

实施例34 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]三氟乙酰胺

向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(120mg, 0.49mmol)、吡啶(100μl,1.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(20mg,0.16mmol) 在二氯甲烷(10ml)中的冰冷溶液滴加三氟乙酸酐(72μl,0.51mmol)。加 入完毕后，于室温下搅拌该反应物1小时，然后用水洗。干燥(Na2SO4) 二氯甲烷相。过滤和真空蒸发。残留物经硅胶柱纯化，用乙酸乙酯/甲 醇/浓氢氧化铵(96∶4∶0.5)作为洗脱剂。从乙醚/己烷中结晶后得到41mg (24％产率)的白色晶状目的化合物：mp158-159℃；[α]21D+39°(c0.25, 氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)341(82,M+)。

实施例35 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]甲磺酰胺

向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(120mg, 0.49mmol)和三乙胺(0.50ml,3.6mmol)在吡啶(15ml)中的冰冷溶液滴加 甲磺酰氯(62μl,0.54mmol)。加入完毕后，于室温下搅拌该反应物1小 时，真空蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱纯化，用氯仿/甲醇/浓氢氧化 铵(95∶5∶0.5)作为洗脱剂。从乙醚中结晶后得到100mg(63％产率)的白色 晶状目的化合物：mp135-137℃；[α]21D+22°(c0.50，氯仿)；EIMS (70eV)m/z(相对强度)323(59,M+)。

实施例36 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]环己烷甲酰胺

向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(110mg, 0.46mmol)和三乙胺(92μl,0.66mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液滴 加在二氯甲烷(5ml)中的环己烷碳酰氯(67μl,0.46mmol)。加入完毕后， 于室温下搅拌该反应物10分钟，然后用稀碳酸氢钠水溶液洗涤。分离 有机相，干燥(Na2SO4)、过滤和真空蒸发。残留物经硅胶柱纯化，用 氯仿/氨饱和的乙醇(100∶3)作为洗脱剂。得到71mg(45％产率)的白色晶 状目的化合物：mp183-184℃；[α]21D+12°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV) m/z(相对强度)355(56,M+)。

实施例37 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]丁酰胺

向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(300mg, 1.2mmol)和三乙胺(260μl,1.8mmol)在二氯甲烷(50ml)中的冰冷溶液滴 加在二氯甲烷(10ml)中的丁酰氯(140μl,1.3mmol)。加入完毕后，于室 温下搅拌该反应物1小时，然后用稀碳酸氢钠水溶液洗涤。分离各相， 干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤和真空蒸发得到粗品产物，经硅胶 柱纯化，用氯仿/甲醇/浓氢氧化铵(95∶4∶0.5)作为洗脱剂。产率：330mg (86％)的白色晶状目的化合物：mp131-132℃；[α]21D+24°(c0.50，氯 仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)315(39,M+)。

实施例38 (R)-2-N-丁基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]丁酰胺

向(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]丁酰胺(290mg, 0.92mmol)在无水乙醚(35ml)中的溶液加入氢化铝锂(100mg, 2.8mmol)。在回流下加热该反应混合物7小时，然后冷却并通过加水 (100μl)、15％氢氧化钠水溶液(100μl)和再加水(530μl)终止反应。过滤 该混合物、干燥(Na2SO4)和真空蒸发。经硅胶柱纯化，用氯仿/甲醇/ 浓氢氧化铵(95∶5∶0.5)作为洗脱剂得到170mg(63％产率)的粘性油状目 的化合物：[α]21D+3.1°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度) 301(52,M+)。从70mg碱中自乙醚中沉淀出草酸盐。自无水乙醇中重结 晶该粗盐分离到77mg(69％产率)的白色晶体：mp167-168℃。

实施例39 (R)-N-丁基-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]乙酰胺

向(R)-2-N-丁基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(91mg, 0.30mmol)和三乙胺(50μl,0.36mmol)在二氯甲烷(15ml)中的冰冷溶液滴 加在二氯甲烷(5ml)中的丁酰氯(23μl,0.36mmol)。加入完毕后，于室温 下搅拌该反应物15分钟，然后用水洗。干燥(Na2SO4)二氯甲烷相，过 滤和真空蒸发。经硅胶柱纯化，用氯仿/甲醇/浓氢氧化铵(95∶5∶0.5)作为 洗脱剂得到99mg(96％)的粘性油状目的化合物。[α]21D+14°(c1.0，氯 仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)343(30,M+)。

从乙醚中沉淀出草酸盐，自无水乙醇/乙醚中重结晶该粗盐分离到 97mg(73％产率)的白色晶体：mp153-154℃。

实施例40 (R)-2-N-甲基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘 向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(250mg,1.0mmol)和 三乙胺(210μl,1.5mmol)在无水1,4-二氧六环(15ml)中的溶液滴加氯甲 酸乙酯(110μl,1.2mmol)，并于室温下搅拌该反应物15分钟，真空蒸发 浅黄色的浑浊液体，并使残留物在氯仿和水中分配。分离有机相，干 燥(Na2SO4)、过滤和真空蒸发得到粗油状产物，使该产物溶于乙醚(30ml) 和少量四氢呋喃(8.0ml)中。加入氢化铝理(230mg,6.3mmol)和使反应混 合物于回流下加热20小时，冷却，然后通过加水(240μl)、15％氢氧化 钠水溶液(240μl)和再加水(720μl)终止反应。过滤该混合物、干燥 (Na2SO4)和真空蒸发。经硅胶柱纯化，用氯仿/甲醇/浓氢氧化铵(95∶5∶0.5) 作为洗脱剂，得到120mg(47％产率)的粘性油状目的化合物： [α]21D+20°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)259(64,M+)。

实施例41 (R)-N-甲基-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]乙酰胺

向(R)-2-N-甲基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(85mg, 0.33mmol)和三乙胺(55μl,0.4mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液滴 加在二氯甲烷(5ml)中的乙酰氯(25μl,0.35mmol)。加入完毕后，于室温 下搅拌该反应物15分钟，然后用水洗。分离各相并干燥(Na2SO4)合并 的有机相，过滤和真空蒸发得到粗品产物，经硅胶柱纯化，用氯仿/甲 醇/浓氢氧化铵(95∶5∶0.5)作为洗脱剂。产率：61mg(66％)的油状目的化 合物。[α]21D+54°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)301(18, M+)。

实施例42 (R)-2-N-异丙基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘

将(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(200mg, 0.81mmol)和丙酮(0.20ml,2.7mmol)溶于甲醇(5.0ml)中。用乙酸将其pH 调至6并加入氰基硼氢化钠(66mg,1.1mmol)。3小时后，于室温下真 空蒸发溶剂，并使残留物在氯仿和水中分配。用2M氢氧化钠水溶液 碱化水相并分离各相。干燥(Na2SO4)有机相、过滤和真空蒸发。经硅 胶柱层析纯化(洗脱剂：用氯仿/甲醇/浓氢氧化铵(95∶5∶0.5))得到110mg (47％产率)的粘性澄清油状目的化合物：[α]21D+3°(c1.0，氯仿)；EIMS (70eV)m/z(相对强度)287(23,M+)。

实施例43 (R)-N-异丙基-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]乙酰胺

向(R)-2-N-异丙基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘 (110mg,0.38mmol)和三乙胺(63μl,0.46mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冰 冷溶液滴加在二氯甲烷(5m1)中的乙酰氯(31μl,0.40mmol)。加入完毕 后，于室温下搅拌该反应物15分钟，然后用水洗。分离各相并干燥 (Na2SO4)合并的有机相，过滤和真空蒸发得到粗品产物，经硅胶柱纯 化，用氯仿/甲醇/浓氢氧化铵(95∶5∶0.5)作为洗脱剂。产率：120mg(92％) 的油状目的化合物。[α]21D-24°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强 度)329(31,M+)。从乙醚中沉淀出草酸盐，自无水乙醇/乙醚中重结晶 该粗盐，分离到85mg(48％产率)的白色晶体：mp181-183℃。

实施例44 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-1,1’-联苯基-4-甲酰胺

向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(100mg, 0.41mmol)和三乙胺(62μl,0.45mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液滴 加在二氯甲烷(5ml)中的4-联苯基碳酰氯(89mg,0.41mmol)。加入完毕 后，于室温下搅拌该反应物15分钟，然后用水洗。分离各相并干燥 (Na2SO4)合并的有机相，过滤和真空蒸发得到粗品产物，经硅胶柱纯 化，用氯仿/氨饱和的乙醇(100∶2.5)作为洗脱剂。产率：100mg(59％产 率)的白色晶状目的化合物：mp232-233℃；EIMS(70eV)m/z(相对 强度)425(11,M+)。

实施例45 (R)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-N-(4-苯基)苄基氨基-1,2,3,4-四氢化萘

向(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-1,1’-联苯基-4- 甲酰胺(210mg,0.49mmol)在无水乙醚(75ml)和四氢呋喃(8ml)中的溶液 加入氢化铝锂(95mg,2.5mmol)。在回流下加热该反应混合物4小时， 冷却、然后通过加水(95μl)、15％氢氧化钠水溶液(95μl)和再加水(290μl) 终止反应。过滤该混合物、干燥(Na2SO4)和真空蒸发。经硅胶柱纯化， 用氯仿/甲醇/浓氢氧化铵(95∶4∶0.5)作为洗脱剂得到180mg(87％产率)的 粘性油状目的化合物：[α]21D+15°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对 强度)411(7,M+)。

实施例46 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-2-苯基噻唑-4-甲酰胺

向4-羧基-2-苯基噻唑(88mg,0.43mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺 (25ml)中的溶液加入1,1’-羰基二咪唑(73mg,0.45mmol)并于75℃加热 该反应物。当二氧化碳生成停止时(30分钟后)，使反应物冷却至室温 并加入(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(100mg, 0.41mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液。于室温下搅拌该 反应物17小时，真空蒸发溶剂。经硅胶柱纯化，用氯仿/氨饱和的乙 醇(100∶3)作为洗脱剂得到99mg(56％产率)的白色晶状目的化合物： mp175-176℃；[α]21D-85°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度) 432(6,M+)。

实施例47 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-2-(4-吡啶基)噻唑-4- 甲酰胺

向4-羧基-2-(4-吡啶基)噻唑(89mg,0.43mmol)在无水N,N-二甲基 甲酰胺(25ml)中的溶液加入1,1’-羰基二咪唑(73mg,0.45mmol)并于75 ℃加热该反应物。当二氧化碳生成停止时(30分钟后)，使反应物冷却 至室温并加入(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(100mg, 0.41mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液。于室温下搅拌该 反应物17小时，真空蒸发溶剂。经硅胶柱纯化，用氯仿/氨饱和的乙 醇(100∶3)作为洗脱剂得到110mg(61％产率)的白色晶状目的化合物： mp187-188℃；[α]21D-82°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度) 433(2,M+)。 实施例48 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]苯甲酰胺

向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(210mg, 0.86mmol)和三乙胺(180μl,1.28mmol)在二氯甲烷(30ml)中的冰冷溶液 滴加在二氯甲烷(5ml)中的苯甲酰氯(130mg,0.90mmol)。加入完毕后， 于室温下搅拌该反应物15分钟，然后用水洗。分离各相并干燥(Na2SO4) 合并的有机相，过滤和真空蒸发得到粗品产物，经硅胶柱纯化，用氯 仿/氨饱和的乙醇(100∶3)作为洗脱剂，产率：250mg(84％产率)的白色 晶状目的化合物：mp195-196℃；[α]21D-31°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV) m/z(相对强度)349(53,M+)。

实施例49 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-甲氧基苯甲酰胺

向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(130mg, 0.53mmol)和三乙胺(110μl,0.80mmol)在二氯甲烷(30ml)中的冰冷溶液 滴加在二氯甲烷(5ml)中的4-甲氧基苯甲酰氯(95mg,0.56mmol)。加入完 毕后，于室温下搅拌该反应物15分钟，然后用水洗。分离各相并干燥 (Na2SO4)合并的有机相，过滤和真空蒸发得到粗品产物，经硅胶柱纯 化，用氯仿/氨饱和的乙醇(100∶3)作为洗脱剂，产率：143mg(71％产率) 的白色晶状目的化合物：mp186-187℃；[α]21D-52°(c1.0，氯仿)； EIMS(70eV)m/z(相对强度)379(23,M+)。

实施例50 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-氰基苯甲酰胺

向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(130mg, 0.53mmol)和三乙胺(110μl,0.80mmol)在二氯甲烷(25ml)中的冰冷溶液 滴加在二氯甲烷(5ml)中的4-氰基苯甲酰氯(92mg,0.56mmol)。加入完毕 后，于室温下搅拌该反应物15分钟，然后用水洗。分离各相并干燥 (Na2SO4)合并的有机相，过滤和真空蒸发得到粗品产物，经硅胶柱纯 化，用氯仿/氨饱和的乙醇(100∶4)作为洗脱剂，产率：120mg(61％产率) 的白色晶状目的化合物：mp184-186℃；[α]21D-47°(c1.0，氯仿)； EIMS(70eV)m/z(相对强度)374(54,M+)。

实施例51 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-三氟甲基磺酰氧基 苯甲酰胺    

将三氟甲磺酸4-羧基苯酯(0.40g,1.5mmol；述于Looker,J.H.； Hayes,C.H.；Thatcher,D.N.J.Am.Chem.Soc.1957,79,741-4)溶于亚硫酰 氯(10ml)中，并于40℃加热45分钟。真空蒸发过量的亚硫酰氯，用甲 苯处理该残留物并再次真空去除溶剂。使粗品酰氯(280mg,0.96mmol) 溶于二氯甲烷(5ml)中，并滴加到(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)- 1,2,3,4-四氢化萘(110mg,0.48mmol)和三乙胺(96μl,0.69mmol)在二氯甲 烷(20ml)中的冰冷溶液中。加入完毕后，于室温下搅拌该反应物15分 钟，然后用水洗。分离各相，并干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤和 真空蒸发得到粗品产物，经硅胶柱纯化，用氯仿/氨饱和的乙醇(100∶3) 作为洗脱剂，产率：100mg(44％产率)的白色晶状目的化合物：mp 178-180℃；[α]21D-31°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度) 497(17,M+)。

实施例52 (R)-N-[8-(4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯 甲酰胺

向4-吗啉代苯甲酸(0.59g,2.8mmol；描述于：Degutis,J.； Rasteikiene,L.；Degutiene,A.Zh.Org.Khim.1978,14(10),2060-2064)在 无水N,N-二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液加入1,1’-羰基二咪唑(0.4g, 3.0mmol)，并于75℃加热该反应物。当二氧化碳生成停止时(30分钟 后)，使反应物冷却至室温，加入(R)-4-(7-氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘基)哌 嗪-1-羧酸叔-丁酯(0.90g,2.7mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(15ml)中 的溶液。于室温下搅拌该反应物24小时，真空蒸发溶剂。经硅胶柱纯 化，用氯仿/氨饱和的乙醇(100∶2)作为洗脱剂得到1.5g(84％产率)的暗 红色粘性油状的目的化合物：[α]21D-45°(c0.50，氯仿)；EIMS(70eV) m/z(相对强度)520(5,M+)。

实施例53 (R)-N-[8-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺

向(R)-N-[8-(4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-吗 啉代苯基甲酰胺(1.0g,2mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液加入三氟乙 酸(3ml)。将该反应物在室温下搅拌7小时。真空蒸发溶剂并使残留物 溶于水(20ml)，用2M氢氧化钠水溶液碱化，并用二氯甲烷提取两次。 分离各相，干燥(Na2SO4)合并的有机相、过滤和真空蒸发。经硅胶柱 纯化，用氯仿/甲醇/浓氢氧化铵(95∶5∶0.5)得到580mg(70％产率)的白色 晶状目的化合物：mp202-203℃；[α]21D-56°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV) m/z(相对强度)420(5,M+)。

实施例54 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺

向4-吗啉代苯甲酸(0.89g,4.3mmol(描述于：Degutis,J.； Rasteikiene,L.；Degutiene,A.Zh.Org.Khim.1978,14(10),2060-2064)在 无水N,N-二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液加入1,1’-羰基二咪唑(0.73g, 4.3mmol)，并于75℃加热该反应物。当二氧化碳生成停止时(30分钟 后)，使反应物冷却至室温并加入(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)- 5,6,7,8-四氢化萘(1.0g,4.1mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶 液。于室温下搅拌该反应物24小时，真空蒸发溶剂。经硅胶柱纯化， 用氯仿/甲醇/浓氢氧化铵(95∶5∶0.5))得到1.5g(85％产率)的白色晶状目 的化合物：mp230-231℃；[α]21D-49°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z (相对强度)434(10,M+)。

实施例55 (S)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基 ]-4-吗啉代苯甲酰胺

根据实施例54的方法，采用(S)-形式来合成目的化合物：mp 228-230℃；[α]21D+35°(cl，甲醇)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)434(1, M+)。

实施例56 (R)-N-[8-(4-乙基哌嗪-1-基）-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺

向(R)-N-8-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺 (90mg,0.21mmol)在丙酮(20ml)中的溶液加入碳酸钾(44mg,0.32mmol) 和碘乙烷(26μl,0.32mmol)并将该反应物在室温下搅拌48小时。过滤该 反应混合物和真空蒸发溶剂。使残留物在二氯甲烷和水中分配。分离 各相，干燥(Na2SO4)合并的有机相、过滤和真空蒸发。经硅胶柱纯化， 用氯仿/氨饱和的乙醇(100∶3)作为洗脱剂得到63mg(66％产率)的白色 晶状目的化合物：mp204-206℃；[α]21D-67°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV) m/z(相对强度)448(21,M+)。

实施例57 (R)-N-[8-(4-丙基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺

向(R)-N-8-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺 (120mg,0.29mmol)在丙酮(20ml)中的溶液加入碳酸钾(59mg,0.43mmol) 和1-碘丙烷(42μl,0.43mmol)，并将该反应物在室温下搅拌4天。过滤 该反应混合物和真空蒸发溶剂。使残留物在二氯甲烷和水中分配。分 离各相，干燥(Na2SO4)合并的有机相、过滤和真空蒸发。经硅胶柱纯 化，用氯仿/氨饱和的乙醇(100∶4)作为洗脱剂，得到58mg(44％产率) 的无定形目的化合物。从乙酸乙酯/乙醚中结晶得到11mg(8％)白色晶 体：mp183-185℃；[α]21D-60°(c0.50，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对 强度)462(25,M+)。

实施例58 (R)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[N-(4-吗啉代)-苄基氨基]-1,2,3,4-四氢化萘

向(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲 酰胺(200mg,0.46mmol)在无水四氢呋喃(25ml)中的溶液加入氢化铝锂 (200mg,5.3mmol)。在回流下加热该反应混合物15小时，然后冷却并 通过加水(200μl)、15％氢氧化钠水溶液(200μl)和再加水(600μl)终止反 应。过滤该混合物、干燥(Na2SO4)和真空蒸发。经硅胶柱纯化，用氯 仿/甲醇/浓氢氧化铵(95∶5∶0.5)作为洗脱剂，得到61mg(32％产率)的白 色晶状目的化合物：[α]21D+19°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强 度)420(8,M+)。

实施例59 3-甲基-4-吗啉代苄腈

向4-溴代-3-甲基苄腈(11g,56mmol)和氟化钾(3.3g,56mmol)在无 水N,N-二甲基甲酰胺(150ml)中的溶液加入吗啉(15g,170mmol)并将该 反应物在145℃加热4天。真空蒸发溶剂并使残留物在乙醚和水中分 配。分离各相，干燥(Na2SO4)合并的有机相、过滤和真空蒸发。经硅 胶柱纯化，用甲苯，接着用氯仿作为洗脱剂得到1.3g(11％产率)的白 色晶状目的化合物：mp85-86℃；EIMS(70eV)m/z(相对强度)202 (71,M+)。

实施例60 3-甲基-4-吗啉代苯甲酸

向3-甲基-4-吗啉代苄腈(1.0g4.9mmol)在冰醋酸(10ml)中的溶液 加入20％盐酸水溶液(60ml)，并将该反应物在回流下加热35小时。真 空蒸发乙酸并用2M氢氧化钠水溶液使剩下的水溶液碱化为pH8。用 氯仿洗涤该溶液两次，用2M盐酸水溶液将水相调节为pH4。过滤产 物和真空干燥得到1.0g(91％产率)的白色晶状目的化合物：mp220- 221℃；EIMS(70eV)m/z(相对强度)221(100,M+)。

实施例61 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-3-甲基-4-吗啉代苯甲 酰胺

向3-甲基-4-吗啉代苯甲酸(110mg,0.51mmol在无水N,N-二甲基 甲酰胺(10ml)中的溶液加入1,1’-羰基二咪唑(87mg,0.54mmol)，并于75 ℃加热该反应物。当二氧化碳生成停止时(30分钟后)，使反应物冷却 至室温，并加入(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘 (120mg,0.49mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液。于室温下 搅拌该反应物15小时，真空蒸发溶剂。经硅胶柱纯化，用氯仿/氨饱 和的乙醇(100∶2)作为洗脱剂，得到110mg(50％产率)的白色晶体目的化 合物：mp172-175℃；[α]21D-47°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对 强度)448(5,M+)。

实施例62 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]4-哌啶子基苯甲酰胺

向4-哌啶子基苯甲酸(88mg0.43mmol；述于Weringa,W.D.； Janssen,M.J.Recl.Trav.Chim.Pays-Bas1968,87(12),1372-1380)在无水 N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液加入1,1’-羰基二咪唑(73mg, 0.45mmol)，并于75℃加热该反应物。当二氧化碳生成停止时(30分钟 后)，使反应物冷却至室温，并加入(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)- 1,2,3,4-四氢化萘(100mg,0.41mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中 的溶液。于室温下搅拌该反应物17小时，真空蒸发溶剂。经硅胶柱纯 化，用氯仿/氨饱和的乙醇(100∶2)作为洗脱剂，得到75mg(42％产率) 的白色晶体目的化合物：mp196-198℃；[α]21D-63°(c1.0，氯仿)； EIMS(70eV)m/z(相对强度)432(2,M+)。

实施例63 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-环己基苯甲酰胺

将4-环己基苯甲酸(0.50g,2.4mmol)溶于亚硫酰氯(20ml)中，并于 回流下加热30分钟。真空蒸发过量的亚硫酰氯，用甲苯处理该残留物 并再次真空去除溶剂。使粗品酰氯(96mg,0.43mmol)溶于二氯甲烷(5ml) 中，并滴加到(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(100mg, 0.41mmol)和三乙胺(62μl,0.45mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液 中。加入完毕后，于室温下搅拌该反应物15分钟，然后用水洗。分离 各相并干燥(Na2SO4)有机相，过滤和真空蒸发得到粗品产物，经硅胶 柱纯化，用氯仿/甲醇/浓氢氧化铵(95∶5∶0.5)作为洗脱剂。产率：150mg (85％)的白色晶状目的化合物：mp224-226℃；[α]21D-43°(c1.0，氯仿)； EIMS(70eV)m/z(相对强度)431(2,M+)。

实施例64 (S)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-N,N-二乙基氨基苯 甲酰胺

在氮气下，将4-(二乙基氨基)苯甲酸(94mg,0.5mmol)和1,1-羰基二 咪唑(86mg,0.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(4ml)中，并于70℃搅拌30分 钟。使反应混合物达到室温，然后加入溶于N,N-二甲基甲酰胺(4ml) 中的(S)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(0.1g,0.4mmol)。 于室温下搅拌该混合物10天，然后用乙酸乙酯稀释，用2M氨洗涤和 干燥(MgSO4)。真空除去溶剂得到残留物，经硅胶柱快速层析纯化，用 二氯甲烷/乙酸乙酯20∶1(含有0.5％的氨)作为洗脱剂。产率：40mg (23％):mp168-170℃；[α]21D+25°(c0.25，甲醇)；EIMS(70eV)m/z(相 对强度)420(13,M+)。

实施例65 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]4-三氟甲基苯甲酰胺

向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(110mg, 0.44mmol)和三乙胺(91μl,0.66mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液滴 加在二氯甲烷(5ml)中的4-(三氟甲基)苯甲酰氯(96mg,0.46mmol)。加入 完毕后，于室温下搅拌该反应物15分钟，然后用稀碳酸氢钠水溶液洗 涤。分离各相并干燥(Na2SO4)有机相，过滤和真空蒸发得到粗品产物， 经硅胶柱纯化，用氯仿/氨饱和的乙醇(100∶2)作为洗脱剂，产率：150mg (81％)的白色晶状目的化合物：mp203-204℃；[α]21D-20°(c1.0，氯仿)； EIMS(70eV)m/z(相对强度)417(10,M+)。

实施例66 (S)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-三氟甲基苯甲酰胺

根据实施例65的方法，采用(S)-形式来合成目的化合物：mp 202-204℃；[α]21D-13°(cl，甲醇)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)417(5, M+)。 实施例67 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-甲基磺酰氧基苯甲 酰胺

将4-甲基磺酰氧基苯甲酸(0.60g,2.8mmol；描述于：Looker,J.H.； Hayes,C.H.；Thatcher,D.N.J.Am.Chem.Soc.1957,79,741-4)在亚硫酰氯 (15ml)中的悬浮液于回流下加热30分钟(混合液变成均匀)。真空蒸发 过量的亚硫酰氯，用甲苯处理残留物并再次真空去除溶剂。使粗品酰 氯(110mg,0.47mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，并滴加到(R)-2-氨基-8-(4- 甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(110mg,0.45mmol)和三乙胺(94μl, 0.68mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液中。加入完毕后，于室温下 搅拌该反应物15分钟，然后用稀碳酸氢钠水溶液洗涤。分离各相并干 燥(Na2SO4)有机相，过滤和真空蒸发得到粗品产物，经硅胶柱纯化， 用氯仿/氨饱和的乙醇(100∶3)作为洗脱剂。产率：160mg(78％产率)的 白色晶状目的化合物：mp199-200℃；[α]21D-20°(c1.0，氯仿)；EIMS (70eV)m/z(相对强度)443(3,M+)。

实施例68 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-羟基苯甲酰胺

将4-乙酰氧基苯甲酸钠(1.0g,5.4mmol)在亚硫酰氯(15ml)中的悬 浮液于回流下加热1小时(混合液变成均匀)。真空蒸发过量的亚硫酰 氯，用甲苯处理该残留物并再次真空去除溶剂。使粗品酰氯(150mg, 0.77mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，并滴加到(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1- 基)-1,2,3,4-四氢化萘(180mg,0.73mmol)和三乙胺(150μl,1.1mmol)在二 氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液中。加入完毕后，于室温下搅拌该反应物 15分钟，然后用稀碳酸氢钠水溶液洗涤。分离各相并干燥(Na2SO4)有 机相，过滤和真空蒸发。将该残留物溶于99.5％乙醇(15ml)中，并加入 浓盐酸(5ml)。17小时后，将pH调至8并真空蒸发溶剂。将该残留物 在水和氯仿中分配。分离有机相，干燥(Na2SO4)、过滤和真空蒸发得 到粗品产物，经硅胶柱纯化，用氯仿/氨饱和的乙醇(100∶4)作为洗脱 剂。产率：70mg(26％)的油状目的化合物：[α]21D-17°(c0.50，氯仿)； EIMS(70eV)m/z(相对强度)365(24,M+)。

实施例69 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-乙基苯甲酰胺

向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(110mg, 0.46mmol)和三乙胺(95μl,0.68mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液滴 加在二氯甲烷(5ml)中的4-乙基苯甲酰氯(81mg,0.48mmol)。加入完毕 后，于室温下搅拌该反应物15分钟，然后用水洗。分离各相并干燥 (Na2SO4)有机相，过滤和真空蒸发得到粗品产物，经硅胶柱纯化，用 氯仿/氨饱和的乙醇(100∶4)作为洗脱剂，产率：120mg(66％)的白色晶 状目的化合物：mp177-178℃；[α]21D-43°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV) m/z(相对强度)377(27,M+)。

实施例70 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-丁氧基苯甲酰胺

向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(110mg, 0.41mmol)和三乙胺(95μl,0.69mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液滴 加在二氯甲烷(5ml)中的4-丁氧基苯甲酰氯(103mg,0.48mmol)。加入完 毕后，于室温下搅拌该反应物15分钟，然后用稀碳酸氢钠水溶液洗 涤。分离各相并干燥(Na2SO4)有机相，过滤和真空蒸发得到粗品产物， 经硅胶柱纯化，用氯仿/氨饱和的乙醇(100∶2)作为洗脱剂。产率：150mg (75％)的白色晶状目的化合物：mp190-191℃；[α]21D-49°(c1.0，氯仿)； EIMS(70eV)m/z(相对强度)421(0.6,M+)。

实施例71 (S)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-丁氧基苯甲酰胺

根据实施例70的方法，采用(S)-形式来合成目的化合物：mp 190-192℃；[α]21D+8°(cl，甲醇)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)421(1, M+)。

实施例72 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-氟代苯甲酰胺

向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(130mg, 0.53mmol)和三乙胺(110μl,0.79mmol)在二氯甲烷(25ml)中的冰冷溶液 滴加在二氯甲烷(5ml)中的4-氟代苯甲酰氯(89mg,0.56mmol)。加入完毕 后，于室温下搅拌该反应物15分钟，然后用稀碳酸氢钠水溶液洗涤。 分离各相并干燥(Na2SO4)有机相，过滤和真空蒸发得到粗品产物，经 硅胶柱纯化，用氯仿/氨饱和的乙醇(100∶3)作为洗脱剂。产率：130mg (65％)的白色晶状目的化合物：mp189-190℃；[α]21D-30°(c1.0，氯仿)； EIMS(70eV)m/z(相对强度)367(11,M+)。

实施例73 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-溴代苯甲酰胺

向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(130mg, 0.53mmol)和三乙胺(110μl,0.79mmol)在二氯甲烷(25ml)中的冰冷溶液 滴加在二氯甲烷(5ml)中的4-溴代苯甲酰氯(122mg,0.56mmol)。加入完 毕后，于室温下搅拌该反应物15分钟，然后用稀碳酸氢钠水溶液洗 涤。分离各相并干燥(Na2SO4)有机相，过滤和真空蒸发得到粗品产物， 经硅胶柱纯化，用氯仿/氨饱和的乙醇(100∶4)作为洗脱剂。产率：120mg (51％)的白色晶状目的化合物：mp200-201℃；[α]21D-32°(c1.0，氯仿)； EIMS(70eV)m/z(相对强度)427和429(3,M+)。

实施例74 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-氯代苯甲酰胺

向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(110mg, 0.45mmol)和三乙胺(93μl,0.67mmol)在二氯甲烷(25ml)中的冰冷溶液滴 加在二氯甲烷(5ml)中的4-氯代苯甲酰氯(83mg,0.47mmol)。加入完毕 后，于室温下搅拌该反应物15分钟，然后用稀碳酸氢钠水溶液洗涤。 分离各相并干燥(Na2SO4)有机相，过滤和真空蒸发得到粗品产物，经 硅胶柱纯化，用氯仿/氨饱和的乙醇(100∶3)作为洗脱剂。产率：97mg (56％)的白色晶状目的化合物：mp204-205℃；[α]21D-46°(c1.0，氯仿)； EIMS(70eV)m/z(相对强度)383(19,M+)。

实施例75 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-苄基苯甲酰胺

将4-苄基苯甲酸(0.50g,2.4mmol)溶于亚硫酰氯(10ml)中，并于回 流下加热20分钟。真空蒸发过量的亚硫酰氯，用甲苯处理该残留物并 再次真空去除溶剂。使粗品酰氯(100mg,0.46mmol)溶于二氯甲烷(5ml) 中，并滴加到(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(110mg, 0.44mmol)和三乙胺(90μl,0.65mmol)在二氯甲烷(25ml)中的冰冷溶液 中。加入完毕后，于室温下搅拌该反应物15分钟，然后用稀碳酸氢钠 水溶液洗涤。分离各相并干燥(Na2SO4)有机相，过滤和真空蒸发得到 粗品产物，经硅胶柱纯化，用氯仿/氨饱和的乙醇(100∶3)作为洗脱剂。 产率：130mg(62％)的白色晶状目的化合物：mp191-192℃；[α]21D- 39°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)439(28,M+)。

实施例76 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-苯甲酰基苯甲酰胺

将4-苯甲酰基苯甲酸(0.50g,2.2mmol)溶于亚硫酰氯(15ml)中，并 于回流下加热15分钟。真空蒸发过量的亚硫酰氯，用甲苯处理该残留 物并再次真空去除溶剂。使粗品酰氯(150mg,0.60mmol)溶于二氯甲烷 (5ml)中，并滴加到(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘 (140mg,0.57mmol)和三乙胺(120μl,0.86mmol)在二氯甲烷(30ml)中的冰 冷溶液中。加入完毕后，于室温下搅拌该反应物15分钟，然后用稀碳 酸氢钠水溶液洗涤。分离各相并干燥(Na2SO4)有机相，过滤和真空蒸 发得到粗品产物，经硅胶柱纯化，用氯仿/氨饱和的乙醇(100∶3)作为洗 脱剂。产率：120mg(48％)的白色晶状目的化合物：mp194-195℃； [α]21D-51°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)453(2,M+)。

实施例77 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-(三氟乙酰基)苯甲 酰胺

将4-(三氟乙酰基)苯甲酸(0.50g,2.4mmol)溶于亚硫酰氯(15ml) 中，并于回流下加热20分钟。真空蒸发过量的亚硫酰氯，用甲苯处理 该残留物并再次真空去除溶剂。使粗品酰氯(97mg0.43mmol)溶于二氯 甲烷(5ml)中，并滴加到(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化 萘(100mg,0.41mmol)和三乙胺(85μl,0.61mmol)在二氯甲烷(35ml)中的 冰冷溶液中。加入完毕后，于室温下搅拌该反应物15分钟，然后用稀 碳酸氢钠水溶液洗涤。分离各相并干燥(Na2SO4)有机相，过滤和真空 蒸发得到粗品产物，经硅胶柱纯化，用氯仿/氨饱和的乙醇(100∶3)作为 洗脱剂。产率：98mg(54％)的微黄色晶状目的化合物：mp91-93℃； [α]21D-47°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)453(27,M+)。

实施例78 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲 酰胺

向4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸(96mg,0.51mmol在无水N,N-二甲基 甲酰胺(25ml)中的溶液加入1,1’-羰基二咪唑(87mg,0.54mmol)并于75 ℃加热该反应物。当二氧化碳生成停止时(30分钟后)，使反应物冷却 至室温，并加入(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘 (120mg,0.49mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液。于室温下 搅拌该反应物17小时，真空蒸发溶剂。经硅胶柱纯化，用氯仿/氨饱 和的乙醇(100∶3)作为洗脱剂，得到128mg(62％产率)的白色晶体目的化 合物：mp245-247℃；[α]21D-69°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对 强度)414(15,M+)。

实施例79 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-(N,N-二丙基氨基 磺酰基)苯甲酰胺

向4-(N,N-二丙基氨基磺酰基)苯甲酸(120mg,0.43mmol)在无水 N,N-二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液加入1,1’-羰基二咪唑(73mg, 0.45mmol)并于75℃加热该反应物。当二氧化碳生成停止时(30分钟 后)，使反应物冷却至室温，并加入(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)- 1,2,3,4-四氢化萘(100mg,0.41mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中 的溶液。于室温下搅拌该反应物24小时，真空蒸发溶剂。经硅胶柱纯 化，用氯仿/氨饱和的乙醇(100∶3)作为洗脱剂得到58mg(27％产率)的粘 性油状目的化合物：[α]21D-37°(c0.50，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对 强度)512(11,M+)。

实施例80 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]苯基乙酰胺

向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(100mg, 0.43mmol)和三乙胺(88μl,0.64mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液滴 加在二氯甲烷(5ml)中的苯基乙酰氯(70mg,0.45mmol)。加入完毕后，于 室温下搅拌该反应物10分钟，然后用水洗。分离各相并干燥(Na2SO4) 有机相，过滤和真空蒸发得到粗品产物，经硅胶柱纯化，用氯仿/氨饱 和的乙醇(100∶3)作为洗脱剂。产率：95mg(61％)的白色晶状目的化合 物：mp151-152℃；[α]21D-4.3°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对 强度)363(21,M+)。

实施例81 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-3-苯基丙酰胺

向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(99mg, 0.40mmol)和三乙胺(83μl,0.42mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液滴 加在二氯甲烷(5ml)中的3-苯基丙酰氯(72mg,0.42mmol)。加入完毕后， 于室温下搅拌该反应物15分钟，然后用水洗。分离各相并干燥(Na2SO4) 有机相，过滤和真空蒸发得到粗品产物，经硅胶柱纯化，用氯仿/氨饱 和的乙醇(100∶4)作为洗脱剂。产率：120mg(61％)的白色晶状目的化合 物：mp184-186℃；[α]21D+6.5°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对 强度)374(54,M+)。

实施例82 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-苯基丁酰胺

将4-苯基丁酸(1.0g,6.1mmol)溶于亚硫酰氯(15ml)中，并于回流下 加热1小时。真空蒸发过量的亚硫酰氯，用甲苯处理该残留物并再次 真空去除溶剂。使粗品酰氯(86mg,0.47mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，并 滴加到(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(110mg, 0.45mmol)和三乙胺(93μl,0.68mmol)在二氯甲烷(15ml)中的冰冷溶液 中。加入完毕后，于室温下搅拌该反应物15分钟，然后用水洗。分离 各相并干燥(Na2SO4)有机相，过滤和真空蒸发得到粗品产物，经硅胶 柱纯化，用氯仿/氨饱和的乙醇(100∶4)作为洗脱剂。产率：150mg(82％) 的白色晶状目的化合物：mp137-139℃；[α]21D+8.4°(c0.50，氯仿)； EIMS(70eV)m/z(相对强度)391(23,M+)。

实施例83 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-5-苯基戊酰胺

将5-苯基戊酸(1.0g,5.6mmol)溶于亚硫酰氯(15ml)中，并于回流下 加热1小时。真空蒸发过量的亚硫酰氯，用甲苯处理该残留物并再次 真空去除溶剂。使粗品酰氯(93mg,0.47mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，并 滴加到(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(110mg, 0.45mmol)和三乙胺(93μl,0.68mmol)在二氯甲烷(15ml)中的冰冷溶液 中。加入完毕后，于室温下搅拌该反应物15分钟，然后用水洗。分离 各相并干燥(Na2SO4)有机相，过滤和真空蒸发得到粗品产物，经硅胶 柱纯化，用氯仿/氨饱和的乙醇(100∶4)作为洗脱剂。产率：120mg(66％) 的粘性油状目的化合物：[α]21D+7.4°(c0.50，氯仿)；EIMS(70eV)m/z (相对强度)405(11,M+)。

实施例84 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-(4-乙基苯基)苯甲酰 胺

将4’-乙基-4-联苯基羧酸(1.0g,4.4mmol)溶于亚硫酰氯(15ml)中， 并于回流下加热1小时。真空蒸发过量的亚硫酰氯，用甲苯处理该残 留物并再次真空去除溶剂。使粗品酰氯(130mg,0.53mmol)溶于二氯甲 烷(5ml)中，并滴加到(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘 (120mg,0.48mmol)和三乙胺(99μl,0.72mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冰 冷溶液中。加入完毕后，于室温下搅拌该反应物15分钟，然后用水洗。 分离各相并干燥(Na2SO4)有机相，过滤和真空蒸发得到粗品产物，经 硅胶柱纯化，用氯仿/氨饱和的乙醇(100∶4)作为洗脱剂。产率：140mg (53％)的白色晶状目的化合物：mp234-235℃；[α]21D-73°(c1.0，氯仿)； EIMS(70eV)m/z(相对强度)453(10,M+)。

实施例85 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-(4-羟基苯基)苯甲酰 胺

将4’-羟基-4-联苯基羧酸(0.40g,1.9mmol)溶于亚硫酰氯(10ml) 中，并于回流下加热1小时。真空蒸发过量的亚硫酰氯，用甲苯处理 该残留物并再次真空去除溶剂。使粗品酰氯(120mg,0.51mmol)溶于二 氯甲烷(5ml)中，并滴加到(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢 化萘(120mg,0.49mmol)和三乙胺(100μl,0.74mmol)在二氯甲烷(20ml)中 的冰冷溶液中。加入完毕后，于室温下搅拌该反应物15分钟，然后用 水洗。分离各相并干燥(Na2SO4)有机相，过滤和真空蒸发得到粗品产 物，经硅胶柱纯化，用氯仿/甲醇/浓氢氧化铵(95∶6∶0.5)作为洗脱剂。产 率：95mg(44％)的白色晶状目的化合物：mp261-262℃；EIMS (70eV)m/z(相对强度)441(2,M+)。

实施例86 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-3-三氟甲基苯甲酰胺

向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(100mg, 0.42mmol)和三乙胺(88μl,0.63mmol)在二氯甲烷(15ml)中的冰冷溶液滴 加在二氯甲烷(5ml)中的3-(三氟甲基)苯甲酰氯(93mg,0.44mmol)。加入 完毕后，于室温下搅拌该反应物15分钟，然后用水洗。分离各相并干 燥(Na2SO4)有机相，过滤和真空蒸发得到粗品产物，经硅胶柱纯化， 用氯仿/氨饱和的乙醇(100∶4)作为洗脱剂。产率：130mg(71％)的粘性 油状目的化合物：[α]21D-25°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度) 417(25,M+)。

实施例87 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-3-苯氧基苯甲酰胺

将3-苯氧基苯甲酸(1.0g,4.7mmol)溶于亚硫酰氯(15ml)中并于回 流下加热1小时。真空蒸发过量的亚硫酰氯，用甲苯处理该残留物并 再次真空去除溶剂。使粗品酰氯(99mg,0.42mmol)溶于二氯甲烷(5ml) 中，并滴加到(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(99mg, 0.41mmol)和三乙胺(83μl,0.42mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液 中。加入完毕后，于室温下搅拌该反应物15分钟，然后用水洗。分离 各相并干燥(Na2SO4)有机相，过滤和真空蒸发得到粗品产物，经硅胶 柱纯化，用氯仿/氨饱和的乙醇(100∶3)作为洗脱剂。产率：120mg(68％) 的油状目的化合物。该油状物从乙醚/己烷结晶：mp136-137℃； [α]21D-9.0°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)441(31,M+)。

实施例88 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-3-羟基苯甲酰胺

于室温下将在亚硫酰氯(400ml)中的3-乙酰氧基苯甲酸(130g, 0.69mol)溶液搅拌4天。真空蒸发过量的亚硫酰氯，用甲苯处理该残留 物并再次真空去除溶剂。使粗品酰氯(100mg,0.52mmol)溶于二氯甲烷 (5ml)中，并滴加到(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘 (120mg,0.50mmol)和三乙胺(100μl,0.75mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冰 冷溶液中。加入完毕后，于室温下搅拌该反应物15分钟，然后用稀碳 酸氢钠水溶液洗涤。分离各相并干燥(Na2SO4)有机相，过滤和真空蒸 发。将该残留物溶于99.5％乙醇(25ml)中，并加入浓盐酸(5ml)。17小 时后，将pH调至8，并真空蒸发溶剂。将该残留物在水和二氯甲烷 中分配。分离有机相，干燥(Na2SO4)、过滤和真空蒸发得到粗品产物， 经硅胶柱纯化，用氯仿/氨饱和的乙醇(100∶4)作为洗脱剂。产率：93mg (51％)的白色晶状目的化合物：mp117℃分解；[α]21D-10°(c1.0，氯仿)； EIMS(70eV)m/z(相对强度)365(22,M+)。

实施例89 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-3-甲基磺酰氧基苯甲 酰胺

将3-甲磺酰氧基苯甲酸(0.20g,0.90mmol；描述于：Looker,J.H.； Hayes,C.H.；Thatcher,D.N.J.Am.Chem.Soc.1957,79,741-4)在亚硫酰氯 (5ml)中的悬浮液于40℃加热45分钟(混合液变成均匀)。真空蒸发过 量的亚硫酰氯，用甲苯处理该残留物并再次真空去除溶剂。使粗品酰 氯(120mg,0.50mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中并滴加到(R)-2-氨基-8-(4-甲 基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(120mg,0.48mmol)和三乙胺(100μl, 0.72mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液中。加入完毕后，于室温下 搅拌该反应物15分钟，然后用稀碳酸氢钠水溶液洗涤。分离各相并干 燥(Na2SO4)有机相，过滤和真空蒸发得到粗品产物，经硅胶柱纯化， 用氯仿/氨饱和的乙醇(100∶4)作为洗脱剂，产率：87mg(41％产率)的白 色晶状目的化合物：mp159-160℃；[α]21D-27°(c1.0，氯仿)；EIMS (70eV)m/z(相对强度)443(21,M+)。

实施例90 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-2-甲基苯甲酰胺

向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(100mg, 0.41mmol)和三乙胺(85μl,0.62mmol)在二氯甲烷(15ml)中的冰冷溶液滴 加在二氯甲烷(5ml)中的2-甲基苯甲酰氯(66mg,0.43mmol)。加入完毕 后，于室温下搅拌该反应物15分钟，然后用水洗。分离各相并干燥 (Na2SO4)有机相，过滤和真空蒸发得到粗品产物，经硅胶柱纯化，用 氯仿/氨饱和的乙醇(100∶3.5)作为洗脱剂。产率：100mg(80％)的白色 晶状目的化合物：mp179-180℃；[α]21D-22°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV) m/z(相对强度)363(21,M+)。

实施例91 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-2-乙氧基苯甲酰胺

向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(110mg, 0.43mmol)和三乙胺(90μl,0.65mmol)在二氯甲烷(15ml)中的冰冷溶液滴 加在二氯甲烷(5ml)中的2-乙氧基苯甲酰氯(84mg,0.45mmol)。加入完毕 后，于室温下搅拌该反应物15分钟，然后用水洗。分离各相并干燥 (Na2SO4)有机相，过滤和真空蒸发得到粗品产物，经硅胶柱纯化，用 氯仿/氨饱和的乙醇(100∶3)作为洗脱剂。产率：110mg(64％)的白色晶 状目的化合物：[α]21D-36°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度) 393(15,M+)。从乙醚中结晶出盐酸盐并分离得到110mg(59％产率)的白 色结晶物：mp176℃。

实施例92 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-2-羟基苯甲酰胺

向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(180mg, 0.74mmol)和三乙胺(150μl,1.1mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液滴 加在二氯甲烷(10ml)中的乙酰基水杨酰氯(160mg,0.78mmol)。加入完毕 后，于室温下搅拌该反应物15分钟，然后用稀碳酸氢钠水溶液洗涤。 分离各相并干燥(Na2SO4)有机相，过滤和真空蒸发。将该残留物溶于 99.5％乙醇(25ml)中，并加入浓盐酸(3ml)。17小时后，将pH调至8 并真空蒸发溶剂。将残留物在水和二氯甲烷中分配。分离有机相，干 燥(Na2SO4)、过滤和真空蒸发得到粗品产物，经硅胶柱纯化，用氯仿/ 氨饱和的乙醇(100∶3)作为洗脱剂。产率：170mg(63％)的白色晶状目的 化合物：mp87℃分解；[α]21D-18°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相 对强度)365(33,M+)。

实施例93 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-2-甲基磺酰氧基苯甲 酰胺

将2-甲磺酰氧基苯甲酸(0.30g,1.4mmol；描述于：Looker,J.H.； Hayes,C.H.；Thatcher,D.N.J.Am.Chem.Soc.1957,79,741-4)在亚硫酰氯 (10ml)中的溶液于40℃加热45分钟。真空蒸发过量的亚硫酰氯，用甲 苯处理该残留物并再次真空去除溶剂。使粗品酰氯(120mg,0.49mmol) 溶于二氯甲烷(5ml)并滴加到(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四 氢化萘(120mg,0.47mmol)和三乙胺(98μl,0.72mmol)在二氯甲烷(20ml) 中的冰冷溶液中。加入完毕后，于室温下搅拌该反应物15分钟，然后 用稀碳酸氢钠水溶液洗涤。分离各相并干燥(Na2SO4)合并的有机相， 过滤和真空蒸发得到粗品产物，经硅胶柱纯化，用氯仿/氨饱和的乙醇 (100∶3)作为洗脱剂。产率：110mg(55％产率)的白色晶状目的化合物： mp144-145℃；[α]21D-7.1°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度) 443(10,M+)。

实施例94 (R)-2-氨基-8-溴-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘

在氮气下，使(R)-2-氨基-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐(5.0g, 23mmol)溶于乙酸(300ml)。加入乙酸钠(5.5g,70mmol)，然后一次性加 入溴(3.5g,23mmol)。于室温下搅拌该混合物5分钟。真空除去溶剂得 到固体残留物，使该残留物在乙酸乙酯和氢氧化钠(2M)中分配。分离 各层并用乙酸乙酯提取水相两次。合并有机层并干燥(Na2SO4)。真空 除去溶剂得到棕色油性残留物。通过在乙醚(3M)中加入HCl使该盐酸 盐从乙醚/二氯甲烷中沉淀：产率7.7g(94％)。从甲醇中重结晶得到针 状结晶目的化合物：mp264-265℃；[α]21D+54°(c1.0，甲醇)；EIMS (70eV)m/z(相对强度)257(30,M+,81Br),255(31,M+,79Br)。

实施例95 (R)-8-溴-2-N,N-二苄基氨基-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘

将(R)-2-氨基-8-溴-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘(4.5g,17.5mmol)、苄基 溴(6.6g,38mmol)、碳酸钾(9.7g,70mmol)和碘化钾(100mg，催化量)在 氮气下与乙腈(250ml)混合并回流18小时。真空除去溶剂并使该残留物 在乙酸乙酯和氨(2M)中分配。分离各层并干燥有机层(MgSO4)。真空 除去溶剂得到残留物，用己烷/二氯甲烷8∶2作为洗脱剂，经硅胶柱快 速层析纯化。得到油状目的化合物。产率：7.5g(98％):[α]21D+87°(cl, 甲醇)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)437(12,M+,79Br),435(13,M+, 79Br)。

实施例96 (R)-2-N,N-二苄基氨基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4- 四氢化萘

在氮气下，将(R)-8-溴-N,N-二苄基氨基-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘 (6.8g,16mmol)溶于无水四氢呋喃(100ml)中。将该溶液冷却至-78℃, 然后用3分钟滴加正-丁基锂(11.7ml,1.6M,19mmol)。搅拌该混合物5 分钟并用3分钟加入N-甲基-4-哌啶酮(5.4g,48mmol)。移去冷浴并使温 度升至0℃，然后通过加水终止反应。分离各层、干燥(MgSO4)有机层。 真空除去溶剂得到残留物，再通过结晶(乙酸乙酯/己烷)纯化(EIMS (70eV)m/z(相对强度)470(2,M+))。在氮气下，将该晶体溶于四氢呋喃 中。加入硼氢化钠(5.9g,0.16mol)并使该混合物冷却至0℃。用1小时 滴加三氟乙酸(10ml)。移去冷浴，于室温下搅拌该混合物1小时，然后 小心倒入氢氧化钠溶液(40％-ig)中并用水和乙醚稀释。分离各层和干燥 (MgSO4)有机层。真空除去溶剂得到固体残留物[EIMS(70eV)m/z(相 对强度)454(12,M+)]，使该残留物悬浮于氢溴酸(48％,200ml)中并回流 (全部物质溶解)2小时。允许该混合物达到室温。过滤形成的晶体并使 之在乙酸乙酯和氨(2M)中分配。分离各层和干燥(MgSO4)有机层。真 空除去溶剂得到固体残留物[EIMS(70eV)m/z(相对强度)440(5, M+)]，使该残留物悬浮于二氯甲烷(150ml)中。加入2,4,6-三甲基吡啶(2g, 16mmol)并使该混合物冷却至-78℃。用5分钟加入三氟甲磺酸酐(4.4g, 15mmol)。移去冷浴并允许该反应混合物的温度升至-5℃。用氨(2M) 洗涤该反应混合物并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂得到固体残留物，经 硅胶柱快速层析纯化，用二氯甲烷/乙醇10∶1(含0.5％氨)作为洗脱剂， 得到油状目的化合物。产率4g(44％):[α]21+45°(c1,CHCl3)；EIMS (70eV)m/z(相对强度)572(2,M+)。

实施例97 (R)-2-N,N-二苄基氨基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢化萘

在氮气下，将(R)-2-N,N-二苄基氨基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲 磺酰氧基-1,2,3,4-四氢化萘(4g,7.0mmol)、三乙胺(2.8g,28mmol)、甲酸 (1.3g,28mmol)、三苯基膦(0.4g,1.4mmol)和乙酸钯(Ⅱ)(85mg,0.35mmol) 溶于N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中。于60℃搅拌该溶液18小时。真空 除去溶剂得到残留物，并使之在乙酸乙酯和氨(2M)中分配。分离各层 和干燥(MgSO4)有机层。真空除去溶剂得到深棕色油状残留物，经硅胶 柱快速层析纯化，用氯仿/乙醇20∶1(含0.5％氨)作为洗脱剂，得到油状 目的化合物。产率1.7g(57％):[α]21+53°(cl,CHCl3)；EIMS(70eV)m/z (相对强度)424(1,M+)。

实施例98 (R)-2-氨基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢化萘

在氮气下，将(R)-2-N,N-二苄基氨基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4- 四氢化萘(1.7g,4.0mmol)、甲酸铵(5.0g,80mmol)、钯(10％活性炭，0.8g)， 甲醇(30ml)、水(15ml)和四氢呋喃(40ml)混合并回流3小时(装备有过量 氢气排出口)。过滤除去催化剂并用乙醇充分洗涤。真空除去溶剂直至 留下约30ml。使该残留物在乙酸乙酯和氢氧化钠(2M)中分配。分离各 层和用乙酸乙酯提取水相两次。合并有机层。真空除去溶剂得到0.8g 油状目的化合物(82％产率)：[α]21+36°(c0.5,CHCl3)；EIMS(70eV)m/z (相对强度)244(1,M+)。

实施例99 (R)-N-[8-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-三氟甲基苯甲酰胺

使α,α,α-三氟-对-甲苯甲酸(0.15g,0.8mmol)悬浮于亚硫酰氯(3ml) 中，并回流30分钟(数分钟后全部溶解)。用甲苯真空除去过量的亚硫 酰氯。使残留物溶于二氯甲烷(5ml)中，并滴加到(R)-2-氨基-8-(1-甲基 哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢化萘(0.15g,0.6mmol)和三乙胺(92mg,0.9mmol) 在二氯甲烷(5ml)的冰冷溶液中。搅拌该混合物15分钟，然后用乙酸乙 酯稀释、用氨(2M)洗和干燥(MgSO4)。真空除去溶剂。经硅胶柱快速 层析纯化，用二氯甲烷/乙醇5∶1(含0.5％氨)作为洗脱剂，得到灰白色 晶状目的化合物。产率140mg(55％):mp163-166℃；[α]21D+36°(c0.5, CHCl3)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)416(48,M+)。

实施例100 (R)-N-[8-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-丁氧基苯甲酰胺

使4-丁氧基苯甲酸(0.16g,0.8mmol)溶于亚硫酰氯(3ml)中，并回流 30分钟。用甲苯真空除去过量的亚硫酰氯，使残留物溶于二氯甲烷 (5ml)中，并滴加到(R)-2-氨基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢化萘 (0.15g,0.6mmol)和三乙胺(92mg,0.9mmol)在二氯甲烷(5ml)的冰冷溶液 中。搅拌该混合物30分钟，然后用乙酸乙酯稀释、用氨(2M)洗和干燥 (MgSO4)。真空除去溶剂。经硅胶柱快速层析纯化，用二氯甲烷/乙醇 5∶1(含0.5％氨)作为洗脱剂。得到白色晶状目的化合物。产率170mg (50％):mp162-164℃；[α]21D-2°(c0.5,CHCl3)；EIMS(70eV)m/z(相 对强度)420(40,M+)。

实施例101 (R)-N-[8-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺

在氮气下，使4-N-吗啉代苯甲酸(0.4g,1.6mmol)溶于亚硫酰氯(3ml) 中，并于室温下搅拌5分钟。真空除去过量的亚硫酰氯得到浅黄色残 留物。使残留物溶于二氯甲烷(10ml)中，并用5分钟滴加到(R)-2-氨基 -8-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢化萘(0.4g,1.9mmol)和三乙胺(0.4g, 4.0mmol)在二氯甲烷(10ml)的溶液中。于室温下搅拌该混合物15分 钟，然后用2M氨洗涤和干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，得到残留物， 经硅胶快速层析纯化，用二氯甲烷/乙醇5∶1(含0.5％氨)作为洗脱剂。 产率100mg(12％):mp196-198℃；[α]21D-19°(cl,CHCl3)；EIMS (70eV)m/z(相对强度)433(27,M+)。

实施例102 (R)-2-N,N-二苄基氨基-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘

向(R)-5-甲氧基-2-氨基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐(30g,0.14mol)在乙 腈(600ml)中的溶液加入碳酸钾(68g,0.49mol)、碘化钾(催化量)和苄基 溴(42ml,0.35mol)。在回流下搅拌该反应混合物48小时。过滤除去沉 淀并真空除去乙腈后，使残留物在乙醚和水中分配。分离有机相，干 燥(Na2SO4)和真空蒸发得到粗品产物，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)作为洗脱 剂，经硅胶柱层析纯化。产率：46g(92％)白色固体目的化合物：mp 112-114℃；[α]21D+61°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)357 (38,M+)。

实施例103 (S)-2-N,N-二苄基氨基-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘

根据实施例102的方法，用(S)-形式合成目的化合物：mp113-115 ℃；[α]21D-59°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)357(74, M+)。

实施例104 (R)-6-N,N-二苄基氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘酚

将(R)-2-N,N-二苄基氨基-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘(46g,0.13mol) 溶于乙醚(900ml)中，并滴加过量的醚制氯化氢溶液。过滤沉淀物并真 空干燥得到白色固体。将这种粗品产物(45g,0.11mol)溶于无水二氯甲 烷(500ml)中并冷却至-60℃。向该溶液滴加溶于无水二氯甲烷(50ml) 的三溴化硼(14ml,0.15mol)。允许反应温度达到-5℃并保持过夜。

将2M氢氧化铵水溶液滴加到所述冰冷的溶液中并用二氯甲烷提 取该混合物两次。干燥(Na2SO4)合并的有机相、过滤和真空除去溶剂 得到粗品残留物。经硅胶层析(洗脱剂：二氯甲烷)得到澄清粘性油状 的目的化合物33g(83％产率：[α]21D+72°(c0.66，氯仿)；EIMS(70eV) m/z(相对强度)343(11,M+)。

实施例105 (S)-6-N,N-二苄基氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘酚

根据实施例104的方法，用(S)-形式合成目的化合物：[α]21D-71°(c 0.71，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)343(12,M+)。 实施例106 (R)-2-(6-N,N-二苄基氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘氧基)-2-甲基丙酰胺

将(R)-6-N,N-二苄基氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘酚(28g,81mmol)与氢化 钠(60-65％在油中，2.2g,90mmol)在无水二氧六环(500ml)中搅拌1小 时。加入2-溴-2-甲基丙酰胺(15g,90mmol；Coutts,I.G.C.；Southcott,MR. J.Chem.Soc.Perkin Trans.11990,767-770)并于80℃加热该反应混合物 2.5小时。冷却后，过滤除去沉淀的溴化钠，真空蒸发滤液并使残留物 在水和二氯甲烷中分配。分离有机相，干燥(Na2SO4)、过滤和真空蒸 发得到粘性油状的目的化合物。产率：24g(70％产率)。该粗产物无需 进一步提纯而直接用于下一步骤。经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯(3∶1)作为洗 脱剂)纯化分析的样品(0.50g)。产率：0.46g粘性油状的目的化合物： [α]21D+42°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)428(1,M+)。

实施例107 (S)-2-(6-N,N-二苄基氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘氧基)-2-甲基丙酰胺

根据实施例106的方法，用(S)-形式合成目的化合物：[α]21D-42°(c 1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)428(8,M+)。

实施例108 (R)-N-(6-N,N-二苄基氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺

向(R)-2-(6-N,N-二苄基氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘氧基)-2-甲基丙酰胺 (23g,54mmol)在无水1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(10ml)和无 水N,N-二甲基甲酰胺(250ml)中的溶液加入氢化钠(60-65％在油中， 5.4g,135mmol)并于130℃加热该反应物10小时。加入另外量的1,3- 二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(15ml)和氢化钠(0.5mol equiv.)并于 130℃加热该反应物共21小时。将该溶液倾入冰和水的混合物中并 用乙酸乙酯提取3次。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤和真空蒸发 得到粘性油状的目的化合物。产率：20g(86％产率)。该粗产物无需进 一步提纯而直接用于下一步骤。经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯(5∶1)作为洗脱 剂)纯化分析的样品(0.50g)。产率：0.24g粘性油状目的化合物： [α]21D+35°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)428(1,M+)。

实施例109 (S)-N-(6-N,N-二苄基氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺

根据实施例108的方法，用(S)-形式合成目的化合物：[α]21D+33° (c1.1，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)428(4,M+)。

实施例110 (R)-2-N,N-二苄基氨基-5-氨基-1,2,3,4-四氢化萘

将(R)-N-(6-N,N-二苄基氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘基)-2-羟基-2-甲基 丙酰胺(19g,44mmol)溶于乙醇(500ml)和20％HCl水溶液(500ml)中并加 热至回流18小时。真空蒸发乙醇，剩下的溶液用乙醚洗涤两次并于冰 浴中冷却。经45％氢氧化钠水溶液碱化后，用二氯甲烷提取该混合物。 干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤和真空蒸发。经硅胶柱(用氯仿作为 洗脱剂)纯化得到6.1g(40％)浅棕色粘性油状目的化合物：[α]21D+54°(c 0.97，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)342(19,M+)。

实施例111 (S)-2-N,N-二苄基氨基-5-氨基-1,2,3,4-四氢化萘

根据实施例110的方法，用(S)-形式合成目的化合物：[α]21-53°(c 1.0氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)342(20,M+)。

实施例112 (R)-1-(6-N,N-二苄基氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘基)-4-甲基哌嗪-2,6-二酮

将1,1’-羰基二咪唑(5.5g,34mmol)加入到甲基亚氨基二乙酸(2.5g, 17mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(250ml)。于80℃加热该反应混合物 1小时。然后加入溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(75ml)中的(R)-2-N,N-二 苄基氨基-5-氨基-1,2,3,4-四氢化萘(5.3g,15mmol)并于80℃继续搅拌10 小时。真空蒸发溶剂和粗产物经硅胶柱纯化(用氯仿/氨饱和的乙醇 (100∶0.5)作为洗脱剂)。产率：5.0g(87％产率)粘性油状物：[α]21D+51°(c 1.1，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)453(16,M+)。

实施例113 (S)-1-(6-N,N-二苄基氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘基)-4-甲基哌嗪-2,6-二酮

根据实施例112的方法，用(S)-形式合成目的化合物：[α]21D-50°(c 1.0氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)453(22,M+)。

实施例114 (R)-2-N,N-二苄基氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘

将(R)-1-(6-N,N-二苄基氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘基)-4-甲基哌嗪-2,6- 二酮(4.0g,8.8mmol)加入在无水四氢呋喃(125ml)中的氢化铝锂(1.7g, 44mmol)的悬浮液中。于回流下加热该反应混合物5小时。加入水 (1.7ml)、15％氢氧化钠水溶液(1.7ml)和再加水(5.1ml)使反应终止。过 滤该混合物，干燥(Na2SO4)和真空蒸发。经硅胶柱纯化(用氯仿/氨饱和 的乙醇(100∶1)作为洗脱剂)得到1.4g(38％)粘性油状目的化合物： [α]21D+7.0°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)425(7,M+)。

实施例115 (S)-2-N,N-二苄基氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘

根据实施例114的方法，用(S)-形式合成目的化合物：[α]21-8.0°(c 1.1氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)425(6,M+)。

实施例116 (R)-2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘

将甲酸铵(4.6g,73mmol)和活性炭(0.45g)上的钯(10％)加入(R)-2- N,N-二苄基氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(1.3g,3.0mmol) 的甲醇(70ml)溶液中。回流该混合物2小时。然后过滤除去钯。真空蒸 发溶剂和残留物经硅胶柱纯化(用氯仿/甲醇/浓氢氧化铵(95∶5∶0.5)作为 洗脱剂)。产率：360mg(49％)浅棕色晶体：mp98-99℃；[α]21D+21° (c1.1，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)245(41,M+)。

实施例117 (S)-2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘

根据实施例116的方法，用(S)-形式合成目的化合物：mp97-98 ℃；[α]21D-21°(c1.1氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)245(55, M+)。

实施例118 (R)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]4-吗啉代苯甲酰胺

向4-吗啉代苯甲酸(110mg,0.51mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺 (10ml)中的溶液加入1,1’-羰基二咪唑(87mg,0.54mmol)并于75℃加热 该反应物。当二氧化碳生成停止时(30分钟后)，使反应物冷却至室温 并加入(R)-2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(120mg, 0.49mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液。于70℃搅拌该反 应物18小时，真空蒸发溶剂。残留物经硅胶柱纯化，用氯仿/氨饱和 的乙醇(100∶3)作为洗脱剂，经从乙腈结晶后得到65mg(30％产率)的白 色晶状目的化合物：mp127-128℃；[α]21D+51°(c0.50，氯仿)；EIMS (70eV)m/z(相对强度)434(14,M+)。

实施例119 (S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺

根据实施例118的方法，用(S)-形式合成目的化合物：mp129-131 ℃；[α]21D-52°(c0.50氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)434(8, M+)。

实施例120 (R)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-3-苯氧基苯甲酰胺

将3-苯氧基苯甲酸(1.0g,4.7mmol)溶于亚硫酰氯(15ml)中，并回流 加热30分钟。真空蒸发过量的亚硫酰氯，用甲苯处理该残留物并再次 真空去除溶剂。使粗品酰氯(70mg,0.30mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，并 滴加到(R)-2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(70mg, 0.28mmol)和三乙胺(55μl,0.42mmol)在二氯甲烷(25ml)中的冰冷溶液 中。加入完毕后，于室温下搅拌该反应物15分钟，然后用稀碳酸氢钠 水溶液洗涤。分离各相并干燥(Na2SO4)有机相，过滤和真空蒸发得到 粗品产物，经硅胶柱纯化，用氯仿/氨饱和的乙醇(100∶3)作为洗脱剂， 产率：45mg(36％产率)的固体泡沫状目的化合物：[α]21D+24°(c1.0, 氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)441(18,M+)。

实施例121 (S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-3-苯氧基苯甲酰胺

根据实施例120的方法，用(S)-形式合成目的化合物：[α]21D-23° (c1.0氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)441(20M+)。

实施例122 (R)-N-甲基-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-三氟甲基苯 甲酰胺

向(R)-2-N-甲基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(100mg, 0.39mmol)和三乙胺(80μl,0.58mmol)在二氯甲烷(25ml)中的冰冷溶液滴 加在二氯甲烷(5ml)中的4-(三氟甲基)苯甲酰氯(90mg,0.43mmol)。加入 完毕后，于室温下搅拌该反应物15分钟，然后用稀碳酸氢钠水溶液洗 涤。分离各相并干燥(Na2SO4)有机相，过滤和真空蒸发得到粗品产物， 经硅胶柱纯化，用氯仿/氨饱和的乙醇(100∶2)作为洗脱剂。产率：89mg (53％)的无色晶状目的化合物：mp123-125℃；[α]21D+104°(c1.0，氯 仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)431(13,M+)。

实施例123 (R)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[N-(4-三氟甲基)苄基氨基]-1,2,3,4-四氢化萘

向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(200mg, 0.81mmol)在乙腈(35ml)中的溶液中加入碳酸钾(169mg,1.2mmol)、碘化 钾(催化量)和4-(三氟甲基)苄基溴(194ml,0.81mol)。在回流下搅拌该反 应混合物8小时。过滤除去滤液并真空除去乙腈后，使残留物经硅胶 柱纯化，用氯仿/甲醇/浓氢氧化铵(95∶5∶0.5)作为洗脱剂。产率：72mg (22％)无色油状目的化合物：[α]21D+12°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z (目对强度)403(1,M+)+)。从乙醚中沉淀出草酸盐，分离到浅棕色晶 体。产率：81mg(17％):mp95℃，熔结。

实施例124 4-硫代吗啉代苯甲酸

向4-硫代吗啉代苄腈(1g,4.9mmol；描述于：Beach,S.F.； Hepworth,J.D.；Sawyer,J.；Hallas,G.；Marsden,R.；Mitchell,M.M.； Ibbitson,D.A.；Jones,A.M.；Neal,G.T.J.Chem.Soc.Perkin Trans.Ⅱ, 1984,217-221)在冰醋酸(20ml)中的溶液加入20％盐酸水溶液(20ml)并 将该反应物在回流下加热15小时。真空蒸发乙酸并用2M氢氧化钠水 溶液使剩下的水溶液碱化为pH12。用乙醚洗涤该溶液两次，用20％ 盐酸水溶液将水相调节为pH3。过滤产物和真空干燥提供1.0g(91％ 产率)的白色晶状目的化合物：mp233-235℃；EIMS(70eV)m/z(相 对强度)223(50,M+)。

实施例125 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-硫代吗啉代苯甲酰 胺

使4-硫代吗啉代苯甲酸(0.25g,1.1mmol)溶于亚硫酰氯(25ml)中。 立即真空蒸发过量的亚硫酰氯，用甲苯处理残留物并再次真空除去溶 剂。使粗品酰氯(107mg,0.44mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，并滴加到 (R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-4-基)-1,2,3,4-四氢化萘(104mg,0.42mmol)和 三乙胺(68μl,0.87mmol)在二氯甲烷(35ml)的冰冷溶液中。加入完毕后， 于室温下搅拌该反应物15分钟，然后用稀碳酸氢钠溶液洗涤。分离各 相并干燥(Na2SO4)有机相，过滤和真空蒸发得到粗品产物，经硅胶柱 纯化，用氯仿/甲醇/浓氢氧化铵(95∶5∶0.5)作为洗脱剂。产率：58mg (31％)白色晶体目的化合物：mp190-191℃；[α]21D-86°(c0.25，氯仿)； EIMVS(70eV)m/z(相对强度)450(2,M+)。

实施例126 4-(4-苄基哌嗪-1-基)苄腈

向4-氟代苯腈(3.0g,25mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液 加入1-苄基哌嗪(4.3ml,25mmol)和碳酸钾(3.4g,25mmol)。于120℃搅 拌该反应混合物13小时。蒸发溶剂，使残留物在乙酸乙酯(100ml)和水 (15ml)中分配。用乙酸乙酯(30ml)提取水相并用盐水(10ml)洗涤合并的 有机相两次，干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂得到7.6g粗品产物。残留物经 硅胶柱纯化，用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶9)作为洗脱剂，得到4.0g(59％ 产率)的白色固体目的化合物：mp104-105℃；EIMS(70eV)m/z(相 对强度)277(20,M+)。

实施例127 4-(4-苄基哌嗪-1-基)苯甲酸

将4-(4-苄基哌嗪-1-基)苄腈(4.0g,15mmol)溶于冰醋酸(40ml)中， 加入6M盐酸(50ml)并在100℃搅拌该反应混合物17小时。蒸发溶剂， 使残留物悬浮于水(10ml)中，并通过加入2M氢氧化钠(35ml)调节pH 为3。于50℃搅拌淤浆2小时，冷却，过滤沉淀并真空干燥得到4.1g 粗品产物。使固体在二氯甲烷(40ml)和2M氢氧化钠(8ml)的水(220ml) 中分配。用二氯甲烷(40ml)洗涤水相和用2M盐酸将pH调节为5。冷 却水相和过滤沉淀并真空干燥得到1.6g(38％产率)目的化合物：mp 226℃(dec)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)296(44,M+)。

实施例128 (R)-N-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基-4-(4-苄基哌嗪-1-基)苯 甲酰胺

于70℃搅拌4-(4-苄基哌嗪-1-基)苯甲酸(57mg,0.19mmol)和1,1’- 羰基二咪唑(33mg,0.20mmol)在N,N-.二甲基甲酰胺(2ml)中的悬浮液2 小时。使该溶液冷却并加入溶于N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中的(R)-2-氨 基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢化萘(45mg,0.18mmol)。于室温下搅 拌该混合物40小时。蒸发溶剂，真空干燥残留物得到149mg粗品， 用制备性的TLC(硅胶)纯化残留物，用氯仿/氨饱和的乙醇(15∶1)作为洗 脱剂，得到63mg(63％产率)白色固体目的化合物：mp209-210℃； [α]21D-65°(c0.5，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)523(13,M+)。

实施例129 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代羰基苯甲酰 胺

将4-吗啉代羰基苯甲酸(130mg,0.54mmol；描述于：J.Med.Chem. 1994,37(26),4538-4554)溶于亚硫酰氯(5ml)中。当酸溶解时，真空蒸发 过量的亚硫酰氯，用甲苯处理该残留物并再次真空去除溶剂。使粗品 酰氯溶于二氯甲烷(5ml)中，并滴加到(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)- 1,2,3,4-四氢化萘(120mg,0.49mmol)和三乙胺(100μl,0.73mmol)在二氯 甲烷(20ml)中的冰冷溶液中。加入完毕后，于室温下搅拌该反应物15 分钟，然后用稀碳酸氢钠水溶液洗涤。分离各相并干燥(Na2SO4)有机 相，过滤和真空蒸发得到粗品产物，经硅胶柱纯化，用氯仿/甲醇/浓氢 氧化铵(95∶4∶0.5)作为洗脱剂。产率：160mg(72％)白色晶体目的化合 物：mp124-127℃；[α]21D-40°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强 度)462(2,M+)。

实施例130 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-(N,N-二甲基氨基羰 基)苯甲酰胺

将4-(N,N-二甲基氨基羰基)苯甲酸(100mg,0.54mmol；描述于： patent US3607918,1971)溶于亚硫酰氯(5ml)中。当酸溶解时，真空蒸 发过量的亚硫酰氯，用甲苯处理该残留物并再次真空去除溶剂。使粗 品酰氯溶于二氯甲烷(5ml)中，并滴加到(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1- 基)-1,2,3,4-四氢化萘(120mg,0.49mmol)和三乙胺(100μl,0.73mmol)在二 氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液中。加入完毕后，于室温下搅拌该反应物 15分钟，然后用稀碳酸氢钠水溶液洗涤。分离各相并干燥(Na2SO4)有 机相，过滤和真空蒸发得到粗品产物，经硅胶柱纯化，用氯仿/甲醇/ 浓氢氧化铵(95∶4∶0.5)作为洗脱剂。产率：160mg(79％)白色泡沫状目的 化合物：[α]21D-30°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)420(10, M+)。

实施例131 4-(4-哌啶酮-1-基)苯甲酸

将2M氢氧化钠(10ml)、4-(8-氮杂-1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-基)苄腈 (820mg,3.4mmol；描述于：Taylor E.C.；Skotnicki J.S.Synthesis1981, 8,606-608)及乙醇(7.5ml)在回流下加热3小时。中断外部加热并于室温 下搅拌该反应混合物过夜。真空除去乙醇溶剂并用2M盐酸使剩余物 酸化为pH4，接着用乙酸乙酯(50ml)提取。分离各层，并用2M氢氧 化钠使pH调节为6，接着再用乙酸乙酯(50ml)提取。真空浓缩合并的 有机层，使固体残留物溶于6N盐酸(10ml)中。于75℃搅拌该反应混 合物2.5小时，于55℃搅拌过夜。使温度升至75℃2小时，然后使 反应混合物冷却。将pH调节为4和用乙酸乙酯(50ml)提取该溶液。分 离各层，并将pH调节为5，接着再用乙酸乙酯提取。干燥(MgSO4) 合并的有机层和真空除去溶剂。粗品产物经从乙酸乙酯重结晶得到 300mg(41％产率)黄色晶体目的化合物：mp＞215℃；(熔结)EIMS (70eV)m/z(相对强度)219(M+,100)。

实施例132 (R)-N-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基-4-(4-哌啶酮-1-基)苯甲 酰胺

将4-(4-哌啶酮-1-基)苯甲酸(230mg,1.0mmol)和N,N-二异丙基乙 胺(180μl,1.0mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中并冷却至-20 ℃。加入氯甲酸异丁酯(130μl,1.0mmol)并搅拌该反应混合物1小时。 加入于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)- 1,2,3,4-四氢化萘溶液并于-20℃搅拌该反应混合物30分钟，再于室温 下搅拌1小时。蒸发溶剂使残留物在乙酸乙酯(100ml)和2M氨(15ml) 中分配。用盐水(15ml)洗涤有机相，干燥(MgSO4)和蒸发溶剂得到 390mg粗品产物。经硅胶柱纯化，用氯仿/甲醇/浓氨(950∶50∶5)和氯仿/ 氨饱和的乙醇(15∶1)作为洗脱剂，得到124mg(27％产率)的白色固体目 的化合物：mp＞223℃(熔结)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)446(M+, 8):[α]21D-78°(c0.28，氯仿)。

实施例133 3’,4’-二氢-8’-[4-甲基(哌嗪-1-基)]-螺-[1,3-二氧戊环-2,2’(1H)-萘]

将8’-溴-3’,4’-二氢螺-[1,3-二氧戊环-2,2’(1H)-萘](6.0g,22mmol； 述于Sunkyung L；Stewart P.F；David E.N.Synth.Commun.1995,25(18), 2775-2780)溶于甲苯(180ml)并通入充足的氩气。加入N-甲基哌嗪(3.0ml, 27mmol)、R(+)-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘基(830mg,1.3mmol)、四(二 亚苄基丙酮)二钯(O)(510mg,0.45mmol)和叔-丁醇钠(3.0g,31mmol)并于 85℃搅拌该反应混合物2.5小时。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(400ml) 和2M氨(60ml)。分离各相，用2M氨(30ml)、盐水(40ml)洗涤有机层 并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂得到7.5g粗品产物，经硅胶柱纯化，用氯 仿/甲醇/浓氨(180∶5∶0.5)作为洗脱剂得到5.5g(84％产率)的微黄色固体 目的化合物：mp127-128℃；EIMS(70eV)m/z(相对强度)288(43, N+)。

实施例134 8-[4-甲基(哌嗪-1-基)]-2-四氢萘酮

将3’,4’-二氢-8-[4-甲基(哌嗪-1-基)]-螺-[1,3-二氧戊环-2,2’(1H)- 萘](1.0g,3.5mmol)溶于新蒸馏的四氢呋喃(50ml)中，并使溶液冷却至0 ℃。向该溶液加入2M盐酸(10ml),5分钟后移去冰浴。于室温下搅拌 该反应混合物3.5小时。真空除去四氢呋喃并使残留物与二氯甲烷 (100ml)混合并在冰浴上冷却。向该溶液加入2M氢氧化钠(10ml)并分 离各相。用盐水(15ml)洗涤有机层并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂得到810mg (95％产率)的微棕色晶状固体目的化合物：mp＞85℃(熔结)；EIMS (70eV)m/z(相对强度)244(51,M+)。

实施例135 2-氰基-3,4-二氢-8-[4-(甲基哌嗪-1-基)]-萘

将8-[4-甲基(哌嗪-1-基)]-2-四氢萘酮(420mg,1.7mmol)溶于乙醚 (50ml)中，并通过加入在乙醚(1ml,3mmol)中的3M HCl使之沉淀。蒸 发溶剂得到520mg盐。

将该沉淀物与水(20ml)混合并加入氰化钾(450mg,7.0mmol在15ml 中)水溶液得到淤浆。搅拌该反应混合物2.5小时。加入2M盐酸(400μl, 0.8mmol)。30分钟后，用乙酸乙酯(100ml)提取该淤浆(pH约10)。用 水(15ml)和盐水(15ml)洗涤有机相并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂得到 460mg粗品氰醇。将粗品物质溶于吡啶(10ml)中并冷却至0℃。加入磷 酰氯(320μl,3.5mmol)并于0℃搅拌该反应混合物20分钟。移去冷浴 并再于室温下搅拌该反应混合物13小时。蒸发溶剂使残留物与水(15ml) 混合并用2M氢氧化钠使pH调节为11。用乙酸乙酯(120ml)提取，用 水(15ml)和盐水(15ml)洗涤有机相，干燥(MgSO4)，接着蒸发溶剂得到 380mg粗品产物，经硅胶柱层析纯化，用氯仿/甲醇/浓氨(180∶5∶0.5)作 为洗脱剂得到330mg(75％产率)的微黄色固体目的化合物：mp104- 105℃；EIMS(70eV)m/z(相对强度)253(47,M+)。

实施例136 2-氰基-1,2,3,4-四氢-8-[4-(甲基哌嗪-1-基)]-萘

将2-氰基-3,4-二氢-8-[4-(甲基哌嗪-1-基)]-萘(230mg,0.90mol)溶于 无水甲醇(15ml)中并冷却至0℃。加入锰屑(440mg,18mmol)并于0℃搅 拌该反应混合物45分钟和再于室温下搅拌4小时。蒸发溶剂并向残留 物2M盐酸(20ml)。搅拌该混合物1小时。在冰浴上冷却并用2M氨将 其碱化至pH10。用乙酸乙酯(60+2×30ml)提取该溶液并用盐水(15ml) 洗涤有机相。干燥(MgSO4)和蒸发溶剂得到210mg粗品。经制备性的 TLC硅胶纯化，用氯仿/甲醇/浓氨(95∶5∶0.5)作为洗脱剂得到160mg (71％产率)的白色固体目的化合物：mp111-112℃；EIMS(70eV)m/z (相对强度)255(34,M+)。

实施例137 N-(4-吗啉代羰基苯基)-8-[4-(甲基哌嗪-1-基)]-1,2,3,4-四氢化萘-2-甲酰 胺

将2-氰基-1,3,4-三氢-8-[4-(甲基哌嗪-1-基)]-萘(170mg,0.67mmol) 溶于甲醇(2ml)中，并加入2M氢氧化钠(1.7ml,3.4mmol)。将该反应混 合物在回流下加热1小时，然后浓缩至-半体积。于100℃搅拌该混 合物8小时，接着于冰上冷却。加入2M氢氧化钠(1.7ml,3.4mmol)得 到粘稠的淤浆。通入氮气流除去水并于60℃真空干燥该固体。于90 ℃用N,N-二甲基甲酰胺(10ml)搅拌该粗品10分钟并过滤除去不溶性物 质。蒸发溶剂并于60℃真空干燥残留物得到179mg(97％产率)粗品酸： CIMS(CH4)m/z(相对强度)275(100,M++1)。将该酸(119mg,0.43mmol) 与N,N-二甲基甲酰胺(2ml)混合，加入4-甲基吗啉(95μl,0.86mmol)并使 该混合物冷却至0℃。加入膦酸氯(91μl,0.43mmol)并将反应混合物于 冰浴上搅拌5分钟，再于室温下搅拌7小时。加入4-(吗啉代羰基)苯 胺(89mg.0.43mmol；描述于：Delvin J.P.等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1.1975(9)830-841)并于室温下搅拌该反应混合物16小时。蒸发 溶剂和使残留物在乙酸乙酯(60ml)和2M氨(5ml)中分配。用盐水(5ml) 洗涤有机相并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂得到185mg粗品产物。经制备 性的TLC硅胶纯化，用氯仿/甲醇/浓氨(180∶5∶0.5)作为洗脱剂得到70mg (35％产率)的白色泡沫状目的化合物：EIMS(70eV)m/z(相对强度) 462(49,M+)。

实施例138 (R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-2-萘基]-4-(4-吗啉代基)苯甲酰 胺

将4-(4-吗啉代甲基)苯甲酸(91mg,0.41mmol；描述于：Grabenko, A.D；Shevchenko,L.I；Pelkis,P.S.Fiziol.Akt.Veshchestva1976,8,78-83) 和1,1’-羰基二咪唑(70mg,0.43mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(3ml) 中，并于75℃搅拌2小时。使该反应混合物冷却至50℃并加入溶于 无水N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)- 1,2,3,4-四氢化萘(96mg,0.39mmol)。于50℃搅拌该反应混合物60小 时，随后蒸发溶剂和真空干燥得到290mg粗品产物。经硅胶柱层析纯 化，用氯仿/甲醇/浓氨(95∶5∶0.5)作为洗脱剂，然后从乙酸乙酯(3ml)和乙 醚(2ml)中重结晶，得到40mg(23％产率)的白色固体目的化合物：mp 173-174℃；EIMS(70eV)m/z(目对强度)448(18,M+):[α]21D-0.8°(c 0.20，氯仿)。 药理学 由豚鼠枕骨皮质释放[3H]-5-HT的钾(K+)或电场刺激

通过电场刺激从用[3H]-5-HT预孵育的豚鼠枕骨皮质切片释放出 [3H]-5-HT。这种释放与通过神经刺激引起的释放，即与5-羟色胺能端 神经的胞吐释放相似(取决于培养基中Ca2+的存在)。在豚鼠(像在人) 中5-HT的释放通过自身受体(属于5-HT1D受体亚型)调节在神经末端 水平。因此，5-HT1D受体兴奋剂通过(K+)或电场刺激减少[3H]-5-HT释 放的量，而这种受体型的拮抗剂则增加其释放。因而，采用这种方法 测试化合物是确定新的5-HT1D受体兴奋剂和拮抗剂的效果和功能作用 的一种方便的筛选技术。 方法和材料

缓冲液组成(mM)NaHCO3(25)、NaH2PO4.H2O(1.2)、 NaCl(117)、KCl(6)、MgSO4.7H2O(1.2)、CaCl2(1.3)、EDTA Na2(0.03)。使用前向缓冲液通气至少30分钟。室温下缓冲液的pH约 为7.2，但在37℃为约7.4。 枕骨皮质切片的制备

将豚鼠(200-250g)断头致死并取出全脑。剖割枕骨皮层并用 McIlwain切片机切成0.4×4mm的薄片。切片前用镊子小心除去组织 的白色部分。切下的薄片在5mM盐酸优降宁的存在下于5ml缓冲液中 孵育。在用0.1mM[3H]-5-HT再孵育30分钟后，将该切片转移到试管 中并用同样体积的缓冲液洗涤三次。用塑料移液管将该薄片移入过冷 液灌注室中并在吸收抑制剂西酞普兰(2.5μM)的存在下用缓冲液冲洗 40分钟(流速0.5ml/min.)。 5-HT释放的电刺激

按2ml部分收集过冷的缓冲液。用频率为3Hz，持续时间2毫秒， 电流30毫安的脉冲串在第四和第十三部分对切片进行电刺激三分 钟。从第八部分加入试验药物至试验结束。 结果

第一次电(或K+)刺激引起标准量的[3H]5-HT释放(S1)。在第一次 和第二次刺激之间，将5-HT1D拮抗剂加入到培养基中，在第二次刺激 后引起根据剂量增加的释放量(S2)。见图1

用S2/S1比率(为第二次刺激后[3H]5-HT的释放量(S2)除以第一次 刺激后[3H]5-HT的释放量(S1))评估药物对递质释放的影响。

本发明化合物也具有毒性较低，作用时间较长，效力较高，活性 范围较广，产生副作用较少的优点，因而更容易吸收或具有其它有用 的药理性质。