신규 페닐 옥심 유도체 및 이를 포함하는 살생물제 조성물

신규 페닐 옥심 유도체 및 이를 포함하는 살생물제 조성물{Novel phenyl oxime derivative and biocidal composition comprising the same} 본 발명은 신규 페닐 옥심 유도체 및 이를 포함하는 살생물제 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 미세조류에 대하여 살조활성이 우수하고 생태환경의 동식물에 대하여 독성이 낮은 신규 페닐 옥심 유도체를 활성성분으로 포함하는 살조제 조성물에 관한 것으로서, 이는 생활환경에서 널리 사용되는 글루타르알데히드를 유효성분으로 포함하는 살조제를 대체할 수 있다. 조류(algae)는 주로 수중 또는 토양에서 생육하며 광합성 색소를 가지고 독립 영양 생활을 하는 원생생물이다. 조류는 일반적으로 생육 장소에 따라 담수조류와 해조류 등으로 분류되지만, 기수(brackish water), 습지, 빙설, 온천 등에서도 생육한다. 미세조류(microalgae)는 육안으로 관찰되지 않는 작고 미세한 조류들을 가리키며, 담수 또는 해양에서 발견되는 단세포 종의 식물성 플랑크톤이다. 미세조류의 크기는 수 마이크로미터 ~ 수백 마이크로미터까지 다양하다. 유해 조류는 녹조 또는 적조 현상을 유발하거나 독소를 분비하여 인축 또는 주변 생물에 피해를 유발하는 특정 조류 종을 말한다. 녹조현상은 부유성 조류가 호수나 하천에서 대량 증식하여 수면에 집적하여 발생하는 현상이다. 녹조현상의 주요 원인은 남조류이고, 그 외에 녹조류, 규조류 및 식물성 편모충류 등이 원인이다. 마이크로시스티스(Microcystis)는 마이크로시스틴(microcystin)이라는 독소를 생성하는 대표적인 남조류이다. 적조현상이란 육지로부터 유기물 등이 해양으로 다량 유입되어 플랑크톤이 비정상적으로 증식하여 발생하는 현상을 말하고, 그 원인은 주로 편모조류 및 규조류이다. 특히, 와편모조류인 코클로디니움 폴리크리코이데스(Cochlodinium polykrikoides)는 유해 독소를 발생시켜 어류의 괴사를 초래한다. 현재까지 유해조류 제거를 위한 방법은 화학약품 살포법, 초음파 및 오존처리법, 해면회수 및 침강법, 황토살포법, 물리적 처리법 등이 있지만, 경제성, 환경오염, 생태계 독성, 효율성 등의 문제로 인해 적용에 한계가 있기 때문에 살조활성이 높고, 생태환경에 무해하고, 경제성이 우수한 방제방법이 필요한 실정이다. 한편, 상기 언급한 하천, 호수, 바다 등에서 조류의 대량 증식을 억제하는 방법 이외에도 개인의 생활패턴 변화 등으로 인해 실내·실외 물놀이 시설, 스마트 농장, 도시 농업, 중소형 수족관, 양식장, 인공연못 등에 대한 관심과 활동이 증가하여 해당 산업이 급속도로 성장하고 있다. 따라서 생활화학 제품의 하나인 살조제는 일상적인 생활공간에서 노출의 증가가 불가피하여 그동안 사용된 살조제의 활성성분을 살조활성이 보다 우수하고 안전성이 높은 성분으로 대체하는 것이 필요하다. 대한민국에 제품 등록된 살조제는 조류를 응집 또는 부상시키는 폴리염화알루미늄, 조류를 응집 또는 침강시키는 황토/폴리수산화염화규산알루미늄, 무기화합물과 유기화합물의 복합성분 및 유기화합물 단독성분으로 살조제의 살조 원리에 따라 분류된다. 한편, 주성분이 천연물 유래 화합물인 살조제는 광범위 활성, 빠른 분해 속도, 높은 안전성 등이 장점이지만, 방제를 위한 처리량이 높다는 단점이 있다. 무기화합물 단독성분 또는 무기화합물과 유기화합물의 복합성분은 중금속 축적 등의 문제가 발생할 가능성이 있다. 살조제 관련 선행 기술로 산화제인 차아염소산 살균·살조제와 안정화데인 술판민산을 조합한 살조제, 미네랄 복합물에 구연산, 노나노익산, 소리쟁이속 및 대황속 추출물, 캐슈넛 오일 중 선택된 1종을 사용하여 남조류 선택적이고 상승적인 살조활성을 나타내는 살조제, 적조세균인 코클로디니움 폴리크리코이드(Cochlodinium polykrikoide) 선택적인 살조활성을 나타내는 픽티바실러스 속(Fictibacillus sp.) 5A8M 균주와 그 균주에서 분리된 페닐알라닌과 안트라닐산을 이용한 살조제 등이 존재한다. 그러나, 화합물 합성이 용이하고 경제성이 높으며, 조류 선택적 살조활성을 가지면서도 살조 스펙트럼이 넓고, 환경생태 안전성이 높은 단일 성분의 합성 유기화합물이 필요하다. 합성 유기화합물 성분의 살조제는 작용기작이 다른 화합물이 개발되고 있는데 프로토포르피리노겐 산소화효소(protoporphyrinogen oxygenase) 저해제는 저농도에서 높은 미세조류 방제활성을 나타내고 분해가 빠른 장점을 가지고 있으며, 나이트로퀴논(nitroquinone) 계열 및 치아졸리딘디온(thiazolidinedione) 유도체 등은 조류 종 간 선택성과 효능이 우수하다. 그러나, 살조활성을 갖는 유기화합물 성분이 미세조류에 대한 선택성을 가지면서도 미세조류 종에 대한 넓은 살조 스펙트럼을 갖는 유기화합물에 관한 선행기술은 확인되지 않았다. 살조제의 주성분으로서 합성 유기화합물은 바스프(BASF SE)사의 알킬 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드(Alkyl dimethyl benzyl ammonium chloride) 또는 알킬 디메틸 에틸벤질 암모늄 클로라이드(Alkyl dimethyl ethylbenzyl ammonium chloride), N-t-부틸-N-사이클로프로필-6-(메틸티오)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(N'-t-Butyl-N-cyclopropyl-6-(methylthio)-1,3,5-triazine-2,4-diamine, 상품명: Irogarol)이 대표적이다. 또한, 누팜(Nufarm limited)사의 플루미옥사진 (Flumioxazin), 6,7-디하이드로피리도(1,2-a:2',1'-c) 피라진디움 디브로마이드(6,7-Dihydrodipyrido(1,2-a:2',1'-c) pyrazinediium dibromide, 상품명: Diquat SPC), 2-클로로-4,6-비스(에틸-아미노)-s-트리아진(2-Chloro-4,6-bis(ethyl-amino)-s-triazine, 상품명: 시마진)이 있다. 한편, 론자(Lonza Group AG)사의 트윈 체인 디메틸 암모늄 클로라이드(Twin chain dimethyl ammonium chloride), 혼합 알킬 체인 디메일 벤질 및 디알킬 메틸 벤질 암모늄 클로라이드(Mixed alkyl chain dimethyl benzyl and dialkyl methyl benzyl ammonium chloride), 4급 암모늄염 화합물(Quaternary ammonium compound), 1-브로모-3-클로로-5,5-디메틸하이단토인(1-Bromo-3-chloro-5,5-dimethylhydantoin), 디데실 디메틸 암모늄 클로라이드(Didecyl dimethyl ammonium chloride) 및 n-알킬 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드(n-Alkyl dimethyl benzyl ammonium chloride) 등이 있다. 상기 유기화합물 중 옥심 구조를 갖는 화합물, 특히, 페닐 옥심 구조를 갖는 화합물로서 살조활성을 갖는 유기화합물은 확인되지 않는다. 또한, 현재 살조제의 유효성분으로 사용되는 글루타르알데히드는 살조제 뿐만 아니라 의료용 소독제, 세정제, 곰팡이와 바이러스 제거제, 접착제, 봉합제, 고정제, 화장품 및 화학물질 중간체 등에 광범위하게 사용되고 있다. 글루타르알데히드를 함유하는 살조제는 가정/산업용 어항, 수족관, 물 저장탱크, 식물공장 등의 녹조와 이끼를 제거를 위해 생활주변에서 활발히 사용되고 있다. 글루타르알데히드는 유독물로서 섭취 시 구토 증상이 나타날 수 있고, 2%~10% 글루타르알데히드 용액 접촉 시 피부가 황갈색으로 변하고, 진한 용액은 피부에 홍반, 화상 또는 알레르기를 일으킬 수 있다. 반복적 피부 접촉은 피부염, 반복적 흡입 노출은 천식, 폐결핵 및 호흡기 암을 일으킬 수 있고, 인간의 유전자에 손상을 입히는 것으로 알려져 있다. 옥심계 화합물은 제초제 및 살생물제로서 연구개발이 지속된 화합물이지만, 광 안전성이 낮아 이를 극복하기 위한 다양한 화합물이 연구되고 있다. 따라서, 본 발명의 발명자들은 옥심계 합성 유기화합물 및 케톤 유도체로서 살조활성을 가지면서, 동식물에 대한 우수한 안전성을 갖도록 신규 화합물을 고안하고, 그 신규 화합물의 경제적인 합성법을 개발하고자 하였다. 특히, 생활환경에서 수계에 대량 증식하는 미세조류에 대해 선택적인 살조활성을 나타낼 뿐만 아니라, 다양한 미세조류 종에 넓은 살조활성 스펙트럼을 갖는 신규 유기화합물의 개발을 위해 예의 노력한 결과, 미세조류 선택적 살조활성이 우수하고, 생태환경에 대한 독성이 낮아, 생활환경에서 비선택적 살조제의 유효성분이지만 동식물과 환경생태에 대한 독성이 높은 글루타르알데히드를 대체할 수 있는 신규 페닐 옥심계 화합물을 개발하였다. 대한민국 등록특허 제10-1819190호 (2018.01.10.) 대한민국 등록특허 제10-1706548호 (2017.02.08.) 대한민국 등록특허 제10-1888360호 (2018.08.08.) 대한민국 등록특허 제10-2351383호 (2022.01.11.) 생활패턴 변화로 물놀이 시설, 스마트 농장, 도시 농업, 중소형 수족관, 양식장, 인공연못 등에 대한 활동 증가로 관련 산업이 급속도로 성장하고 있어서 생활공간에서 생활화학제품인 살조제에 대한 노출 증가가 불가피하여 그동안 사용된 살조제의 활성성분을 활성이 보다 우수하고 안전성이 높은 성분으로 대체할 필요가 매우 높다. 따라서, 생활환경에서 가교형(crosslinking) 비선택적 살조제로 사용되는 글루타르알데히드에 비해 상대적으로 유해 미세조류에 대한 살조활성이 높고 환경생태독성이 낮아 글루타르알데히드를 대체할 수 있는 신규 유기화합물의 개발이 필요하다. 신규 살조제의 특성으로서 생활환경의 유해 미세조류에 대한 선택성과 다양한 미세조류 종에 대한 살조활성을 나타내고 우수한 살조활성과 생태환경안전성을 나타내는 신규 페닐 옥심계 화합물을 상업적 이용가능성이 높은 합성법을 이용하여 제조하였다. 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 해결 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다. 상기 해결 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 농약학적으로 허용 가능한 이의 염을 제공한다: <화학식 1> JPEG112023056035378-pat00001.jpg3761 상기 식에서, X는 O 또는 N-O-R이고, A는 Ra로 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, 여기서 상기 Ra는 C1-6 알킬 또는 할로겐이고, B는 1개 내지 3개의 N을 포함하는 4원 내지 6원의 헤테로아릴이거나 B에 연결된 C와 함께 스티렌을 형성하고, B는 단수 또는 복수이고, R은 H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6 알킬, 알릴, C3-8 사이클로알킬-알킬, 아릴, Rb로 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 상기 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 N을 포함하는 4원 내지 6원의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 Rb는 C1-6 알콕시, 할로겐 또는 C1-4 할로알킬이다. 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 농약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 살생물제 조성물을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 조류 또는 미세조류의 성장 억제, 증식 억제 또는 제거를 위하여, 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 농약학적으로 허용 가능한 염을 조류 또는 미세조류의 서식지에 처리하는 단계를 포함하는, 조류 또는 미세조류의 방제방법을 제공한다. 본 발명의 페닐 옥심계 및 케톤계 합성 유기화합물은 우수한 살조활성을 갖는 선택적 살조제로서 살조활성 스펙트럼이 넓고, 동식물에 대해 우수한 안전성을 가지므로 생활환경에서 비선택적 살조제로 사용되지만 환경생태독성이 높은 글루타르알데히드를 대체할 수 있어 식물공장, 지능형 스마트팜, 가정 및 사무공간에서의 수경재배, 실내·실외 물놀이 시설, 도시 농업, 중소형 수족관, 양식장, 인공연못 등 생활환경에서 영양분이 집중되는 수계에 적용이 가능한 안전한 생활화학제품에 활용될 수 있다. 본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 설명 또는 특허청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 도 1은 실시예1의 화합물1(KH0003)의 1H NMR 스펙트럼이다. 도 2는 실시예2의 화합물2(KH0005)의 1H NMR 스펙트럼이다. 도 3은 실시예3의 화합물3(KH0022)의 1H NMR 스펙트럼이다. 도 4는 실시예4의 화합물4(KH0023)의 1H NMR 스펙트럼이다. 도 5는 실시예5의 화합물5(KH0041)의 1H NMR 스펙트럼이다. 도 6은 실시예6의 화합물6(KH0001)의 1H NMR 스펙트럼이다. 도 7은 실시예7의 화합물7(KH0002)의 1H NMR 스펙트럼이다. 도 8은 실시예8의 화합물8(KH0013)의 1H NMR 스펙트럼이다. 도 9는 실시예9의 화합물9(KH0014)의 1H NMR 스펙트럼이다. 도 10은 실시예10의 화합물10(KH0015)의 1H NMR 스펙트럼이다. 도 11은 실시예11의 화합물11(KH0024)의 1H NMR 스펙트럼이다. 도 12는 실시예12의 화합물12(KH0025)의 1H NMR 스펙트럼이다. 도 13은 실시예13의 화합물13(KH0026)의 1H NMR 스펙트럼이다. 도 14는 실시예14의 화합물14(KH0033)의 1H NMR 스펙트럼이다. 도 15는 실시예15의 화합물15(KH0034)의 1H NMR 스펙트럼이다. 도 16은 실시예16의 화합물16(KH0035)의 1H NMR 스펙트럼이다. 도 17은 실시예17의 화합물17(KH0042)의 1H NMR 스펙트럼이다. 도 18은 실시예18의 화합물18(KH0044)의 1H NMR 스펙트럼다. 도 19는 실시예19의 화합물19(KH0045)의 1H NMR 스펙트럼이다. 도 20은 실시예20의 화합물20(KH0046)의 1H NMR 스펙트럼이다. 도 21은 실시예21의 화합물21(KH0047)의 1H NMR 스펙트럼이다. 도 22a는 실시예22의 화합물22(KH0048)의 (E) 기하이성질체의 1H NMR 스펙트럼이다. 도 22b는 실시예22의 화합물22(KH0048)의 (Z) 기하이성질체의 1H NMR 스펙트럼이다. 도 23은 실시예23의 화합물23(KH0049)의 1H NMR 스펙트럼이다. 도 24는 본 발명의 실시예에 따른 대표적 화합물의 녹조류 세네데스무스 로투두스 (세로)[Scenedesmus rotudus (Scero)]에 대한 살조활성을 확인한 시각적 손상(visual injury) 평가 결과이다. 도 25는 본 발명의 실시예에 따른 대표적 화합물의 좀개구리밥에 대한 약해를 육안으로 검정한 결과이다. 도 26a는 글루타르알데히드의 다양한 미세조류에 대한 살조활성 스펙트럼이다. 도 26b는 본 발명의 화합물7(KH0002)의 살조활성 스펙트럼이다. 본 명세서에 사용된 용어 '조류'는 일반적으로 수중 또는 토양에서 생육하여 담수조류와 해조류 등으로 분류되고 기수, 습지, 빙설, 온천 등에서도 생육하는, 광합성 색소를 가지고 독립 영양 생활을 하는 원생생물을 의미한다. 본 명세서에 사용된 용어 '미세조류'는 육안으로 관찰되지 않는 미세한 조류들을 가리키며, 담수 또는 해양에서 발견되는, 그 크기가 수 마이크로미터 ~ 수백 마이크로미터까지 다양한 단세포 종의 식물성 플랑크톤을 말한다. 본 명세서에 사용된 용어 '유해 조류'는 녹조 또는 적조 현상을 유발하거나 독소를 분비하여 인축 또는 주변 생물에 피해를 유발하는 특정 조류종을 가리키며, 마이크로시스티스(Microcystis)는 마이크로시스틴(microcystin)이라는 독소를 생성하는 대표적인 유해 남조류이고, 와편모조류인 코클로디니움 폴리크리코이데스(Cochlodinium polykrikoides)는 유해 독소를 발생시켜 어류의 괴사를 초래하는 대표적인 유해 적조류이다. 본 명세서에 사용된 용어 '녹조현상'은 부유성 조류가 호수나 하천에서 대량 증식하는 현상을 말하며, 그 주요 원인은 남조류이고, 그 외에 녹조류, 규조류 및 식물성 편모충류 등이 원인이다. 본 명세서에 사용된 용어 '적조현상'이란 육지로부터 유기물 등이 해양으로 다량 유입되어 플랑크톤이 비정상적으로 증식하여 발생하는 현상을 말하고, 그 원인은 주로 편모조류 및 규조류이다. 본 명세서에 사용된 용어 '생활화학제품'은 일상적인 생활공간에서 노출되는 화학제품을 의미한다. 본 명세서에 사용된 용어 '살조제'는 미세조류나 이끼의 발생과 생장을 억제하는데 사용되는 살조 활성성분을 의미한다. 본 명세서에 사용된 용어 '선택성'이란 특정 화합물의 방제대상 표적생물에 대한 활성과 방제대상이 아닌 비표적생물의 반응차이를 나타내는 것으로서, 그 차이가 클수록 선택성이 높은 것을 의미한다. 본 명세서에 사용된 용어 '살조활성 스펙트럼'이란 특정 화합물이 살조활성을 나타내는 미세조류 종의 수를 나타내는 것으로서 그 수가 많을수록 살조활성 스펙트럼이 넓을 것을 의미한다. 본 명세서에 사용된 용어 '알킬'은 탄소수 1 내지 7개의 지방족 탄화수소 그룹을 말한다. 상기 알킬은 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에 각각 직쇄형 또는 분지형 알킬일 수 있다. 직쇄형 알킬은 구체적으로 메틸, 에틸, 노말프로필, 노말부틸, 노말펜틸, 노말헥실, 노말헵틸 등이 포함될 수 있다. 분지형 알킬은 구체적으로 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 네오-펜틸, 이소헥실 등이 포함될 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 '사이클로알킬'은 부분적 또는 전체적으로 포화된 단일 또는 융합환 고리형 탄화수소이며, C3-10 사이클로알킬이 바람직하다. 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥시닐 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에 사용된 용어 '사이클로알킬알킬'은 사이클로알킬 기로 치환된 알킬 기를 의미한다. 본 명세서에 사용된 용어 '할로겐' 또는 '할로'는 불소/플루오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 의미한다. 본 명세서에 사용된 용어 '할로알킬'은 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 또는 알콕시를 의미한다. 본 명세서에 사용된 용어 '스티렌'은 벤젠 링에 하나의 메틸 그룹(-CH3)을 갖는 모노머 단위로, C6H5CH=CH2의 화학식을 갖는 치환기를 의미한다. 본 명세서에 사용된 용어 '알릴'은 -CH2-HC=CH2의 구조식을 갖는 치환기를 의미한다. 본 명세서에 사용된 용어 '아릴'은 탄소수 6 내지 12개의 단일고리 또는 두 고리로 이루어진 방향족 탄화수소 그룹을 의미한다. 상기 아릴은 구체적으로 페닐, 바이페닐 등을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 또한, 상기 아릴은 방향족 고리 상의 적정 위치에서 다른 기와 연결될 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 '헤테로아릴'은 다른 언급이 없으면, N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하고, 벤조 또는 C3-8 사이클로알킬과 융합될 수 있는 단일 또는 융합고리환을 이루는 3 내지 12원, 더 바람직하게는 5 내지 10원 방향족 탄화수소를 의미한다. 예를 들어, 상기 헤테로아릴은 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐, 트리아지닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 퓨라닐, 티오페닐 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에 사용된 용어 '이성질체'는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변 이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성질체, 기하 이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체가 모두 포함된다. 이들 모든 이성질체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다. 본 명세서에 사용된 용어 '농약학적으로 허용되는'이라 함은 대상 화합물의 생물학적 활성과 물성을 손상시키지 않고 투여되는 동식물에 안전한 특성을 의미한다. 화합물 본 발명은 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 농약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다: <화학식 1> JPEG112023056035378-pat00002.jpg3761 상기 식에서, X는 O 또는 N-O-R이고, A는 Ra로 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, 여기서 상기 Ra는 C1-6 알킬 또는 할로겐이고, B는 1개 내지 3개의 N을 포함하는 4원 내지 6원의 헤테로아릴이거나 B에 연결된 C와 함께 스티렌을 형성하고, B는 단수 또는 복수이고, R은 H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6 알킬, 알릴, C3-8 사이클로알킬-알킬, 아릴, Rb로 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 상기 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 N을 포함하는 4원 내지 6원의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 Rb는 C1-6 알콕시, 할로겐 또는 C1-4 할로알킬이다. 일 구현예에서, 상기 A는 Ra로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, 상기 Ra는 메틸 또는 브로모일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 B는 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 또는 B에 연결된 C와 함께 페닐리덴을 형성할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 R은 H, 메틸, 부틸, 알릴, 사이클로프로필메틸, 페닐, Rb로 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 또는 피리딜메틸이고, 상기 Rb는 메톡시, 플루오로, 또는 트리플루오로메틸일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 X는 O이고, 상기 A는 Ra로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, 상기 Ra는 메틸 또는 브로모이고, 상기 B는 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 또는 B에 연결된 C와 함께 페닐리덴을 형성할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 X는 N-O-R이고, 상기 A는 Ra로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, 상기 Ra는 메틸 또는 브로모이고, 상기 B는 피라졸, 이미다졸, 또는 트리아졸이고, 상기 R은 H, 메틸, 부틸, 알릴, 사이클로프로필메틸, 페닐, Rb로 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 또는 피리딜메틸이고, 상기 Rb는 메톡시, 플루오로, 또는 트리플루오로메틸일 수 있다. 화학식 1의 화합물의 비제한적인 예는 표 1에 기재되어 있다. 상기 화학식 1의 화합물은 하기 단계 1에 나타낸 반응식과 같이 화학식 1에서 X가 O인 화합물을 합성하는 과정과, 하기 단계2에 나타낸 반응식과 같이 화학식 1에서 X가 N-O-R인 화합물을 합성하는 단계를 통해 합성된다. <단계 1> JPEG112023056035378-pat00003.jpg35163 <단계 2> JPEG112023056035378-pat00004.jpg81163 상기 단계 2에서 R은 상기 화학식 1에 정의된 바와 동일하다. 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 농약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 살생물제 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 상기 살생물제는 살조제일 수 있다. 상기 '살조제 조성물'은 본 발명의 화합물과 함께 필요에 따라 농약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 상기 '담체(carrier)'라 함은 세포 또는 조직 내로 화합물의 흡수를 용이하게 하는 물질을 의미한다. 상기 '희석제(diluent)'라 함은 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키는 용매에서 희석되는 물질로 정의된다. 본 발명에 따른 살조제 조성물은 유제, 액제, 수화제, 수용제, 분제, 입제, 훈증제, 도포제 등으로 제형화될 수 있다. 구체적으로, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 농약학적으로 허용 가능한 이의 염을 적정 방법으로 포함시켜 살조제로 제제화한다. 보다 구체적으로, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 농약학적으로 허용 가능한 이의 염을 활성성분으로 포함하고, 여기에 계면활성제, 증량제, 붕해제, 영양제 등을 혼합하고 분쇄하여 수화제로 제제화하여 사용하거나, 또는 용해시켜 액제로 제제화하여 사용할 수 있다. 상기 계면활성제로는 폴리카르복실레이트(polycarboxylate), 소듐 리그노설포네이트(sodium lignosulfonate), 칼슘 리그노설포네이트(calcium lignosulfonate), 소듐 다이알킬 설포석시네이트(sodium dialkyl sulfosuccinate), 소듐 알킬 설포네이트,(sodim alkyl sulfonate), 폴리옥시에틸렌 알킬 페닐 에테르(polyoxyethylene phenyl ether), 소듐 트리폴리포스페이트(sodium tripolyphosphate), 소듐 알킬 아릴 설포네이트(sodium alkyl aryl sulfonate), 폴리옥시에틸렌 알킬 페닐 에테르(polyoxyethylene alkyl phenyl ether), 폴리옥시에틸렌 알킬 아릴 포스포릭 에스테르(polyoxyethylene aryl phosphoric ester), 폴리옥시에틸렌 알킬 아릴 에테르(polyoxyethylene alkyl aryl ether), 폴리옥시에틸렌 알킬 아릴 폴리머(polyoxyethylene alkyl aryl polymer), 폴리옥시에틸렌 알킬 아릴 폴리머 스페셜, 폴리옥시알킬온 알킬 페닐 에테르(polyoxyalkylone alkyl phenyl ether), 폴리옥시에틸렌 노닐 페닐 에테르(polyoxyethylene nonyl phenyl ether), 소듐 설포네이트 나프탈렌 포름알데히드(sodium sulfonate naphthalene formaldehyde), 트리톤 100 및 트윈 80으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상을 사용할 수 있다. 상기 붕해제로는 벤토나이트, 탈크, 카올린, 칼슘카보네이트 등을 사용할 수 있다. 상기 증량제로는 황토, 규조토, 덱스트린, 포도당, 전분 중 하나 또는 둘 이상을 사용할 수 있다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 조류 또는 미세조류의 성장 억제, 증식 억제 또는 제거를 위하여, 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 농약학적으로 허용 가능한 염을 조류 또는 미세조류의 서식지에 처리하는 단계를 포함하는, 조류 또는 미세조류의 방제방법을 제공한다. 바람직하게는, 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 농약학적으로 허용 가능한 염을 미세조류가 발생되는 초기에 처리함으로써 대량증식을 사전에 차단하는 것이 바람직하다. 일 구현예에서, 상기 조류 또는 미세조류는 남조류(남세균), 규조류, 녹조류, 편모조류 및 홍조류로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다. 보다 구체적으로 상기 조류 또는 미세조류는 노듈라리아(Nodularia), 노스탁(Nostoc), 닛즈키아(Nitzschia), 라피도셀리스(Raphidocelis), 마이크로스포라(Microspora), 마이크로시스티스(Microcystis), 멜로시라(Mellosira), 보트리오코쿠스(Botryococcus), 세네데스무스(Scenedesmus), 스테파노디스커스(Stephanodiscus), 스티코코쿠스(Stichococcus), 스피로기라(Spirogyra), 스피룰리나(Spirulina), 시네드라(Synedra), 싸이클로텔라(Cyclotella), 쎄라티움(Ceratium), 아나베나(Anabaena), 아카쉬우(Akashiwo), 아파니조메논(Aphanizomenon), 안키스트로데스무스(Ankistrodesmus), 알렉산드리움(Alexandrium), 애스터리오넬라(Asterionella), 오실라토리아(Oscillatoria), 올라코세리아(Aulacoseira), 유도니아(Eudonia), 짐노디니움(Gymnodinium), 코클로디늄(Cochlodinium), 크립토모나스(Cryptomonas), 클라미도모나스(Chlamydomonas), 클로렐라(Chlorella), 클로스테리룸(Closterium), 페디아스트럼(Pediastrum), 페리디니움 (Peridinium), 포르미디움(Phormidium), 포미디움(Phomidium) 및 프라질라리아(Fragilaria) 속으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 조류일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 조류 또는 미세조류의 서식지는 수중 또는 토양일 수 있다. 본 발명에 따른 상기 방제방법은, 유해 또는 위해 조류가 발생한 수중 또는 토양에 처리 시 유효 성분의 농도가 너무 낮은 경우에는 살조효과가 미미할 수 있고, 유효 성분의 농도가 너무 높은 경우에는 비경제적이거나 환경생태에 대한 부정적 영향이 나타날 수 있기 때문에 상기 살조제 조성물을 유효 성분 기준으로 0.01 ㎍/㎖ 내지 200 ㎍/㎖의 농도가 되도록 처리하는 것이 바람직하며, 이는 미세조류의 종류, 발생밀도, 생육 정도, 수질 환경 등을 고려하여 적절하게 조절할 수 있다. 이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다. 실시예 1. 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온의 합성 <반응식 1> JPEG112023056035378-pat00005.jpg43140 2-브로모-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)에탄-1-온 (87 mg, 0.24 mmol)을 1H-1,2,4-트리아졸 (25 mg, 0.36 mmol), NaHCO3 (30 mg, 0.36 mmol) 및 톨루엔 (1.2 mL, 0.2 M)으로 이루어진 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 120 ℃에서 밤새 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 증류수에 붓고, 디클로로메탄(DCM)으로 추출하고, 염수로 세척한 후 무수 MgSO4로 건조하였다. 반응 혼합물을 여과하고 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 56 mg의 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온을 얻었다. (수율: 68%) 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ8.27 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H) 실시예 2. (Z)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-페닐-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 <반응식 2> JPEG112023056035378-pat00006.jpg45140 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온 (100 mg, 0.29 mmol) 및 벤즈알데하이드 (0.14 mL, 1.46 mmol)를 H2O 분리기가 장착된 장치에서 톨루엔과 함께 질소 대기 하에 피페리딘 (0.01 mL, 20 M)의 존재 하에 밤새 환류시켰다. 이어서 용매를 감압 증발시키고 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (EA:HEX=1:3)로 정제하여 (Z)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-페닐-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로프-2-엔-1-온을 얻었다. (수율: 24%) 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 4H), 7.45 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 3.0 Hz, 5H), 5.43 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 5.31 (d, J = 2.7 Hz, 2H) 실시예 3. 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-피라졸-1-일)에탄-1-온의 합성 <반응식 3> JPEG112023056035378-pat00007.jpg43140 2-브로모-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)에탄-1-온(100 mg, 0.28 mmol)을 1H-피라졸(23 mg, 0.33 mmol), K2CO3(117 mg, 0.84 mmol) 및 아세토니트릴(0.9mL, 0.3M)로 구성된 반응 혼합물에 가하였다. 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음 그 반응 혼합물을 증류수에 붓고 DCM으로 추출한 후 증류수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(DCM 100%)로 정제하여 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-피라졸-1-일)에탄-1-온을 얻었다. (수율: 58%). 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ8.11 - 8.01 (m, 2H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 3H), 7.56 - 7.45 (m, 3H), 6.39 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H) 실시예 4. 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)에탄-1-온의 합성 <반응식 4> JPEG112023056035378-pat00008.jpg45140 2-브로모-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)에탄-1-온(100 mg, 0.28 mmol)을 1H-이미다졸(23 mg, 0.33 mmol), K2CO3(117 mg, 0.84 mmol) 및 아세토니트릴(0.9 mL, 0.3 M)로 구성된 반응 혼합물에 가하였다. 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음 그 반응 혼합물을 증류수에 붓고 DCM으로 추출한 후 증류수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH 95:5)로 정제하여 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)에탄-1-온을 얻었다. (수율: 79%). 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ8.11 - 7.98 (m, 2H), 7.78 - 7.66 (m, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 7.16 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H) 실시예 5. 1-(2'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트라아졸-1-일)에탄-1-온의 합성 <반응식 5> JPEG112023056035378-pat00009.jpg48175 1단계. 1-(4-브로모페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온의 합성 2-브로모-1-(4-브로모페닐)에탄-1-온(1.0 g, 3.59 mmol)을 1H-1,2,4-트리아졸(372 mg, 5.39 mmol), NaHCO3 (453 mg, 5.39 mmol) 및 톨루엔(17.9 5mL, 0.2 M)으로 이루어진 반응 혼합물에 첨가하였다.. 그 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그 다음 그 혼합물을 증류수에 붓고 DCM으로 추출한 후 증류수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 97:3)로 정제하여 1-(4-브로모페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1 -일)에탄-1-온을 얻었다. (수율 40%) 2단계. 1-(2'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트라아졸-1-일)에탄-1-온의 합성 1-(4-브로모페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온 (100 mg, 0.37 mmol), o-톨릴보론산(61 mg, 0.45 mmol) 및 Na2CO3(119 mg, 1.12 mmol)을 N, N-디메틸아세트아미드 (DMA):H2O (1:1) (0.25M)에 가하여 혼합한 후, Pd(PPh3)4(2 1mg, 5 mol%)를 첨가하고 15분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 그 다음 그 반을 혼합물을 증류수에 붓고 에틸아세테이트(EA)로 추출하고 증류슈로 세척한 후 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EA:HEX=1:1)로 정제하여 1-(2'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트라아졸-1-일)에탄-1-온을 얻었다. (수율: 90%) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 3H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 2.28 (s, 3H) 실시예 6. 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-메틸옥심 합성 <반응식 6> JPEG112023056035378-pat00010.jpg39150 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온 (50 mg, 0.14 mmol)을 메톡시아민 하이드로클로라이드 (24 mg, 0.29 mmol), 피리딘 (0.02 ml, 0.29 mmol) 및 EtOH (1.0 ml, 0.14 M)로 이루어진 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 증류수에 붓고 디클로로메탄(DCM)으로 추출하고, 증류수와 염수로 세정하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서 용매를 감압 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (EA 100%)로 정제하여 33 mg의 황색 고체 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-메틸 옥심을 얻었다. (수율; 63%, E:Z=9:1) 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d): δ8.18 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 5.42 (s, 2H), 4.10 (s, 3H) 실시예 7. (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-벤질 옥심 합성 <반응식 7> JPEG112023056035378-pat00011.jpg44140 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온 (50 mg, 0.14 mmol)을 벤질하이드록실아민 (0.03 mL, 0.29 mmol), 피리딘 (0.02 mL, 0.29 mmol) 및 EtOH (1.0 mL, 0.14 M)로 구성된 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 60 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 증류수에 붓고 DCM으로 추출하고, 증류수와 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조하였다. 이어서 용매를 감압 증발시키고 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (EA:HEX=2:1)로 정제하여 12 mg의 불투명한 액상의 (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-벤질 옥심을 얻었다. (수율; 19%) 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d): δ 8.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 4H), 7.45 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 3.0 Hz, 5H), 5.43 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 5.31 (d, J = 2.7 Hz, 2H) 실시예 8. (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-사이클로프로필메틸 옥심 합성 <반응식 8> JPEG112023056035378-pat00012.jpg41133 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온 (50mg, 0.14mmol)을 O-(시클로프로필메틸)히드록실아민 (21 mg, 0.17 mmol), 피리디늄 파라-톨루엔 술폰산 (PPTS, 3.67 mg, 10 mol%l) 및 EtOH (1.4 mL, 0.1 M)로 구성된 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 증류수에 붓고, DCM으로 추출하고, 물로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (EA:HEX=1:3)로 정제하여 백색 고체상의 (E)-1-(4'-브로모-[1,1'- 바이페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-사이클로프로필메틸 옥심을 얻었다. (32mg, 수율: 55%) 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ8.28 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 2H), 7.61 - 7.54 (m, 4H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.11 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 0.68 - 0.57 (m, 2H), 0.34 (dt, J = 6.1, 4.7 Hz, 2H) 실시예 9. (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-아릴 옥심 합성 <반응식 9> JPEG112023056035378-pat00013.jpg41133 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온 (50 mg, 0.14 mmol)을 O-알릴하이드록실아민 (19 mg, 0.17 mmol), 피리디늄 파라-톨루엔 술폰산 (PPTS, 3.67 mg, 10 mol%) 및 EtOH (1.4 mL, 0.1 M)로 구성된 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그 다음 혼합물을 증류수에 붓고, DCM으로 추출하고, 증류수로 세척한 후 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EA:HEX=1:3)로 정제하여 (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-알릴 옥심을 얻었다. (28 mg, 수율: 50%) 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ8.28 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 2H), 7.61 - 7.54 (m, 4H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.11 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 0.68 - 0.57 (m, 2H), 0.34 (dt, J = 6.1, 4.7 Hz, 2H) 실시예 10. (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-바이페닐]-4 -일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온 옥심의 합성 <반응식 10> JPEG112023056035378-pat00014.jpg41140 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온 (50mg, 0.14mmol )를 하이드록실아민 (0.1mL, 1.46mmol), PPTS (3.67mg, 10mol%l) 및 EtOH (1.4mL, 0.1M)로 구성된 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 증류수에 붓고 DCM으로 추출하고 증류수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH 10%)로 정제하여 (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-바이페닐]-4 -일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온 옥심을 얻었다. (수율: 79%) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.02 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.83 - 7.75 (m, 4H), 7.72 - 7.67 (m, 5H), 5.54 (s, 3H) 실시예 11. (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐] -4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-(tert-부틸) 옥심의 합성 <반응식 11> JPEG112023056035378-pat00015.jpg46140 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온(50mg, 0.14mmol)을 O-(tert-부틸)히드록실아민(36mg, 0.29mmol), 피리딘(0.02ml, 0.29mmol) 및 EtOH(1mL, 0.14M)로 이루어진 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 증류수에 붓고 DCM으로 추출하고 증류수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EA:HEX=1:2)로 정제하여 (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐] -4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-(tert-부틸)옥심을 얻었다. (수율: 37%) 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ8.21 (s, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 3H), 7.63 - 7.51 (m, 4H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 1.40 (s, 9H) 실시예 12. (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-피라졸-1-일)에탄-1-온-O-벤질 옥심의 합성 <반응식 12> JPEG112023056035378-pat00016.jpg51140 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(45mg, 0.13mmol)을 O-벤질하이드록실아민(0.018mL, 0.15mmol), PPTS(3.314mg, 10mol%) 및 EtOH(1.3mL, 0.1M)로 구성된 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 증류수에 붓고 DCM으로 추출하고 증류수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(DCM 100%)로 정제하여 (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-피라졸-1-일)에탄-1-온 O-벤질 옥심을 얻었다. (수율: 67%) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.64 - 7.29 (m, 13H), 6.19 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.33 (s, 2H) 실시예 13. (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐] -4-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)에탄-1-온-O-벤질 옥심의 합성 <반응식 13> JPEG112023056035378-pat00017.jpg52140 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)에탄-1-온(50mg, 0.17mmol)을 O-벤질하이드록실아민(0.02mL, 0.17mmol), PPTS(3.68mg, 10mol%) 및 EtOH(1.4mL, 0.1M)로 구성된 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그 다음 혼합물을 증류수에 붓고 DCM으로 추출하고 증류수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 97:3)로 정제하여 (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐] -4-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)에탄-1-온-O-벤질 옥심을 얻었다. (수율: 64%) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 5H), 6.99 (s, 1H), 6.87 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.22 (s, 2H) 실시예 14. (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-(4-플루오로벤질) 옥심의 합성 <반응식 14> JPEG112023056035378-pat00018.jpg49140 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온(100 mg, 0.29 mmol)을 O-(4-플루오로벤질)하이드록실아민(62mg, 0.35mmol), PPTS(7.34mg, 10mol%l) 및 EtOH(2.9mL, 0.1M)로 구성된 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 증류수에 붓고 DCM으로 추출하고 증류수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EA:HEX=1:1)로 정제하여 (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-(4-플루오로벤질) 옥심을 얻었다. (수율: 42%) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.62 - 7.53 (m, 4H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.26 (s, 2H) 실시예 15. (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-(4-클로로벤질)옥심의 합성 <반응식 15> JPEG112023056035378-pat00019.jpg47140 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온(100 mg, 0.29 mmol)을 O-(4-클로로벤질)하이드록실아민(68mg, 0.35mmol), PPTS(7.34mg, 10mol%l) 및 EtOH(2.9mL, 0.1M)로 구성된 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 증류수에 붓고 DCM으로 추출하고 증류수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EA:HEX=1:1)로 정제하여 (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-(4-클로로벤질)옥심을 얻었다. (수율:35%) 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 4H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.28 (m, 4H), 5.42 (s, 2H), 5.26 (s, 2H). 실시예 16. (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-페닐 옥심의 합성 <반응식 16> JPEG112023056035378-pat00020.jpg49140 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온(100 mg, 0.29 mmol)을 O-페닐하이드록실아민(52mg, 0.36mmol), PPTS(7.34mg, 10mol%1) 및 피리딘(0.85mL, 0.34M)으로 구성된 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 증류수에 붓고 DCM으로 추출하고 증류수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=95:5→EA:HEX=1:2→EA:HEX=2:1)로 정제하여 (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-페닐 옥심을 얻었다. (수율: 11%) 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ8.29 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 3H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.12 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H) 실시예 17. 1-(2'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-벤질 옥심의 합성 <반응식 17> JPEG112023056035378-pat00021.jpg83136 (E) 기하이성질체: 1-(2'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온(55mg, 0.19mmol )를 O-벤질하이드록실아민(0.027ml, 0.23mmol), PPTS(4.98mg, 10mol%1) 및 EtOH(1.9mL, 0.1M)로 구성된 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그 다음 혼합물을 증류수에 붓고 DCM으로 추출하고 증류수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EA:HEX=1:1)로 정제하여 (E)-1-(2'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-벤질 옥심을 얻었다. (수율: 72%) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 7H), 7.29 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 2.26 (s, 3H) (Z) 기하이성질체: 상기 (E) 기하이성질체의 합성법과 동일한 방법에 의해 합성하였다. (수율: 5%) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.01 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 7H), 7.27 - 7.18 (m, 5H), 5.25 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 2.25 (s, 3H) 실시예 18. 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온 O-(2-플루오로벤질) 옥심의 합성 <반응식 18> JPEG112023056035378-pat00022.jpg50137 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온(150mg, 0.43mmol )를 O-(2-플루오로벤질)하이드록실아민(93 mg, 0.52 mmol), PPTS(11 mg, 10 mol%l) 및 EtOH(4.3 mL, 0.1 M)로 구성된 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그 다음 혼합물을 증류수에 붓고 DCM으로 추출하고 증류수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EA:HEX=1:2)로 정제하여 (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온 O-(2-플루오로벤질) 옥심을 얻었다. (수율: 44%) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.11 (s, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.37 (dt, J = 15.5, 7.5 Hz, 2H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.38 (s, 2H). 실시예 19. (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-(2-클로로벤질) 옥심의 합성 <반응식 19> JPEG112023056035378-pat00023.jpg48140 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온(150mg, 0.43mmol )를 O-(2-클로로벤질)하이드록실아민(102 mg, 0.52 mmol), PPTS(11 mg, 10 mol%l) 및 EtOH(4.3 mL, 0.1 M)로 구성된 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그 다음 혼합물을 증류수에 붓고 DCM으로 추출하고 증류수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EA:HEX=1:2)로 정제하여 (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-(2-클로로벤질) 옥심을 얻었다. (수율: 40%) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.08 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 4H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 5.39 (d, J = 5.9 Hz, 4H) 실시예 20. (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-(2-(트리플루오로메틸)벤질) 옥심의 합성 <반응식 20> JPEG112023056035378-pat00024.jpg56140 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온(150mg, 0.43mmol)을 O-(3-(트리플루오로메틸)벤질)히드록실아민(119 mg, 0.52 mmol), PPTS(11 mg, 10 mol%l) 및 EtOH(4.3 mL, 0.1 M)로 구성된 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그 다음 혼합물을 증류수에 붓고 DCM으로 추출하고 증류수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EA:HEX=1:2)로 정제하여 (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-(2-(트리플루오로메틸)벤질) 옥심을 얻었다. (수율: 38%) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.69 - 7.50 (m, 8H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 5.35 (s, 2H). 실시예 21. (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-(3-(트리플루오로메틸)벤질)옥심의 합성 <반응식 21> JPEG112023056035378-pat00025.jpg52140 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온(150mg, 0.43mmol)을 O-(3-(트리플루오로메틸)벤질)히드록실아민(119 mg, 0.52 mmol), PPTS(11 mg, 10 mol%l) 및 EtOH(4.3 mL, 0.1 M)로 구성된 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그 다음 혼합물을 증류수에 붓고 DCM으로 추출하고 증류수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EA:HEX=1:2)로 정제하여 (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-(3-(트리플루오로메틸)벤질)옥심을 얻었다. (수율: 38%) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.69 - 7.50 (m, 8H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 5.35 (s, 2H) 실시예 22. 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-(4-메톡시벤질)옥심의 합성 <반응식 22> JPEG112023056035378-pat00026.jpg92154 (E) 기하이성질체: 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온(150mg, 0.43mmol )을 O-(4-메톡시벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드(98.6mg, 0.52mmol), PPTS(11mg, 10mol%) 및 EtOH(4.3mL, 0.1M)로 구성된 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그 다음 혼합물을 증류수에 붓고 DCM으로 추출하고 증류수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EA:HEX=1:2 → 1:1)로 정제하여 (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-(4-메톡시벤질)옥심을 얻었다. (수율: 35%) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 3H), 7.57 (dt, J = 8.0, 2.9 Hz, 4H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 5.40 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 5.23 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 2.6 Hz, 3H) (Z) 기하이성질체: 상기 (E) 기하이성질체의 합성법과 동일한 방법에 의해 합성하였다. (수율: 7%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 6H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 28.9, 8.1 Hz, 2H), 6.97 - 6.85 (m, 2H), 5.24 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.82 (d, J = 2.1 Hz, 3H) 실시예 23. (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-피리딘-3-일메틸 옥심의 합성 <반응식 23> JPEG112023056035378-pat00027.jpg45140 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온(150mg, 0.43mmol )를 O-(피리딘-3-일메틸)하이드록실아민(65mg, 0.52mmol), PPTS(11mg, 10mol%l) 및 EtOH(4.3mL, 0.1M)로 구성된 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 환류 교반한 다음 혼합물을 증류수에 붓고 DCM으로 추출하고 증류수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 그 후, 용매를 감압 증발시켜 MeOH에 녹이고 플라스크의 입구를 파라필름으로 막고 바늘로 몇 개의 구멍을 뚫은 후 그 플라스크를 진동이 없는 곳에 두었다. 3일 후 백색 결정이 형성되었다. (수율: 37%) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.71 - 8.66 (m, 1H), 8.61 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 4H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.32 (s, 2H). 하기 표 1에 상기 합성된 본 발명 화합물의 구조와 합성 수득율을 나타내었다. 하기 표 1에서 "Me"는 메틸기를, "Bu"는 부틸기를, "Ph"는 페닐기를, "Bn"은 벤질기를 "n-"는 노르말을, "t-"는 터셔리를 의미한다. 실시예 화합물(코드) A B R 수율 (%) 1 1 (KH0003) JPEG112023056035378-pat00028.jpg1421 JPEG112023056035378-pat00029.jpg1214 - 64 02 02 (KH0005) JPEG112023056035378-pat00030.jpg1421 JPEG112023056035378-pat00031.jpg1914 - 24 03 03(KH0022) JPEG112023056035378-pat00032.jpg1421 JPEG112023056035378-pat00033.jpg1013 - 58 04 04(KH0023) JPEG112023056035378-pat00034.jpg1421 JPEG112023056035378-pat00035.jpg1014 - 79 05 05(KH0041) JPEG112023056035378-pat00036.jpg1419 JPEG112023056035378-pat00037.jpg1214 - 90 06 06(KH0001) JPEG112023056035378-pat00038.jpg1421 JPEG112023056035378-pat00039.jpg1419 Me 63 07 07(KH0002) JPEG112023056035378-pat00040.jpg1421 JPEG112023056035378-pat00041.jpg1419 Bn 19 08 08(KH0013) JPEG112023056035378-pat00042.jpg1421 JPEG112023056035378-pat00043.jpg1419 JPEG112023056035378-pat00044.jpg1116 55 09 09(KH0014) JPEG112023056035378-pat00045.jpg1421 JPEG112023056035378-pat00046.jpg1419 JPEG112023056035378-pat00047.jpg817 50 10 10(KH0015) JPEG112023056035378-pat00048.jpg1421 JPEG112023056035378-pat00049.jpg1419 H 79 11 11(KH0024) JPEG112023056035378-pat00050.jpg1421 JPEG112023056035378-pat00051.jpg1317 t-Bu 25 12 12(KH0025) JPEG112023056035378-pat00052.jpg1421 JPEG112023056035378-pat00053.jpg1317 Bn 67 13 13(KH0026) JPEG112023056035378-pat00054.jpg1421 JPEG112023056035378-pat00055.jpg1517 Bn 79 14 14(KH0033) JPEG112023056035378-pat00056.jpg1421 JPEG112023056035378-pat00057.jpg1419 JPEG112023056035378-pat00058.jpg1320 42 15 15(KH0034) JPEG112023056035378-pat00059.jpg1421 JPEG112023056035378-pat00060.jpg1419 JPEG112023056035378-pat00061.jpg1321 35 16 16(KH0035) JPEG112023056035378-pat00062.jpg1421 JPEG112023056035378-pat00063.jpg1419 Ph 11 17 17(KH0042) JPEG112023056035378-pat00064.jpg1419 JPEG112023056035378-pat00065.jpg1419 Bn E (72%)/Z (5%) 18 18(KH0044) JPEG112023056035378-pat00066.jpg1421 JPEG112023056035378-pat00067.jpg1419 JPEG112023056035378-pat00068.jpg1317 44 19 19(KH0045) JPEG112023056035378-pat00069.jpg1421 JPEG112023056035378-pat00070.jpg1419 JPEG112023056035378-pat00071.jpg1215 40 20 20(KH0046) JPEG112023056035378-pat00072.jpg1421 JPEG112023056035378-pat00073.jpg1419 JPEG112023056035378-pat00074.jpg1516 38 21 21(KH0047) JPEG112023056035378-pat00075.jpg1421 JPEG112023056035378-pat00076.jpg1419 JPEG112023056035378-pat00077.jpg1423 38 22 22(KH0048) JPEG112023056035378-pat00078.jpg1421 JPEG112023056035378-pat00079.jpg1419 JPEG112023056035378-pat00080.jpg1226 E (35%)/Z (7%) 23 23(KH0049) JPEG112023056035378-pat00081.jpg1421 JPEG112023056035378-pat00082.jpg1419 JPEG112023056035378-pat00083.jpg1218 37 실험예 1. 실시예 1 내지 실시예 23에 따라 합성된 화합물의 미세조류 Scenedesmus rotudus (Scero)에 대한 살조활성 평가 기본적으로 살조활성 평가는 60 mL 용량의 세포 배양 플라스크(SPL70325, SPL Life Sciences)에 20m L의 배양액을 가해 2-3반복으로 실시하였으며, 시험기간 동안 시험용액을 교체해주지 않는 지수식(static) 실험을 하였다. 미리 준비한 BG11 멸균배지(pH 7.1)에 계대배양중인 Scenedesmus rotundus (FBCC-A1283)를 대략 2.5-10만개 세포/mL 배지 범위 (A680nm 흡광도 0.001 이하)의 세포를 포함하는 배양액을 준비한 후 이를 세포 배양 플라스크에 20 mL씩 분주하였다. DMSO (dimethyl sulfoxide; 2% Tween 20 함유)를 이용하여 0.1, 1.0, 10 mM 농도로 미리 준비한 시험 화합물 stock을 20 mL 배양액에 40 μL씩 분주하였으며 모든 작업은 무균실에서 실시하였다. 이때 DMSO와 Tween 20의 최종농도는 각각 0.1%, 20 ppm이었다. 약제처리된 플라스크를 생육실 형광등 조건에 두어(25 ℃ 항온, 14 hr 명조건, 45-55 μmolm-2s-1) 6일 동안 배양하였고, 매일 3회 이상 손으로 흔들어 주었다. 배양이 종료되었을 때, 먼저 생육저해정도를 0-100% 등급표를 이용하여 달관조사한 다음(0: 무방제, 100: 100% 방제), 그 후 UV/VIS spectrophotometer (DU800, Beckman Coulter)를 이용하여 in vivo chlorophyll 흡광도(A680-A780nm)를 조사한 다음 각 화합물의 미세조류에 대한 생육저해 활성을 화합물 미처리구에 대한 억제정도(inhibition %)로 환산하여 나타내었다. 하기 표 2에 화합물 1 내지 23의 살조활성 지표인 Scero에 대한 visual injury 관찰 결과를 나타내었다. 실시예 화합물 Visual injury (%) of Scero 0.2 μM 2.0 μM 20 μM 1 01(KH0003) 0 50 100 2 02(KH0005) 0 70 100 3 03(KH0022) 0 0 0 4 04(KH0023) 0 95 90 5 05(KH0041) 0 0 30 6 06(KH0001) 0 90 100 7 07(KH0002) 70 100 100 8 08(KH0013) 40 85 80 9 09(KH0014) 60 90 95 10 10(KH0015) 0 85 95 11 11(KH0024) 85 90 100 12 12(KH0025) 0 0 30 13 13(KH0026) 85 100 100 14 14(KH0033) 45 100 100 15 15(KH0034) 0 75 95 16 16(KH0035) 0 90 95 17 17(KH0042) 0 90 100 18 18(KH0044) 30 85 60 19 19(KH0045) 25 95 100 20 20(KH0046) 20 90 100 21 21(KH0047) 0 85 100 22 22(KH0048) 20 20 50 23 23(KH0049) 30 100 100 - 양성대조 화합물 80 100 100 KH0001 등 23종의 화합물에 대해 Scero에 대한 살조활성을 조사한 결과(표 2), KH0002, KH0024, KH0026 등은 양성대조화합물과 비슷하거나 양성대조화합물보다 약간 높은 살조활성을 나타내었다. 실시예4, 실시예7, 실시예9, 실시예11, 실시예13에서 합성된 화합물04, 화합물07, 화합물09, 화합물11, 화합물13을 Scerro에 처리한 후 6일째에 살조활성 정도를 육안으로 관찰한 결과를 도 24에 나타내었다. 도 24로부터 KH0002, KH0024, KH0026 등은 양성대조화합물과 비슷하거나 양성대조화합물보다 약간 높은 살조활성이 있음이 확인되었다. 하기 표 3에 실시예 1 내지 실시예 23에 따른 화합물의 살조활성 지표인 Scero 성장 억제의 평가를 위한 in vivo 클로로필 분석 결과를 나타내었다. 실시예 화합물 In vivo Chl. (%) of Scero (A680 nm-A780 nm, growth inhibition (%)) 0.2 μM 2.0 μM 20 μM 1 01(KH0003) 3.7 62.0 98.1 2 02(KH0005) 0 80.5 99.8 3 03(KH0022) 7.8 10.2 9.0 4 04(KH0023) 7.4 96.9 86.5 5 05(KH0041) 0.4 8.7 46.6 6 06(KH0001) 16.5 95.7 95.4 7 07(KH0002) 85.5 99.0 97.0 8 08(KH0013) 73.7 94.7 87.1 9 09(KH0014) 76.4 96.6 97.4 10 10(KH0015) 4.4 95.9 98.6 11 11(KH0024) 95.4 97.0 97.3 12 12(KH0025) -3.8 -0.3 26.6 13 13(KH0026) 96.5 99.0 98.2 14 14(KH0033) 77.5 98.5 95.6 15 15(KH0034) 26.6 94.5 96.9 16 16(KH0035) 30.2 97.2 96.1 17 17(KH0042) 8.7 97.3 96.3 18 18(KH0044) 73.8 95.1 59.3 19 19(KH0045) 62. 96.6 95.1 20 20(KH0046) 37.7 95.4 95.6 21 21(KH0047) 14.6 95.0 94.9 22 22(KH0048) 45.5 46.5 57.6 23 23(KH0049) 56.7 99.6 100 양성대조 K565 (확인) 86.8 98.9 96.5 0001 등 23종의 화합물에 대해 Scero에 대한 살조활성을 in vivo Chl. 조사를 통해 검토한 결과(표 3), KH0002, KH0024, KH0026 등은 양성대조화합물과 비슷하거나 양성대조화합물 보다 우수한 활성을 나타내어 육안으로 조사한 활성 평가의 결과와 같은 경향을 보였다. 실험예 2. 실시예 1 내지 실시예 23에 따른 화합물의 좀개구리밥 Lemna paucicostata (LEMPA)에 대한 약해 검정 기본적으로 좀개구리밥(Lemna paucicostata PC3034, KCTC)에 대한 제초활성 평가는 90 mL 투명 플라스틱 원형컵에(직경: 상 52 mm, 하 36 mm, 높이 60 mm) 30 mL의 배양액을 가하여 실시하였으며 시험기간 동안 시험용액을 교체해주지 않는 지수식으로 실험하였다. 투명 플라스틱 원형컵에 기본 배양액 (1x mDM, pH 7.6) 30 mL씩을 분주한 후, DMSO (2% Tween 20 함유)를 이용하여 미리 용해해 둔 0.1, 1.0, 10 mM 농도의 시험 화합물 stock을 60μL씩 분주하였다. 그 후 식물생육실에서 계대배양중인 3.9-4.1 엽상체 (frond) 생육단계의 좀개구리밥 5개체를 골라 각각의 시험용액에 접종하였다. 접종된 용기를 직사각형 반투명 플라스틱 박스에 담고 바닥에 일정량 수분을 공급한 다음 증발을 억제하기 위해 투명필름으로 위를 덮은 후, 생육실 (25 ℃ 항온, 14 hr 명조건, 형광등 45-55 μmolm-2s-1)에 옮겨 6일간 배양하였다. 화합물의 활성을 평가하기 위해서는 먼저 배양 종료 후 생육상태와 제반 증상을 달관조사하였다. 그 후 엽상체 개수를 조사한 후 생장한 개체 모두를 수집하여 수분 흡착이 용이한 soft paper에 놓고 물기를 완전 제거한 후 생체중을 측정하였다. 생체중 측정이 완료된 시료는 10 mL methanol이 담긴 falcon tube에 침지시켜 1일 동안 실온 암조건에서 색소를 추출한 후 UV/VIS spectrophotometer (DU800, Beckman Coulter, Brea, USA)를 이용하여 470, 652.4, 665.2 nm에서의 흡광도 값을 측정한 후, Lichtenthaler (1987) 방법에 의해 광합성색소를 정량하였다. 공시 화합물의 생육억제활성은 기본적으로 시험 화합물 미처리구에 대한 상대 비율(%)로 나타내었다. 하기 표 4에 화합물 1 내지 화합물 23의 LEMPA에 대한 약해 검정 결과를 나타내었다. 실시예 화합물 Conc. (μM) FWof LEMPA(mg/dish) Total Chl.of LEMPA (μg/mL) Herbicidal activity (Inhibition %) FW (%) Chl. (%) VI (%) 01 01 (KH0003) 0.2 138.8 7.11 0.0 0.0 0.0 2.0 131.5 6.92 0.0 0.5 0.0 20.0 116.3 6.85 10.7 1.6 15.0 02 02 (KH0005) 0.2 130.1 6.75 0.2 3.1 0.0 2.0 150.1 7.22 0.0 0.0 0.0 20.0 89.0 6.15 31.7 11.7 25.0 03 03(KH0022) 0.2 136.5 6.46 0.0 1.5 0.0 2.0 142.5 7.28 0.0 0.0 0.0 20.0 137.8 6.34 0.0 3.4 0.0 04 04(KH0023) 0.2 128.3 7.24 0.0 0.0 0.0 2.0 26.8 1.30 78.3 80.2 90.0 20.0 25.8 0.61 79.1 90.7 90.0 05 05(KH0041) 0.2 88.2 9.49 0.5 0.0 0 2.0 79.1 8.07 10.8 3.6 0 20.0 65.7 7.27 25.9 13.3 20 B 06 06(KH0001) 0.2 120.8 6.25 7.3 10.2 0.0 2.0 60.6 4.81 53.5 30.9 50.0 20.0 30.1 1.90 76.9 72.7 70.0 07 07(KH0002) 0.2 130.2 6.91 0.1 0.7 0.0 2.0 153.5 7.30 0.0 0.0 0.0 20.0 143.1 6.63 0.0 4.7 0.0 08 08(KH0013) 0.2 134.2 6.30 2.3 0.0 0.0 2.0 123.8 6.52 9.9 0.0 0.0 20.0 124.3 6.36 9.5 0.0 0.0 09 09(KH0014) 0.2 104.9 5.47 23.7 6.4 10.0 2.0 84.0 4.32 38.9 26.0 20.0 20.0 60.7 4.72 55.8 19.2 30.0 10 10(KH0015) 0.2 135.3 6.08 1.5 0.0 0.0 2.0 128.9 6.18 6.2 0.0 0.0 20.0 100.7 6.48 26.7 0.0 10.0 11 11(KH0024) 0.2 132.5 6.77 0.0 0.0 0.0 2.0 121.7 6.41 1.3 2.2 0.0 20.0 100.6 5.99 18.4 8.8 20.0 12 12(KH0025) 0.2 153.5 7.59 0.0 0.0 0.0 2.0 155.7 7.20 0.0 0.0 0.0 20.0 171.2 9.57 0.0 0.0 0.0 13 13(KH0026) 0.2 152.0 7.26 0.0 0.0 0.0 2.0 97.3 6.41 37.2 10.4 20.0 20.0 77.6 5.32 49.9 25.6 30.0 14 14(KH0033) 0.2 136.0 6.50 0 1.4 0.0 2.0 127.7 6.30 0 4.4 0.0 20.0 128.6 7.41 0 0 0.0 15 15(KH0034) 0.2 127.2 6.30 0 4.5 0.0 2.0 137.6 7.03 0 0 0.0 20.0 134.8 7.42 0 0 0.0 16 16(KH0035) 0.2 147.7 6.92 0 0 0.0 2.0 130.9 6.62 0 0 0.0 20.0 102.1 6.88 19.5 0 10.0 17 17(KH0042) 0.2 82.4 9.52 7.0 0.0 0 2.0 79.9 8.29 9.8 1.1 0 20.0 82.8 7.54 6.6 10.0 0 18 18(KH0044) 0.2 88.3 8.97 0.4 0.0 0 2.0 88.2 8.22 0.5 1.8 0 20.0 82.0 7.80 7.5 6.9 10 19 19(KH0045) 0.2 86.2 9.66 2.7 0.0 0 2.0 91.8 8.01 0.0 4.3 0 20.0 82.9 7.38 6.5 11.9 0 20 20(KH0046) 0.2 89.2 8.09 0.0 3.5 0 2.0 83.5 7.32 5.8 12.6 0 20.0 84.0 7.52 5.2 10.3 0 21 21(KH0047) 0.2 88.2 8.07 0.5 3.7 0 2.0 88.4 8.71 0.3 0.0 0 20.0 80.2 7.22 9.5 13.8 0 22 22(KH0048) 0.2 88.7 9.10 0.0 0.0 0 2.0 88.7 8.44 0.0 0.0 0 20.0 86.3 8.49 2.6 0.0 0 23 23(KH0049) 0.2 78.4 9.51 0.0 0.0 0.0 2.0 79.5 9.12 0.0 0.0 0.0 20.0 54.7 5.57 29.0 34.2 25.0 - 양성대조 화합물 0.2 161.0 7.43 0.0 0.0 0.0 2.0 133.0 6.80 14.1 4.9 10.0 20.0 153.4 7.15 0.0 0.0 0.0 *FW: Fresh weight, Chl.: Chlorophyll, VI: Visual injury KH0001 등 23종의 화합물에 대해 Lemna에 대한 약해를 조사한 결과(표 4), 살조활성이 우수했던 KH0002, KH0024, KH0026의 경우 KH0026, KH0024, KH0002 순으로 약해가 감소하였다. 특히 KH0002는 양성대조화합물과 비슷할 정도의 안전성을 나타내었다(도 25). 실험예 3. 화합물 7(KH0002)의 살조활성 스펙트럼 미세조류인 Scero에 우수한 살조활성을 갖는 화합물 7의 다양한 계통의 조류에 대한 살조활성 스펙트럼을 조사하기 위한 실험을 실시하였고, 그 실험 결과를 글루타르알데히드의 살조활성 스펙트럼과 비교하였다. 이 때 실험에 사용한 조류(녹조류 및 남조류)를 하기 표 5에 제시하였다. 다양한 계통의 조류를 사용하는 것과 글루타르알데히드를 시험물질로 사용하는 것을 제외하고 실험예 1의 살조활성 평가 방법과 동일한 방법에 따라 시험하였다. 분류 약자 학명 출처1) 녹조류Green algae Cv Chlorella vulgaris (A49) FBCC Cv Chlorella vulgaris (AG10002) KCTC Desar Desmodesmus armatus (A1320) FBCC Scero Scenedesmus rotundus (A1283) FBCC 남조류Blue-green algae Cg Cyanobium gracile J105 (A61) FBCC Ma Microcystis aeruginosa (A68) FBCC Ma Microcystis aeruginosa (AG60752) KCTC Osc Oscillatoria spp. (AG10195) KCTC 1) FBCC: Fresh water Bioresources Culture Collection (담수생물자원은행), KCTC; Korean Collection for Type Cultures (생물자원센터) 기존 살조제 화합물인 글루타르알데히드의 경우(도 26a), 녹조류인 Desar는 20 μM의 글루타르알데히드에서 거의 100% 방제되었지만, Cv는 40 μM의 글루타르알데히드에서도 약 60% 내외의 살조활성을 나타내었다. 한편, 남조류인 Cg와 Osc에 대해서는 40 μM의 글루타르알데히드에서 95% 정도의 살조활성을 나타내었다. 화합물 7(KH0002)의 경우(도 26b), 녹조류인 Scero는 0.63μM 정도에서 거의 100% 방제되었다. 한편, 화합물 7은 녹조류인 클로렐라(Chlorella)에 대해서는 계통 간 반응이 큰 차이를 나타내었다. 즉, 화합물 3이 5.0 μM에서 클로렐라[Cv(A49)]에 대하여 거의 살조활성을 나타내지 않은 것에 반해, 화합물 7은 0.32 μM에서 다른 클로렐라[Cv(AG10002)]에 대하여 거의 100%의 살조활성을 나타내었다. 한편, 남조류인 Ma(A68)에 대해서는 화합물 3은 0.16 μM에서 거의 100%의 살조활성을 나타내어 미세조류간 선택성이 보다 높아진 경향을 나타내었다. 실험예 4. 화합물 7(KH0002)의 급성독성시험 (1) 무척추동물(물벼룩, Daphnia magna)에 대한 급성독성시험 화합물 7(KH0002)의 물벼룩 (Daphnia magna)에 대한 급성독성의 평가는 'OECD Guideline for testing of chemicals 202, 'Daphnia sp., Acute Immobilisation Test' (13 April 2004)'에 규정된 지수식 (static) 급성독성시험 방법에 따라 (재)한국화학융합시험연구원에 의해 실시되었고, 시험용액 중 KH0002의 농도는 KH0002 100%를 기준으로 1, 1.6, 2.6, 4.1, 6.6 및 10.5 mg/L로 하였다. 본 시험의 시험용수는 M4 medium 을 사용하였고, 양성대조물질 (Positive Control)은 potassium dichromate (Sigma-aldrich, Lot No. MKCQ8035)를 사용하였다. 본 실험의 결과인 화합물 7 (KH0002)의 물벼룩에 대한 EC50와 NOEC를 하기 표 6에 나타내었다. KH0002의 물벼룩에 대한 유영저해(immobilization) 및 이상증상(abnormal behavior) 효과를 관찰한 결과, 24시간과 48시간 관찰 기간 동안의 반수효과농도 (EC50)는 각각 4.800과 3.107 mg/L로 나타나, 양성대조물질인 potassium dichromate의 EC50보다 2.88 배 및 2.94배의 높은 값을 나타냈다. 한편, KH0002가 24시간과 48시간 관찰 기간 동안 물벼룩에 영향을 나타내지 않는 최대 농도는 1.000 mg/mL로 확인되었다. Observation period(hr) EC501) [95% Confidence interval](mg/L) NOEC2)(mg/L) KH0002 양성대조물질3) 24 4.800[3.882-6.148] 1.666[1.377-2.023] 1.000 48 3.107[2.487-3.865] 1.057[0.875-1.283] 1.000 1) 반수효과농도, 2) 무영향관찰농도, 3) 양성대조물질 (Potassium dichromate, Reference toxicant test = TNK-2022-000018) (2) 담수어류(송사리, Oryzias latipes)에 대한 급성독성시험 화합물 7(KH0002)의 담수어류에 대한 급성적 영향은 송사리(Oryzias latipes)를 이용한 지수식 급성독성시험을 통해 ㈜한국생물안전성연구소에서 평가하였고, 시험용액 중 시험물질의 농도는 순도 100%의 시험물질을 기준으로 음성대조군 (Control), 용매대조군 (Solvent control) 및 2.0 mg/L로 구분하였다. 송사리 (Oryzias latipes)에 대한 화합물 7의 급성독성시험의 결과는 하기 표 7에 나타내었다. Observation period (hr) Control1) Solvent control2) Sample3) 48 0/5 (0%)4) 0/5 (0%) 0/5 (0%) 96 0/5 (0%) 0/5 (0%) 0/5 (0%) 1) 담수, 2) 담수 중 아세톤(0.2 mL 아세톤)/2.0 L 담수, 3) (4.0 mg KH0002/0.2 mL 아세톤)/2.0 L 담수, 4) 죽은 물고기 수 / 총 물고기 수 상기 실험결과, 음성대조군, 용매대조군 및 2.0 mg/L의 KH0002 시험군 모두 급성독성시험 평가 기간인 48시간 및 96시간에서 시험생물인 송사리(Oryzias latipes)의 치사 및 이상증상이 관찰되지 않았다. 따라서 화합물 7(KH0002)의 송사리 (Oryzias latipes)에 대한 반수치사농도 (Median lethal concentration, LC50)는 2.0 mg/L를 초과하는 것으로 나타났다. (3) 담수어류 (제브라피쉬, Danio rerio)에 대한 급성독성시험 화합물 7(KH0002)의 다른 담수어류에 대한 급성적 영향은 ㈜한국생물안전성연구소에서 제브라피쉬 (Danio rerio)를 이용한 지수식 급성독싱시험을 통해 평가하였고, 시험용액 중 시험물질의 농도는 순도 100%의 시험물질을 기준으로 음성대조군 (Control), 용매대조군 (Solvent control) 및 2.0 mg/L로 구분하였다. 제브라피쉬 (Danio rerio)에 대한 화합물 7의 급성독성시험의 결과는 하기 표 8에 나타내었다. Observation period (hr) Control1) Solvent control2) Sample3) 48 0/5 (0%)4) 0/5 (0%) 0/5 (0%) 96 0/5 (0%) 0/5 (0%) 0/5 (0%) 1) 담수, 2) 담수 중 아세톤(0.2 mL 아세톤)/2.0 L 담수, 3) (4.0 mg KH0002/0.2 mL 아세톤)/2.0 L 담수, 4) 죽은 물고기 수 / 총 물고기 수 상기 실험결과, 음성대조군, 용매대조군 및 2.0 mg/L의 KH0002 시험군 모두 급성독성시험 평가 기간인 48시간 및 96시간에서 시험생물인 제브라피쉬 (Danio rerio)의 치사 및 이상증상이 관찰되지 않았다. 따라서 화합물 7(KH0002)의 제브라피쉬 (Danio rerio)에 대한 LC50는 2.0 mg/L를 초과하는 것으로 나타났다. (4) ICR 마우스에 대한 급성경구독성시험 화합물 7(KH0002)의 마우스에 대한 급성경구독성은 ㈜한국생물안전성연구소에서 ICR mouse를 이용한 급성경구독성시험을 통해 평가하였고, 조사 및 평가를 위한 지표는 치사 마우스의 개체 수, 일반독성증상 및 체중 변화 등으로 하였다. KH0002는 corn oil을 vehicle로 사용하여 2000 mg/kg body weight (B.W.)의 투여용량으로 경구투여하였다. 상기 시험의 결과를 하기 표 9에 나타내었다. Group Number of mice Sex Dose(mg/kg B.W.) Clinical signs Mortality LD50 1 3 Female 2000 No abnormality detected 0/3a > 2000 mg/kg B.W. a : 죽은 마우스 수/시험 마우스 수, * Vehicle for KH0002 : corn oil 상기 표에 의하면, KH0002는 2000 mg/kg B.W.의 투여용량에서 치사개체가 관찰되지 않았다. 생존한 개체에서 일반중독증상이 관찰되지 않았다. 생존한 개체의 체중은 화합물 7(KH0002) 투여 후 경과 일수에 따라 증가하였다. 시험 종료 후 부검결과, 시험한 개체의 관찰된 이상 소견은 없었다. 따라서, 마우스를 이용한 화합물 7(KH0002)의 급성경구독성시험를 통해 동 화합물의 LD50 값은 2000 mg/kg B.W. 초과인 것으로 확인되었다. 전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

【기술 분야】

【0001】 본 발명은 신규 페닐 옥심 유도체 및 이를 포함하는 살생물제 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 미세조류에 대하여 살조활성이 우수하고 생태환경의 동식물에 대하여 독성이 낮은 신규 페닐 옥심 유도체를 활성성분으로 포함하는 살조제 조성물에 관한 것으로서, 이는 생활환경에서 널리 사용되는 글루타르알데히드를 유효성분으로 포함하는 살조제를 대체할 수 있다.

【배경 기술】

【0002】 조류(algae)는 주로 수중 또는 토양에서 생육하며 광합성 색소를 가지고 독립 영양 생활을 하는 원생생물이다. 조류는 일반적으로 생육 장소에 따라 담수조류와 해조류 등으로 분류되지만, 기수(brackish water), 습지, 빙설, 온천 등에서도 생육한다.

【0003】 미세조류(microalgae)는 육안으로 관찰되지 않는 작고 미세한 조류들을 가리키며, 담수 또는 해양에서 발견되는 단세포 종의 식물성 플랑크톤이다. 미세조류의 크기는 수 마이크로미터 ~ 수백 마이크로미터까지 다양하다. 유해 조류는 녹조 또는 적조 현상을 유발하거나 독소를 분비하여 인축 또는 주변 생물에 피해를 유발하는 특정 조류 종을 말한다.

【0004】 녹조현상은 부유성 조류가 호수나 하천에서 대량 증식하여 수면에 집적하여 발생하는 현상이다. 녹조현상의 주요 원인은 남조류이고, 그 외에 녹조류, 규조류 및 식물성 편모충류 등이 원인이다. 마이크로시스티스(Microcystis)는 마이크로시스틴(microcystin)이라는 독소를 생성하는 대표적인 남조류이다.

【0005】 적조현상이란 육지로부터 유기물 등이 해양으로 다량 유입되어 플랑크톤이 비정상적으로 증식하여 발생하는 현상을 말하고, 그 원인은 주로 편모조류 및 규조류이다. 특히, 와편모조류인 코클로디니움 폴리크리코이데스(Cochlodinium polykrikoides)는 유해 독소를 발생시켜 어류의 괴사를 초래한다.

【0006】 현재까지 유해조류 제거를 위한 방법은 화학약품 살포법, 초음파 및 오존처리법, 해면회수 및 침강법, 황토살포법, 물리적 처리법 등이 있지만, 경제성, 환경오염, 생태계 독성, 효율성 등의 문제로 인해 적용에 한계가 있기 때문에 살조활성이 높고, 생태환경에 무해하고, 경제성이 우수한 방제방법이 필요한 실정이다.

【0007】 한편, 상기 언급한 하천, 호수, 바다 등에서 조류의 대량 증식을 억제하는 방법 이외에도 개인의 생활패턴 변화 등으로 인해 실내·실외 물놀이 시설, 스마트 농장, 도시 농업, 중소형 수족관, 양식장, 인공연못 등에 대한 관심과 활동이 증가하여 해당 산업이 급속도로 성장하고 있다. 따라서 생활화학 제품의 하나인 살조제는 일상적인 생활공간에서 노출의 증가가 불가피하여 그동안 사용된 살조제의 활성성분을 살조활성이 보다 우수하고 안전성이 높은 성분으로 대체하는 것이 필요하다.

【0008】 대한민국에 제품 등록된 살조제는 조류를 응집 또는 부상시키는 폴리염화알루미늄, 조류를 응집 또는 침강시키는 황토/폴리수산화염화규산알루미늄, 무기화합물과 유기화합물의 복합성분 및 유기화합물 단독성분으로 살조제의 살조 원리에 따라 분류된다. 한편, 주성분이 천연물 유래 화합물인 살조제는 광범위 활성, 빠른 분해 속도, 높은 안전성 등이 장점이지만, 방제를 위한 처리량이 높다는 단점이 있다. 무기화합물 단독성분 또는 무기화합물과 유기화합물의 복합성분은 중금속 축적 등의 문제가 발생할 가능성이 있다.

【0009】 살조제 관련 선행 기술로 산화제인 차아염소산 살균·살조제와 안정화데인 술판민산을 조합한 살조제, 미네랄 복합물에 구연산, 노나노익산, 소리쟁이속 및 대황속 추출물, 캐슈넛 오일 중 선택된 1종을 사용하여 남조류 선택적이고 상승적인 살조활성을 나타내는 살조제, 적조세균인 코클로디니움 폴리크리코이드(Cochlodinium polykrikoide) 선택적인 살조활성을 나타내는 픽티바실러스 속(Fictibacillus sp.) 5A8M 균주와 그 균주에서 분리된 페닐알라닌과 안트라닐산을 이용한 살조제 등이 존재한다. 그러나, 화합물 합성이 용이하고 경제성이 높으며, 조류 선택적 살조활성을 가지면서도 살조 스펙트럼이 넓고, 환경생태 안전성이 높은 단일 성분의 합성 유기화합물이 필요하다.

【0010】 합성 유기화합물 성분의 살조제는 작용기작이 다른 화합물이 개발되고 있는데 프로토포르피리노겐 산소화효소(protoporphyrinogen oxygenase) 저해제는 저농도에서 높은 미세조류 방제활성을 나타내고 분해가 빠른 장점을 가지고 있으며, 나이트로퀴논(nitroquinone) 계열 및 치아졸리딘디온(thiazolidinedione) 유도체 등은 조류 종 간 선택성과 효능이 우수하다. 그러나, 살조활성을 갖는 유기화합물 성분이 미세조류에 대한 선택성을 가지면서도 미세조류 종에 대한 넓은 살조 스펙트럼을 갖는 유기화합물에 관한 선행기술은 확인되지 않았다.

【0011】 살조제의 주성분으로서 합성 유기화합물은 바스프(BASF SE)사의 알킬 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드(Alkyl dimethyl benzyl ammonium chloride) 또는 알킬 디메틸 에틸벤질 암모늄 클로라이드(Alkyl dimethyl ethylbenzyl ammonium chloride), N-t-부틸-N-사이클로프로필-6-(메틸티오)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(N'-t-Butyl-N-cyclopropyl-6-(methylthio)-1,3,5-triazine-2,4-diamine, 상품명: Irogarol)이 대표적이다. 또한, 누팜(Nufarm limited)사의 플루미옥사진 (Flumioxazin), 6,7-디하이드로피리도(1,2-a:2',1'-c) 피라진디움 디브로마이드(6,7-Dihydrodipyrido(1,2-a:2',1'-c) pyrazinediium dibromide, 상품명: Diquat SPC), 2-클로로-4,6-비스(에틸-아미노)-s-트리아진(2-Chloro-4,6-bis(ethyl-amino)-s-triazine, 상품명: 시마진)이 있다. 한편, 론자(Lonza Group AG)사의 트윈 체인 디메틸 암모늄 클로라이드(Twin chain dimethyl ammonium chloride), 혼합 알킬 체인 디메일 벤질 및 디알킬 메틸 벤질 암모늄 클로라이드(Mixed alkyl chain dimethyl benzyl and dialkyl methyl benzyl ammonium chloride), 4급 암모늄염 화합물(Quaternary ammonium compound), 1-브로모-3-클로로-5,5-디메틸하이단토인(1-Bromo-3-chloro-5,5-dimethylhydantoin), 디데실 디메틸 암모늄 클로라이드(Didecyl dimethyl ammonium chloride) 및 n-알킬 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드(n-Alkyl dimethyl benzyl ammonium chloride) 등이 있다. 상기 유기화합물 중 옥심 구조를 갖는 화합물, 특히, 페닐 옥심 구조를 갖는 화합물로서 살조활성을 갖는 유기화합물은 확인되지 않는다.

【0012】 또한, 현재 살조제의 유효성분으로 사용되는 글루타르알데히드는 살조제 뿐만 아니라 의료용 소독제, 세정제, 곰팡이와 바이러스 제거제, 접착제, 봉합제, 고정제, 화장품 및 화학물질 중간체 등에 광범위하게 사용되고 있다. 글루타르알데히드를 함유하는 살조제는 가정/산업용 어항, 수족관, 물 저장탱크, 식물공장 등의 녹조와 이끼를 제거를 위해 생활주변에서 활발히 사용되고 있다.

【0013】 글루타르알데히드는 유독물로서 섭취 시 구토 증상이 나타날 수 있고, 2%~10% 글루타르알데히드 용액 접촉 시 피부가 황갈색으로 변하고, 진한 용액은 피부에 홍반, 화상 또는 알레르기를 일으킬 수 있다. 반복적 피부 접촉은 피부염, 반복적 흡입 노출은 천식, 폐결핵 및 호흡기 암을 일으킬 수 있고, 인간의 유전자에 손상을 입히는 것으로 알려져 있다.

【0014】 옥심계 화합물은 제초제 및 살생물제로서 연구개발이 지속된 화합물이지만, 광 안전성이 낮아 이를 극복하기 위한 다양한 화합물이 연구되고 있다. 따라서, 본 발명의 발명자들은 옥심계 합성 유기화합물 및 케톤 유도체로서 살조활성을 가지면서, 동식물에 대한 우수한 안전성을 갖도록 신규 화합물을 고안하고, 그 신규 화합물의 경제적인 합성법을 개발하고자 하였다.

【0015】 특히, 생활환경에서 수계에 대량 증식하는 미세조류에 대해 선택적인 살조활성을 나타낼 뿐만 아니라, 다양한 미세조류 종에 넓은 살조활성 스펙트럼을 갖는 신규 유기화합물의 개발을 위해 예의 노력한 결과, 미세조류 선택적 살조활성이 우수하고, 생태환경에 대한 독성이 낮아, 생활환경에서 비선택적 살조제의 유효성분이지만 동식물과 환경생태에 대한 독성이 높은 글루타르알데히드를 대체할 수 있는 신규 페닐 옥심계 화합물을 개발하였다.

【선행 기술 문헌】

【0016】

대한민국 등록특허 제10-1819190호 (2018.01.10.)

대한민국 등록특허 제10-1706548호 (2017.02.08.)

대한민국 등록특허 제10-1888360호 (2018.08.08.)

대한민국 등록특허 제10-2351383호 (2022.01.11.)

【발명의 개시】

【0017】 생활패턴 변화로 물놀이 시설, 스마트 농장, 도시 농업, 중소형 수족관, 양식장, 인공연못 등에 대한 활동 증가로 관련 산업이 급속도로 성장하고 있어서 생활공간에서 생활화학제품인 살조제에 대한 노출 증가가 불가피하여 그동안 사용된 살조제의 활성성분을 활성이 보다 우수하고 안전성이 높은 성분으로 대체할 필요가 매우 높다.

【0018】 따라서, 생활환경에서 가교형(crosslinking) 비선택적 살조제로 사용되는 글루타르알데히드에 비해 상대적으로 유해 미세조류에 대한 살조활성이 높고 환경생태독성이 낮아 글루타르알데히드를 대체할 수 있는 신규 유기화합물의 개발이 필요하다.

【0019】 신규 살조제의 특성으로서 생활환경의 유해 미세조류에 대한 선택성과 다양한 미세조류 종에 대한 살조활성을 나타내고 우수한 살조활성과 생태환경안전성을 나타내는 신규 페닐 옥심계 화합물을 상업적 이용가능성이 높은 합성법을 이용하여 제조하였다.

【0020】 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 해결 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

【0021】 상기 해결 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 농약학적으로 허용 가능한 이의 염을 제공한다:

【0022】 <화학식 1>

【0023】 []

【0024】 상기 식에서,

【0025】 X는 O 또는 N-O-R이고,

【0026】 A는 Ra로 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, 여기서 상기 Ra는 C1-6알킬 또는 할로겐이고,

【0027】 B는 1개 내지 3개의 N을 포함하는 4원 내지 6원의 헤테로아릴이거나 B에 연결된 C와 함께 스티렌을 형성하고, B는 단수 또는 복수이고,

【0028】 R은 H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬, 알릴, C3-8사이클로알킬-알킬, 아릴, Rb로 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 상기 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 N을 포함하는 4원 내지 6원의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 Rb는 C1-6알콕시, 할로겐 또는 C1-4할로알킬이다.

【0029】 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 농약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 살생물제 조성물을 제공한다.

【0030】 또 다른 측면에서, 본 발명은 조류 또는 미세조류의 성장 억제, 증식 억제 또는 제거를 위하여, 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 농약학적으로 허용 가능한 염을 조류 또는 미세조류의 서식지에 처리하는 단계를 포함하는, 조류 또는 미세조류의 방제방법을 제공한다.

【0031】 본 발명의 페닐 옥심계 및 케톤계 합성 유기화합물은 우수한 살조활성을 갖는 선택적 살조제로서 살조활성 스펙트럼이 넓고, 동식물에 대해 우수한 안전성을 가지므로 생활환경에서 비선택적 살조제로 사용되지만 환경생태독성이 높은 글루타르알데히드를 대체할 수 있어 식물공장, 지능형 스마트팜, 가정 및 사무공간에서의 수경재배, 실내·실외 물놀이 시설, 도시 농업, 중소형 수족관, 양식장, 인공연못 등 생활환경에서 영양분이 집중되는 수계에 적용이 가능한 안전한 생활화학제품에 활용될 수 있다.

【0032】 본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 설명 또는 특허청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

【도면의 간단한 설명】

【0033】 도 1은 실시예1의 화합물1(KH0003)의 1H NMR 스펙트럼이다.도 2는 실시예2의 화합물2(KH0005)의 1H NMR 스펙트럼이다.도 3은 실시예3의 화합물3(KH0022)의 1H NMR 스펙트럼이다.도 4는 실시예4의 화합물4(KH0023)의 1H NMR 스펙트럼이다.도 5는 실시예5의 화합물5(KH0041)의 1H NMR 스펙트럼이다.도 6은 실시예6의 화합물6(KH0001)의 1H NMR 스펙트럼이다.도 7은 실시예7의 화합물7(KH0002)의 1H NMR 스펙트럼이다.도 8은 실시예8의 화합물8(KH0013)의 1H NMR 스펙트럼이다.도 9는 실시예9의 화합물9(KH0014)의 1H NMR 스펙트럼이다.도 10은 실시예10의 화합물10(KH0015)의 1H NMR 스펙트럼이다.도 11은 실시예11의 화합물11(KH0024)의 1H NMR 스펙트럼이다.도 12는 실시예12의 화합물12(KH0025)의 1H NMR 스펙트럼이다.도 13은 실시예13의 화합물13(KH0026)의 1H NMR 스펙트럼이다.도 14는 실시예14의 화합물14(KH0033)의 1H NMR 스펙트럼이다.도 15는 실시예15의 화합물15(KH0034)의 1H NMR 스펙트럼이다.도 16은 실시예16의 화합물16(KH0035)의 1H NMR 스펙트럼이다.도 17은 실시예17의 화합물17(KH0042)의 1H NMR 스펙트럼이다.도 18은 실시예18의 화합물18(KH0044)의 1H NMR 스펙트럼다.도 19는 실시예19의 화합물19(KH0045)의 1H NMR 스펙트럼이다.도 20은 실시예20의 화합물20(KH0046)의 1H NMR 스펙트럼이다.도 21은 실시예21의 화합물21(KH0047)의 1H NMR 스펙트럼이다.도 22a는 실시예22의 화합물22(KH0048)의(E)기하이성질체의 1H NMR 스펙트럼이다.도 22b는 실시예22의 화합물22(KH0048)의(Z)기하이성질체의 1H NMR 스펙트럼이다.도 23은 실시예23의 화합물23(KH0049)의 1H NMR 스펙트럼이다.도 24는 본 발명의 실시예에 따른 대표적 화합물의 녹조류 세네데스무스 로투두스 (세로)[Scenedesmus rotudus (Scero)]에 대한 살조활성을 확인한 시각적 손상(visual injury) 평가 결과이다.도 25는 본 발명의 실시예에 따른 대표적 화합물의 좀개구리밥에 대한 약해를 육안으로 검정한 결과이다.도 26a는 글루타르알데히드의 다양한 미세조류에 대한 살조활성 스펙트럼이다.도 26b는 본 발명의 화합물7(KH0002)의 살조활성 스펙트럼이다.

【발명을 실시하기 위한 형태】

【0034】 본 명세서에 사용된 용어 '조류'는 일반적으로 수중 또는 토양에서 생육하여 담수조류와 해조류 등으로 분류되고 기수, 습지, 빙설, 온천 등에서도 생육하는, 광합성 색소를 가지고 독립 영양 생활을 하는 원생생물을 의미한다.

【0035】 본 명세서에 사용된 용어 '미세조류'는 육안으로 관찰되지 않는 미세한 조류들을 가리키며, 담수 또는 해양에서 발견되는, 그 크기가 수 마이크로미터 ~ 수백 마이크로미터까지 다양한 단세포 종의 식물성 플랑크톤을 말한다.

【0036】 본 명세서에 사용된 용어 '유해 조류'는 녹조 또는 적조 현상을 유발하거나 독소를 분비하여 인축 또는 주변 생물에 피해를 유발하는 특정 조류종을 가리키며, 마이크로시스티스(Microcystis)는 마이크로시스틴(microcystin)이라는 독소를 생성하는 대표적인 유해 남조류이고, 와편모조류인 코클로디니움 폴리크리코이데스(Cochlodinium polykrikoides)는 유해 독소를 발생시켜 어류의 괴사를 초래하는 대표적인 유해 적조류이다.

【0037】 본 명세서에 사용된 용어 '녹조현상'은 부유성 조류가 호수나 하천에서 대량 증식하는 현상을 말하며, 그 주요 원인은 남조류이고, 그 외에 녹조류, 규조류 및 식물성 편모충류 등이 원인이다.

【0038】 본 명세서에 사용된 용어 '적조현상'이란 육지로부터 유기물 등이 해양으로 다량 유입되어 플랑크톤이 비정상적으로 증식하여 발생하는 현상을 말하고, 그 원인은 주로 편모조류 및 규조류이다.

【0039】 본 명세서에 사용된 용어 '생활화학제품'은 일상적인 생활공간에서 노출되는 화학제품을 의미한다.

【0040】 본 명세서에 사용된 용어 '살조제'는 미세조류나 이끼의 발생과 생장을 억제하는데 사용되는 살조 활성성분을 의미한다.

【0041】 본 명세서에 사용된 용어 '선택성'이란 특정 화합물의 방제대상 표적생물에 대한 활성과 방제대상이 아닌 비표적생물의 반응차이를 나타내는 것으로서, 그 차이가 클수록 선택성이 높은 것을 의미한다.

【0042】 본 명세서에 사용된 용어 '살조활성 스펙트럼'이란 특정 화합물이 살조활성을 나타내는 미세조류 종의 수를 나타내는 것으로서 그 수가 많을수록 살조활성 스펙트럼이 넓을 것을 의미한다.

【0043】 본 명세서에 사용된 용어 '알킬'은 탄소수 1 내지 7개의 지방족 탄화수소 그룹을 말한다. 상기 알킬은 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에 각각 직쇄형 또는 분지형 알킬일 수 있다. 직쇄형 알킬은 구체적으로 메틸, 에틸, 노말프로필, 노말부틸, 노말펜틸, 노말헥실, 노말헵틸 등이 포함될 수 있다. 분지형 알킬은 구체적으로 이소프로필, 이소부틸,tert-부틸, 네오-펜틸, 이소헥실 등이 포함될 수 있다.

【0044】 본 명세서에 사용된 용어 '사이클로알킬'은 부분적 또는 전체적으로 포화된 단일 또는 융합환 고리형 탄화수소이며, C3-10사이클로알킬이 바람직하다. 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥시닐 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

【0045】 본 명세서에 사용된 용어 '사이클로알킬알킬'은 사이클로알킬 기로 치환된 알킬 기를 의미한다.

【0046】 본 명세서에 사용된 용어 '할로겐' 또는 '할로'는 불소/플루오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 의미한다.

【0047】 본 명세서에 사용된 용어 '할로알킬'은 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 또는 알콕시를 의미한다.

【0048】 본 명세서에 사용된 용어 '스티렌'은 벤젠 링에 하나의 메틸 그룹(-CH3)을 갖는 모노머 단위로, C6H5CH=CH2의 화학식을 갖는 치환기를 의미한다.

【0049】 본 명세서에 사용된 용어 '알릴'은 -CH2-HC=CH2의 구조식을 갖는 치환기를 의미한다.

【0050】 본 명세서에 사용된 용어 '아릴'은 탄소수 6 내지 12개의 단일고리 또는 두 고리로 이루어진 방향족 탄화수소 그룹을 의미한다. 상기 아릴은 구체적으로 페닐, 바이페닐 등을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 또한, 상기 아릴은 방향족 고리 상의 적정 위치에서 다른 기와 연결될 수 있다.

【0051】 본 명세서에 사용된 용어 '헤테로아릴'은 다른 언급이 없으면, N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하고, 벤조 또는 C3-8사이클로알킬과 융합될 수 있는 단일 또는 융합고리환을 이루는 3 내지 12원, 더 바람직하게는 5 내지 10원 방향족 탄화수소를 의미한다. 예를 들어, 상기 헤테로아릴은 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐, 트리아지닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 퓨라닐, 티오페닐 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

【0052】 본 명세서에 사용된 용어 '이성질체'는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변 이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성질체, 기하 이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체가 모두 포함된다. 이들 모든 이성질체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.

【0053】 본 명세서에 사용된 용어 '농약학적으로 허용되는'이라 함은 대상 화합물의 생물학적 활성과 물성을 손상시키지 않고 투여되는 동식물에 안전한 특성을 의미한다.

【0054】 화합물

【0055】 본 발명은 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 농약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:

【0056】 <화학식 1>

【0057】 []

【0058】 상기 식에서,

【0059】 X는 O 또는 N-O-R이고,

【0060】 A는 Ra로 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, 여기서 상기 Ra는 C1-6알킬 또는 할로겐이고,

【0061】 B는 1개 내지 3개의 N을 포함하는 4원 내지 6원의 헤테로아릴이거나 B에 연결된 C와 함께 스티렌을 형성하고, B는 단수 또는 복수이고,

【0062】 R은 H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬, 알릴, C3-8사이클로알킬-알킬, 아릴, Rb로 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 상기 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 N을 포함하는 4원 내지 6원의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 Rb는 C1-6알콕시, 할로겐 또는 C1-4할로알킬이다.

【0063】 일 구현예에서, 상기 A는 Ra로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, 상기 Ra는 메틸 또는 브로모일 수 있다.

【0064】 일 구현예에서, 상기 B는 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 또는 B에 연결된 C와 함께 페닐리덴을 형성할 수 있다.

【0065】 일 구현예에서, 상기 R은 H, 메틸, 부틸, 알릴, 사이클로프로필메틸, 페닐, Rb로 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 또는 피리딜메틸이고, 상기 Rb는 메톡시, 플루오로, 또는 트리플루오로메틸일 수 있다.

【0066】 일 구현예에서, 상기 X는 O이고, 상기 A는 Ra로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, 상기 Ra는 메틸 또는 브로모이고, 상기 B는 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 또는 B에 연결된 C와 함께 페닐리덴을 형성할 수 있다.

【0067】 일 구현예에서, 상기 X는 N-O-R이고, 상기 A는 Ra로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, 상기 Ra는 메틸 또는 브로모이고, 상기 B는 피라졸, 이미다졸, 또는 트리아졸이고, 상기 R은 H, 메틸, 부틸, 알릴, 사이클로프로필메틸, 페닐, Rb로 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 또는 피리딜메틸이고, 상기 Rb는 메톡시, 플루오로, 또는 트리플루오로메틸일 수 있다.

【0068】 화학식 1의 화합물의 비제한적인 예는 표 1에 기재되어 있다.

【0069】 상기 화학식 1의 화합물은 하기 단계 1에 나타낸 반응식과 같이 화학식 1에서 X가 O인 화합물을 합성하는 과정과, 하기 단계2에 나타낸 반응식과 같이 화학식 1에서 X가 N-O-R인 화합물을 합성하는 단계를 통해 합성된다.

【0070】 <단계 1>

【0071】 []

【0072】 <단계 2>

【0073】 []

【0074】 상기 단계 2에서 R은 상기 화학식 1에 정의된 바와 동일하다.

【0075】 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 농약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 살생물제 조성물을 제공한다.

【0076】 일 구현예에서, 상기 살생물제는 살조제일 수 있다.

【0077】 상기 '살조제 조성물'은 본 발명의 화합물과 함께 필요에 따라 농약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.

【0078】 상기 '담체(carrier)'라 함은 세포 또는 조직 내로 화합물의 흡수를 용이하게 하는 물질을 의미한다.

【0079】 상기 '희석제(diluent)'라 함은 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키는 용매에서 희석되는 물질로 정의된다.

【0080】 본 발명에 따른 살조제 조성물은 유제, 액제, 수화제, 수용제, 분제, 입제, 훈증제, 도포제 등으로 제형화될 수 있다. 구체적으로, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 농약학적으로 허용 가능한 이의 염을 적정 방법으로 포함시켜 살조제로 제제화한다. 보다 구체적으로, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 농약학적으로 허용 가능한 이의 염을 활성성분으로 포함하고, 여기에 계면활성제, 증량제, 붕해제, 영양제 등을 혼합하고 분쇄하여 수화제로 제제화하여 사용하거나, 또는 용해시켜 액제로 제제화하여 사용할 수 있다. 상기 계면활성제로는 폴리카르복실레이트(polycarboxylate), 소듐 리그노설포네이트(sodium lignosulfonate), 칼슘 리그노설포네이트(calcium lignosulfonate), 소듐 다이알킬 설포석시네이트(sodium dialkyl sulfosuccinate), 소듐 알킬 설포네이트,(sodim alkyl sulfonate), 폴리옥시에틸렌 알킬 페닐 에테르(polyoxyethylene phenyl ether), 소듐 트리폴리포스페이트(sodium tripolyphosphate), 소듐 알킬 아릴 설포네이트(sodium alkyl aryl sulfonate), 폴리옥시에틸렌 알킬 페닐 에테르(polyoxyethylene alkyl phenyl ether), 폴리옥시에틸렌 알킬 아릴 포스포릭 에스테르(polyoxyethylene aryl phosphoric ester), 폴리옥시에틸렌 알킬 아릴 에테르(polyoxyethylene alkyl aryl ether), 폴리옥시에틸렌 알킬 아릴 폴리머(polyoxyethylene alkyl aryl polymer), 폴리옥시에틸렌 알킬 아릴 폴리머 스페셜, 폴리옥시알킬온 알킬 페닐 에테르(polyoxyalkylone alkyl phenyl ether), 폴리옥시에틸렌 노닐 페닐 에테르(polyoxyethylene nonyl phenyl ether), 소듐 설포네이트 나프탈렌 포름알데히드(sodium sulfonate naphthalene formaldehyde), 트리톤 100 및 트윈 80으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상을 사용할 수 있다. 상기 붕해제로는 벤토나이트, 탈크, 카올린, 칼슘카보네이트 등을 사용할 수 있다. 상기 증량제로는 황토, 규조토, 덱스트린, 포도당, 전분 중 하나 또는 둘 이상을 사용할 수 있다.

【0081】 또 다른 측면에서, 본 발명은 조류 또는 미세조류의 성장 억제, 증식 억제 또는 제거를 위하여, 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 농약학적으로 허용 가능한 염을 조류 또는 미세조류의 서식지에 처리하는 단계를 포함하는, 조류 또는 미세조류의 방제방법을 제공한다. 바람직하게는, 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 농약학적으로 허용 가능한 염을 미세조류가 발생되는 초기에 처리함으로써 대량증식을 사전에 차단하는 것이 바람직하다.

【0082】 일 구현예에서, 상기 조류 또는 미세조류는 남조류(남세균), 규조류, 녹조류, 편모조류 및 홍조류로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다. 보다 구체적으로 상기 조류 또는 미세조류는 노듈라리아(Nodularia), 노스탁(Nostoc), 닛즈키아(Nitzschia), 라피도셀리스(Raphidocelis), 마이크로스포라(Microspora), 마이크로시스티스(Microcystis), 멜로시라(Mellosira), 보트리오코쿠스(Botryococcus), 세네데스무스(Scenedesmus), 스테파노디스커스(Stephanodiscus), 스티코코쿠스(Stichococcus), 스피로기라(Spirogyra), 스피룰리나(Spirulina), 시네드라(Synedra), 싸이클로텔라(Cyclotella), 쎄라티움(Ceratium), 아나베나(Anabaena), 아카쉬우(Akashiwo), 아파니조메논(Aphanizomenon), 안키스트로데스무스(Ankistrodesmus), 알렉산드리움(Alexandrium), 애스터리오넬라(Asterionella), 오실라토리아(Oscillatoria), 올라코세리아(Aulacoseira), 유도니아(Eudonia), 짐노디니움(Gymnodinium), 코클로디늄(Cochlodinium), 크립토모나스(Cryptomonas), 클라미도모나스(Chlamydomonas), 클로렐라(Chlorella), 클로스테리룸(Closterium), 페디아스트럼(Pediastrum), 페리디니움 (Peridinium), 포르미디움(Phormidium), 포미디움(Phomidium) 및 프라질라리아(Fragilaria) 속으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 조류일 수 있다.

【0083】 일 구현예에서, 상기 조류 또는 미세조류의 서식지는 수중 또는 토양일 수 있다. 본 발명에 따른 상기 방제방법은, 유해 또는 위해 조류가 발생한 수중 또는 토양에 처리 시 유효 성분의 농도가 너무 낮은 경우에는 살조효과가 미미할 수 있고, 유효 성분의 농도가 너무 높은 경우에는 비경제적이거나 환경생태에 대한 부정적 영향이 나타날 수 있기 때문에 상기 살조제 조성물을 유효 성분 기준으로 0.01 ㎍/㎖ 내지 200 ㎍/㎖의 농도가 되도록 처리하는 것이 바람직하며, 이는 미세조류의 종류, 발생밀도, 생육 정도, 수질 환경 등을 고려하여 적절하게 조절할 수 있다.

【0085】 이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.

【0087】 실시예 1. 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온의 합성

【0088】 <반응식 1>

【0089】 []

【0090】 2-브로모-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)에탄-1-온 (87 mg, 0.24 mmol)을 1H-1,2,4-트리아졸 (25 mg, 0.36 mmol), NaHCO3(30 mg, 0.36 mmol) 및 톨루엔 (1.2 mL, 0.2 M)으로 이루어진 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 120 ℃에서 밤새 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 증류수에 붓고, 디클로로메탄(DCM)으로 추출하고, 염수로 세척한 후 무수 MgSO4로 건조하였다. 반응 혼합물을 여과하고 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 56 mg의 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온을 얻었다. (수율: 68%)

【0091】 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ8.27 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H)

【0093】 실시예 2. (Z)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-페닐-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성

【0094】 <반응식 2>

【0095】 []

【0096】 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온 (100 mg, 0.29 mmol) 및 벤즈알데하이드 (0.14 mL, 1.46 mmol)를 H2O 분리기가 장착된 장치에서 톨루엔과 함께 질소 대기 하에 피페리딘 (0.01 mL, 20 M)의 존재 하에 밤새 환류시켰다. 이어서 용매를 감압 증발시키고 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (EA:HEX=1:3)로 정제하여 (Z)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-페닐-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로프-2-엔-1-온을 얻었다. (수율: 24%)

【0097】 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 4H), 7.45 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 3.0 Hz, 5H), 5.43 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 5.31 (d, J = 2.7 Hz, 2H)

【0099】 실시예 3. 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-피라졸-1-일)에탄-1-온의 합성

【0100】 <반응식 3>

【0101】 []

【0102】 2-브로모-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)에탄-1-온(100 mg, 0.28 mmol)을 1H-피라졸(23 mg, 0.33 mmol), K2CO3(117 mg, 0.84 mmol) 및 아세토니트릴(0.9mL, 0.3M)로 구성된 반응 혼합물에 가하였다. 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음 그 반응 혼합물을 증류수에 붓고 DCM으로 추출한 후 증류수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(DCM 100%)로 정제하여 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-피라졸-1-일)에탄-1-온을 얻었다. (수율: 58%).

【0103】 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ8.11 - 8.01 (m, 2H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 3H), 7.56 - 7.45 (m, 3H), 6.39 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H)

【0105】 실시예 4. 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)에탄-1-온의 합성

【0106】 <반응식 4>

【0107】 []

【0108】 2-브로모-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)에탄-1-온(100 mg, 0.28 mmol)을 1H-이미다졸(23 mg, 0.33 mmol), K2CO3(117 mg, 0.84 mmol) 및 아세토니트릴(0.9 mL, 0.3 M)로 구성된 반응 혼합물에 가하였다. 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음 그 반응 혼합물을 증류수에 붓고 DCM으로 추출한 후 증류수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH 95:5)로 정제하여 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)에탄-1-온을 얻었다. (수율: 79%).

【0109】 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ8.11 - 7.98 (m, 2H), 7.78 - 7.66 (m, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 7.16 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H)

【0111】 실시예 5. 1-(2'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트라아졸-1-일)에탄-1-온의 합성

【0112】 <반응식 5>

【0113】 []

【0114】 1단계. 1-(4-브로모페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온의 합성

【0115】 2-브로모-1-(4-브로모페닐)에탄-1-온(1.0 g, 3.59 mmol)을 1H-1,2,4-트리아졸(372 mg, 5.39 mmol), NaHCO3(453 mg, 5.39 mmol) 및 톨루엔(17.9 5mL, 0.2 M)으로 이루어진 반응 혼합물에 첨가하였다.. 그 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그 다음 그 혼합물을 증류수에 붓고 DCM으로 추출한 후 증류수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 97:3)로 정제하여 1-(4-브로모페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1 -일)에탄-1-온을 얻었다. (수율 40%)

【0116】 2단계. 1-(2'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트라아졸-1-일)에탄-1-온의 합성

【0117】 1-(4-브로모페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온 (100 mg, 0.37 mmol), o-톨릴보론산(61 mg, 0.45 mmol) 및 Na2CO3(119 mg, 1.12 mmol)을 N, N-디메틸아세트아미드 (DMA):H2O (1:1) (0.25M)에 가하여 혼합한 후, Pd(PPh3)4(2 1mg, 5 mol%)를 첨가하고 15분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 그 다음 그 반을 혼합물을 증류수에 붓고 에틸아세테이트(EA)로 추출하고 증류슈로 세척한 후 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EA:HEX=1:1)로 정제하여 1-(2'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트라아졸-1-일)에탄-1-온을 얻었다. (수율: 90%)

【0118】 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 3H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 2.28 (s, 3H)

【0120】 실시예 6. 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-메틸옥심 합성

【0121】 <반응식 6>

【0122】 []

【0123】 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온 (50 mg, 0.14 mmol)을 메톡시아민 하이드로클로라이드 (24 mg, 0.29 mmol), 피리딘 (0.02 ml, 0.29 mmol) 및 EtOH (1.0 ml, 0.14 M)로 이루어진 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 증류수에 붓고 디클로로메탄(DCM)으로 추출하고, 증류수와 염수로 세정하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서 용매를 감압 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (EA 100%)로 정제하여 33 mg의 황색 고체 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-메틸 옥심을 얻었다. (수율; 63%, E:Z=9:1)

【0124】 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d): δ8.18 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 5.42 (s, 2H), 4.10 (s, 3H)

【0126】 실시예 7. (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-벤질 옥심 합성

【0127】 <반응식 7>

【0128】 []

【0129】 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온 (50 mg, 0.14 mmol)을 벤질하이드록실아민 (0.03 mL, 0.29 mmol), 피리딘 (0.02 mL, 0.29 mmol) 및 EtOH (1.0 mL, 0.14 M)로 구성된 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 60 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 증류수에 붓고 DCM으로 추출하고, 증류수와 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조하였다. 이어서 용매를 감압 증발시키고 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (EA:HEX=2:1)로 정제하여 12 mg의 불투명한 액상의 (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-벤질 옥심을 얻었다. (수율; 19%)

【0130】 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d): δ 8.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 4H), 7.45 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 3.0 Hz, 5H), 5.43 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 5.31 (d, J = 2.7 Hz, 2H)

【0132】 실시예 8. (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-사이클로프로필메틸 옥심 합성

【0133】 <반응식 8>

【0134】 []

【0135】 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온 (50mg, 0.14mmol)을 O-(시클로프로필메틸)히드록실아민 (21 mg, 0.17 mmol), 피리디늄 파라-톨루엔 술폰산 (PPTS, 3.67 mg, 10 mol%l) 및 EtOH (1.4 mL, 0.1 M)로 구성된 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 증류수에 붓고, DCM으로 추출하고, 물로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (EA:HEX=1:3)로 정제하여 백색 고체상의 (E)-1-(4'-브로모-[1,1'- 바이페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-사이클로프로필메틸 옥심을 얻었다. (32mg, 수율: 55%)

【0136】 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ8.28 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 2H), 7.61 - 7.54 (m, 4H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.11 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 0.68 - 0.57 (m, 2H), 0.34 (dt, J = 6.1, 4.7 Hz, 2H)

【0138】 실시예 9. (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-아릴 옥심 합성

【0139】 <반응식 9>

【0140】 []

【0141】 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온 (50 mg, 0.14 mmol)을 O-알릴하이드록실아민 (19 mg, 0.17 mmol), 피리디늄 파라-톨루엔 술폰산 (PPTS, 3.67 mg, 10 mol%) 및 EtOH (1.4 mL, 0.1 M)로 구성된 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그 다음 혼합물을 증류수에 붓고, DCM으로 추출하고, 증류수로 세척한 후 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EA:HEX=1:3)로 정제하여 (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-알릴 옥심을 얻었다. (28 mg, 수율: 50%)

【0142】 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ8.28 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 2H), 7.61 - 7.54 (m, 4H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.11 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 0.68 - 0.57 (m, 2H), 0.34 (dt, J = 6.1, 4.7 Hz, 2H)

【0144】 실시예 10. (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-바이페닐]-4 -일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온 옥심의 합성

【0145】 <반응식 10>

【0146】 []

【0147】 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온 (50mg, 0.14mmol )를 하이드록실아민 (0.1mL, 1.46mmol), PPTS (3.67mg, 10mol%l) 및 EtOH (1.4mL, 0.1M)로 구성된 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 증류수에 붓고 DCM으로 추출하고 증류수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH 10%)로 정제하여 (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-바이페닐]-4 -일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온 옥심을 얻었다. (수율: 79%)

【0148】 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.02 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.83 - 7.75 (m, 4H), 7.72 - 7.67 (m, 5H), 5.54 (s, 3H)

【0150】 실시예 11. (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐] -4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-(tert-부틸) 옥심의 합성

【0151】 <반응식 11>

【0152】 []

【0153】 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온(50mg, 0.14mmol)을 O-(tert-부틸)히드록실아민(36mg, 0.29mmol), 피리딘(0.02ml, 0.29mmol) 및 EtOH(1mL, 0.14M)로 이루어진 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 증류수에 붓고 DCM으로 추출하고 증류수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EA:HEX=1:2)로 정제하여 (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐] -4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-(tert-부틸)옥심을 얻었다. (수율: 37%)

【0154】 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ8.21 (s, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 3H), 7.63 - 7.51 (m, 4H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 1.40 (s, 9H)

【0156】 실시예 12. (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-피라졸-1-일)에탄-1-온-O-벤질 옥심의 합성

【0157】 <반응식 12>

【0158】 []

【0159】 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(45mg, 0.13mmol)을 O-벤질하이드록실아민(0.018mL, 0.15mmol), PPTS(3.314mg, 10mol%) 및 EtOH(1.3mL, 0.1M)로 구성된 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 증류수에 붓고 DCM으로 추출하고 증류수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(DCM 100%)로 정제하여 (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-피라졸-1-일)에탄-1-온 O-벤질 옥심을 얻었다. (수율: 67%)

【0160】 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.64 - 7.29 (m, 13H), 6.19 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.33 (s, 2H)

【0162】 실시예 13. (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐] -4-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)에탄-1-온-O-벤질 옥심의 합성

【0163】 <반응식 13>

【0164】 []

【0165】 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)에탄-1-온(50mg, 0.17mmol)을 O-벤질하이드록실아민(0.02mL, 0.17mmol), PPTS(3.68mg, 10mol%) 및 EtOH(1.4mL, 0.1M)로 구성된 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그 다음 혼합물을 증류수에 붓고 DCM으로 추출하고 증류수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 97:3)로 정제하여 (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐] -4-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)에탄-1-온-O-벤질 옥심을 얻었다. (수율: 64%)

【0166】 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 5H), 6.99 (s, 1H), 6.87 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.22 (s, 2H)

【0168】 실시예 14. (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-(4-플루오로벤질) 옥심의 합성

【0169】 <반응식 14>

【0170】 []

【0171】 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온(100 mg, 0.29 mmol)을 O-(4-플루오로벤질)하이드록실아민(62mg, 0.35mmol), PPTS(7.34mg, 10mol%l) 및 EtOH(2.9mL, 0.1M)로 구성된 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 증류수에 붓고 DCM으로 추출하고 증류수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EA:HEX=1:1)로 정제하여 (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-(4-플루오로벤질) 옥심을 얻었다. (수율: 42%)

【0172】 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.62 - 7.53 (m, 4H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.26 (s, 2H)

【0174】 실시예 15. (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-(4-클로로벤질)옥심의 합성

【0175】 <반응식 15>

【0176】 []

【0177】 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온(100 mg, 0.29 mmol)을 O-(4-클로로벤질)하이드록실아민(68mg, 0.35mmol), PPTS(7.34mg, 10mol%l) 및 EtOH(2.9mL, 0.1M)로 구성된 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 증류수에 붓고 DCM으로 추출하고 증류수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EA:HEX=1:1)로 정제하여 (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-(4-클로로벤질)옥심을 얻었다. (수율:35%)

【0178】 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 4H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.28 (m, 4H), 5.42 (s, 2H), 5.26 (s, 2H).

【0180】 실시예 16. (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-페닐 옥심의 합성

【0181】 <반응식 16>

【0182】 []

【0183】 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온(100 mg, 0.29 mmol)을 O-페닐하이드록실아민(52mg, 0.36mmol), PPTS(7.34mg, 10mol%1) 및 피리딘(0.85mL, 0.34M)으로 구성된 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 증류수에 붓고 DCM으로 추출하고 증류수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=95:5→EA:HEX=1:2→EA:HEX=2:1)로 정제하여 (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-페닐 옥심을 얻었다. (수율: 11%)

【0184】 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ8.29 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 3H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.12 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H)

【0186】 실시예 17. 1-(2'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-벤질 옥심의 합성

【0187】 <반응식 17>

【0188】 []

【0189】 (E)기하이성질체: 1-(2'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온(55mg, 0.19mmol )를 O-벤질하이드록실아민(0.027ml, 0.23mmol), PPTS(4.98mg, 10mol%1) 및 EtOH(1.9mL, 0.1M)로 구성된 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그 다음 혼합물을 증류수에 붓고 DCM으로 추출하고 증류수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EA:HEX=1:1)로 정제하여 (E)-1-(2'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-벤질 옥심을 얻었다. (수율: 72%)

【0190】 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 7H), 7.29 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 2.26 (s, 3H)

【0191】 (Z)기하이성질체: 상기(E)기하이성질체의 합성법과 동일한 방법에 의해 합성하였다. (수율: 5%)

【0192】 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.01 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 7H), 7.27 - 7.18 (m, 5H), 5.25 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 2.25 (s, 3H)

【0194】 실시예 18. 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온 O-(2-플루오로벤질) 옥심의 합성

【0195】 <반응식 18>

【0196】 []

【0197】 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온(150mg, 0.43mmol )를 O-(2-플루오로벤질)하이드록실아민(93 mg, 0.52 mmol), PPTS(11 mg, 10 mol%l) 및 EtOH(4.3 mL, 0.1 M)로 구성된 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그 다음 혼합물을 증류수에 붓고 DCM으로 추출하고 증류수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EA:HEX=1:2)로 정제하여 (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온 O-(2-플루오로벤질) 옥심을 얻었다. (수율: 44%)

【0198】 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.11 (s, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.37 (dt, J = 15.5, 7.5 Hz, 2H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.38 (s, 2H).

【0200】 실시예 19. (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-(2-클로로벤질) 옥심의 합성

【0201】 <반응식 19>

【0202】 []

【0203】 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온(150mg, 0.43mmol )를 O-(2-클로로벤질)하이드록실아민(102 mg, 0.52 mmol), PPTS(11 mg, 10 mol%l) 및 EtOH(4.3 mL, 0.1 M)로 구성된 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그 다음 혼합물을 증류수에 붓고 DCM으로 추출하고 증류수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EA:HEX=1:2)로 정제하여 (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-(2-클로로벤질) 옥심을 얻었다. (수율: 40%)

【0204】 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.08 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 4H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 5.39 (d, J = 5.9 Hz, 4H)

【0206】 실시예 20. (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-(2-(트리플루오로메틸)벤질) 옥심의 합성

【0207】 <반응식 20>

【0208】 []

【0209】 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온(150mg, 0.43mmol)을 O-(3-(트리플루오로메틸)벤질)히드록실아민(119 mg, 0.52 mmol), PPTS(11 mg, 10 mol%l) 및 EtOH(4.3 mL, 0.1 M)로 구성된 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그 다음 혼합물을 증류수에 붓고 DCM으로 추출하고 증류수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EA:HEX=1:2)로 정제하여 (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-(2-(트리플루오로메틸)벤질) 옥심을 얻었다. (수율: 38%)

【0210】 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.69 - 7.50 (m, 8H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 5.35 (s, 2H).

【0212】 실시예 21. (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-(3-(트리플루오로메틸)벤질)옥심의 합성

【0213】 <반응식 21>

【0214】 []

【0215】 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온(150mg, 0.43mmol)을 O-(3-(트리플루오로메틸)벤질)히드록실아민(119 mg, 0.52 mmol), PPTS(11 mg, 10 mol%l) 및 EtOH(4.3 mL, 0.1 M)로 구성된 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그 다음 혼합물을 증류수에 붓고 DCM으로 추출하고 증류수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EA:HEX=1:2)로 정제하여 (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-(3-(트리플루오로메틸)벤질)옥심을 얻었다. (수율: 38%)

【0216】 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.69 - 7.50 (m, 8H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 5.35 (s, 2H)

【0218】 실시예 22. 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-(4-메톡시벤질)옥심의 합성

【0219】 <반응식 22>

【0220】 []

【0221】 (E)기하이성질체: 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온(150mg, 0.43mmol )을 O-(4-메톡시벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드(98.6mg, 0.52mmol), PPTS(11mg, 10mol%) 및 EtOH(4.3mL, 0.1M)로 구성된 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그 다음 혼합물을 증류수에 붓고 DCM으로 추출하고 증류수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시키고, 고체 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EA:HEX=1:2 → 1:1)로 정제하여 (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-(4-메톡시벤질)옥심을 얻었다. (수율: 35%)

【0222】 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 3H), 7.57 (dt, J = 8.0, 2.9 Hz, 4H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 5.40 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 5.23 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 2.6 Hz, 3H)

【0223】 (Z)기하이성질체: 상기(E)기하이성질체의 합성법과 동일한 방법에 의해 합성하였다. (수율: 7%).

【0224】 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 6H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 28.9, 8.1 Hz, 2H), 6.97 - 6.85 (m, 2H), 5.24 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.82 (d, J = 2.1 Hz, 3H)

【0226】 실시예 23. (E)-1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온-O-피리딘-3-일메틸 옥심의 합성

【0227】 <반응식 23>

【0228】 []

【0229】 1-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-온(150mg, 0.43mmol )를 O-(피리딘-3-일메틸)하이드록실아민(65mg, 0.52mmol), PPTS(11mg, 10mol%l) 및 EtOH(4.3mL, 0.1M)로 구성된 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 환류 교반한 다음 혼합물을 증류수에 붓고 DCM으로 추출하고 증류수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 그 후, 용매를 감압 증발시켜 MeOH에 녹이고 플라스크의 입구를 파라필름으로 막고 바늘로 몇 개의 구멍을 뚫은 후 그 플라스크를 진동이 없는 곳에 두었다. 3일 후 백색 결정이 형성되었다. (수율: 37%)

【0230】 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.71 - 8.66 (m, 1H), 8.61 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 4H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.32 (s, 2H).

【0232】 하기 표 1에 상기 합성된 본 발명 화합물의 구조와 합성 수득율을 나타내었다. 하기 표 1에서 "Me"는 메틸기를, "Bu"는 부틸기를, "Ph"는 페닐기를, "Bn"은 벤질기를 "n-"는 노르말을, "t-"는 터셔리를 의미한다.

【0233】 실시예화합물(코드)ABR수율 (%)11 (KH0003)[][]-640202 (KH0005)[][]-240303(KH0022)[][]-580404(KH0023)[][]-790505(KH0041)[][]-900606(KH0001)[][]Me630707(KH0002)[][]Bn190808(KH0013)[][][]550909(KH0014)[][][]501010(KH0015)[][]H791111(KH0024)[][]t-Bu251212(KH0025)[][]Bn671313(KH0026)[][]Bn791414(KH0033)[][][]421515(KH0034)[][][]351616(KH0035)[][]Ph111717(KH0042)[][]BnE(72%)/Z(5%)1818(KH0044)[][][]441919(KH0045)[][][]402020(KH0046)[][][]382121(KH0047)[][][]382222(KH0048)[][][]E(35%)/Z(7%)2323(KH0049)[][][]37

【0235】 실험예 1. 실시예 1 내지 실시예 23에 따라 합성된 화합물의 미세조류Scenedesmus rotudus(Scero)에 대한 살조활성 평가

【0236】 기본적으로 살조활성 평가는 60 mL 용량의 세포 배양 플라스크(SPL70325, SPL Life Sciences)에 20m L의 배양액을 가해 2-3반복으로 실시하였으며, 시험기간 동안 시험용액을 교체해주지 않는 지수식(static) 실험을 하였다. 미리 준비한 BG11 멸균배지(pH 7.1)에 계대배양중인Scenedesmus rotundus(FBCC-A1283)를 대략 2.5-10만개 세포/mL 배지 범위 (A680nm 흡광도 0.001 이하)의 세포를 포함하는 배양액을 준비한 후 이를 세포 배양 플라스크에 20 mL씩 분주하였다. DMSO (dimethyl sulfoxide; 2% Tween 20 함유)를 이용하여 0.1, 1.0, 10 mM 농도로 미리 준비한 시험 화합물 stock을 20 mL 배양액에 40 μL씩 분주하였으며 모든 작업은 무균실에서 실시하였다. 이때 DMSO와 Tween 20의 최종농도는 각각 0.1%, 20 ppm이었다. 약제처리된 플라스크를 생육실 형광등 조건에 두어(25 ℃ 항온, 14 hr 명조건, 45-55 μmolm-2s-1) 6일 동안 배양하였고, 매일 3회 이상 손으로 흔들어 주었다. 배양이 종료되었을 때, 먼저 생육저해정도를 0-100% 등급표를 이용하여 달관조사한 다음(0: 무방제, 100: 100% 방제), 그 후 UV/VIS spectrophotometer (DU800, Beckman Coulter)를 이용하여 in vivo chlorophyll 흡광도(A680-A780nm)를 조사한 다음 각 화합물의 미세조류에 대한 생육저해 활성을 화합물 미처리구에 대한 억제정도(inhibition %)로 환산하여 나타내었다.

【0237】 하기 표 2에 화합물 1 내지 23의 살조활성 지표인 Scero에 대한 visual injury 관찰 결과를 나타내었다.

【0238】 실시예화합물Visual injury (%) of Scero0.2 μM2.0 μM20 μM101(KH0003)050100202(KH0005)070100303(KH0022)000404(KH0023)09590505(KH0041)0030606(KH0001)090100707(KH0002)70100100808(KH0013)408580909(KH0014)6090951010(KH0015)085951111(KH0024)85901001212(KH0025)00301313(KH0026)851001001414(KH0033)451001001515(KH0034)075951616(KH0035)090951717(KH0042)0901001818(KH0044)3085601919(KH0045)25951002020(KH0046)20901002121(KH0047)0851002222(KH0048)2020502323(KH0049)30100100-양성대조 화합물80100100

【0239】 KH0001 등 23종의 화합물에 대해 Scero에 대한 살조활성을 조사한 결과(표 2), KH0002, KH0024, KH0026 등은 양성대조화합물과 비슷하거나 양성대조화합물보다 약간 높은 살조활성을 나타내었다.

【0240】 실시예4, 실시예7, 실시예9, 실시예11, 실시예13에서 합성된 화합물04, 화합물07, 화합물09, 화합물11, 화합물13을 Scerro에 처리한 후 6일째에 살조활성 정도를 육안으로 관찰한 결과를 도 24에 나타내었다. 도 24로부터 KH0002, KH0024, KH0026 등은 양성대조화합물과 비슷하거나 양성대조화합물보다 약간 높은 살조활성이 있음이 확인되었다.

【0241】 하기 표 3에 실시예 1 내지 실시예 23에 따른 화합물의 살조활성 지표인 Scero 성장 억제의 평가를 위한 in vivo 클로로필 분석 결과를 나타내었다.

【0242】 실시예화합물In vivo Chl. (%) of Scero (A680 nm-A780 nm, growth inhibition (%))0.2 μM2.0 μM20 μM101(KH0003)3.762.098.1202(KH0005)080.599.8303(KH0022)7.810.29.0404(KH0023)7.496.986.5505(KH0041)0.48.746.6606(KH0001)16.595.795.4707(KH0002)85.599.097.0808(KH0013)73.794.787.1909(KH0014)76.496.697.41010(KH0015)4.495.998.61111(KH0024)95.497.097.31212(KH0025)-3.8-0.326.61313(KH0026)96.599.098.21414(KH0033)77.598.595.61515(KH0034)26.694.596.91616(KH0035)30.297.296.11717(KH0042)8.797.396.31818(KH0044)73.895.159.31919(KH0045)62.96.695.12020(KH0046)37.795.495.62121(KH0047)14.695.094.92222(KH0048)45.546.557.62323(KH0049)56.799.6100양성대조K565 (확인)86.898.996.5

【0243】 0001 등 23종의 화합물에 대해 Scero에 대한 살조활성을 in vivo Chl. 조사를 통해 검토한 결과(표 3), KH0002, KH0024, KH0026 등은 양성대조화합물과 비슷하거나 양성대조화합물 보다 우수한 활성을 나타내어 육안으로 조사한 활성 평가의 결과와 같은 경향을 보였다.

【0245】 실험예 2. 실시예 1 내지 실시예 23에 따른 화합물의 좀개구리밥Lemna paucicostata(LEMPA)에 대한 약해 검정

【0246】 기본적으로 좀개구리밥(Lemna paucicostataPC3034, KCTC)에 대한 제초활성 평가는 90 mL 투명 플라스틱 원형컵에(직경: 상 52 mm, 하 36 mm, 높이 60 mm) 30 mL의 배양액을 가하여 실시하였으며 시험기간 동안 시험용액을 교체해주지 않는 지수식으로 실험하였다. 투명 플라스틱 원형컵에 기본 배양액 (1x mDM, pH 7.6) 30 mL씩을 분주한 후, DMSO (2% Tween 20 함유)를 이용하여 미리 용해해 둔 0.1, 1.0, 10 mM 농도의 시험 화합물 stock을 60μL씩 분주하였다. 그 후 식물생육실에서 계대배양중인 3.9-4.1 엽상체 (frond) 생육단계의 좀개구리밥 5개체를 골라 각각의 시험용액에 접종하였다. 접종된 용기를 직사각형 반투명 플라스틱 박스에 담고 바닥에 일정량 수분을 공급한 다음 증발을 억제하기 위해 투명필름으로 위를 덮은 후, 생육실 (25 ℃ 항온, 14 hr 명조건, 형광등 45-55 μmolm-2s-1)에 옮겨 6일간 배양하였다. 화합물의 활성을 평가하기 위해서는 먼저 배양 종료 후 생육상태와 제반 증상을 달관조사하였다. 그 후 엽상체 개수를 조사한 후 생장한 개체 모두를 수집하여 수분 흡착이 용이한 soft paper에 놓고 물기를 완전 제거한 후 생체중을 측정하였다. 생체중 측정이 완료된 시료는 10 mL methanol이 담긴 falcon tube에 침지시켜 1일 동안 실온 암조건에서 색소를 추출한 후 UV/VIS spectrophotometer (DU800, Beckman Coulter, Brea, USA)를 이용하여 470, 652.4, 665.2 nm에서의 흡광도 값을 측정한 후, Lichtenthaler (1987) 방법에 의해 광합성색소를 정량하였다. 공시 화합물의 생육억제활성은 기본적으로 시험 화합물 미처리구에 대한 상대 비율(%)로 나타내었다.

【0247】 하기 표 4에 화합물 1 내지 화합물 23의 LEMPA에 대한 약해 검정 결과를 나타내었다.

【0248】 실시예화합물Conc. (μM)FWof LEMPA(mg/dish)Total Chl.of LEMPA (μg/mL)Herbicidal activity (Inhibition %)FW (%)Chl. (%)VI (%)0101 (KH0003)0.2138.87.110.00.00.02.0131.56.920.00.50.020.0116.36.8510.71.615.00202 (KH0005)0.2130.16.750.23.10.02.0150.17.220.00.00.020.089.06.1531.711.725.00303(KH0022)0.2136.56.460.01.50.02.0142.57.280.00.00.020.0137.86.340.03.40.00404(KH0023)0.2128.37.240.00.00.02.026.81.3078.380.290.020.025.80.6179.190.790.00505(KH0041)0.288.29.490.50.002.079.18.0710.83.6020.065.77.2725.913.320 B0606(KH0001)0.2120.86.257.310.20.02.060.64.8153.530.950.020.030.11.9076.972.770.00707(KH0002)0.2130.26.910.10.70.02.0153.57.300.00.00.020.0143.16.630.04.70.00808(KH0013)0.2134.26.302.30.00.02.0123.86.529.90.00.020.0124.36.369.50.00.00909(KH0014)0.2104.95.4723.76.410.02.084.04.3238.926.020.020.060.74.7255.819.230.01010(KH0015)0.2135.36.081.50.00.02.0128.96.186.20.00.020.0100.76.4826.70.010.01111(KH0024)0.2132.56.770.00.00.02.0121.76.411.32.20.020.0100.65.9918.48.820.01212(KH0025)0.2153.57.590.00.00.02.0155.77.200.00.00.020.0171.29.570.00.00.01313(KH0026)0.2152.07.260.00.00.02.097.36.4137.210.420.020.077.65.3249.925.630.01414(KH0033)0.2136.06.5001.40.02.0127.76.3004.40.020.0128.67.41000.01515(KH0034)0.2127.26.3004.50.02.0137.67.03000.020.0134.87.42000.01616(KH0035)0.2147.76.92000.02.0130.96.62000.020.0102.16.8819.5010.01717(KH0042)0.282.49.527.00.002.079.98.299.81.1020.082.87.546.610.001818(KH0044)0.288.38.970.40.002.088.28.220.51.8020.082.07.807.56.9101919(KH0045)0.286.29.662.70.002.091.88.010.04.3020.082.97.386.511.902020(KH0046)0.289.28.090.03.502.083.57.325.812.6020.084.07.525.210.302121(KH0047)0.288.28.070.53.702.088.48.710.30.0020.080.27.229.513.802222(KH0048)0.288.79.100.00.002.088.78.440.00.0020.086.38.492.60.002323(KH0049)0.278.49.510.00.00.02.079.59.120.00.00.020.054.75.5729.034.225.0-양성대조 화합물0.2161.07.430.00.00.02.0133.06.8014.14.910.020.0153.47.150.00.00.0

【0249】 *FW: Fresh weight, Chl.: Chlorophyll, VI: Visual injury

【0250】 KH0001 등 23종의 화합물에 대해 Lemna에 대한 약해를 조사한 결과(표 4), 살조활성이 우수했던 KH0002, KH0024, KH0026의 경우 KH0026, KH0024, KH0002 순으로 약해가 감소하였다. 특히 KH0002는 양성대조화합물과 비슷할 정도의 안전성을 나타내었다(도 25).

【0252】 실험예 3. 화합물 7(KH0002)의 살조활성 스펙트럼

【0253】 미세조류인 Scero에 우수한 살조활성을 갖는 화합물 7의 다양한 계통의 조류에 대한 살조활성 스펙트럼을 조사하기 위한 실험을 실시하였고, 그 실험 결과를 글루타르알데히드의 살조활성 스펙트럼과 비교하였다. 이 때 실험에 사용한 조류(녹조류 및 남조류)를 하기 표 5에 제시하였다.

【0254】 다양한 계통의 조류를 사용하는 것과 글루타르알데히드를 시험물질로 사용하는 것을 제외하고 실험예 1의 살조활성 평가 방법과 동일한 방법에 따라 시험하였다.

【0255】 분류약자학명출처1)녹조류Green algaeCvChlorella vulgaris(A49)FBCCCvChlorella vulgaris(AG10002)KCTCDesarDesmodesmus armatus(A1320)FBCCSceroScenedesmusrotundus(A1283)FBCC남조류Blue-green algaeCgCyanobium gracileJ105 (A61)FBCCMaMicrocystis aeruginosa(A68)FBCCMaMicrocystis aeruginosa(AG60752)KCTCOscOscillatoria spp.(AG10195)KCTC

【0256】 1)FBCC: Fresh water Bioresources Culture Collection (담수생물자원은행), KCTC; Korean Collection for Type Cultures (생물자원센터)

【0257】 기존 살조제 화합물인 글루타르알데히드의 경우(도 26a), 녹조류인 Desar는 20 μM의 글루타르알데히드에서 거의 100% 방제되었지만, Cv는 40 μM의 글루타르알데히드에서도 약 60% 내외의 살조활성을 나타내었다. 한편, 남조류인 Cg와 Osc에 대해서는 40 μM의 글루타르알데히드에서 95% 정도의 살조활성을 나타내었다.

【0258】 화합물 7(KH0002)의 경우(도 26b), 녹조류인 Scero는 0.63μM 정도에서 거의 100% 방제되었다. 한편, 화합물 7은 녹조류인 클로렐라(Chlorella)에 대해서는 계통 간 반응이 큰 차이를 나타내었다. 즉, 화합물 3이 5.0 μM에서 클로렐라[Cv(A49)]에 대하여 거의 살조활성을 나타내지 않은 것에 반해, 화합물 7은 0.32 μM에서 다른 클로렐라[Cv(AG10002)]에 대하여 거의 100%의 살조활성을 나타내었다. 한편, 남조류인 Ma(A68)에 대해서는 화합물 3은 0.16 μM에서 거의 100%의 살조활성을 나타내어 미세조류간 선택성이 보다 높아진 경향을 나타내었다.

【0260】 실험예 4. 화합물 7(KH0002)의 급성독성시험

【0261】 (1) 무척추동물(물벼룩, Daphnia magna)에 대한 급성독성시험

【0262】 화합물 7(KH0002)의 물벼룩 (Daphnia magna)에 대한 급성독성의 평가는 'OECD Guideline for testing of chemicals 202, 'Daphnia sp., Acute Immobilisation Test' (13 April 2004)'에 규정된 지수식 (static) 급성독성시험 방법에 따라 (재)한국화학융합시험연구원에 의해 실시되었고, 시험용액 중 KH0002의 농도는 KH0002 100%를 기준으로 1, 1.6, 2.6, 4.1, 6.6 및 10.5 mg/L로 하였다. 본 시험의 시험용수는 M4 medium 을 사용하였고, 양성대조물질 (Positive Control)은 potassium dichromate (Sigma-aldrich, Lot No. MKCQ8035)를 사용하였다.

【0263】 본 실험의 결과인 화합물 7 (KH0002)의 물벼룩에 대한 EC50와 NOEC를 하기 표 6에 나타내었다.

【0264】 KH0002의 물벼룩에 대한 유영저해(immobilization) 및 이상증상(abnormal behavior) 효과를 관찰한 결과, 24시간과 48시간 관찰 기간 동안의 반수효과농도 (EC50)는 각각 4.800과 3.107 mg/L로 나타나, 양성대조물질인 potassium dichromate의 EC50보다 2.88 배 및 2.94배의 높은 값을 나타냈다. 한편, KH0002가 24시간과 48시간 관찰 기간 동안 물벼룩에 영향을 나타내지 않는 최대 농도는 1.000 mg/mL로 확인되었다.

【0265】 Observation period(hr)EC501)[95% Confidence interval](mg/L)NOEC2)(mg/L)KH0002양성대조물질3)244.800[3.882-6.148]1.666[1.377-2.023]1.000483.107[2.487-3.865]1.057[0.875-1.283]1.000

【0266】 1) 반수효과농도, 2) 무영향관찰농도, 3) 양성대조물질 (Potassium dichromate, Reference toxicant test = TNK-2022-000018)

【0268】 (2) 담수어류(송사리, Oryzias latipes)에 대한 급성독성시험

【0269】 화합물 7(KH0002)의 담수어류에 대한 급성적 영향은 송사리(Oryzias latipes)를 이용한 지수식 급성독성시험을 통해 ㈜한국생물안전성연구소에서 평가하였고, 시험용액 중 시험물질의 농도는 순도 100%의 시험물질을 기준으로 음성대조군 (Control), 용매대조군 (Solvent control) 및 2.0 mg/L로 구분하였다.

【0270】 송사리 (Oryzias latipes)에 대한 화합물 7의 급성독성시험의 결과는 하기 표 7에 나타내었다.

【0271】 Observation period (hr)Control1)Solvent control2)Sample3)480/5 (0%)4)0/5 (0%)0/5 (0%)960/5 (0%)0/5 (0%)0/5 (0%)

【0272】 1) 담수, 2) 담수 중 아세톤(0.2 mL 아세톤)/2.0 L 담수, 3) (4.0 mg KH0002/0.2 mL 아세톤)/2.0 L 담수, 4) 죽은 물고기 수 / 총 물고기 수

【0273】 상기 실험결과, 음성대조군, 용매대조군 및 2.0 mg/L의 KH0002 시험군 모두 급성독성시험 평가 기간인 48시간 및 96시간에서 시험생물인 송사리(Oryzias latipes)의 치사 및 이상증상이 관찰되지 않았다. 따라서 화합물 7(KH0002)의 송사리 (Oryzias latipes)에 대한 반수치사농도 (Median lethal concentration, LC50)는 2.0 mg/L를 초과하는 것으로 나타났다.

【0275】 (3) 담수어류 (제브라피쉬, Danio rerio)에 대한 급성독성시험

【0276】 화합물 7(KH0002)의 다른 담수어류에 대한 급성적 영향은 ㈜한국생물안전성연구소에서 제브라피쉬 (Danio rerio)를 이용한 지수식 급성독싱시험을 통해 평가하였고, 시험용액 중 시험물질의 농도는 순도 100%의 시험물질을 기준으로 음성대조군 (Control), 용매대조군 (Solvent control) 및 2.0 mg/L로 구분하였다.

【0277】 제브라피쉬 (Danio rerio)에 대한 화합물 7의 급성독성시험의 결과는 하기 표 8에 나타내었다.

【0278】 Observation period (hr)Control1)Solvent control2)Sample3)480/5 (0%)4)0/5 (0%)0/5 (0%)960/5 (0%)0/5 (0%)0/5 (0%)

【0279】 1) 담수, 2) 담수 중 아세톤(0.2 mL 아세톤)/2.0 L 담수, 3) (4.0 mg KH0002/0.2 mL 아세톤)/2.0 L 담수, 4) 죽은 물고기 수 / 총 물고기 수

【0280】 상기 실험결과, 음성대조군, 용매대조군 및 2.0 mg/L의 KH0002 시험군 모두 급성독성시험 평가 기간인 48시간 및 96시간에서 시험생물인 제브라피쉬 (Danio rerio)의 치사 및 이상증상이 관찰되지 않았다. 따라서 화합물 7(KH0002)의 제브라피쉬 (Danio rerio)에 대한 LC50는 2.0 mg/L를 초과하는 것으로 나타났다.

【0282】 (4) ICR 마우스에 대한 급성경구독성시험

【0283】 화합물 7(KH0002)의 마우스에 대한 급성경구독성은 ㈜한국생물안전성연구소에서 ICR mouse를 이용한 급성경구독성시험을 통해 평가하였고, 조사 및 평가를 위한 지표는 치사 마우스의 개체 수, 일반독성증상 및 체중 변화 등으로 하였다. KH0002는 corn oil을 vehicle로 사용하여 2000 mg/kg body weight (B.W.)의 투여용량으로 경구투여하였다.

【0284】 상기 시험의 결과를 하기 표 9에 나타내었다.

【0285】 GroupNumber of miceSexDose(mg/kg B.W.)Clinical signsMortalityLD5013Female2000No abnormality detected0/3a> 2000 mg/kg B.W.

【0286】 a : 죽은 마우스 수/시험 마우스 수, * Vehicle for KH0002 : corn oil

【0287】 상기 표에 의하면, KH0002는 2000 mg/kg B.W.의 투여용량에서 치사개체가 관찰되지 않았다. 생존한 개체에서 일반중독증상이 관찰되지 않았다. 생존한 개체의 체중은 화합물 7(KH0002) 투여 후 경과 일수에 따라 증가하였다. 시험 종료 후 부검결과, 시험한 개체의 관찰된 이상 소견은 없었다.

【0288】 따라서, 마우스를 이용한 화합물 7(KH0002)의 급성경구독성시험를 통해 동 화합물의 LD50값은 2000 mg/kg B.W. 초과인 것으로 확인되었다.

【0290】 전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

【0292】 본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.