アダマンタンアミド製造方法

本発明は、アダマンタンアミドの製造方法に関する。

アダマンタン誘導体、場合によってはアダマンタンアミドが記載されている。例えば、Kilburnらの特許文献1、特許文献2(Novo Nordisk A/S)、特許文献3(Novo Nordisk A/S)、Narulaらの特許文献4、Mathonneauの特許文献5、特許文献6(Hunton&Williams LLP)、特許文献7(Amorepacific Corporation)。アダマンタンアミドは、既知の薬剤であり、また、最近では化粧用組成物において有用となっている。

アミドは、カルボン酸塩化物と一級アミン又は二級アミンとを反応させることによって製造されている(ショッテン・バウマン型反応)。第1段階では、プロトンと塩化物イオンが共にアミドを形成するように酸塩化物とアミンを反応させる。この酸性プロトンを吸収するため、又は該反応が進行しないように塩基の添加が必要である。水及び有機溶媒からなる二相性溶媒系の使用を示すため、「ショッテン・バウマン反応条件」の名称が使用されることが多い。上記水相中の塩基が反応中に生じた酸を中和する一方で、しばしば、ジクロロメタン又はジエチルエーテルである有機相に開始材料及び生成物が残留する。別々の相に塩基を有することにより、上記アミン反応物がプロトン化されることを防止し、そうでなければ上記アミン反応物は求核剤として反応できなくなる。

例えば、Klugらの特許文献8、Katsuhikoらの特許文献9、Zainabらの特許文献10、非特許文献1、非特許文献2、非特許文献3、非特許文献4、非特許文献5、非特許文献6を参照されたい。

米国特許第8,053,431号明細書

国際公開第2004/089415号パンフレット

国際公開第2004/089416号パンフレット

米国特許第4,985,403号明細書

米国特許出願公開第2006057083号明細書

国際公開第06/119283号パンフレット

国際公開第08/054144号パンフレット

米国特許出願公開第2010/0273879号明細書

日本国特許第04308558号明細書

国際公開第2010/117258A1号パンフレット

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残念ながら、アダマンタンアミドの場合、開始アダマンタンカルボニルクロリドは固体であり、その反応は有機溶媒を必要とし、有機溶媒は毒性及び/又は可燃性の場合があるためその使用は望ましくなく、いずれにしても反応の最後に除去を必要とする。開始アダマンタンカルボニルクロリドが可溶化されていない場合、その後、上記反応は長時間を要し、効率的ではない。更に、既存の方法は、これもまた複雑な/多大な労力を要する除去が必要な副生成物の形成を頻繁にもたらす。

本発明はアダマンタンアミドの製造方法を含み、該方法は、 i.十分な水中において0.9モル当量〜1モル当量のアルキルアミンと、1.0モル当量〜1.5モル当量の塩基とを混合して水溶液中に0.1M〜1.0Mの濃度であってpH8〜14のアルキルアミンを得る工程、 ii.上記混合物を50℃〜90℃の範囲の温度まで加熱して、アルキルアミンの加熱した水性塩基性溶液を得る工程、 iii.1モル当量のアダマンタンカルボニルクロリドを上記アルキルアミンの加熱した水性塩基性溶液に添加して二相性混合物を得る工程、 iv.上記反応が完了するまで、上記アルキルアミンと上記アダマンタンカルボニルクロリドの二相性混合物を撹拌して50℃〜90℃の範囲の温度に維持する工程、 v.上記反応混合物を撹拌して30℃を下回るまで冷却し、上記反応混合物から上記アダマンタンアミド生成物を沈殿させる工程、並びに vi.上記アダマンタンアミド生成物を上記反応混合物から分離する工程、 を含む。

本発明の方法は、迅速であり、有機溶媒又は副生成物の除去による多大な労力を要する、生成物であるアダマンタンアミドの単離又は精製を必要とせず、改善された収率及び純度を有する。

実施例以外、又は別段の明確な指示がない限り、本明細書において材料の量及び反応の条件、材料の物理的特性及び/又は使用を示す全ての数は、「約」の文言によって修飾されると理解される。

濃度又は量の任意の範囲の明示において、任意の特定の上限濃度は任意の特定の下限濃度又は量と関連し得ることに留意されたい。

疑義を回避するため、「含む(comprising)」の文言は「含む(including)」を意味することが意図されるが、必ずしも「からなる(consisting of)」又は「で構成される(composed of)」を意味することを意図するものでない。換言すれば、列挙される工程又は選択肢は網羅的である必要はない。

アダマンタンアミド 一般的には、本発明の方法によって製造され得るアダマンタンアミドに関して限定はない。本発明の方法は、アダマンタンアミドを製造するため開始材料として使用され得る多くのアダマンタン誘導体のうち、1−アダマンタンカルボニルクロリドが最も一般的であり、バルク量で商業的に入手可能であることから、1−アダマンタンアミドの合成に最も有用である。1−アダマンタンカルボニルクロリドとアミンとの反応により、1−アダマンタンアミドが得られる。しばしば、本発明の方法により製造されたアダマンタンアミドは、式I又は式IIを有する化合物によって表される。式Iのアダマンタンアミドは、一般的には本発明者らの目的の生物学的標的に対して試験した場合に式IIのアダマンタンアミドよりも更に強力であり、優れた機能的利益をもたらすことから、式Iのアダマンタンアミドが好ましい。

式中、Xは

及び

から選択され、 更に、tは1〜8の整数であり、 Yは、

であり、 式中、各R¹は独立して水素又はC_1〜4のアルキルである。

Xは好ましくはXd、Xe、Xf、Xg、より好ましくはXd及びXeの群から選択され、理想的にはXはXe及びXdの群から選択され、式中、R¹は1個以外の全ての炭素上で水素であり、その単一の炭素上でメチル基又はエチル基により一置換又は二置換である。

式中、XがXa、Xb、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh、Xiからなる群から選択される好ましい式Iの化合物は、以下の通りである。

メタノン、(モルホニル)トリシクロ[3.3.1.1^3,7]デカ−1−イル−(C1) メタノン、(ピペリジニル)トリシクロ[3.3.1.1^3,7]デカ−1−イル−(C2) メタノン、(ピロリジニル)トリシクロ[3.3.1.1^3,7]デカ−1−イル−(C3) メタノン、(アゼチジニル)トリシクロ[3.3.1.1^3,7]デカ−1−イル−(C4) メタノン、(ヘキサヒドロアゼピニル)トリシクロ[3.3.1.1^3,7]デカ−1−イル−(C5) メタノン、(4−シアノ−ピペリジニル)トリシクロ[3.3.1.1^3,7]デカ−1−イル−(C6) メタノン,(4−アミド−ピペリジニル)トリシクロ[3.3.1.1^3,7]デカ−1−イル−(C7) メタノン、(トリシクロ[3.3.1.1^3,7]デカニル)−N−トリシクロ[3.3.1.1^3,7]デカ−1−イル−(C8) メタノン、(デカヒドロイソキノリニル)トリシクロ[3.3.1.1^3,7]デカ−1−イル−(C9) メタノン、(デカヒドロキノリニル)トリシクロ[3.3.1.1^3,7]デカ−1−イル−(C10) メタノン、(3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)トリシクロ[3.3.1.1^3,7]デカ−1−イル−(C11) メタノン、(2−メチル−1−ピペリジニル)トリシクロ[3.3.1.1^3,7]デカ−1−イル−(C12) メタノン、(4−メチル−1−ピペリジニル)トリシクロ[3.3.1.1^3,7]デカ−1−イル−(C13) メタノン、(3−メチル−1−ピペリジニル)トリシクロ[3.3.1.1^3,7]デカ−1−イル−(C14) メタノン、(3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)トリシクロ[3.3.1.1^3,7]デカ−1−イル−(C15) メタノン、(4−メチル−4−エチル−ピペリジニル)トリシクロ[3.3.1.1^3,7]デカ−1−イル−(C16) メタノン、(3,3−ジエチル−1−ピロリジニル)トリシクロ[3.3.1.1^3,7]デカ−1−イル−(C17)

様々な目的の生物学的標的に対して試験した場合に最も高い有効性を示し、優れた機能上の利益をもたしたという事実により、より好ましい化合物は化合物C9〜C17であり、最も好ましい化合物はC11〜17であり、最適にはC14である。

本発明の方法により製造される式IIのアダマンタンアミドは、以下の一般的な構造を有する。

式中、各Rは独立して水素、メチル、エチル、又はC₃〜C₁₈、好ましくはC₃〜C₁₀(すなわち、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10)の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、シクロアルキル基、又はシクロヘテロアルキル基であるが、但し両方のR基が同時に水素ではない。

メタノン、(N,N−ジイソプロピル)トリシクロ[3.3.1.1^3,7]デカ−1−イル−(C18) メタノン、(3,3−ジメチルブチルアミニル)トリシクロ[3.3.1.1^3,7]デカ−1−イル−(C19) メタノン、(2,2−ジメチルプロピルアミニル)トリシクロ[3.3.1.1^3,7]デカ−1−イル−(C20) メタノン、(1,1−ジメチル−3,3−ジメチルブチルアミニル)トリシクロ[3.3.1.1^3,7]デカ−1−イル−(C21) メタノン、(1,3−ジメチル−ブチルアミニル)トリシクロ[3.3.1.1^3,7]デカ−1−イル−(C22)

式中、化合物C19、C20、C21及びC22がより好ましく、化合物C19及びC21が最も好ましい。

本発明の方法 本発明の方法の工程(i)は、アルキルアミンと水性塩基溶液を混合することを含む。アルキルアミンは、二級又は一級であってもよく、直鎖若しくは分岐鎖又は環状であってもよく、置換又は非置換であってもよい。アルキルアミンは、アルキルアミンのアルキル部分が所望のアダマンタンアミドの対応するアミド部分を形成するように選択される。

したがって、例えば、XiによりXaを形成するためのアルキルアミンは以下の通りである。

X アルキルアミン

また、より具体的には、化合物C1〜C17に対して、アミンは以下の通りである。

C アミン

また、化合物C18〜C22に対して、式IIのアダマンタンアミドの場合は以下の通りである。

C アルキルアミン

本発明の方法に好適な全てのアミンは、商業的な供給元から入手可能である。

本発明の方法の工程(i)で使用される塩基は、有機塩基であっても無機塩基であってもよい。無機塩基は対費用効果が高く、非毒性の塩を生じることから好ましい。

水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸水素ナトリウムは、溶液中に唯一の副生成物として濾過により生成物から容易に分離される非毒性の塩化ナトリウムを生じることから特に好ましい。水酸化ナトリウムは、上記3つの塩基のうちより強い塩基であり、より効率的な反応速度をもたらすことから最も好ましい。

使用可能な他の塩基は、選択群Iアルカリ金属(Li、K及びCs等)及び選択群IIアルカリ土類金属(Mg、Ca及びBa)等の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩及び酸化物、ピリジン、アルコキシド(メチル又はt−ブチル)、トリエタノールアミン等の有機塩基である。

アルキルアミン及び塩基の相対量は、反応完了に際して過剰な開始原材料を有しない量である。本発明の方法によれば、0.9モル当量〜1モル当量のアルキルアミン、及び1.0モル当量〜1.5モル当量の塩基、好ましくは1.0モル当量〜1.2モル当量の塩基である。塩基に対するアルキルアミンのモル当量は1:1であることが最も好ましい。

十分な水が本発明の方法の工程(i)で使用される結果、0.1M〜1.0M、好ましくは0.5M〜1.0M、最も好ましくは0.7M〜1.0M、最適には0.8M〜1.0Mの濃度のアルキルアミンの水溶液を製造する。得られるアルキルアミンの水溶液のpHは、8〜14、好ましくは9〜14、最も好ましくは10〜14、最適には10〜12の範囲である。塩基が強くなればなるほど、pHが高くなり、反応時間が速くなる。

本発明の方法の工程(ii)では、工程(i)で得られるアルキルアミンの水性塩基溶液をアダマンタンカルボニルクロリドの融点(融点は49℃〜51℃)より高くに加熱する。該温度は典型的には50℃〜90℃、好ましくは55℃〜90℃、最も好ましくは55℃〜80℃の範囲である。この加熱したアルキルアミンの水溶液を継続して撹拌し、この溶液に1モル当量〜1.1モル当量のアダマンタンカルボニルクロリドを添加する。バッチ法では、固体のアダマンタンカルボニルクロリドを継続して勢いよく撹拌しながら徐々に添加する。継続法では、アダマンタンカルボニルクロリドを予備融解流(pre−melted stream)として添加してもよい。アダマンタンカルボニルクロリドは、例えばSigma−Aldrichから商業的に入手可能である。アルキルアミンの水性塩基溶液の温度の上昇の結果として、アダマンタンカルボニルクロリドを溶融形態で保持し、二相性混合物は、水性アルキルアミンである第1相及びアダマンタンカルボニルクロリドの有機融解相である第2相を生じる。この時点で、アルキルアミンとアダマンタンカルボニルクロリドの間の発熱反応に起因して二相性混合物の温度が上昇する場合がある。アダマンタンカルボニルクロリドを溶融形態で保持するため、温度を50℃〜90℃、好ましくは55℃〜90℃、最も好ましくは55℃〜80℃の範囲であって、いずれの場合もアダマンタンカルボニルクロリドの融点をわずかに上回る温度で保持する。上記方法のこの工程は、典型的には15分間〜2時間、好ましくは15分間〜1時間、最も好ましくは15分間〜30分間持続する。上記反応の完了に際し、該反応混合物を室温、いずれの場合も30℃を下回るまで冷却し、その結果、アダマンタンアミド生成物が反応混合物から沈殿する。上記方法の最終工程では、沈殿した生成物を遠心分離又は濾過、好ましくは濾過により単離する。

終了時点で上記反応混合物は、水中にアダマンタンアミド(生成物)、塩化物塩及びアダマンタンカルボン酸塩を含有する。また、本発明の方法は、濾過物又は遠心分離から得られる任意の残存するアダマンタンカルボン酸塩を再利用し、アダマンタンカルボニルクロリドへと変換する工程(vii)を含むことが好ましい。

本発明の方法は、少なくともいかなる有機溶媒も使用せず、存在してもごくわずかしか副生成物を形成せず、比較的迅速であることから有利である。また、本発明の方法は、90%〜99%、好ましくは95%〜99%、最も好ましくは少なくとも98%〜99%の改善された純度、また90%〜99%、好ましくは95%〜99%、最も好ましくは少なくとも98%〜99%の改善された収率をもたらす。

[実施例] 実験方法 全ての試薬及び溶媒を商業的な供給元から得て、更なる精製を行わずに使用した。

反応モニタリング方法 ヘキサン中10%酢酸エチルを使用する薄層クロマトグラフィー及び/又は三フッ化ホウ素:メタノール誘導体化を使用するガスクロマトグラフィー。後者の方法について、反応アリコート(100マイクロリットル)を様々な時間点で移し、クロロホルム中15%イソプロパノール:1N塩酸(500マイクロリットル:500マイクロリットル)に分割し、固体になるまで有機層を分離及び蒸発させて処理する。該固体材料(10ミリグラム)を三フッ化ホウ素:メタノール溶液(1ミリリットル)に溶解し、100℃で5分間加熱し、室温まで冷却して、ヘキサン:水(2ミリリットル:1ミリリットル)で希釈した。有機層を分離し/蒸発させ、残渣をアセトン(1ミリリットル)に溶解し、ガスクロマトグラフィー分析用に100万分の20部(parts per million)まで希釈した。モニタリングを様々な時間点(例えば、0分、15分、30分、60分、120分)で行って反応の完了を判断した。

[実施例1] 本発明の範囲に含まれる方法の例を実施した。

55℃で水中(622ミリリットル)の水酸化ナトリウム(20グラム、0.5モル)の勢いよく撹拌している溶液に3−メチルピペリジン(59ミリリットル、0.5モル)を添加した後、1−アダマンタンカルボニルクロリド(90グラム、0.5モル)をゆっくりと添加し、添加により融解させた。酸塩化物及び二相性混合物(水相及び融解有機相)からなる反応組成物の添加の完了後に10℃の発熱(55℃〜65℃)を観察した。ガスクロマトグラフィーモニタリングは、15分後に反応が完了に達したことを示した。上記混合物を撹拌しながら室温まで冷却した。該生成物を白色固体として結晶化して濾過し、水、0.5N塩酸、水で順に洗浄し、高真空で乾燥して純粋な生成物(108グラム、99%超の純度で収率94%)を得た。

[比較例A] 本発明の範囲外の室温法:

3−メチルピペリジン(2.68ミリリットル、0.023モル)を水中(33ミリリットル)の水酸化ナトリウム(1.06グラム、0.026モル)の勢いよく撹拌している溶液におよそ22℃で添加した後、1−アダマンタンカルボニルクロリド(5グラム、0.025モル)をゆっくりと添加した。酸塩化物及び二相性混合物(水相及び油性固体相)からなる反応組成物の添加が完了した後、およそ5℃(21.8℃〜26.3℃)の発熱を観察した。上記混合物を室温で勢いよく撹拌し、完了をガスクロマトグラフィーによってモニターした(およそ24時間)。上記生成物を白色固体として結晶化して濾過し、水、0.5N塩酸、水で順に洗浄し、高真空で乾燥して純粋な生成物(5.35グラム、99%の純度で収率95%)を得た。

[比較例B] 本発明の範囲外の非水性法:

ジイソプロピルエチルアミン(18.4ミリリットル、0.11モル)をジクロロメタン(170ミリリットル)中の1−アダマンタンカルボニルクロリド(20グラム、0.10モル)及び3−メチルピペリジン(12.5ミリリットル、0.11モル)の溶液に添加し、該溶液を室温で16時間撹拌した。このとき、薄層クロマトグラフィー[15:85 エチルアセテート:ヘキサン、20マイクロリットルのアリコートをt−ブチルメチルエーテル:1N塩酸(400マイクロリットル:400マイクロリットル)へ]は、単一の生成物の形成、及び少量の開始材料が残留していることを示した。上記溶液を0.1N塩酸(50ミリリットル)で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50ミリリットル)、飽和塩化ナトリウム溶液(50ミリリットル)で洗浄し、硫酸ナトリウムを使用して乾燥し、濾過して溶媒を除去して粗生成物を得て、これを15:85酢酸エチル:ヘキサンを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して純粋な生成物(23.7グラム、99%超の純度で収率90%)を得た。

室温法(比較例A)は、本発明の方法に比べてはるかに長時間、すなわち15分間ではなく24時間を要したことがわかった。また、非水性法は本発明の方法よりもはるかに長時間を要し(15分間ではなく16時間)、有機溶媒の使用を含み、収率の減少をもたらし、精製がより困難であった。