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一种溴取代苯并恶唑衍生物的制备方法

申请号 CN201610436594.X 申请日 2016-06-18 公开(公告)号 CN107513043A 公开(公告)日 2017-12-26
申请人 湖南华腾制药有限公司; 发明人 不公告发明人;
摘要 本 发明 公开了一种溴取代苯并恶唑衍 生物 2-氯苯并[d]恶唑-6-溴-5-甲 醛 的制备方法,以2-硝基-4-甲基-5-溴 苯酚 为起始原料,经过还原、关环、氯化、 氧 化得到目标产物,该化合物是重要的医药中间体。
权利要求

1.一种2-氯苯并[d]恶唑-6-溴-5-甲的制备方法,以2-硝基-4-甲基-5-溴苯酚为起始原料,经过还原、关环、氯化、化得到目标产物5,合成路线如下,
2.根据权利要求1的方法,其特征在于,所述的还原反应制备化合物2所用的还原剂选自粉、锌粉、氢气、氢化钠、硼氢化、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、氢化锂、硼烷中的一种或几种的混合物;所述的关环反应制备化合物3所用的试剂选自乙基黄原酸钾;
所述的氯化反应制备化合物4所用的选自三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、氯气、氯化氢、氯化亚砜中的一种或几种的混合物;所述的氧化反应制备化合物5所用的氧化剂选自二氧化锰、三氧化铬、氯铬酸吡啶盐、重铬酸吡啶、2-碘酰苯甲酸、戴斯-丁氧化剂、二氧化硒中的一种或两种的混合物。
3.根据权利要求1的方法,其特征在于,所述的还原反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三乙胺中的一种或几种的混合物;所述的关环反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、吡啶中的一种或几种的混合物;所述的氯化反制备化合物4所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三氯氧磷、氯化亚砜、吡啶中的一种或几种的混合物;所述的氧化反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1的方法,其特征在于,所述的还原反应制备化合物2所用的反应温度是0℃~溶剂的回流温度;所述的关环反应制备化合物3所用的温度是0℃~溶剂的回流温度;所述的氯化反应制备化合物4所用的温度是0℃~溶剂的回流温度;所述的氧化反应制备化合物5所用的温度是0℃~溶剂的回流温度。
5.根据权利要求1的方法,其特征在于,所述的还原反应制备化合物2所用的反应温度是室温;所述的关环反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度;所述的氯化反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流;所述的氧化反应制备化合物5所用的温度是室温。

说明书全文

一种溴取代苯并恶唑衍生物的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法,特别涉及一种2-氯苯并[d]恶唑-6-溴-5-甲的制备方法。技术背景
[0002] 化合物2-氯苯并[d]恶唑-6-溴-5-甲醛,结构式为:
[0003]
[0004] 本化合物2-氯苯并[d]恶唑-6-溴-5-甲醛及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前2-氯苯并[d]恶唑-6-溴-5-甲醛的合成较为困难。因此,需要开发一个原料易得,操作方便,反应易于控制,总体收率合适的合成方法。

发明内容

[0005] 本发明公开了一种制备2-氯苯并[d]恶唑-6-溴-5-甲醛的方法,以2-硝基-4-甲基-5-溴苯酚为起始原料,经过还原、关环、氯化、化得到目标产物5,合成步骤如下:
[0006] (1)以2-硝基-4-甲基-5-溴苯酚为起始原料,经过还原反应得到2;
[0007]
[0008] (2)把2进行关环反应,得到3;
[0009]
[0010] (3)把3进行氯化反应得到4;
[0011]
[0012] (4)把4进行氧化反应得到5;
[0013]
[0014] 在一优选的实施方式中,所述的还原反应制备化合物2所用的还原剂选自氢气;所述的关环反应制备化合物3所用的试剂选自乙基黄原酸;所述的氯化反应制备化合物4所用的选自氯化亚砜;所述的氧化反应制备化合物5所用的氧化剂选自二氧化硒。
[0015] 在一优选的实施方式中,所述的还原反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇;所述的关环反应制备化合物3所用的溶剂选自吡啶;所述的氯化反制备化合物4所用的溶剂选自氯化亚砜;所述的氧化反应制备化合物5所用的溶剂选自二氯甲烷。
[0016] 在一优选的实施方式中,所述的还原反应制备化合物2所用的反应温度是室温;所述的关环反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度;所述的氯化反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流;所述的氧化反应制备化合物5所用的温度是室温。
[0017] 本发明涉及一种2-氯苯并[d]恶唑-6-溴-5-甲醛的制备方法,目前没有其他相关专利文献报道。
[0018] 下面通过实施例对本发明作进一步的描述,这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解,对本发明的技术特征所作的等同替换,或相应的改进,仍属于本发明的保护范围之内。
[0019] 具体实施例方式
[0020] 实施例1
[0021] (1)2-胺基-4-甲基-5-溴苯酚的合成
[0022] 把15g 2-硝基-4-甲基-5-溴苯酚和1g 10%钯加入到120ml甲醇中,通入氢气,室温搅拌8小时,过滤,收集滤液,浓缩,得到13g 2-胺基-4-甲基-5-溴苯酚。
[0023] (2)5-甲基-6-溴苯并[d]恶唑-2-(3H)-噻的合成
[0024] 把12g 2-胺基-4-甲基-5-溴苯酚和18g乙基黄原酸钾加入到180ml吡啶中,加热回流搅拌3小时,冷却至室温,加入10%盐酸,再加入乙酸乙酯,萃取分液,收集有机相,干燥,浓缩,剩余物上胶柱分离得到9g 5-甲基-6-溴苯并[d]恶唑-2-(3H)-噻酮。
[0025] (3)2-氯-5-甲基-6-溴苯并[d]恶唑的合成
[0026] 把8g 5-甲基-6-溴苯并[d]恶唑-2-(3H)-噻酮加入到70ml氯化亚砜中,加热回流搅拌22小时,冷却,浓缩,得7.2g 2-氯-5-甲基-6-溴苯并[d]恶唑。
[0027] (4)2-氯苯并[d]恶唑-6-溴-5-甲醛的合成
[0028] 把6g 2-氯-5-甲基-6-溴苯并[d]恶唑加入到130ml二氯甲烷中,再加入15g二氧化硒,室温搅拌12小时,加入,萃取,分液,收集有机相,干燥、浓缩,剩余物上硅胶柱分离得2.9g 2-氯苯并[d]恶唑-6-溴-5-甲醛。
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