[0001] 本发明涉及药物领域，具体涉及一种治疗肠癌的药物制剂。

[0002] 结肠直肠癌(carcinoma of colon and rectum)胃肠道中常见的恶性肿瘤，早期症状不明显，随着癌肿的增大而表现排便习惯改变、便血、腹泻、腹泻与便秘交替、局部腹痛等症状，晚期则表现贫血、体重减轻等全身症状。其发病率和病死率在消化系统恶性肿瘤中仅次于胃癌、食管癌和原发性肝癌。中国在世界上属于低发地区，但其发生率在不少地区有程度不等的增加趋势。本病多发生在中年以上的男性，以40～70岁最为多见，但20世纪末发现30岁以下者亦不少见。男女两性发病比例约为2∶1。本病和其他恶性肿瘤一样，发病原因仍不清楚，可以发生在结肠或直肠的任何部位，但以直肠、乙状结肠最为多见，其余依次见于盲肠、升结肠、降结肠及横结肠。癌瘤大多数为腺癌，少数为鳞状上皮癌及粘液癌。本病可以通过淋巴、血液循环及直接蔓延等途径，播散到其他组织和脏器。

[0003] 结肠直肠癌的化学治疗方法如下：

[0004] (1)单一药物治疗：5-Fu现为肠癌标准化疗的基础。5-Fu疗效与病灶部位有关，以有效率计，腹部病灶为32％，淋巴结转移为25％，肝转移为24％，皮肤及皮下转移为16％，其他部位为8％，而以肺转移最差，为6.4％。

[0005] (2)联合化疗：联合化疗具有提高疗效、降低或不增加毒性、减少或延缓耐药性出现等优点，已有不少联合化疗方案用于大肠癌的治疗，基本上均包含有5-Fu。

[0006] (3)辅助化疗：辅助化疗是指使用对某种肿瘤有活性的抗肿瘤药物对根治性治疗手段进行辅助，对肠癌而言是指对手术而进行辅助化疗。大肠癌辅助化疗的研究开展已久，以5-Fu应用最多。5-Fu+CF已取得优于5-Fu单用的结果，5-Fu与MTX、α-IFN及DDP的并用可提高有效率或生存率。

[0007] 技术方案

[0008] 一种治疗肠癌的药物制剂，其特征在于：

[0009] 结构通式： 及其盐、和药用辅料组成。

[0010] 一种治疗肠癌的药物制剂，其特征在于：如下结构式中任意一种

[0011]

[0012] 本发明涉及一种治疗肠癌的药物制剂，其特征在于：所成盐：分别为盐酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐等。

[0013] 本发明涉及一种治疗肠癌的药物，其特征在于：以4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(2)为起始原料，(2)先与氯甲酸苯酯发生酰胺化反应，得到中间体(3)，(3)与4-氨基-二氟苯酚(4)发生酰胺化反应，得到中间体(5)，(5)与起始物料4-氯-N-甲基-2-吡啶羧酰胺(6)发生烷基化反应，得到中间体(7)，(7)再成盐得到目标通式化合物(1)，合成路线如下：

[0014]

[0015] 哌洛菲尼作为瑞格菲尼的同适应症类似物，其活性是瑞戈菲尼的5-10倍，具有更低的副作用。哌洛菲尼处方药，剂型为片剂，哌洛菲尼化学名称为4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3，5-二氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，分子式为：分子量为：500.81，其结构如下：

[0016]

[0017] 哌洛菲尼是一种激酶抑制剂，适用于既往曾用基于氟嘧啶，奥沙利铂-和伊立替康化疗，一种抗-VEGF治疗，和，如KRAS野生型，一种抗-EGFR治疗过的转移结肠直肠癌(CRC)患者的治疗。

[0018] 本发明涉及一种治疗肠癌的药物制剂，其特征在于：作为治疗直肠癌、结肠癌、大肠癌、结肠直肠癌的药物。

[0019] 将本发明的结晶本身或剂型制成药品，

[0020] 将本发明的结晶的剂型制成药品，将结晶与适当的辅料添加剂混合，制成制剂。

[0021] 本发明的优选制剂是：片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、含片剂、吸入剂等口服制剂；栓剂、软膏剂、眼膏剂、透皮剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、巴布剂、洗剂等外用制剂或注射剂。

[0022] 哌洛菲尼片由如下重量分数的组分制成：哌洛菲尼为1份计，填充剂为4-10份，崩解剂为0.1-2份，粘合剂为0.05-2份，润滑剂为0.01-1份。

[0023] 优选地，由如下重量分数的组成：哌洛菲尼为1份计，填充剂为4-8份，崩解剂为0.1-1.5份，粘合剂为0.05-1份，润滑剂为0.01-0.05份。

[0024] 其中哌洛菲尼指包含哌洛菲尼、及其可能的盐、及其异构体、水合物或者溶剂化物。

[0025] 制备方法包括如下步骤：

[0026] 1)将哌洛菲尼和药用辅料分别粉碎过筛，备用，

[0027] 2)取处方量重量份数的原料及药用辅料物理混合均匀，

[0028] 3)制粒，

[0029] 4)加入外加辅料混合均匀压片，

[0030] 5)将欧巴代采用一定的溶剂进行溶解，作为包衣液进行包衣。

[0031] 所述制粒设备可为快速搅拌制粒机、流化床制粒机、槽式混合制粒机、干法制粒机等。本发明具有的优点和积极效果是：将新的化合物哌洛菲尼制备成片剂，改善了此种药物的治疗效果，降低了患者服用后的副作用，本发明提出了一种哌洛菲尼片及其制备方法，以提高药物的生物利用度并实现工业化放大。附图说明

[0032] 图1：本发明中的实施例1的哌洛菲尼片的体外1小时的累积溶出度曲线。具体实施例

[0033] 实施例1：N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸苯酯(3)的合成

[0034] 向N，N-二甲基甲酰胺(1000ml)中加入4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(2)(100g)、体系控温小于10℃，依次加入吡啶(81.0g)和滴加氯甲酸苯酯(121.0g)，升至室温，保温搅拌3h，反应结束后，向反应液中加入1500ml水、2000ml二氯甲烷，分离有机相，有机相依次用200ml3N盐酸水溶液、200ml饱和氯化钠溶液、200ml水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，正己烷打浆，得到151.3g标题化合物。(收率为93.7％)。

[0035] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)：7.81(1H，s)，7.60～7.61(1H，d，J＝5.0Hz)，7.24～7.28(2H，m)，7.20～7.21(1H，d，J＝5.0Hz)，7.01～7.06(3H，m)。

[0036] 实施例2：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2，6-二氟-4-羟基苯基)脲(5)的合成[0037] 向N，N-二甲基甲酰胺(1500ml)中加入N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸苯酯(3)(150.0g)，体系控温小于15℃，加入4-氨基-3，5-二氟苯酚(4)(138.0g)，升至室温，保温搅拌4h。反应结束后，向反应液中加入1500ml水、2000ml二氯甲烷，分离有机相，有机相依次用300ml 3N盐酸水溶液、300ml饱和氯化钠溶液、300ml水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，异丙醇重结晶，得到154.2g标题化合物。(收率为88.5％)。

[0038] LC-MS 367.3(M+1)。

[0039] 1H-NMR(500MHz，DMSO)：9.32(2H，s)，7.81(1H，s)，7.59～7.60(1H，d，J＝5.0Hz)，7.21～7.22(1H，d，J＝5.0Hz)，6.51～6.52(1H，d，J＝5.0Hz)，6.41(1H，s)，4.87(1H，s)。

[0040] 实施例3：通式化合物(1)的合成

[0041] 向二甲基亚砜(1500ml)中依次加入1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2，6-二氟-4-羟基苯基)脲(5)(150.0g)、4-氯-N-甲基-2-吡啶羧酰胺(6)(105.0g)及碳酸铯(330.0g)，升温至40～45℃，保温搅拌15h，反应结束后，向反应液中加入1500ml水，搅拌1h，过滤，滤饼用丙酮水重结晶，得到166.2g标题化合物。(收率为81.1％)。

[0042] LC-MS 501.6(M+1)。

[0043] 1H-NMR(500MHz，DMSO)：10.46(1H，s)，9.35(2H，s)，8.65～8.66(1H，d，J＝5.0Hz)，8.13(1H，s)，7.83(1H，s)，7.59～7.60(1H，d，J＝5.0Hz)，7.46～7.49(1H，m)，7.20～7.21(1H，d，J＝5.0Hz)，6.42～6.46(2H，m)，2.81(3H，s)。

[0044] 实施例4：通式化合物(1)的盐酸盐的合成

[0045] 向4N盐酸乙酸乙酯溶液(500ml)中依次加入通式化合物(1)，室温搅拌5h，反应结束后，过滤，滤饼用异丙醇重结晶，得到137.2g标题化合物。(收率为85.3％)。

[0046] 1H-NMR(500MHz，DMSO)：10.431H，s)，9.32(2H，s)，8.64～8.65(1H，d，J＝5.0Hz)，8.11(1H，s)，7.80(1H，s)，7.57～7.580(1H，d，J＝5.0Hz)，7.43～7.45(1H，m)，7.18～7.19(1H，d，J＝5.0Hz)，6.40～6.42(2H，m)，2.79(3H，s)。

[0047] IR数据：554、675、694、712、764、815、867、899、915、985、1005、1038、1125、1179、1209、1294、1324、1367、1445、1496、1526、1574、1613、1675、1725、3116。

[0048] 13C-NMR数据(500MHz，DMSO)：27.4、106.4、110.6、113.6、116.7、118.2、124.3、129.1、134.9、135.6、136.7、137.8、142.5、154.6、159.4、160.2、164.2、167.5、169.4、
171.8、173.5

[0049] 实施例5：本发明的抗肿瘤活性

[0050] 将以1×107/ml的浓度混悬于PBS的结肠直肠癌细胞株按照0.1ml的容量移植到8周龄的雌性Balb/c(nu/nu)小鼠的右肋腹皮下部。从肿瘤体积达到约100mm3时，连续口服给予被测物质14天。被测物质混悬于0.5％甲基纤维素中，按0.1ml/kg体重剂量给药。末次给药后次日称重、处死动物后剖瘤称重。

[0051] 实验按照对照组(溶剂对照组)1组10只，阳性对照组(5-FU)1组10只，被测物质给药组1组10只进行。按下列公式计算肿瘤抑制率。

[0052] 肿瘤抑制率＝(对照组平均瘤重-药物组平均瘤重)/对照组平均瘤重×100％。

[0053]  剂量(g/kg) 肿瘤抑制率(％)
溶剂对照组 —— ——
5-FU组 0.025 59.38
瑞戈菲尼组 0.025 64.79
哌洛菲尼组 0.005 72.36

[0054] 实施例6

[0055] 哌洛菲尼片由以下组份配制而成，按1000片用量：

[0056]

[0057] 其制备方法包括如下步骤：

[0058] 1)将哌洛菲尼和药用辅料分别粉碎过筛，备用，

[0059] 2)取处方量重量份数的原料及药用辅料物理混合均匀，

[0060] 3)湿法制粒，

[0061] 4)于燥，整粒，

[0062] 5)折算外加辅料，混合均匀，压制成片剂

[0063] 6)将欧巴代采用一定的溶剂进行溶解，作为包衣液进行包衣。

[0064] 试验结果

[0065] 药物含量：合格

[0066] 崩解时限：符合规定

[0067] 哌洛菲尼45min溶出度：92.24％

[0068] 实施例7

[0069] 哌洛菲尼片由以下组份配制而成，按1000片用量：

[0070]

[0071] 其制备方法包括如下步骤：

[0072] 1)将哌洛菲尼和药用辅料分别粉碎过筛，备用，

[0073] 2)取处方量重量份数的原料及药用辅料物理混合均匀，

[0074] 3)湿法制粒，

[0075] 4)干燥，整粒，

[0076] 5)折算外加辅料，混合均匀，压制成片剂

[0077] 6)将欧巴代采用一定的溶剂进行溶解，作为包衣液进行包衣。

[0078] 试验结果

[0079] 药物含量：合格

[0080] 崩解时限：符合规定

[0081] 哌洛菲尼45min溶出度：60.33％

[0082] 实施例8

[0083] 哌洛菲尼片由以下组份配制而成，按1000片用量：

[0084]

[0085] 其制备方法包括如下步骤：

[0086] 1)将哌洛菲尼和药用辅料分别粉碎过筛，备用，

[0087] 2)取处方量重量份数的原料及药用辅料物理混合均匀，

[0088] 3)湿法制粒，

[0089] 4)干燥，整粒，

[0090] 5)折算外加辅料，混合均匀，压制成片剂

[0091] 6)将欧巴代采用一定的溶剂进行溶解，作为包衣液进行包衣。

[0092] 试验结果

[0093] 药物含量：合格

[0094] 崩解时限：符合规定

[0095] 哌洛菲尼45min溶出度：72.29％

[0096] 实施例9

[0097] 哌洛菲尼片由以下组份配制而成，按1000片用量：

[0098]

[0099] 其制备方法包括如下步骤：

[0100] 1)将哌洛菲尼和药用辅料分别粉碎过筛，备用，

[0101] 2)取处方量重量份数的原料及药用辅料物理混合均匀，

[0102] 3)湿法制粒，

[0103] 4)干燥，整粒，

[0104] 5)折算外加辅料，混合均匀，压制成片剂

[0105] 6)将欧巴代采用一定的溶剂进行溶解，作为包衣液进行包衣。

[0106] 试验结果

[0107] 药物含量：合格

[0108] 崩解时限：符合规定

[0109] 哌洛菲尼45min溶出度：80.15％

[0110] 实施例10

[0111] 哌洛菲尼片由以下组份配制而成，按1000片用量：

[0112]

[0113] 其制备方法包括如下步骤：

[0114] 1)将哌洛菲尼和药用辅料分别粉碎过筛，备用，

[0115] 2)取处方量重量份数的原料及药用辅料物理混合均匀，

[0116] 3)湿法制粒，

[0117] 4)干燥，整粒，

[0118] 5)折算外加辅料，混合均匀，压制成片剂

[0119] 6)将欧巴代采用一定的溶剂进行溶解，作为包衣液进行包衣。

[0120] 试验结果

[0121] 药物含量：合格

[0122] 崩解时限：符合规定

[0123] 哌洛菲尼45min溶出度：90.43％

[0124] 实施例11

[0125] 哌洛菲尼片由以下组份配制而成，按1000片用量：

[0126]

[0127] 其制备方法包括如下步骤：

[0128] 1)将哌洛菲尼和药用辅料分别粉碎过筛，备用，

[0129] 2)取处方量重量份数的原料及药用辅料物理混合均匀，

[0130] 3)湿法制粒，

[0131] 4)干燥，整粒，

[0132] 5)折算外加辅料，混合均匀，压制成片剂

[0133] 6)将欧巴代采用一定的溶剂进行溶解，作为包衣液进行包衣。

[0134] 试验结果

[0135] 药物含量：合格

[0136] 崩解时限：符合规定

[0137] 哌洛菲尼45min溶出度：88.17％

[0138] 以上对本发明的实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。