一种碘催化的多组分反应制备吲哚螺环类化合物的方法 |
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申请号 | CN201710540957.9 | 申请日 | 2017-07-05 | 公开(公告)号 | CN107353294A | 公开(公告)日 | 2017-11-17 |
申请人 | 江苏大学; | 发明人 | 张敏; 杨文博; 钱敏; 刘莉; 赵婷; 仰榴青; 吴向阳; | ||||
摘要 | 本 发明 属于医药中间体制备技术领域,具体涉及一种碘催化的多组分反应制备吲哚螺环类化合物的新方法。本发明以靛红衍 生物 、1,3-二羰基化合物和4-羟基香豆素及其衍生物为原料,碘为催化剂,反应所使用的原料易得、反应操作简便,所生成的化合物可作为候选药物,有潜在的应用价值。 | ||||||
权利要求 | 1.一种碘催化的多组分反应制备吲哚螺环类化合物的方法,其特征在于:按比例将靛红衍生物、1,3-二羰基化合物和4-羟基香豆素及其衍生物溶解于有机溶剂中,加入催化剂单质碘,在一定温度下,反应一段时间后,TLC检测,确定反应已结束,旋转蒸发除去溶剂,浓缩物利用柱层析得到白色或浅黄色固体粉末,即化合物(Ⅰ),反应式如下: |
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说明书全文 | 一种碘催化的多组分反应制备吲哚螺环类化合物的方法技术领域[0001] 本发明属于药物中间体制备技术领域,具体涉及一种碘催化的多组分反应制备吲哚螺环类化合物的新方法。 背景技术[0002] 吲哚螺环化合物是许多药物和天然生物碱的核心结构,具有广泛的生物和药理活性。例如马钱子碱、环巴胺和NITD 609等药物中都含有吲哚螺环结构,其中马钱子碱可作为中枢神经兴奋剂;环巴胺是一种Hedgehog信号通路抑制剂,可抑制蛋白活性;而NITD 609是一种很好的抗疟疾候选药物。 [0003] 当前合成吲哚螺环类化合物的方法中所用催化方式多为质子酸催化、有机催化和金属催化等,常伴有适用性差、副反应多、后处理工艺复杂、腐蚀设备、污染环境等明显缺点。本发明首次利用单质碘为催化剂,以靛红衍生物、1,3-二羰基化合物和4-羟基香豆素及其衍生物为原料进行三组分反应制备吲哚螺环类化合物。 发明内容[0004] 针对现有技术存在的不足,本发明提供了一种利用单质碘催化靛红衍生物、1,3-二羰基化合物和4-羟基香豆素及其衍生物进行三组分反应合成吲哚螺环类化合物(Ⅰ)的新方法。反应式如下: [0005] [0007] 本发明是通过以下技术手段实现上述目的的。 [0008] 按比例将靛红衍生物、1,3-二羰基化合物和4-羟基香豆素及其衍生物溶解于有机溶剂中,加入催化剂单质碘,在一定温度下,反应一段时间后,TLC检测,确定反应已结束,旋转蒸发除去溶剂,浓缩物利用柱层析得到白色或浅黄色固体粉末,即为本发明化合物(Ⅰ)。 [0009] 所述靛红衍生物、1,3-二羰基化合物和4-羟基香豆素及其衍生物物质的量之比为1:1:1。 [0010] 上述方案中,单质碘的用量为靛红衍生物物质的量的5%-20%; [0011] 所述的有机溶剂为甲醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO或乙腈中的一种; [0012] 所述反应温度为50~80℃;反应时间为24~48h; [0014] 本发明的有益效果是: [0015] 以单质碘为催化剂,具有价廉易得、条件温和、催化效率高等优点,发展了合成吲哚螺环化合物的新方法。反应所使用的原料易得、反应操作简便,所生成的通式(Ⅰ)的化合物是生物活性分子,可作为医药的候选化合物,有潜在的应用价值。 具体实施方式[0016] 本发明的实质性的特点可从下述的实施例得以体现,但它不应视为是对本发明保护范围的任何限制。 [0017] 实施例1: [0018] [0019] 准确称取0.1611g N-甲基靛红、0.1121g 1,3-环己二酮、0.1621g 4-羟基香豆素和0.0254gI2溶解于4mL ClCH2CH2Cl中,在60℃下磁力搅拌24h后,TLC检测,确定反应已结束,旋转蒸发除去溶剂,利用柱层析得到白色固体Ⅰa。收率82%,m.p.320.5~321.2℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.88(d,J=7.9Hz,1H),7.61~7.56(m,1H),7.36(t,J=7.6Hz,1H),7.28(d,J=8.1Hz,2H),6.96~6.92(m,2H),6.88(d,J=7.7Hz,1H),3.38(s,3H),2.86~ 2.83(m,2H),2.46~2.31(m,2H),2.18~2.02(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:195.1, 176.7,164.9,158.5,154.8,152.6,145.6,132.9,132.1,129.1,124.4,122.7,122.6, 122.1,116.8,114.6,113.1,107.9,104.5,46.0,37.1,27.6,26.9,20.0.Anal.Calcd for C24H17NO5:C 72.17,H 4.29,N 3.51;Found:C 72.37,H 4.51,N 3.40. [0020] 实施例2: [0021] [0022] 准确称取0.2373g N-苄基靛红、0.1121g 1,3-环己二酮、0.1621g 4-羟基香豆素和0.0254gI2溶解于4mL DMF中,在70℃下磁力搅拌36h后,TLC检测,确定反应已结束,旋转1 蒸发除去溶剂,利用柱层析得到白色固体Ⅰb,收率83%,m.p.306.9~307.1℃;H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.04(d,J=7.8,Hz,1H),7.76(t,J=7.8Hz,1H),7.63(d,J=7.5Hz, 2H),7.52(t,J=7.7Hz,1H),7.47(d,J=8.2Hz,1H),7.36(t,J=7.5Hz,2H),7.28(t,J= 7.3Hz,1H),7.12(t,J=8.1Hz,1H),6.88(t,J=7.4Hz,1H),6.64(d,J=7.8Hz,1H),4.97(ABd,J=16.4Hz,1H),4.92(ABd,J=16.4Hz,1H),2.96~2.93(m,2H),2.42~2.26(m,2H), 2.05~1.95(m,2H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:195.8,176.8,166.2,158.6,155.1,152.3, 145.2,137.0,134.1,132.6,128.9,128.8,127.8,127.5,125.5,123.9,123.6,122.4, 117.0,113.9,112.9,108.7,104.1,45.9,44.7,37.3,27.4,20.1.Anal.Calcd for C30H21NO5:C 75.78,H 4.45,N 2.95;Found:C 75.61,H 4.73,N 3.22. [0023] 实施例3: [0024] [0025] 准确称取0.2401g 5-溴-N-甲基靛红、0.0981g 1,3-环戊二酮、0.1621g 4-羟基香豆素和0.0508g I2溶解于4mL CH2Cl2中,在60℃下磁力搅拌24h后,TLC检测,确定反应已结束,旋转蒸发除去溶剂,利用柱层析得到白色固体Ⅰc,收率79%,m.p.315.1~315.4℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.07(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.82~7.77(m,1H),7.57~7.52(m,2H),7.50~7.47(m,2H),7.05(d,J=8.8Hz,1H),3.21(s,3H),3.03~3.00(m,2H),2.50~ 2.47(m,2H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:200.5,177.6,174.7,159.2,157.6,152.5,144.5, 134.3,133.6,132.1,127.3,125.6,123.6,117.1,116.5,114.5,113.3,110.4,103.3,46.1, 33.9,27.1,25.5.Anal.Calcd for C23H14BrNO5:C 59.50,H 3.04,N 3.02;Found:C 59.56,H 3.03,N 2.81. [0026] 实施例4: [0027] [0028] 准确称取0.1872g N-烯丙基靛红、0.1402g 5,5-二甲基-1,3-环己二酮、0.1621g 4-羟基香豆素和0.0254g I2溶解于4mL CH3CN中,在50℃下磁力搅拌24h后,TLC检测,确定反应已结束,旋转蒸发除去溶剂,利用柱层析得到白色固体Ⅰd,收率86%,m.p.232.1~232.5℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.00(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.77~7.73(m,1H),7.51(t,J=7.6Hz,1H),7.45(d,J=8.2Hz,1H),7.21(td,J=7.7,1.2Hz,1H),7.13(d,J=7.0Hz,1H), 6.91~6.86(m,2H),5.98~5.89(m,1H),5.62(dd,J=17.3,1.7Hz,1H),5.22(dd,J=10.4, 1.6Hz,1H),4.43~4.30(m,2H),2.84(q,J=17.6Hz,2H),2.29(d,J=16.0Hz,1H),2.15(d,J=16.0Hz,1H),1.09(s,3H),1.03(s,3H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:195.5,176.1,164.3, 158.5,155.2,152.3,145.0,134.1,132.7,132.5,129.0,125.5,123.6,123.5,122.3, 117.5,116.9,112.9,112.8,108.8,104.0,50.8,45.8,43.1,32.3,28.2,27.3.Anal.Calcd for C28H23NO5:C 74.16,H 5.11,N 3.09;Found:C 74.41,H 5.00,N 2.88. [0029] 实施例5: [0030] [0031] 准确称取0.1872g N-烯丙基靛红、0.1121g 1,3-环己二酮、0.1966g 6-氯-4-羟基香豆素和0.0127g I2溶解于4mL ClCH2CH2Cl中,在60℃下磁力搅拌48h后,TLC检测,确定反应已结束,旋转蒸发除去溶剂,利用柱层析得到白色固体Ⅰe,收率72%,m.p.245.1~245.7℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.04(d,J=2.4Hz,1H),7.78(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.49(d,J=8.8Hz,1H),7.21(t,J=7.6Hz,1H),7.13(d,J=7.3Hz,1H),6.91~6.86(m,2H),5.98~5.88(m,1H),5.61(d,J=16.9Hz,1H),5.22(d,J=10.7Hz,1H),4.40~4.29(m,2H),2.93(t,J=5.9Hz,2H),2.39~2.23(m,2H),2.04~1.93(m,2H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:195.6,176.0,166.1,158.1,154.1,150.9,145.0,133.7,132.7,129.5,129.0,123.9, 122.8,122.3,119.1,117.5,114.4,113.8,108.7,104.8,92.2,45.9,43.1,37.2,27.2, 20.1.Anal.Calcd for C26H18ClNO5:C 67.91,H3.95,N 3.05;Found:C 67.64,H 3.82,N 3.23. [0032] 实施例6: [0033] [0034] 准确称取0.1912g N-甲基-5-甲氧基靛红、0.1121g 1,3-环己二酮、0.1621g 4-羟基香豆素和0.0254g I2溶解于4mL ClCH2CH2Cl中,在60℃下磁力搅拌24h后,TLC检测,确定反应已结束,旋转蒸发除去溶剂,利用柱层析得到浅黄色固体Ⅰf,收率64%,m.p.251.8~252.1℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.88(d,J=7.7Hz,1H),7.59(t,J=7.8Hz,1H),7.36(t,J=7.5Hz,1H),7.29(d,J=8.3Hz,1H),6.79(s,2H),6.56(s,1H),3.70(s,3H),3.35(s,3H), 2.86~2.83(m,2H).2.46~2.32(m,2H),2.18~2.04(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ: 195.1,176.6,164.9,158.4,155.7,154.8,152.6,139.4,133.4,132.9,124.4,122.7, 116.8,114.5,113.0,112.3,111.3,108.0,104.4,55.7,46.3,37.1,27.6,27.0, 20.0.Anal.Calcd for C25H19NO6:C 69.92,H 4.46,N 3.26;Found:C 69.71,H 4.73,N 3.52. [0035] 实施例7: [0036] [0037] 准确称取0.1752g N-甲基-5-甲基靛红、0.1121g 1,3-环己二酮、0.1621g 4-羟基香豆素和0.0254g I2溶解于4mL CHCl3中,在60℃下磁力搅拌36h后,TLC检测,确定反应已结束,旋转蒸发除去溶剂,利用柱层析得到浅黄色固体Ⅰg,收率61%,m.p.337.5~338.1℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ;8.06(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.81~7.76(m,1H),7.56~7.50(m,2H),7.09(d,J=7.9Hz,1H),6.99(s,1H),6.93(d,J=7.9Hz,1H),3.19(s,3H),3.03~3.01(m,2H),2.48~2.45(m,2H).2.18(s,3H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:200.4,177.2,174.9, 159.0,157.1,152.4,142.8,134.2,131.7,131.5,129.6,125.6,124.8,123.5,117.2, 117.1,113.2,108.2,104.0,46.1,33.9,27.0,25.4,21.0.Anal.Calcd for C24H17NO5:C 72.17,H 4.29,N 3.51;Found:C72.29,H 4.07,N 3.64. [0038] 实施例8: [0039] [0040] 准确称取0.2062g N-甲基-5-硝基靛红、0.1121g 1,3-环己二酮、0.1621g 4-羟基香豆素和0.0254g I2溶解于4mL CH2Cl2中,在60℃下磁力搅拌36h后,TLC检测,确定反应已结束,旋转蒸发除去溶剂,利用柱层析得到浅黄色固体Ⅰh,收率72%,m.p.280.9~281.1℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.31~8.27(m,2H),8.10(d,J=8.1Hz,1H),7.81(t,J=7.7Hz,1H),7.58~7.52(m,2H),7.34(d,J=8.6Hz,1H),3.32(s,3H),3.07~3.04(m,2H),2.51~ 2.49(m,2H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:200.7,178.1,175.8,159.5,158.0,152.5,151.0, 143.3,134.4,132.1,126.8,125.7,123.7,120.4,117.2,116.0,113.4,108.7,102.8,45.9, 33.9,27.5,25.6.Anal.Calcd for C23H14N2O7:C 64.19,H 3.28,N 6.51.Found:C 64.03,H 3.07,N 6.62。 |