2,5－二甲基苯乙酸的制备方法

本发明涉及2，5-二甲基苯乙酸的新的制备方法。

2，5-二甲基苯乙酸为已知化合物(例如，见：Z.J.Vejdelek等， Collect.Czech.Chem.Commun.29(1964)776-94)。上述化合物 可以从，例如2，5-二甲基苯乙酮开始，通过Willgerodt-Kindler反 应制备(H.E.Zaugg等，J.Amer.Chem.Soc.70(1948)3224-8)。 然而，该方法生成大量的含硫废物。此外，还可能产生具有非常恶臭 的气味的、挥发性的硫化合物。

另一种制备2，5-二甲基苯乙酸的方法从2，5-二甲基苄基溴开始。 由该化合物与，例如氰化钠制得相应的腈，然后水解。所需的2，5-二 甲基苄基溴可以，例如用甲醛和溴化氢使对二甲苯发生溴甲基化而制 备(H.Hart等，Tetrahedron Letters 1975，4639-42；J.M.Khurana和 G.C.Maikap，J.Ind.Chem.Soc.76(1999)216-7)。然而，这种情况下 的缺点是可能发生不想要的副反应，导致生成多溴甲基化产物。此外， 不能排除二溴甲基醚的生成，以致于这里必须使用技术复杂的安全措 施。

另一种公开的可制备2，5-二甲基苯乙酸的方法由以下步骤组成： 从2，5-二甲基苄基氯开始，由该化合物制备相应的腈(J.Ame r.Chem. Soc.58(1936)629-35；J.Org.Chem.33(1968)2338-42)，然后将 所述腈水解。2，5-二甲基苄基氯同样是已知的，并可通过对二甲苯的 氯甲基化制备(Z.J.Vejdelek等，Collect.Czech.Chem.Commun. 29(1964)776-94)。然而，由于可能生成高毒性的二氯甲基醚，因此 氯甲基化的方法仅能以高度复杂的技术和高昂的成本来实施。另外， 此方法生成2，5-二甲基苯乙酸的产率不能令人满意(例如，根据Z.J. Vejdelek等，Collect.Czech.Chem.Commun.29(1964)776-94， 三步反应的产率为理论值的38％)。

因此，迄今为止所公开的制备2，5-二甲基苯乙酸的所有方法都在 某些方面有相当大的、使2，5-二甲基苯乙酸制备困难的缺陷和不足。 由于总体而言的苯乙酸类，尤其是其中的2，5-二甲基苯乙酸，是例如 用于作物保护的活性物质的重要前体(参见WO 97/36868)，这就需 要一种技术上简单且高效的制备2，5-二甲基苯乙酸的方法。

现已发现，通过以下方法能出人意料地以高产率和高纯度制得 2，5-二甲基苯乙酸：首先用氯乙酰氯通过弗瑞德-克来福特反应 (Friedel-Crafts reaction)把对二甲苯转化为式(I)的2-氯-1- (2，5-二甲基苯基)乙酮，用通式(II)的二醇将该酮制备成相应的 通式(III)的缩酮，然后使通式(III)的缩酮重排得到相应的通式(IV) 的2，5-二甲基苯乙酸羟烷基酯和通式(V)的双(2，5-二甲基苯乙酸) 二酯的混合物，最后使所述混合物水解得到2，5-二甲基苯乙酸。

本发明方法可由下图表示：

式(I)化合物是已知的(参见，例如F.Kunckell，Chem.Ber.30 (1897)577-579)，并且，除弗瑞德-克来福特酰基化反应之外，该 化合物也可通过例如2，5-二甲基苯乙酮的氯化反应制备。

在通式(II)、(III)、(IV)和(V)中，

X为直接的单键、CH2、CHCH3、CHC2H5、C(CH3)2或C(C2H5)2。

式(II)化合物是已知的，且有市售。

本发明同样涉及通式(III)的新化合物，其中

X为直接的单键、CH2、CHCH3、CHC2H5、C(CH3)2或C(C2H5)2。

优选下述的通式(III)化合物，其中

X为直接的单键、CH2、C(CH3)2或C(C2H5)2。

特别优选下述的通式(III)化合物，其中

X为直接的单键、C(CH3)2或C(C2H5)2。

出人意料的是，与以前公开的方法相比较，本发明方法制备2，5- 二甲基苯乙酸的方式更简单，选择性更好，且产率更高。

通过本发明方法制备式(I)化合物可以采用的弗瑞德-克来福特 催化剂为，例如，氯化铝、三氯化铁、四氯化锡或者沸石。

优选将氯化铝用作弗瑞德-克来福特催化剂。

本发明方法中待使用的弗瑞德-克来福特催化剂的用量不是关键。 例如，每摩尔氯乙酰氯可使用0.8至1.2mol的催化剂。优选每摩尔氯 乙酰氯使用0.9至1.1mol的催化剂。

弗瑞德-克来福特反应所使用的溶剂是在本发明方法中基本为惰 性的溶剂，例如硝基苯、二硫化碳、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或对二 甲苯本身。优选二硫化碳、1，2-二氯乙烷和对二甲苯。特别优选对二 甲苯。

本发明方法中待使用的氯乙酰氯的用量不是关键，而是可在很宽 的范围内变化。如果使用溶剂的话，则，例如，每摩尔对二甲苯可使 用0.8至1.2mol的氯乙酰氯。优选每摩尔对二甲苯使用0.9至1.1mol 的氯乙酰氯。

如果使用过量的对二甲苯作为溶剂，则氯乙酰氯与对二甲苯之比 自然明显更小。

由于已知弗瑞德-克来福特催化剂，例如AlCl3，可使对二甲苯发 生异构化(参见，例如，L.Friedman和R.Koca，J.Org.Chem.33 (1968)1255-7)，因此，该步骤有利地为以下方式，即，将对二甲苯 和氯乙酰氯混合，并计量加入弗瑞德-克来福特催化剂。

本发明方法的第一步可以在-20至+60℃、优选-10至+30℃的温度 下实施。

本发明方法第一步的反应时间为1至24小时。

在本发明方法的第二步中，在催化剂的存在下，通过将式(I)的 酮和通式(II)的二醇加热制得通式(III)的缩酮。

可提出的通式(II)的二醇的实例为乙二醇、1，2-丙二醇(丙二 醇)、1，3-丙二醇(亚丙基二醇)、2，2-二甲基-1，3-丙二醇(新戊二 醇)和2，2-二乙基-1，3-丙二醇。优选乙二醇和新戊二醇。特别优选 新戊二醇。

适用于本发明方法第二步的催化剂为酸类，例如盐酸、硫酸、磷 酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，酸性离子交换剂等等。优选盐酸、硫酸和 对甲苯磺酸。

适用于本发明方法第二步的溶剂为惰性有机溶剂，例如脂族烃和 芳香烃，以及二醇本身。优选使用芳香烃，特别优选二甲苯本身。

在酸催化剂的存在下制备通式(III)的缩酮的步骤有利地为以下 方式，即，通过与溶剂共沸蒸馏除去反应水，所述溶剂优选芳香烃。

在本发明方法的第三步中，通式(III)的缩酮重排(1，2-芳基迁 移)生成通式为(IV)和(V)的2，5-二甲基苯乙酯，该重排反应通 过在弱碱存在下在一种极性质子溶剂中加热而以原理上已知的方式发 生(C.Giordano等，Angew.Chem.96(1984)413-9；EP-A 101 124)。 另一种通式(III)的缩酮的1，2-芳基迁移方法为在路易斯酸存在下 加热，所述路易斯酸包括例如FeCl2、FeCl3、CaCl2、CuCl2或ZnCl2(EP-A 034 871)。另外还公开了取代的1，3-二氧杂环己烷缩酮衍生物的1，2- 芳基迁移可在溶于反应混合物的催化量的羧酸锌盐-例如2-乙基己酸 锌-存在下进行(DE-A 33 22 459)。然而，后面的方法都有存在这 样的缺陷，即催化剂，例如锌的化合物，必须通过复杂的方法(沉淀 反应；用活性炭处理反应混合物)除去。此外，还生成氯化醇废产物， 这些废产物需要处理。

此外，还公开了通过与氢氧化钠溶液加热，可以将2-卤代甲基-2- (4’-羟苯基)缩酮重排生成4-羟基苯乙酸衍生物(A.Kumar和R.A. Rane，Synthetic Commun.27(1997)1133-41)。然而，上述反应中使 用氯代缩酮不如使用溴代缩酮完成的好。另外，还由于芳香体系上的 4-羟基取代而出现了一种特别的情况，因为存在于碱性介质中的酚离 子——由于醌型起作用的结构——可能严重影响缩酮基团的反应性。 还已知这种影响也存在于，例如4-羟基扁桃酸的还原的情况下(J. C.Vallejos等，Bull.Soc.Chim.Fr.134(1997)101-4)。因此， 从一开始就决不会预料到该方法的变化方案会成功，即使是不采用4- 羟苯基取代的氯甲基缩酮。

可用于本发明方法第三步的极性质子溶剂为水、醇、二醇、多元 醇和它们的混合物。

在式(IV)和(V)化合物的混合物中，由于酯交换反应，X基 团也可能在上述定义范围内具有分别与式(II)和(III)化合物中所 不同的含义，这取决于本发明方法第三步中所使用的溶剂。例如，如 果本方法的第二步中使用新戊二醇(式(II)和(III)化合物中X＝ C(CH3)2)，并且如果这样的话则本发明方法第三步中使用乙二醇为溶 剂，则式(IV)和(V)化合物的混合物中可能既含有X＝C(CH3)2的化合物，也含有X为直接的单键的化合物。

溶剂的量可在宽的范围内变化。通常，每摩尔缩酮使用200ml至 2000ml的溶剂。

可用于本发明方法第三步的碱为，例如碱金属的甲酸盐、乙酸盐、 丙酸盐或苯甲酸盐，碱金属的磷酸盐、碳酸盐和碳酸氢盐。

每摩尔缩酮可使用1至3摩尔的碱。优选每摩尔缩酮使用1.2至 1.6摩尔的碱。

本发明方法也可仅使用催化量的碱金属甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐 或苯甲酸盐，并且另外加入氢氧化钠或氢氧化钾。优选每摩尔缩酮0.1 至0.3摩尔上述盐、与每摩尔缩酮1至3摩尔氢氧化钠或氢氧化钾共 同使用。

特别优选每摩尔缩酮0.1至0.3摩尔乙酸钠、与每摩尔缩酮1至 3摩尔氢氧化钠共同使用。

另外，本发明方法中也可以完全省却碱金属甲酸盐、乙酸盐、丙 酸盐或苯甲酸盐的使用，而是在第三步中只通过加入碱金属的氢氧化 物来实现该反应。在这种情况下，碱金属的氢氧化物可以固体或水溶 液的形式使用。

优选使用氢氧化钾和氢氧化钠。

在本发明方法第三步的这两个实施方案中，可直接将通式(IV) 和(V)的中间体水解，这样可将本方法原本常见的第四步省略。

用于制备2，5-二甲基苯乙酸的本发明方法的第三步可在100至 250℃的温度下实施。优选150至230℃，特别优选170至220℃温度。

本发明方法第三步的反应时间在1至24小时之间。

在本发明方法的第四步中，通过有机化学的已知方法将通式(IV) 和(V)的酯水解为2，5-二甲基苯乙酸。

优选通过与氢氧化钠溶液加热来进行水解。

用于制备2，5-二甲基苯乙酸的本发明方法优选采用不分离出中 间体而依次实施所有步骤的方式。这样，就省去了耗时并且高成本的 后处理和纯化步骤，例如结晶、过滤、干燥等。

可以说特别出人意料的是，尽管在中间体阶段不进行纯化操作， 但通过本发明方法得到的2，5-二甲基苯乙酸不仅产率很高而且纯度 也非常好。

因此，用于制备2，5-二甲基苯乙酸的本发明方法优选以下述方式 实施：

本发明方法的第一步中，在氯化铝的存在下，对二甲苯与氯乙酰 氯进行弗瑞德-克来福特反应生成2-氯-1-(2，5-二甲苯基)乙酮。在 此情况下使用的溶剂为过量的对二甲苯。在通过已知的有机化学方法 用水和盐酸进行后处理后，有机相(为2-氯-1-(2，5-二甲苯基)乙 酮的二甲苯溶液)在下步中使用。

本发明方法的第二步中，将2-氯-1-(2，5-二甲苯基)乙酮的二 甲苯溶液与新戊二醇和催化量的对甲苯磺酸混合。然后用脱水器控制 混合物加热回流至至少已将预期理论量的水除去。反应混合物不需进 一步后处理即可用于下步反应。

在本发明方法第三步的一个实施方案中，首先将2-氯甲基-5，5- 二甲基-2-(2，5-二甲苯基)-[1，3]二氧杂环己烷的二甲苯溶液与乙酸 钠混合。随后加入乙二醇，然后蒸除二甲苯直至反应温度达到大约180 至190℃。该温度维持4至7小时。然后将反应混合物冷却至约90℃， 不进行进一步后处理即用于下步反应。

在用于制备2，5-二甲基苯乙酸的本发明方法的第四步的一个实 施方案中，将第三步得到的反应混合物在大约90至95℃下与氢氧化 钠溶液混合，并在100至105℃下加热1至2小时。然后将反应混合 物冷却至室温，与水混合，通过加入酸例如盐酸或硫酸进行酸化，然 后过滤分离出2，5-二甲基苯乙酸。通过用水洗涤、随后用常规方法干 燥，获得高产率且高纯度的2，5-二甲基苯乙酸。

将通过以下制备实施例，对通过本发明方法制备2，5-二甲基苯乙 酸进行阐述：

各步的制备实施例

实施例1：2-氯-1-(2，5-二甲苯基)乙酮

12-15℃下，在约75分钟内把293.2g[2.2摩尔]氯化铝计量加入 到800g对二甲苯和226g[2摩尔]氯乙酰氯的混合物中。将该反应混合 物在12-15℃下搅拌2小时，使其达到室温，在室温下搅拌30分钟， 然后倒入含70g浓盐酸的3000ml冰水混合物中。分离出混浊的有机相， 将水相用3×300ml乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用水(2×200ml)、 饱和氯化钠水溶液(1×100ml)萃取。将有机相干燥、蒸发，并至浴 温(bath temperature)70℃/1mbar时蒸馏。得到363.6g微黄色油 状物，根据GC，该油状物含有97.2％的目标产物(理论值的96.8％)。 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.37(s，3H)，2.47(s，3H)，4.63(s，2H)，7.06(d，7.8Hz，1H)，7.23- 7.26(m，1H)，7.4(s，1H)ppm.

实施例2：2-氯甲基-5，5-二甲基-2-(2，5-二甲苯基)-[1，3]二氧杂 环己烷

将0.5摩尔2-氯-1-(2，5-二甲苯基)乙酮、104g[1摩尔]2，2-二 甲基-1，3-丙二醇(新戊二醇)和9.5g[0.05摩尔]对甲苯磺酸水合物 (p-TsOH hydrate)在500ml的二甲苯中在带有脱水器的情况下加热 沸腾至不再生成水(约4小时)。在室温下向反应混合物中加入200ml 水和30ml二甲苯。通过加入50ml的饱和氯化钠水溶液达到较好的相 分离。将有机相用100ml水和100ml饱和氯化钠水溶液再次萃取，干 燥并浓缩。得到一种油状物，在倒在平板(plate)上后结晶。产量： 136.5g，根据GC，其中含93.1％的目标产物(理论值的94.6％)。 1H-NMR（400MHz，CDCl3)：δ＝0.62(s，3H)，1.37(s，3H)，2.34(s，3H)，2.37(s，3H)，3.43-3.52 (m，4H)，3.59(s，2H)，7.06-7.1（m，2H)，7.30(s，1H)ppm.

熔点：80.5-81.5℃

实施例3：2，5-二甲基苯乙酸

在180至185℃下，将4.1g[0.05摩尔]乙酸钠和10.75g[0.04摩 尔]2-氯甲基-5，5-二甲基-2-(2，5-二甲苯基)-[1，3]二氧杂环己烷在 50ml乙二醇中的混合物加热5小时。然后冷却至90至95℃，加入浓 度为30％的氢氧化钠溶液20ml，并将混合物在100至105℃下加热1 小时。在室温下将反应混合物用80ml水稀释，并用2×10ml的二氯甲 烷萃取。用浓盐酸将水相pH值调至1，并抽滤出固体，用2×20ml水 洗涤，干燥。得到纯度为99.3％(GC)的白色固体6.20g。产率为理论 值的93.7％。

实施例4：2-氯甲基-2-(2，5-二甲苯基)-[1，3]二氧戊环

将18.3g[0.1摩尔]2-氯-1-(2，5-二甲苯基)乙酮、12.6g[0.2 摩尔]乙二醇、1.9g[0.01摩尔]对甲苯磺酸水合物和100ml二甲苯的 混合物在带有脱水器的情况下加热沸腾约3小时。然后在室温下向反 应混合物中加入40ml水和20ml饱和氯化钠水溶液。在加入20ml二甲 苯后，分离出有机相，并分别用20ml水和20ml饱和氯化钠水溶液萃 取。将有机相用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。得到18.35g油状物，根 据GC，其中含95.3％的产物(理论值的77.2％)。

GC/MS：m/e＝226(M+ with 35Cl，＜1％)，177(M-CH2Cl，100％)，133(177-OCH2CH2，50％)， 105(133-CO，20％).

实施例5：2-氯甲基-2-(2，5-二甲苯基)-[1，3]二氧杂环己烷

将18.3g[0.1摩尔]2-氯-1-(2，5-二甲苯基)乙酮、15.2g[0.2 摩尔]亚丙基二醇、1.9g[0.01摩尔]对甲苯磺酸水合物和150ml二甲 苯的混合物在带有脱水器的情况下加热沸腾约5小时。蒸除部分二甲 苯，在室温下将反应混合物用30ml饱和氯化钠水溶液、2×100ml水 萃取。将有机相用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，在0.25mbar的压力下， 在最高约87℃下蒸除所有挥发性物质。得到22.9g残余物，根据GC，其 中含83.9％的产物(理论值的79.8％)。

GC/MS：m/e＝240(M+ with 35Cl，＜1％)，191(M-CH2Cl，100％)，133(177-OCH2CH2CH2， 100％)，105(133-CO，25％).

实施例6：2-氯甲基-4-甲基-2-(2，5-二甲苯基)-[1，3]二氧戊环

将36.5g[0.2摩尔]2-氯-1-(2，5-二甲苯基)乙酮、22.8g[0.3 摩尔]丙二醇、3.6g[0.02摩尔]对甲苯磺酸水合物和150ml二甲苯的 混合物在带有脱水器的情况下加热沸腾约1.5小时。蒸除部分二甲苯， 在室温下将反应混合物用2×100ml水萃取。将有机相用硫酸钠干燥并 在真空下浓缩，在最高达约50℃/0.2mbar下蒸除挥发性物质。得到 39.65g橙色油状物，根据GC，其中含93.0％的产物(理论值的76.7％)。 GC/MS：m/e＝240(M+ with 35Cl，＜1％)，191（M-CH2Cl，90％)，133(177-OCH2CHMe-，100％)， 105(133-CO，25％).

实施例7：分四步用乙酸钾实施本发明方法

第一步

在20至25℃下用70分钟将146.6g[1.1摩尔]AlCl3投入到400g 对二甲苯和113g[1摩尔]氯乙酰氯的混合物中。在20至25℃下将反 应混合物搅拌2小时，然后加入750ml冰水和35g浓盐酸。在搅拌30 分钟后，分离出有机相并用于第二步中。

第二步

将从第一步得到的有机相(469.2g)与135.5g[1.3摩尔]新戊二 醇及19g[0.1摩尔]对甲苯磺酸水合物混合。在带有脱水器的情况下将 混合物加热回流约6小时，其间除去约34ml的水相。另外，蒸除约 340ml二甲苯。然后不进行进一步后处理即将该混合物用于第三步中。

第三步

将从第二步得到的仍然热的液体反应混合物与137.4g[1.4摩尔] 乙酸钾和1250ml乙二醇混合。然后在183至189℃下加热5小时，其 间蒸除少量的馏出液。不进行进一步后处理即将该混合物用于第四步 中。

第四步

将从第三步得到的反应混合物冷却至90至95℃，与500ml浓度为 30％的氢氧化钠溶液混合，并在100至105℃下加热1小时。然后将反 应混合物用2000ml水稀释，并用2×150ml二氯甲烷萃取。用浓盐酸 将有机相的pH值调至1，并抽滤出沉淀的固体，用2×500ml水洗涤， 干燥。得到117g固体，其GC纯度为95.2％。这样，四步的产率为理 论值的67.5％，即平均每步约90至91％。

实施例8：分三步用催化量的乙酸钠和氢氧化钠溶液实施本发明方法

第一步

在20至25℃下用70分钟将146.6g[1.1摩尔]AlCl3投入到400g 对二甲苯和113g[1摩尔]氯乙酰氯的混合物中。在20至25℃下将反 应混合物搅拌2小时，然后加入750ml冰水和35g浓盐酸。在搅拌30 分钟后，分离出有机相并用于第二步中。

第二步

将从第一步得到的有机相(473.2g)与135.5g[1.3摩尔]新戊二 醇及19g[0.1摩尔]对甲苯磺酸水合物混合。在带有脱水器的情况下将 混合物加热回流约6小时，其间除去约29ml的水相。不进行进一步后 处理即将该混合物用于第三步中。

第三步

将从第二步得到的混合物与16.4g[0.2摩尔]乙酸钠混合。在室温 下搅拌30分钟后，加入1250ml乙二醇。在150至170mbar下将混合 物加热至沸腾，并蒸出295g。随后加入30ml乙二醇，然后加入267g 浓度为30％的氢氧化钠溶液[相当于3摩尔NaOH]。在自生压力 (autogenous pressure)、190至195℃下，将反应混合物在高压釜 中加热6小时。冷却至室温后，将高压釜腾空，并用2500ml水稀释反 应混合物。用3×300ml甲基叔丁基醚(MTBE)萃取，然后用浓盐酸将 水相的pH值调至1。抽滤出沉淀的固体，用2×1000ml水洗涤，干燥。 得到纯度为96.9％的白色固体124.4g。三步反应的产率为理论值的 73.4％，即平均每步为理论值的约90％。

实施例9：分三步用氢氧化钠溶液实施本发明方法

第一步

在20至25℃下用60分钟将146.6g[1.1摩尔]AlCl3投入到400g 对二甲苯和113g[1摩尔]氯乙酰氯的混合物中。在20至25℃下将反 应混合物搅拌2小时，然后加入750ml冰水和35g浓盐酸。在搅拌30 分钟后，分离出有机相并用于第二步中。

第二步

将从第一步得到的有机相(476.7g)与135.5g[1.3摩尔]新戊二 醇及19g[0.1摩尔]对甲苯磺酸水合物混合。在带有脱水器的情况下将 混合物加热回流约7小时，其间除去约37ml的水相。然后在真空中除 去315.8g馏出液。然后将残余物用于第三步中。

第三步

将从第二步得到的残余物(315.6g)与1000ml乙二醇和267g浓 度为45％的氢氧化钠溶液[相当于3摩尔的NaOH]混合。在自生压力、 190至195℃下，将混合物在高压釜中加热6小时。然后将反应混合物 在室温下用2500ml水稀释。用3×300ml甲基叔丁基醚(MTBE)萃取， 然后用浓盐酸将水相的pH值调至1，并抽滤出固体。用2×1000ml水 洗涤，干燥，得到GC纯度为99％的固体139.7g。这样经过三步反应得 到的产率为理论值的84.2％，即平均每步为理论值的约94.5％。